16.17.1 Essential hypertension—definition, epidemiology, and pathophysiology Essentials‘Essential 

hypertension’ is high blood pressure for which there is no clearly defined aetiology. From a practical 

perspective, it is best defined as that level of blood pressure at which treatment to lower blood pressure 

results in significant clinical benefit—a level which will vary from patient to patient depending on their 

absolute cardiovascular risk.Most guidelines define ‘hypertension’ as an office blood pressure greater than 

or equal to 140/90 mmHg. When using 24-h ambulatory blood pressure or home blood pressure averages 

to define hypertension, the diagnostic thresholds are lower than those used with office 

measurement.Isolated diastolic hypertension (systolic blood pressure (SBP) < 140 mmHg, dialstolic blood 

pressure (DBP) > 90 mmHg) is more common in younger people, and isolated systolic hypertension (SBP > 

140 mmHg, DBP < 90 mmHg) is the most common form of hypertension in older people.Recent American 

guidelines have recently included a new category of ‘prehypertension’ (SBP 120–139 mmHg and/or 

diastolic blood pressure, DBP 80–89 mmHg), the reason for this being that blood pressure in this range is 

associated with both adverse cardiovascular outcome and a high rate of progression to 

hypertension.EpidemiologyIn 2000, it was estimated 25% of the world’s adult population were 

hypertensive, and predicted that this would rise to 29% by 2025. By the age of 60, more than one-half of 

adults in most regions of the world will be hypertensive.There is a continuous relationship between blood 

pressure and cardiovascular risk from blood pressure values as low as 115/75 mmHg.The relationship is 

steeper for stroke than it is for coronary heart disease, and is magnified by age. There is a doubling in risk 

of stroke and ischaemic heart disease mortality for every 20/10 mmHg increase in blood pressure.Most 

people with hypertension are over the age of 50 years, and in these systolic blood pressure is by far the 

most important contributor to the burden of cardiovascular disease attributable to 

hypertension.Pathogenesis and pathophysiologyThe pathogenesis of essential hypertension is a complex 

interplay between (1) genetic predisposition, (2) lifestyle and environmental influences, and (3) 

disturbances in vascular structure and neurohumoral control mechanisms.Genetic predisposition—blood 

pressure runs in families, with a remarkably consistent level of correlation of around 0.2 between first-

degree relatives found in many studies. This means that if the blood pressure of one member of the family 

deviates from the norm by + 10 mmHg, the first-degree relative will deviate by + 2 mmHg on average. 

Variants in a large number of genes, involving virtually all of the main physiological systems affecting blood 

pressure, have shown association with blood pressure in one or more studies, but the effect of any 

individual variant is likely to be modest.Lifestyle and environmental influences—the exploding prevalence 

of hypertension in economically developing regions reflects lifestyle changes, so-called ‘Westernization’, 

more than anything else, with the most important influences on blood pressure being sodium intake, 

obesity, and alcohol intake.Pathophysiology—a characteristic finding in essential hypertension is an 

inappropriate increase in peripheral vascular resistance relative to the cardiac output. This is due to 

1

remodelling of small arteries (arterioles), which is characterized by an increase in their media/lumen ratio, 

but it is not clear whether these changes are a consequence or a cause of raised blood pressure. The 

functional integrity of large conduit arteries, i.e. the aorta, which becomes stiffer, also influences the 

development of hypertension—especially systolic hypertension. Endothelial dysfunction and decreased 

nitric oxide production are found in hypertension, but are more likely a consequence than a cause of 

elevated blood pressure. The specific role of the renin–angiotensin–aldosterone system in the 

development of essential hypertension remains unclear, but therapeutic agents that inhibit this system 

have proved to be very effective treatments. The sympathetic nervous system is involved in the acute and 

chronic regulation of blood pressure, but whether disturbances in it play a major role in the initiation and 

maintenance of chronic essential hypertension remains unknown.The hypertensive phenotype and target-

organ damageAlthough blood pressure measurement is used to define hypertension, hypertension is 

more than just blood pressure. Essential hypertension is commonly associated with metabolic disturbances 

(the ‘insulin-resistance phenotype’) and multisystem structural damage that conspire to enhance 

cardiovascular risk beyond that which can be attributed to blood pressure alone.Left ventricular 

hypertrophy is a classic feature of untreated or inadequately treated long-standing hypertension, and is a 

very potent predictor of premature cardiovascular disease and death. Inhibition of the renin–angiotensin–

aldosterone system is particularly effective at regressing left ventricular hypertrophy, which is associated 

with dramatically improved prognosis for people with hypertension.Hypertension is the single most 

important risk factor for stroke, and is increasingly recognized as a major factor contributing to the rate of 

cognitive decline in later life. Patients with renal disease often have hypertension, people with 

hypertension can develop renal disease, and the age-related decline in GFR is more rapid in people with 

essential hypertension, but renal function is usually well preserved throughout life in patients with mild to 

moderate essential hypertension. Retinal changes caused by hypertension are discussed in Chapter 

16.17.2.Implications of the evolution of hypertensive injuryThe process of hypertensive injury to target 

organs evolves silently over many years. Current treatment guidelines have been developed from an 

evidence base relating to changes in hard clinical endpoints derived from studies in very elderly patients at 

the end of the hypertensive disease process. Future treatment strategies must surely focus on preventing 

the evolution of the silent disease process, rather than simply battling with its consequences. Definitions

of hypertensionThe commonest form of hypertension has been termed ‘essential hypertension’, i.e. 

hypertension for which there is no clearly defined aetiology. Blood pressure is normally distributed within 

populations and thus the definition of ‘hypertension’ is a moving target. From a practical perspective it is 

best defined as that level of blood pressure at which treatment to lower blood pressure results in 

significant clinical benefit, which will change as new evidence from clinical trials emerges. This statement 

also highlights the conundrum in definition of ‘hypertension’ because the risk associated with blood 

pressure is a continuum and the level of pressure at which treatment results in ‘significant clinical benefit’ 

2

for any individual will depend on their absolute cardiovascular risk.There is substantial evidence that 

treating systolic pressure (SBP) above 160 mmHg and/or a diastolic pressure (DBP) above 100 mmHg is 

beneficial; there is also evidence that treating pressures above 140/90 mmHg is worthwhile, especially in 

higher-risk patients. Most guidelines therefore define ‘hypertension’ as an office blood pressure ≥140/90 

mmHg. Various grades of hypertension are also specified (Table 16.17.1.1). The hypertension guidelines in 

the United States of America have recently included a new category of ‘prehypertension’ (SBP 120–139 

mmHg and/or DBP 80–89 mmHg), which is discussed later in this chapter.It is important to note that the 

diagnostic thresholds for hypertension vary according to the method of measurement. The 

aforementioned blood pressure thresholds for diagnosis have been defined according to seated blood 

pressure measurements, so-called ‘office blood pressures’. When using 24-h ambulatory blood pressure or 

home blood pressure averages to define hypertension, the diagnostic thresholds are lower than these 

office blood pressures.Subtypes of hypertensionVarious categories of blood pressure can be identified in 

populations, with isolated diastolic hypertension (IDH) (SBP <140 mmHg, DBP >90 mmHg) being more 

common in younger people and isolated systolic hypertension (ISH) (SBP >140 mmHg, DBP <90 mmHg) 

being the most common form of hypertension in older people, with systolic/diastolic hypertension (SDH) 

(SBP>140 mmHg and DBP >90 mmHg) bridging the two extremes of age (Fig. 16.17.1.1).

Table 16.17.1.1 Classification of hypertension. Grades 1–3 replace the old terminology of ‘mild’, ‘moderate’, and ‘severe’. The ‘high normal’ blood pressure range corresponds to ‘prehypertension’ in

the United States guideline

Category Systolic Diastolic

Optimal <120 and <80

Normal 120–129 and/or 80–84

High normal 130–139 and/or 85–89

Grade 1 hypertension 140–159 and/or 90–99

Grade 2 hypertension 160–179 and/or 100–109

Grade 3 hypertension >180 and/or >110

Isolated systolic hypertension >140 and <90

2007 ESH-ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: ESH-ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension, Journal of Hypertension, 

