FISIOPATOLOGIA

CANCER DE PULMON DR. JOSE CARLOS REVILLA LOPEZMEDICO ONCOLOGO UNIDAD ONCOLOGICA H.N. DANIEL ALCIDES CARRION

Lima , Febrero 2011

Cncer es una enfermedad crnica caracterizada por una sustancial alteracin en los patrones saludables de expresin gnica

Jones PA,Baylin SB. The fundamental role of epigenetic events in cancer. Nat Rev Genet 2002;3:415-28

Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000 CancerUnlimited cell growthInsensitivity to antigrowth signalsReduced sensitivity to apoptosisLimitless replicative potentialDevelopment and maintenance of vasculature (angiogenesis)Invasion and metastasisHallmarks of cancer: Incrementa el numero de posibles objetivos tal como el crece el conocimiento

CLASIFICACION MOLECULAR CANCER DE PULMONYatabe and Mitsudomi, Pathology International, 2007 %%%%%%%%

ETIOLOGIA CANCER DE PULMONCompartimiento Central SCLC , SLC y ADC (20%) Stem cell, clula bronquial basal (ciliada, mucosa o neuroendocrina)Compartimiento Perifrico ADC , CA bronquioloalveolar Unidad respiratoria terminal, Stem cell bronquioloalveolar o neumocito tipo II (bronquiolo y alveolos) TTF1+ surfactante

Nat Rev Can Oct 2007

TABACO

TABACOLa exposicin al humo de tabaco o de sus componentes desencadena una cascada de eventos en el proceso de varias etapas de la carcinognesis pulmonar

Estos efectos genotxicos y epigenticos son de suma importancia porque se producen con frecuencia y en las primeras etapas de la carcinognesis pulmonarLangenbecks Arch Surg 2006;391:603-13

FUMADOR Y NO FUMADOR25% CA PULMONNUNCA FUMADORESFUMADORESLung Cancer 2001;34 (suppl2):S27-34

NUNCA FUMADORESQuienes nunca han fumado son mas propensos a tener mutaciones en Receptores de factor de crecimiento epidrmico(epidermal growth factor receptors:EGFR) tirosina quinasa y tienen mejor respuesta a sus inhibinidores como lo son gefitinib y erlotinib.Evidencias actuales indican que los dos tipos de cancer de pulmn son biologicamente distintos.Herbst RS,.TRIBUTE J Clin Oncol 2005;23:5892-99

FAMILIARRR 2.5

ADICCION ONCOGENICA Muchos mecanismos de sealizacin estimulatoria son conducidos por oncogenes Los cuales conducen a un fenotipo maligno : proliferacin descontrolada y escape de apoptosisProtenas oncognicas mutadas causan adiccin a las clulas tumoralesCuando esta funcin anormal es inhibida o removida por una droga blanco especifica, la clula muere

Eur Respir J 2009;33:1485-1497

EGFR

EGFR62 % SOBRE EXPRESION EN ADC, SCLCA MAYOR SOBRE EXPRESION PEOR PRONOSTICOEur Respir J 2009;33:1485-1497

EGFR: Protena TransmembranaAdaptado de:Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.clinicaloptions.com/oncologyQu conocemos acerca del EGFR?

Familia EGFR EGFR familyAdaptado de:Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.

Receptor specific ligandsFuncin Biolgica EGF Adaptado de:Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.

Estado normal Activacin TransitoriaCascade de SealizacinDesarrollo Normal CelularDmero ActivoMonmero InactivoInternalizacin del receptor de la disociacin del reciclaje de la membrana ligando

TGF Interleukin-8 bFGF VEGF Efectos bilgicos EGFRclinicaloptions.com/oncology

Dimerizacin inducida por ligando EGFRclinicaloptions.com/oncology

IIIFerguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742. Ligands Induce Dimerization of EGFRclinicaloptions.com/oncology

IIIIVIIILigands Induce Dimerization of EGFRFerguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742. clinicaloptions.com/oncology

IIIIVIIILigands Induce Dimerization of EGFRFerguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742. clinicaloptions.com/oncology

IIIIVIIILigands Induce Dimerization of EGFRFerguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742. clinicaloptions.com/oncology

IIIIVIIILigands Induce Dimerization of EGFRFerguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742. clinicaloptions.com/oncology

IIIIVIIILigands Induce Dimerization of EGFRFerguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742. clinicaloptions.com/oncology

IIIIIIIVLigands Induce Dimerization of EGFRFerguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742. clinicaloptions.com/oncology

Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742. Ligands Induce Dimerization of EGFRclinicaloptions.com/oncology

Deregulation of receptor firing by constitutive activation

**********In its inactive form (tethered) the subdomain 2 is hidden. Univ. of PenStructural studies of the EGFR extracellular region (sEGFR) have led to the proposal of a novel mechanism for ligand-induced receptor dimerization. In this model EGF binding induces a dramatic conformational change in EGFR, exposing a dimerization site that is normally occluded in the inactivated conformation, and thus promoting the formation of an entirely receptor-mediated dimer.

******Simultaneous engagement of binding sites in both domains I and III by a single ligand molecule causes exposure of a key dimerization arm in domain II and smaller domain II conformational changes that optimize interactions across the dimerization interface The intermolecular contact made by domain II involves D279 and H280, which are at the tip of a loop that emanates from the sixth disulfide-bonded module of domain II. ***