3

Fig. 16.17.1.1 Blood pressure subtypes in the United States of America according to age. The percentage values at the top of each column indicate the prevalence of hypertension in that age bandAlthough traditionally DBP was considered to carry the greatest prognostic significance, it is now clear that this is no longer the case. Most people with hypertension are over the age of 50 years, and in them SBP is by far the most important contributor to the burden of cardiovascular disease attributable to hypertension. The different patterns of blood pressure and the relative importance of DBP and SBP with regard to prognosis reflect progression of the underlying pathology. The pathogenesis of hypertension in younger people is characterized by an increased peripheral vascular resistance. This results in an increased diastolic pressure, with any associated rise in systolic pressure ‘cushioned’ by a compliant aorta, hence the commonly observed IDH. With ageing there is progressive stiffening of the aorta, a consequent reduction in large-artery compliance, and a reduced capacity to sustain diastolic pressure and to cushion systolic pressure. The result is an age-related widening of pulse pressure as diastolic pressure falls alongside a progressive rise in SBP, hence the emergence of ISH (Fig. 16.17.1.2). EpidemiologyGlobal prevalenceThe global prevalence of hypertension when defined either as a blood pressure of ≥140/90 mmHg, or the use of antihypertensive medication, was estimated to be 972 million in the year 2000, representing about 25% of the world’s adult population. The global prevalence of hypertension is expected to rise dramatically by about 60% by 2025, representing 29% of the world’s adult population and affecting 1.6 billion people (Fig. 16.17.1.3). Most of this increase in the worldwide burden of hypertension is expected to result from an increase in the number of people with hypertension in economically developing regions, hence almost 75% of the world’s hypertensive populations will be in economically developing regions by 2025.The prevalence of hypertension in almost all regions of the world increases with age and more steeply in women. By the age of 60, more than one-half of adults in most regions of the world will be hypertensive. India and Asia have and will most likely continue have the lowest rates of hypertension, whereas the highest rates are likely to remain in Latin America, the Caribbean, former Socialist Republics, and sub-Saharan Africa. Consequently, hypertension is set to remain the single most important preventable cause of premature death worldwide over the next two decades, with the World Health Organization estimating that about 7.1 million deaths per year may be attributable to hypertension, and that suboptimal blood pressure (SBP ≥115 mmHg by their definition) is responsible for 62% of cerebrovascular disease and 49% of ischaemic heart disease worldwide, with little variation by sex.Lifetime riskThe prevalence of hypertension increases with age, affecting over one-half of those aged 60 to 69 years and over three-quarters of those aged over 70 years in the United States of America and most developed countries. As indicated above, almost all of the age-related rise in the prevalence of hypertension is due to a progressive rise in SBP. The lifetime probability of developing hypertension is about 90% for men and women who were not hypertensive at 55 or 65 years old and survived to age 80 to 

4

85 (Fig. 16.17.1.4).  

Fig. 16.17.1.2 Data from the United States of America NHANES III population survey (1988–91) showing the progressive rise in SBP with age and the rise in DBP up until age c.50 years, after which DBP falls and pulse pressure widens. This pattern is typical of Westernized countries and explains the high prevalence of isolated systolic hypertension in older people in these countries.Fig. 16.17.1.3 Frequency of hypertension in people aged 20 years and older by world region and gender in 2000 (upper panel) and projected to 2025 (lower panel).Cardiovascular morbidity and mortality associated with hypertensionElevated blood pressure increases the risk of cardiovascular morbidity and mortality. Data from observational studies of over 1 million people has indicated a continuous relationship between blood pressure and cardiovascular risk from blood pressure values as low as 115/75 mmHg (Fig. 16.17.1.5). The relationship is steeper for stroke than it is for coronary heart disease and is magnified by age. For every 20/10 mmHg increase in blood pressure, there is a doubling in risk of stroke and ischaemic heart disease mortality. Hypertension also increases the risk of congestive cardiac failure, endstage renal disease, and dementia. Moreover, data from the Framingham Heart Study also indicates that there is a doubling of risk of cardiovascular complications in patients with blood pressure levels above normal but not yet classified as having overt hypertension (Fig. 16.17.1.6). This was the basis for the American guidelines introducing the term ‘prehypertension’ (SBP 120–139 mmHg and/or DBP 80–89 mmHg) to emphasize that this level of blood pressure (1) is not benign, (2) is associated with an elevated cardiovascular disease risk, and (3) predicts with a high degree of certainty that blood pressure is on an upward trajectory and that affected people are almost certain to develop more severe hypertension, unless there is intervention with effective in lifestyle changes and/or drug therapy.Systolic blood pressure as the main risk factorFor many years DBP was considered the main denominator for defining the threshold and treatment targets for hypertension. This is no longer the case. As indicated above, there is a progressive rise in DBP up to about the age of 50 years and thereafter it usually falls. By contrast, SBP begins to rise relentlessly from the age of around 40 years (Figs. 16.17.1.1 and 16.17.1.2). Thus, at the age of peak prevalence of hypertension, i.e. older than 60 years, SBP is the major contributor to the diagnosis of the condition and its associated risk. Below the age of 50 years, DBP is also important. Fig. 16.17.1.7 illustrates the shift in the major risk burden attributable to hypertension, from DBP to SBP, at about the 

5

age of 50 years. However, because most hypertension, i.e. >75%, occurs over the age of 50 years, SBP rather than DBP is by far the most important contributor to the huge global cardiovascular risk burden attributable to hypertension. SBP is also the most difficult to treat, which has led some to argue that for patients over the age of 50 years the attention of doctors should be focused solely on the SBP.

Fig. 16.17.1.4 Lifetime risk of hypertension in women and men aged 65 years. Fig. 16.17.1.5 Relationship between usual blood pressure at the start of a decade and the risk of ischaemic heart disease (IHD, top panel) and stroke (bottom panel) mortality rates in that decade, for each decade for each decade of life Pathogenesis and pathophysiology of hypertensionThe pathogenesis of essential hypertension has remained something of an enigma, in part reflecting the fact that the basis for the diagnosis, i.e. an elevated blood pressure, has so many potential causes. From a physiological perspective, the pressure in the circulation is the product of the cardiac output (CO) and impedance to flow, i.e. peripheral resistance (PR): 

Both CO and PR can be influenced by a number of control mechanisms, including activity of the renin–angiotensin–aldosterone system, activity of the sympathetic nervous system, and other factors influencing salt and water homeostasis. In addition, vascular structural changes associated with hypertension play a role in accentuating its severity and conferring resistance to treatment. These structural changes include small-artery remodelling that results in a reduced media/lumen ratio (which increases peripheral resistance) and large-artery stiffening (which changes pulse wave characteristics and reduces the compliance of the circulation). Recent reports suggest that a reduced diameter of the proximal aorta may also be a factor contributing to the development of hypertension. Whether structural changes precede and predispose to the onset of hypertension, or follow it, or both, remains a subject of considerable debate. In some cases (probably <10%) a discrete cause for hypertension will be identified (see Chapter 16.17.3). In most other circumstances the pathogenesis of essential hypertension, i.e. hypertension that is not due to a recognized secondary cause, is a complex interplay between (1) genetic predisposition (2) lifestyle and environmental influences, and (3) disturbances in structure and the aforementioned control mechanisms. These are in turn compounded by the effects of ageing on the cardiovascular and renal systems.

6

Fig. 16.17.1.6 High normal blood pressure and the risk of cardiovascular disease. Cumulative incidence of cardiovascular events in women (a) and men (b) without hypertension, according to blood-pressure category at the baseline examination. For this analysis, optimal blood pressure was defined as SBP <120 mmHg and DBP <80 mmHg, normal blood pressure as SBP 120–129 mmHg and/or DBP 80–84 mmHg, and high-normal BP as SBP 130–139 mmHg and/or DBP 85–89 mm Hg. 95% confidence intervals are shown.Genetic factors (this section written by Prof. Nilesh Samani)Historical perspectiveThe history of the genetics of hypertension is marked by a celebrated debate in the 1950s and 1960s between Platt and Pickering, two doyens of British medicine. On the basis of a finding of a bimodal distribution of blood pressures in some families of patients with hypertension, and evidence of hypertension transmitted over three generations in a few pedigrees, Platt argued that hypertension was a distinct genetic disorder with a likely autosomal dominant mode of inheritance. By contrast, Pickering and colleagues showed that in the general population there was no obvious discontinuity of blood pressure distribution and that the familial resemblance of blood pressure spanned the whole range of blood pressures, and was not different for those with hypertension. Thus, Pickering argued that blood pressure, like height and weight, was a quantitative trait, and that although there was a significant genetic contribution, this was polygenic and that hypertension represented one extreme of the trait but was not a distinct disorder, except perhaps for rare monogenetic forms embedded in the blood pressure distribution curve. Today, the overwhelming mass of evidence supports the Pickering concept, although several mendelian disorders that predispose to hypertension have been described (see Chapter 16.17.4).Genetic epidemiology of blood pressure and hypertensionThe extent of familial aggregation of blood pressure has been studied in diverse ethnic groups living in distinct places, ranging from Polynesians to Middle Americans. A remarkably consistent level of correlation of around 0.2 between first-degree relatives has been found, meaning that if the blood pressure of one member of the family deviates from the norm by +10 mmHg, the first degree relative will deviate by +2 mmHg on average. Studies in children and infants suggest that the familial resemblance in blood pressure starts very early and is maintained throughout life.Attempts to partition the familial resemblance of blood pressure between shared genes and shared environment have been made through studies of adoptees and twins. In the Montreal Adoption Study, correlations between natural siblings compared with adoptive siblings, and between parents and natural children compared with parents and adopted children, were at least twice as great. Similarly, several studies have documented much higher correlations in blood pressure between monozygotic twins (0.55 to 0.85) compared with dizygotic twins (0.25 to 0.50), although the results from twin studies have to be viewed with caution as there is substantial evidence of excess sharing of sociocultural environments by twin pairs, especially monozygotic.However, taken altogether the epidemiological data suggest that genetic factors account for about 40 to 45% of the population variability of blood pressure, common household environment for about 10 to 15%, and nonfamilial factors for the remaining 40 to 45%.Although determination of familial correlations of blood pressure provides an overall view of the impact of heredity in determining blood pressure, a more relevant measure of the importance of genetic factors in determining susceptibility to hypertension is relative risk. This is the ratio of the risk of an individual developing the condition given its presence in a first-degree relative compared with the overall population risk. For relatively rare monogenetic conditions such as cystic fibrosis, relative risk is as high as 500. For common and complex polygenic disorders, relative risk tends to be much lower. For hypertension, relative risk estimates vary between 2 and 5 depending on the criteria used to define family history. Values are highest when both parents have hypertension before the age of 55 years.Genes

7

involved in ‘essential hypertension’Given the importance of hypertension as a risk factor for several cardiovascular diseases, a huge effort has been made in the last 20 years to identify genes where variants affect blood pressure and increase risk of hypertension or hypertension-related end-organ damage. Most of the studies have involved association analyses of so-called candidate genes whose products are known, or suspected to, be involved in regulation of blood pressure. A smaller number have used linkage analyses in collections of affected sib pairs to identify genetic loci in a systematic manner. Variants in a large number of genes, involving virtually all the main physiological systems affecting blood pressure such as the renin–angiotensin–aldosterone system (Table 16.17.1.2) and the sympathetic system have shown association with blood pressure in one or more studies. The findings to date suggest that the effect of any individual variant is likely to be modest. For example, a meta-analysis of 32 case–control studies (corresponding to 13 760 patients) of the methionine to threonine (M235T) polymorphism in the angiotensinogen gene, one of the most studied variants, found that the TT genotype conferred a 31% increased risk of hypertension compared with the MM genotype. There is evidence that variants may act in an additive or epistatic fashion. For example, one prospective study of 678 initially normotensive subjects found that combined carriage of the angiotensin-converting enzyme DD genotype (at the insertion (I)/deletion (D) polymorphism in the gene), the tryptophane (Trp) allele at codon 460 in the α-adducin gene, and the CC genotype at the –344C/T promoter polymorphism in aldosterone synthase CC genotype, increased the risk of developing hypertension by 252% over a median follow-up of 9.1 years compared with other genotypes.

Table 16.17.1.2 Some genes with evidence for common variants influencing blood pressure or risk of hypertension

Gene Role

Angiotensinogen Substrate for renin

Angiotensin converting enzyme Converts angiotensin 1 to angiotensin I

Angiotensin receptor (type 1) Main vascular receptor for angiotensin II

Aldosterone synthase Promotes synthesis of aldosterone

α-Adducin Cytoskeletal protein involved in sodium homeostasis

G protein β3 subunit Involved in G-protein signalling

From Cusi D et al. (1997). Polymorphisms of α-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension. Lancet,

The Trp allele of α-adducin, part of a ubiquitous α/β heterodimeric cytoskeletal protein which affects sodium absorption in the kidney, has also been associated with greater blood-pressure-lowering response to thiazide diuretics, and in one study of hypertensive subjects diuretic therapy was associated with a lower risk of combined myocardial infarction or stroke than other antihypertensive therapies in carriers of this adducin variant. Such findings raise the prospect of better prediction and individually tailored treatment for hypertension. However, inconsistent findings between studies reflecting, at least in part, poorly understood gene–gene and gene–environment interactions have hampered progress and significant clinical application so far.While genetic dissection of essential hypertension has proved challenging, the genetic basis of several monogenic forms of hypertension has been elucidated during the same period. The findings have provided novel and illuminating insights into the molecular regulation of blood pressure and particularly the role of the kidney and sodium homeostasis. See Chapter 16.17.4 for further discussion.Environmental and lifestyle influences on the development of hypertensionThe prevalence of 8

hypertension can be powerfully influenced by local lifestyles and customs. There are a number of lines of evidence that support this conclusion, including studies of migrant populations, comparisons between different communities, prospective population studies, and randomized trials of lifestyle interventions. There is little doubt that the exploding prevalence of hypertension in economically developing regions reflects lifestyle changes, so-called ‘Westernistation’, more than anything else.Migrant studiesMigration studies have provided powerful evidence to illustrate the importance of the local environment and lifestyle on the level of blood pressure and the prevalence of hypertension. Studies of migration from rural to urban areas of Africa and Australia typically report marked increases in migrant blood pressure, body weight, and sodium intake, coincident with the adoption of more sedentary lifestyles, usually within months of migration. This latter point is important because it helps discriminate between powerful lifestyle factors and genetics—i.e. the changes in blood pressure are more nurture than nature.Population studiesStudies of specific populations are often very informative. Populations in specific regions of the world, e.g. primitive rural populations such as the Yanamamo Indians of Brazil, do not show much evidence of an age-related rise in blood pressure, suggesting that the progressive rise in systolic blood pressure seen in urban populations is not inevitable. This could reflect genetic differences in vascular structure in discrete populations, but most likely reflects influence of the local environment, and customs. Evidence in support of this conclusion comes from a classic study which compared Italian nuns with a control group of women from the same town. In the control group, blood pressure typically rose with age, whereas the nuns, from a similar genetic background, showed no such rise in blood pressure over 20 years of follow-up. Thus, essential hypertension is undoubtedly a ‘disease of urbanization’, reflecting the impact of a number of specific lifestyle factors.Specific lifestyle influences on blood pressureThe most important lifestyle/environmental influences on blood pressure are sodium intake, obesity, and alcohol intake. Early nutritional deficiency may be important, and recent evidence suggests that psychosocial factors are likely to play some role in the development of essential hypertension. A small socioeconomic gradient of blood pressure has also been observed. Interestingly, this gradient is negative for developed countries and positive for developing countries, which probably reflects the higher prevalence of obesity and higher intakes of alcohol and salt among those of higher socioeconomic status in developing countries, compared to the reverse in more economically developed regions of the world. With regard to dietary influences on blood pressure, recent evidence (discussed later) suggests that diets rich in fruit and vegetables with low total and saturated fats may protect against hypertension. Low calcium intake, although associated with hypertension in population studies, is now considered to play no part in pathogenesis.Dietary salt intakeThere has been vigorous debate about the role of dietary salt in the genesis of hypertension. It is clear that sodium balance is a key factor determining the blood pressure of an individual. Moreover, it is intriguing that the various monogenic forms of hypertension that have been characterized by genetic studies all involve disturbances to renal sodium handling (see Chapter 16.17.4). Review of the evidence from population-based studies and studies of dietary intervention support the hypothesis that dietary sodium intake has an important impact on blood pressure, and recent studies have also highlighted the importance of salt intake in the genesis of hypertension in children and the effectiveness of sodium restriction at reducing blood pressure. That said, there will clearly be some patients whose blood pressure will be more sensitive to dietary sodium intake than others. As indicated in Chapter 16.17.2, dietary sodium restriction forms part of the lifestyle interventions recommended by all guidelines as part of the treatment strategy for hypertension, and to delay the development of hypertension in people with prehypertension.A related but different question is whether dietary sodium restriction could influence not only blood pressure, but also cardiovascular disease outcomes. Recent studies suggest that this is likely to be the case. People allocated to a sodium restricted diet experienced a 30% lower incidence of cardiovascular events in the next 10–15 years, irrespective of sex, ethnic origin, age, body mass, and blood pressure. As the people randomized into these studies were not hypertensive (blood pressure c.125/85 mmHg) it is conceivable that the benefits, impressive as they are, might have been even greater in a hypertensive population. These findings support current guideline recommendations and underscore the 9

importance of education and national health policies to reduce dietary sodium intake.Obesity and blood pressureFat people generally have higher blood pressures than lean people. Fat arms can lead to overestimation of blood pressure when small cuffs are used, but the relation between body weight and blood pressure persists after correcting for arm circumference. Although body mass index (BMI) is often used to define obesity, visceral adiposity seems to be more important in defining the relationship between blood pressure and obesity. Visceral obesity also increases the likelihood of coexisting ‘metabolic syndrome’ (see below) in people with hypertension. In untreated hypertensive people, fat tends to preferentially accumulate intra-abdominally and intrathoracically, and the magnitude of the visceral adiposity is quantitatively related to the blood pressure. Importantly, the adiposity–blood pressure link is observable from early childhood and a key predictor of the likelihood of developing overt hypertension.Recent analysis of longitudinal data from the Bogalusa Heart Study tracked the association between obesity in childhood and the risk of developing hypertension. Excess adiposity was present in one-fifth of those with normal blood pressure, one-third of those with prehypertension and more than one-half of those with hypertension. Moreover, these associations were evident in people as young as 4 to 11 years, suggesting that the avoidance of obesity could markedly reduce the prevalence of hypertension in middle-aged adults. In support of the strength of the association between BMI and the risk of developing hypertension, in a study of 36 424 Israel Defense Forces employees (mean age c.35 years), BMI was the strongest predictor of prehypertension, with a 10 to 15% increase in risk for every 1 kg/m2 increase in BMI. The strong cause and effect relationship between obesity and hypertension has been confirmed by intervention studies showing that weight reduction results in a fall in blood pressure.Alcohol intake and blood pressureEpidemiological data have consistently shown an association between alcohol intake and blood pressure, and intervention trials confirm that blood pressure falls when alcohol is withdrawn from heavy drinkers. Analysis of data from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) (1999–2000) showed that an alcohol intake of up to two drinks per day had no effect on blood pressure, which is consistent with previous reports that moderate drinking (2–3 units daily) does not appear to exert a pressor effect. Heavier alcohol intakes, patterns of alcohol consumption, and the types of alcohol consumed can also influence blood pressure. Binge drinking can exert a pressor effect, but the mechanism accounting for the pressor effects of alcohol remain undefined. However, whatever the mechanism, data from the WHO Global Burden of Disease survey in 2000 attributed 16% of all hypertensive disease to alcohol.There has been controversy about whether moderate alcohol consumption might actually reduce cardiovascular disease risk. For example, in a prospective study of almost half a million men and women in the United States of America, the relative risk of death from cardiovascular disease in moderate drinkers compared with nondrinkers was 0.7 for men and 0.6 for women. However, it is important to emphasize that these kind of analyses run the risk of confounding by an unmeasured disease effect modifier that tracks with different patterns of alcohol consumption.Sleep and blood pressureBlood pressure characteristically falls during sleep. A recent longitudinal analysis of the first NHANES (n = 4810) examined the impact of sleep duration on the risk of developing hypertension. This risk was increased by about twofold in adults in middle age who sleep for less than 5 h each night. Even after adjusting for obesity and diabetes (the risk of which also increase with sleep deprivation), the risk remained around 1.6-fold. There are a number of mechanisms that might account for this relationship: it may simply reflect a longer duration of sympathetic nervous system activation as a consequence of less time asleep and hence a higher 24-h average blood pressure load, giving rise to a higher risk of longer-term cardiovascular structural damage and hence to sustained hypertension.There is also a clear association between obstructive sleep apnoea and hypertension. An apnoea–hypopnoea index of ≥15 (i.e. breathing decreases or stops ≥15 times per hour of sleep) is associated with a threefold increase in the risk of developing hypertension. Moreover, in such patients continuous positive airway pressure can be effective in lowering both night-time and, to a lesser extent, daytime blood pressure. Doctors should therefore consider sleep deprivation and obstructive sleep apnoea in their assessment of people developing hypertension.Psychosocial stress and blood pressureBlood pressure elevation is a well-recognized acute 10

stress response, and the act of taking the blood pressure can increase the systolic by up to 75 mmHg in some patients. However, the role of chronic stress in the pathogenesis of hypertension has been difficult to assess, (1) because of individual variability in the response to stress, (2) because it is difficult to objectively measure chronic stress, and (3) because stress can induce behavioural and lifestyle choices that could influence blood pressure independently of stress per se.One measure of stress that does appear to be robust in predicting blood pressure is an individual’s perception of control in their employment. Using ambulatory blood pressure monitoring it has been shown that in men—but not in women—job strain is associated with an elevated blood pressure, both at work and also while at home and during sleep. Job strain in this context was defined as having a highly demanding job, but with the individual having little control over it. By contrast, people employed in equally demanding jobs, but where they have an element of control over their work, have less stress and less elevation of blood pressure. This effect of job strain on blood pressure is independent of other environmental and lifestyle influences, and is as strong as the impact of obesity.Early origins of hypertension—impact of fetal and infant growthAn associated between low birth weight and risk of developing hypertension and premature cardiovascular disease has been recognized in many epidemiological studies. A large family-based study recently explored the mechanisms underlying the associations of birth weight and gestational age with systolic blood pressure measured at 17 to 19 years of age. This suggested that the inverse associations of birth weight and gestational age with systolic blood pressure are not explained by confounding resulting from a family’s socioeconomic status, or other factors that are shared by siblings. Variations in maternal metabolic or vascular health during pregnancy or placental implantation and function may explain these associations. Other studies have suggested that this relationship may relate to fetal programming of increased risk for hypertension via a reduction in nephron number, thereby increasing salt sensitivity. For further discussion of the impact of fetal growth on cardiovascular disease, see Chapter 16.13.3.Another hypothesis has suggested that increased nutritional support to promote ‘catch-up growth’ in the immediate postnatal period for babies who are small for gestational age could ameliorate the risk for developing hypertension. This hypothesis was tested in a cohort of small for gestational age babies who had been fed with either a standard or nutrient-enriched (28% more protein than standard) formula after birth. The enriched feed promoted faster postnatal weight gain and was associated with higher (not lower) blood pressure in later childhood, which does not support the promotion of faster weight gain in infants born small for gestational age.Prehypertension predicts hypertensionThe presence of mild elevation in blood pressure for age predicts the likelihood of developing hypertension. In a study of patients with prehypertension (SBP 120–139 mmHg and/or DBP 80–89 mmHg) the annual rate of progression to hypertension (≥140/90 mmHg) was greater than 15% per year despite lifestyle advice. In addition to an elevated blood pressure, people with prehypertension often also have the characteristic metabolic phenotype associated with hypertension (see below) and evidence of endothelial dysfunction and cardiovascular structural damage. This may explain why an analysis of data from the Women’s Health Study in the United States of America, involving over 60,000 women followed for 7 years, showed that the presence of prehypertension was associated with an almost doubling in risk of any cardiovascular event—including death, myocardial infarction, stroke, or hospitalization for heart failure—when compared to those with normal blood pressure. Prehypertension was also more common in people with diabetes, when it was associated with an almost fourfold increase in risk of cardiovascular disease when compared to people without diabetes and normal blood pressure.Kidney, vascular structure, and neurohumoral control systems and the development of hypertensionThe maintenance of an adequate mean arterial pressure is fundamental to life, hence there are many homeostatic mechanisms designed to achieve this despite fluctuations in posture, volume status, exercise and other metabolic demands. There is considerable redundancy within these control systems, such that inhibition of one system is compensated for by increased activity of another, which is important when considering the design of effective strategies to lower blood pressure.KidneyThe kidney is important for blood pressure regulation via two key mechanisms (1) the regulation of sodium and volume homeostasis, and (2) the regulation of the activity of the renin–angiotensin–aldosterone system. The 11

transplantation of a kidney from a genetically hypertensive rat into a normotensive control rat results in the development of hypertension in the recipient, and the converse is also true. In humans, significant renal impairment is invariably associated with hypertension, which in large part relates to disturbances in sodium handling, and as stated previously almost all of the single gene defects resulting in the development of hypertension involve disturbances in the renal tubular handling of sodium (see Chapter 16.17.4).The kidney is also intimately involved with sensing and setting of blood pressure via the activity of the renin–angiotensin–aldosterone system. Reduced renal perfusion pressure (e.g. in renal artery stenosis) results in activation of the renin–angiotensin–aldosterone system, which in turn elevates blood pressure to try and restore renal perfusion pressure via a number of mechanisms (see below).Structure of small arteriesA characteristic finding in essential hypertension is an inappropriate increase in peripheral vascular resistance relative to the cardiac output. The main site of this resistance is small arteries (arterioles), which undergo inward eutrophic remodelling that is characterized by an increase in their media/lumen ratio. These changes result from vascular remodelling, i.e. rearrangement of existing material in the vascular media around a smaller lumen, and there is often also evidence of some hypertrophy and/or hyperplasia of the resident myocytes.There has been much debate about whether these changes in small artery structure antedate and thus contribute to the development of hypertension, and/or whether they are the consequence of an elevated blood pressure and the trophic effects of neurohumoral activation (i.e. sympathetic nervous system and the renin–angiotensin–aldosterone system) in people with hypertension. Whatever the mechanism, recent studies of small arteries isolated from biopsies in humans, or retinal vascular structural changes (especially narrowing), suggest that the magnitude of structural changes of the small arteries is strongly predictive of future cardiovascular events. It is also predictive of the likelihood and magnitude of structural changes elsewhere, i.e. left ventricular hypertrophy.Structure of large arteriesThe functional integrity of large conduit arteries, i.e. the aorta, also influences the development of hypertension, especially systolic hypertension. The pulsatile nature of blood flow exerts chronic cyclical stress on the walls of these arteries, and over time this results in deterioration in their elastic properties as a consequence of thinning, splitting, and fragmentation of the elastin fibres within the media. This process is accelerated in people with hypertension, resulting in progressive dilatation in aortic root diameter and arterial stiffening. In turn, this reduction in arterial compliance increases pulse wave velocity, increases systolic pressure and central aortic pulse pressure, and reduces diastolic pressure. This explains the very high prevalence of systolic hypertension with advancing age (see Fig. 16.17.1.2) and the progressive age-related disappearance of diastolic hypertension.The process of age-related stiffening of the aorta is accelerated by post-translational modification of vascular wall proteins such as collagen by the formation of advanced glycation end products (AGEs). AGE formation is accelerated in people with diabetes, thereby explaining the earlier onset of isolated systolic hypertension in patients with this condition. It is conceivable that if aortic function and especially its elasticity were genetically determined, then accelerated degeneration of aortic elastic function could also be a factor in the development of systolic hypertension in younger people. Aside from aortic function, there is current debate about whether the diameter of the aortic root is causally related to the likelihood of developing hypertension. This has been prompted by recent observations that central aortic pulse pressure appears to be inversely related to aortic root diameter, prompting speculation that a smaller effective root diameter might also contribute to the development of hypertension.EndotheliumThe endothelium plays a key role in the regulation of vascular tone. Endothelial cells form nitric oxide (NO) from L-arginine via the activity of nitric oxide synthase (eNOS), which is tonically activated by shear stress and relaxes vascular tone. NO also inhibits platelet aggregation and inhibits vascular smooth muscle cell proliferation. Hypertension, even in its earliest stages, has been associated with ‘endothelial dysfunction’, usually by demonstrating a reduction in forearm blood flow in response to agents that promote NO release such as acetyl choline or its mimetics. NO production has also been shown to be decreased in people with hypertension.It is not clear whether endothelial dysfunction and decreased NO production are a cause or consequence of an elevated blood pressure, but the latter seems most likely. Whatever the mechanism, a reduction in NO production would 12

be expected to increase vascular tone and may also contribute to vascular proliferation and remodelling (see above). NO-donors such as glyeryl trinitrate (GTN) are very effective at lowering blood pressure in the acute setting, and are especially effective at reducing central aortic pressure. However, the use of NO-donors to lower blood pressure outside of the acute setting has been bedevilled by their short duration of action and the fact that tolerance to them develops rapidly. The actions of some commonly used antihypertensive drugs, i.e. ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers (ARBs), have in part been attributed to their local potentiation of NO.The endothelium also produces a powerful vascoconstrictor, endothelin. This seems less important in the chronic regulation of blood pressure, even though inhibitors of endothelin have been shown to lower it. The biology and actions of NO and endothelin are discussed in greater detail elsewhere (Chapter 16.1.1).Oxidative stressNumerous studies in experimental animals and humans have indicated that hypertension is associated with markers of increased systemic oxidative stress, i.e. the increased production of oxygen free radicals such as superoxide and hydrogen peroxide. These are short-lived reactive species that have the potential to cause cellular damage via oxidation of proteins, lipids and DNA. They also react with and inactivate NO, thereby providing a mechanism for reduced NO levels and increased vascular tone. The mechanism for increased oxidative stress in hypertension is not known, but studies have suggested that this may in part relate to activation of NADH/NADPH oxidase within vascular cells. Of interest, this vascular oxidase is activated by angiotensin II, which provides a link between the renin–angiotensin–aldosterone system and endothelial dysfunction and may contribute to the pressor effect of angiotensin II.Renin–angiotensin–aldosterone systemThe renin–angiotensin–aldosterone system, whose main effector molecules are angiotensin II and aldosterone, plays an important role in the regulation of blood pressure via a number of mechanisms. Angiotensin II is produced by an enzymatic cascade (Fig. 16.17.1.8). Renin—the rate-limiting step for the production of angiotensin II—may be synthesized in a number of tissues apart from the kidney, including the adrenal, heart, the blood vessel wall, and brain. In the kidney it is produced by the juxtaglomerular apparatus in response to falls in renal perfusion pressure, sodium depletion, and increased sympathetic nerve activity. However, the renin–angiotensin–aldosterone system is active both in the circulation and locally within tissues.The two principle angiotensin receptors are AT1 and AT2. The major actions of angiotensin II are via the AT1 receptor, which is the target for the ARB class of blood-pressure-lowering agents. The AT2 receptor is less ubiquitously expressed than the AT1 receptor, is markedly up-regulated during tissue repair, and its activation produces effects that appear to oppose those of AT1 activation, suggesting that the two receptors may operate a Yin–Yang relationship.Angiotensin II elevates blood pressure by a number of different mechanisms: (1) it is a direct pressor agent promoting vasoconstriction, and it also increases superoxide production by the endothelium, which reduces NO availability (see above); (2) it increases sodium reabsorption by the kidney via direct tubular effects and via simulation of aldosterone release from the adrenal cortex; (3) it can have trophic effects on vascular cell growth and has been implicated in the small artery remodelling process that results in increased peripheral vascular resistance; (4) it acts centrally on AT1 receptors in the nucleus tractus solitaris to desensitize the afferent component of the baroreceptor reflex.In addition to these pressor actions, angiotensin II has also been implicated in the development of end-organ damage through (1) trophic effects on the myocardium, resulting in left ventricular hypertrophy; (2) the development of glomerular hypertension, albuminuria and interstitial fibrosis, leading to chronic renal disease; (3) pro-oxidant effects, contributing to the development of atherosclerosis. Consequently, the renin–angiotensin–aldosterone system has become a popular target for drug therapy to lower blood pressure and limit its 

13

cardiovascular consequences.  

Fig. 16.17.1.8 The renin–angiotensin system. The enzyme renin cleaves its substrate angiotensinogen to generate the decapeptide angiotensin I, which is then cleaved by angiotensin converting enzyme (ACE) to generate angiotensin II, which binds to a family of specific angiotensin receptors. Its main effect on blood pressure regulation is via the AT-1 receptor, the functions of other angiotensin receptors (AT-n) being poorly defined. Angiotensin II can also be generated by other proteolytic enzyme systems such as chymases and tissue plasminogen activators (t-PA). These pathways may be important for local angiotensin II generation in disease.Fig. 16.17.1.9 Organization of the nervous system control of blood pressure. Peripheral inhibitory and excitatory inputs are integrated in the nucleus tractus solitarius (NTS), whose central inputs are integrated via the hypothalamus. The NTS regulates sympathetic outflow via the rostral centrolateral nuclei of the medulla oblongata. The balance of sympathetic and vagal outflow influences cardiac output, heart rate, vasoconstrictor tone, renin release, and renal blood flow, also catecholamine and mineralocorticoid release via the (From Abboud FM (1982).Aldosterone is the other effector molecule of the renin–angiotensin–aldosterone system. It is produced by the adrenal cortex in response to many stimuli, including sodium and volume depletion, angiotensin II, excess potassium intake, trauma and stress. It acts on the distal tubule of the kidney to promote sodium absorption in exchange for potassium. An inappropriate increase in production of aldosterone can lead to the development of hypertension (e.g. Conn’s syndrome and adrenal hyperplasia), as discussed in Chapter 16.17.3.The specific role of the renin–angiotensin–aldosterone system in the development of essential hypertension remains unclear, although therapeutic agents that inhibit this system have proved to be very effective treatments. Plasma renin levels vary widely in essential hypertension, from low (30%), to normal (50%), to high (20%): they are inversely related to sodium loading and tend to decline with ageing. Thus patients with low renin levels are generally older and have volume-dependent hypertension. Hypertensive patients with higher renin levels are generally younger, and their increased renin may reflect increased levels of sympathetic nervous system activity (see below). Blacks at any age have a high prevalence of low renin hypertension, suggesting a primary role for sodium retention in the pathogenesis of their hypertension. Although the baseline renin level is rarely measured in routine 

14

clinical practice, age has been used as a surrogate in the recent hypertension guidelines in the United Kingdom for predicting the most effective initial therapy in people with essential hypertension. If plasma renin levels are measured, it is important to recognize that they can be affected by concomitant blood-pressure-lowering therapy, with almost all commonly used classes of antihypertensive drugs increasing plasma renin, the main exception being β-blockers which suppress plasma renin.Sympathetic nervous systemThe sympathetic nervous system is involved in the acute and chronic regulation of blood pressure. It is known to be involved in the regulation of arteriolar resistance, cardiac output and volume regulation, renin release by the kidney, and catecholamine and mineralocorticoid release by the adrenal gland. It is by necessity a complex system that involves (1) vasomotor control centres within the brain; (2) the peripheral nervous system providing efferent and afferent signals, and (3) the adrenal medulla. Several nuclei within the central nervous system are involved in the regulation of blood pressure, with control integrated in the rostral ventrolateral nucleus of the medulla oblongata—the vasomotor centre—that is particularly influenced by the nucleus tractus solitarius (NTS) which receives its input from peripheral afferents such as baroreceptor activation in the aortic arch, carotid sinus, and cardiac ventricles and atria. The NTS also receives excitatory and inhibitory inputs from other regions of the brain, i.e. the brain stem and cortex, and its outputs to the vasomotor centre tend to inhibit sympathetic outflow and thus buffer acute rises in blood pressure—the baroreceptor reflex arc. Another important influence on the rostral ventrolateral nucleus–NTS complex is the action of angiotensin II. The area postrema in the floor of the IV ventricle does not have a blood–brain barrier, which allows circulating angiotensin II to blunt the inhibitory effect of the NTS on the rostral ventrolateral nucleus, thereby increasing central sympathetic outflow. The various inputs and outputs are summarized in Fig. 16.17.1.9.Environmental and behavioural impacts on blood pressure are primarily coordinated via the hypothalamus. The posterolateral hypothalamus is responsible for the classical ‘flight or flight’ response, and lesions in this area reduce blood pressure. By contrast, lesions in the anterior hypothalamus can substantially increase blood pressure.The peripheral vascular α-adrenergic system (α1 receptors) is also important in maintaining enhanced vascular resistance in hypertension, with some studies suggesting that peripheral α-adrenergic responsiveness might be especially enhanced in blacks with hypertension.The importance of the sympathetic nervous system in the regulation of blood pressure is beyond question, but a key unanswered question is whether disturbances to the regulation of the sympathetic nervous system play a major role in the initiation and maintenance of chronic essential hypertension. Most surveys of younger people with prehypertension or stage 1 hypertension indicate the presence of an elevated heart rate, indicative of sympathetic nervous system activation. Other studies have reported elevated circulating catecholamine levels in young patients with prehypertension, and that such elevations predict the risk of developing hypertension. Further studies have used radiolabelled norepinephrine to demonstrate enhanced ‘spillover’ indicative of enhanced sympathetic nervous system activity, or microneurography to demonstrate increased sympathetic nervous system activity in young hypertensives. It must be emphasized, however, that simple demonstration of enhanced activity of a particular system at a single snap shot in time cannot be taken as evidence of a direct causal role—the critical question is whether the level of activity is appropriate or inappropriate in the context of the overall integrated physiological regulation of blood pressure. In this regard, a full understanding of the role of the sympathetic nervous system in the genesis of essential hypertension in humans has been hindered by the complexity of the system under study and the rather crude instruments used to evaluate the system in vivo. Some remain to be convinced of the importance of the sympathetic nervous system in the genesis of essential hypertension, while others argue that given the importance of the sympathetic nervous system in regulating blood pressure, then—even if essential hypertension has an unrelated aetiology—abnormal activity of the sympathetic nervous system must be permissive in maintaining blood pressure elevation.Sympathetic nervous system, obesity, and the metabolic syndromeObesity is associated with increased muscle sympathetic nerve activity, and increased sympathetic nervous system activity has been implicated in the pathogenesis of obesity-related hypertension. Hypertension is often associated with features of a metabolic syndrome (see below) 15

characterized by insulin resistance, dyslipidaemia, and impaired glucose tolerance. Increased sympathetic nervous system activity has also been implicated in the development of this syndrome, and drugs therapies that reduce central sympathetic outflow or block α1 adrenergic receptors improve insulin sensitivity and features of the metabolic syndrome.Natriuretic peptidesThe natriuretic peptide system—including atrial natriuretic peptide (ANP), brain natriuretic peptide (BNP), and C-type natriuretic peptide (CNP)—is an endocrine system that is involved in the regulation of salt and water homeostasis. ANP is secreted primarily by the right atrium in response to atrial wall stretch. BNP was initially identified in the brain (hence the name), but is predominantly produced in the ventricles in response to stretch. CNP is produced by vascular endothelial cells and in the kidney. These natriuretic peptides bind to specific cell membrane receptors on target tissues and induce natriuresis and diuresis; they also decrease renin secretion and aldosterone, and induce vasodilatation and a modest fall in blood pressure. These physiological actions suggested a potential role for reduced natriuretic peptide levels or action in the pathogenesis of hypertension, hence these have been measured in patients with essential hypertension. The results have been conflicting, with no clear pattern emerging. This in part reflects the fact that levels of natriuretic peptides, especially BNP, will be elevated in people with early or established left ventricular dysfunction and other hypertension related complications, but it does not preclude a future role for drugs that augment the activity of natriuretic peptides in the clinical management of hypertension.The hypertensive phenotype and target organ damage in hypertensionAlthough blood pressure measurement is used to define hypertension, hypertension is more than just blood pressure. Essential hypertension is commonly associated with metabolic disturbances and multisystem structural damage that conspire to enhance cardiovascular risk beyond that which can be attributed to blood pressure alone.Hypertension and the metabolic syndromeFew people with essential hypertension simply have an elevated blood pressure: many also have associated disturbances in metabolism which are typical of the ‘insulin resistance phenotype’, notably predisposition to impaired glucose tolerance, elevated triglyceride levels, reduced HDL-cholesterol values, and hyperuricaemia. These metabolic disturbances appear to precede and may even predict the likelihood of developing hypertension: in large prospective population studies in the United States of America and Europe the development of hypertension could be predicted by a person’s initial metabolic profile. Even in those with optimal initial blood pressure levels (<120/80 mmHg), increasing obesity and the aforementioned abnormal lipid profile were major predictors of the development of hypertension.With regard to obesity, the accumulation of visceral fat (i.e. abdominal obesity) is most strongly associated with hypertension and attendant metabolic disturbances. Indeed, the link between visceral fat content and indices of insulin resistance and metabolic syndrome is demonstrable even in lean patients when MRI is used to quantify visceral fat. Moreover, the link between visceral adiposity and blood pressure is present from early childhood and explains the approximately two-fold increase in risk of developing type 2 diabetes in patients with essential hypertension.The frequent coexistence of obesity with other features of metabolic syndrome in patients with hypertension underscores the need to view hypertension as more than just blood pressure in the context of cardiovascular disease risk management, and it points to the importance of early lifestyle interventions as the foundation for prevention and treatment.Vascular structural changes and atherosclerosisAorta and large arteriesThe arterial system is designed to convert the pulsatile flow generated by cardiac contraction into steady flow in the capillary bed. Thus the aorta is both a conduit and an elastic reservoir designed to buffer pulsatile blood flow. Over time, recurrent pulsatile stress produces uncoiling, disruption and calcification of elastic fibres within the aortic wall. At the same time, relatively inelastic collagen is increased and made more rigid by post translational modification by the accumulation of advanced glcycation end products (AGEs). Such age-related processes cause loss of the normal elastic reservoir function of the aorta and other large arteries. These changes are accelerated by the presence of high blood pressure and hence occur at an earlier age in hypertensive patients.In addition to these structural changes, elevation in pressure itself contributes to a loss of large artery compliance and buffering because, as pressure increases, the elastic fibres become fully stretched, thereby transferring 16

load-bearing function to the relatively inelastic collagen fibres. As a result of these changes, the pressure wave generated by left ventricular contraction is no longer buffered by the aorta and proximal large arteries, but instead is transmitted into the arterial tree with greater amplitude. This is manifested clinically as increased brachial pulse pressure, with higher systolic and lower diastolic pressures. More importantly, the resulting increase in pulse wave velocity and changes in arterial haemodynamics contribute to an elevation in central aortic systolic and pulse pressures and an increase in ventricular loading conditions—changes that cannot always be appreciated by measurement of the brachial blood pressure alone.Increased large artery stiffening and reduced compliance also reduces the sensitivity of the carotid and aortic baroceptors to stretch, which blunts the normal rapid buffering of changes in blood pressure. As a result, blood pressure becomes more labile and the circulatory adaptation to acute changes, i.e. postural, may become impaired, producing symptoms of postural dizziness in older people.Resistance vesselsThe characteristic structural change in the smaller arteries and arterioles of hypertensive patients is an increase in wall/lumen ratio, the characteristics and pathogenesis of which have been discussed above. These changes have important functional consequences. The vessels can still dilate in response to stimuli such as warmth or drugs, but maximal vasodilatation is reduced. The converse is also true; responsiveness to pressor agents or stimuli becomes enhanced. These structural changes in resistance vessels also contribute to the characteristic increase in vascular resistance in hypertension, and they render vital organs more susceptible to ischaemic damage at the small vessel level, e.g. small vessel ischaemic brain damage.Atheroma in hypertensionHypertension is associated with an increased risk of generalized atherosclerotic disease. This is likely to result from an interplay of many factors, including pressure and haemodynamic stress, metabolic disturbances, inflammatory and oxidative stresses, endothelial disturbances, neurohumoral activation, and many other factors.The overwhelming importance of haemodynamic factors and pressure is illustrated by (1) the predilection for atheroma to develop at sites of increased haemodynamic stress within the circulation, i.e. arterial bifurcations; and (2) the fact that atheroma is rarely observed in a low pressure circulation, i.e. the pulmonary circulation or venous system (unless pulmonary hypertension develops, or veins are grafted into the arterial circulation). Two recent studies have been important in establishing a direct link between pressure and the development and/or regression of atherosclerosis. Using a mouse genetically prone to develop atheroma, the placement of a suprarenal clip was used to generate aortic constriction (a high renin state) and hypertension. Atheromatous plaque area was greatly increased by the presence of hypertension and was not obviously ameliorated by administration of angiotensin receptor blockade. This study therefore suggested that pressure and not activation of the renin–angiotensin–aldosterone system was the main cause of accelerated atheroma in this model. Further data from a human study that used intravascular ultrasonography to quantify changes in coronary atheroma suggested that the patients’ in-trial blood pressure determined whether there was progression, stabilization or regression of atheromatous plaque over a 2-year period. Thus, a large body of evidence supports the hypothesis that blood pressure plays a key role in the initiation and progression of atheroma in humans. It is also likely that haemodynamic stress plays an important role in the process of plaque rupture, as well as the plaque burden.The heart in hypertensionLeft ventricular hypertrophy is a classic feature of untreated, or inadequately treated, long-standing hypertension. In this regard it can be considered the hypertensive equivalent of the glycated HbA1c 

for patients with diabetes: it is an index of the prevailing blood pressure load. Left ventricular hypertrophy is demonstrable in about 50% of untreated hypertensive patients using echocardiography, but only 5 to 10% when using conventional ECG criteria (Sokolov–Lyon or Cornell duration product). Pressure load on the left ventricle is unquestionably the most important pathogenic factor, with ambulatory monitoring blood pressure measurements much better correlated with left ventricular hypertrophy than clinic measurements of pressure. Pressure load is compounded by stiffening of the aorta with ageing, but neurohumoral factors, including the activity of the sympathetic nervous system and renin–angiotensin–aldosterone system, also appear to be important.Left ventricular hypertrophy is a very potent predictor of premature cardiovascular disease and death. Its presence on the ECG, especially when associated with a 17

characteristic ‘strain pattern’ (see Chapter 16.3.1), is associated with a two- to threefold increase in risk of cardiovascular disease morbidity and mortality, including a marked increased risk of stroke and heart failure. Using echocardiography to characterize left ventricular hypertrophy, recent studies suggest that concentric hypertrophy carries a worse prognosis that eccentric hypertrophy (Fig. 16.17.1.10).Pathological featuresThere are two pathological features of the cardiac changes in hypertension that culminate in the development of left ventricular hypertrophy: an increase in size of cardiomyocytes, which increases the muscular mass of the left ventricle, and an increase in extracellular matrix deposition within the ventricle, which contributes to an increase in wall stiffness. The increase in left ventricular mass and stiffness manifests initially as impaired relaxation during diastole, which is often detectable on echocardiography in hypertensive patients at diagnosis, even before the left ventricular mass is sufficiently increased to be classified as indicating hypertrophy. Over time, in untreated or poorly treated patients, cardiac changes will progress to impaired systolic function and ultimately overt heart failure.Myocardial ischaemiaIn addition to impaired cardiac diastolic and systolic function, the hypertensive heart is also predisposed to myocardial ischaemia because of (1) increased myocardial oxygen consumption due to increased cardiac afterload, (2) impaired endocardial blood flow due to the structural and functional changes in small arteries described above, (3) an increase in the systolic time interval and reduced diastolic filling time and pressures due to large artery stiffening and impaired ventricular–vascular coupling, and (4) increased risk of coronary 

atheroma in people with hypertension.  

Fig. 16.17.1.10 Concentric vs eccentric left ventricular hypertrophy and cardiovascular risk in hypertensive patients. All patients had echocardiographic evidence of left ventricular hypertrophy (LVH), concentric LVH being defined according to the relative wall thickness (RWT), i.e. LVH + RWT greater than or equal to 0.44 was defined as concentric LVH. Cardiovascular events increased progressively per LVH tertile at follow-up, and were greater in each tertile of LVH in those with concentric LVH. CV, cardiovascular; LVMI, left ventricular mass index.Fig. 16.17.1.11 The clinical progression of hypertension. BP, blood pressure; CHD, coronary heart disease; CHF, congestive heart failure; CVD, cardiovascular disease; GFR, glomerular filtration rate; LV, left ventricular; TIA, transient ischaemic attack; TOD, target organ damage.Cardiac arrhythmiasThe aforementioned structural and ischaemic changes also predispose to an increased prevalence of simple and complex ventricular 

18

arrhythmias in people with hypertensive left ventricular hypertrophy. In addition, it has recently become recognized that atrial fibrillation is much commoner in older people with hypertension. Moreover, in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy the risk of developing atrial fibrillation is at least twofold greater, and increases further as a function of advancing age, increased systolic pressure, increased left ventricular mass, and increased left atrial diameter. The combination of these latter two cardiac features is a particularly potent predictor of the risk of developing atrial fibrillation in hypertensive patients.Regression of left ventricular hypertrophyRecent clinical studies suggest that inhibition of the renin–angiotensin–aldosterone system is particularly effective at regressing left ventricular hypertrophy. This is important, because there is now clear evidence that regression of the ECG manifestations of left ventricular hypertrophy is associated with dramatically improved prognosis for people with hypertension (50% reduction in risk of cardiovascular death over 5 years). Moreover, blockade of the renin–angiotensin–aldosterone system may be particularly effective at reducing the risk of developing atrial fibrillation in people with hypertensive left ventricular hypertrophy. Consensus in guidelines is that blood pressure lowering is of paramount importance for patients with left ventricular hypertrophy, but that effective renin–angiotensin–aldosterone system blockade should also be part of the treatment strategy.The brain and hypertensionHypertension is the single most important risk factor for stroke and is increasingly recognized as a major factor contributing to the rate of cognitive decline in later life. All categories of stroke—ischaemic (large and small vessel), haemorrhagic, and embolic—are increased in hypertensive patients.Cerebral (atherothrombotic) infarctionInfarction accounts for about 80% of the strokes suffered by patients with hypertension. It is usually attributable to atheroma of one of the larger cerebral arteries (usually the middle cerebral artery), or to small vessel (lacunar) infarction. Although poorly characterized, it is likely that embolic stroke is also more common in people with hypertension, especially those with left ventricular hypertrophy, because of the increased likelihood of paroxysmal or sustained atrial fibrillation on a background of increased left atrial size.Intracerebral haemorrhageThis accounts for 10 to 15% of strokes in patients with hypertension and is usually the result of rupture of a small intracerebral degenerative microaneurysm (Charcot–Bouchard aneurysm). These lesions develop in the small (<200 µm diameter) perforating arteries in the region of the basal ganglia, thalamus, and internal capsule. Hyaline degeneration (lipohyalinosis) occurs in the aneurysmal wall, with a defect in the media at the neck of the aneurysm. The incidence of Charcot–Bouchard aneurysms is closely correlated with age and blood pressure, the two factors acting additively so that lesions are rarely if ever seen in younger normotensive people. The relationship between blood pressure and haemorrhagic stroke appears to be steeper in people of Chinese Asian origin.The remaining strokes in hypertensive patients are due to subarachnoid haemorrhage. Transient ischaemic attacks due to disease of extracranial vessels are also more frequent in hypertensive subjects.Hypertension and cognitive functionHypertension is increasingly recognized as an important cause of dementia, with increased blood pressure in mid life associated with an increased risk of dementia in later life. Cognitive decline is related to diffuse small vessel cerebrovascular disease in untreated hypertension and in older patients. Functional imaging studies have shown relative reductions in blood flow in parietal and forebrain areas in hypertensive patients during memory tasks and areas of cortical and subcortical hypometabolism. More advanced vascular disease gives rise to multiple, punctate, hyperintense white matter lesions on MRI scanning. These are due to focal ischaemia, either as a result of lipohyalinosis or microatheromatous disease, tortuosity, and narrowing of the perforating arteries. All degrees of impairment of cognitive performance may occur as a result of these lesions, ranging from effects only detectable with sensitive psychometric testing, to lacunar strokes and Binswanger’s disease.Hypertensive encephalopathyThe brain is protected from wide fluctuations in blood pressure by blood flow autoregulation, i.e. the intrinsic capacity of the cerebral vessels to constrict in the face of increased pressure and dilate in the face of decreased pressure to maintain a constant flow. Resistance vessel remodelling and hypertrophy may enhance protection against higher perfusion pressures, thereby extending the upper limits of the autoregulatory range in long-standing hypertension. However, such remodelling may also impair the autoregulation of blood flow when faced with decreased pressure 19

because of impaired capacity of hypertrophied resistance vessels to dilate, thereby predisposing to small vessel ischaemia. In severe hypertension focal areas of vasodilatation can develop if blood pressure rises above the autoregulatory range, resulting in localized perivascular oedema and fibrinoid necrosis. Focal haemorrhages, ischaemia, and infarction may result, giving rise to the clinical picture of encephalopathy (see Chapter 16.17.5).The kidney in hypertensionPatients with renal disease often have hypertension, and people with hypertension can develop renal disease. The age-related decline in GFR is more rapid in people with essential hypertension. However, GFR is usually well preserved throughout life in patients with mild to moderate essential hypertension, hence the development of endstage renal disease in such patients is unusual in the absence of any other renal lesions. The decline in GFR, when it does occur, is due to progressive glomerulosclerosis, most likely driven by raised intraglomerular capillary pressures, which also explain the increased urinary albumin excretion rates in these patients. Increased urinary albumin excretion rate has in turn been linked to increased likelihood of more widespread endothelial/vascular dysfunction and an increased risk of premature cardiovascular disease and death, hence the kidney—and urinary albumin excretion rate in particular—has been proposed as the earliest clinical indicator of significant pressure mediated vascular injury.Significant hypertension-induced glomerulosclerosis is much more likely in two settings (1) severe and accelerated hypertension, resulting in so-called hypertensive nephropathy; and (2) in the presence of intrinsic renal disease, i.e. due to diabetes or glomerulonephritis. Effective control of blood pressure is of substantial importance in retarding the progression of renal impairment in these settings.Another important association between hypertension and renal disease is atheromatous renal vascular disease. In these patients, hypertension is usually moderate to severe, and the condition is characteristically associated with a progressive ischaemic nephropathy due either to proximal renal artery (often ostial) disease and/or smaller branch artery disease. It may be associated with small vessel cholesterol embolization, the affected patients usually being older, with evidence of widespread atheromatous disease.The eye in hypertensionThe findings in the retina of patients with hypertension range from mild generalized retinal–arteriolar narrowing, through to the development of more significant changes of flame-shaped or blot-shaped haemorrhages, cottonwool spots, hard exudates, microaneurysms, or a combination of all of these factors. Swelling of the optic disc can also be seen. The classification of these changes and their pathophysiology and significance are discussed in Chapter 16.17.2.The evolution of hypertensive injury—from physiology to philosophyThe process of hypertensive injury to target organs evolves silently over many years, the magnitude and rate of progression determined largely by the level of blood pressure, but also by individual susceptibility (Fig. 16.17.1.11). In the prehypertensive phase, patients may already have disturbances in blood pressure regulation, i.e. responses to pressor stimuli, visceral obesity, and subtle features of the metabolic syndrome. The injurious process and metabolic disturbances then progress though a silent phase, often lasting many years, during which there is subtle damage to many target organs as cited above, i.e. vascular wall, myocardium, brain, kidney, and eye. This subtle early damage is potentially preventable and/or reversible, but progresses if untreated to more sinister markers of more advanced damage—the so-called intermediate or surrogate disease markers that can be detected in many cases by simple tests such as the ECG, or urinalysis for albumin or protein. Untreated or poorly treated, this progressive hypertension-mediated damage culminates in overt cardiovascular, renal, and cerebrovascular disease and clinical events—the so-called ‘hard clinical endpoints’ that form the evidence base for treatment guidelines. Alongside, the metabolic syndrome is evolving, increasing the risk of developing diabetes and magnifying the cardiovascular risk burden associated with the blood pressure elevation. Along the way, the conduit arteries are stiffening with damage and age, and the systolic pressure is rising and becoming more difficult to treat.Current treatment guidelines have been developed from an evidence base relating to changes in hard clinical endpoints derived from studies in very elderly patients at the end of the hypertensive disease process. Somehow, we have to try to translate that evidence into strategies for treating younger patients at the start of the disease process when their risk of clinical events is low. Future treatment strategies must surely focus on preventing the evolution of the silent disease process, rather than simply battling with its consequences. 20

To meet that challenge, we need more and better studies of younger patients with hypertension to better characterize the impact of treatments on the evolution of hypertensive disease, and to determine the robustness of the associated intermediate or surrogate disease markers at predicting treatment benefit.16.17.2 Diagnosis, assessment, and treatment of essential hypertension EssentialsEssential hypertension is almost invariably symptomless, and usually detected by routine screening or opportunistic measurement of blood pressure. Key questions to answer in the assessment of a person presenting with an elevated blood pressure are: (1) Do they have hypertension, i.e. is the blood pressure persistently elevated? (2) Are there any associated clinical features that might warrant further evaluation to exclude secondary causes of hypertension? (3) Are there factors that might be contributing to an elevated blood pressure, including lifestyle or dietary factors or concomitant medication? (4) Is there any associated target organ damage or comorbidity that influences the overall cardiovascular disease risk and subsequent treatment of the patient?Diagnosis It is normal to find large variations in blood pressure measured in a single individual, hence it should be measured as accurately as possible using the British Hypertension Society protocol. All adults should have their blood pressure measured routinely at least every 5 years. Ambulatory blood pressure measurement (ABPM) recordings provide much more information than standard office blood pressure measurements with regard to diagnosis and efficacy of treatment of hypertension.The appropriate thresholds for diagnosis of hypertension depending on the method of blood pressure measurement are (1) office or clinic—systolic blood pressure (SBP) 140 mmHg, diastolic blood pressure (DBP) 90 mmHg; (2) APPM 24 h—SBP 125 to 130 mmHg, DBP 80 mmHg; daytime—SBP 130 to 135 mmHg, DBP 85 mmHg; night-time—SBP 120 mmHg, DBP 70 mmHg; and (3) home measurements—SBP 130–135 mmHg, DBP 85 mmHg. The European Society of Hypertension classification of hypertension is described in Chapter 16.17.1.Isolated office hypertension (‘white coat’ hypertension) should be diagnosed whenever office blood pressure is greater than or equal to 140/90 mmHg on at least three occasions, while 24-h mean and daytime blood pressures are within their normal range.Clinical examination and investigationFundoscopy is the most convenient method of directly visualizing vascular pathology and provides important prognostic information: three grades are recognized: (1) mild—generalized and focal arteriolar narrowing, arteriolar wall opacification, and arteriovenous nipping; (2) moderate—as (1) plus flame-shaped blot haemorrhages and/or cotton wool spots and/or hard exudates and/or microaneurysms; and (3) severe—as (2) plus swelling of the optic disc.Aside from measurement of blood pressure and fundal examination as detailed above, particular features to look for on examination are evidence of secondary effects of sustained hypertension on the heart, and features that might suggest the presence of a secondary cause of hypertension (coarctation—absent/delayed femoral pulses, cardiac murmur; and renovascular disease—renal bruit).Patients with essential hypertension need only a limited number of routine investigations, which must include (1) urine strip test for protein and blood; (2) serum creatinine and electrolytes; (3) blood glucose—ideally fasted; (4) lipid profile—ideally fasted; and (5) electrocardiogram (ECG).ManagementThe treatment of hypertension is directed towards reducing risk rather than treating symptoms. There is international consensus that, for office blood pressure, an optimal treatment target should be less than 140/90 mmHg, with a lower target of less than 130/80 mmHg proposed for higher-risk patients, i.e. those with established cardiovascular or renal disease or diabetes. Although early studies focused primarily on diastolic blood pressure as the treatment target, systolic blood pressure is invariably more difficult to control and should be the main focus of treatment.The most effective lifestyle interventions for reducing blood pressure are (1) modifications to diet to induce weight loss, (2) regular aerobic exercise, and (3) restrictions in alcohol and sodium intake. Many patients will require more than one drug to control blood pressure: monotherapy is rarely sufficient. The blood pressure response to an individual class of blood pressure-lowering medication is heterogeneous, hence there is no ‘perfect drug’ for every patient, but some trials have indicated that certain comorbidities or target organ damage provide compelling indications for inclusion of specific classes of drug therapy in the treatment regimen.There is wide variation in the international guidelines with regard to the preferred initial therapy for essential hypertension: (1) the (American) Joint National Committee (JNC) VII guideline recommends 21

low-dose thiazide-type diuretic therapy as initial therapy for all patients (unless contraindicated); (2) the recent European guideline suggests that all five main classes of blood pressure-lowering drugs (angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin receptor blockers, β-blockers, calcium channel blockers, and diuretics) are all suitable as initial therapy; (3) the British Hypertension Society/NICE guideline suggests that a calcium channel blocker (C) or alternatively a diuretic (D) are most likely to deliver the most effective initial blood pressure lowering in older people (i.e. ≥55 years), whereas an ACE inhibitor or an angiotensin receptor blocker (A) are preferred initial therapy for younger patients (<55 years), with the caveat that C or D would be the preferred therapy for people of black African origin at any age.All guidelines recognize that combinations of blood pressure lowering drugs are often required to achieve recommended blood pressure goals, especially in those with high cardiovascular disease risk or comorbidities who are targeted to lower pressures. Only the British guideline provides explicit guidance on preferred combinations of treatment at step 2, i.e. A + C or A + D, and step 3, i.e. A + C + D.Patients with hypertension and deemed to be at high cardiovascular risk (>20% over 10 years) should receive advice to adjust their lifestyles and be considered for treatment with statin therapy and low-dose aspirin to optimize their risk reduction.Indications for specialist referral include uncertainty about the decision to treat, investigations to exclude secondary hypertension, severe and complicated hypertension, and resistant hypertension.Clinical presentationSymptomsEssential hypertension is invariably symptomless and usually detected by routine screening or opportunistic measurement of blood pressure. However, once a patient has been labelled as ‘hypertensive’ it is not uncommon for them to associate preceding symptoms to their elevated blood pressure. Some patients will claim that they can recognize when their blood pressure is elevated, usually on the basis of symptoms such as plethoric features, palpitations, dizziness, or a feeling of tension. Screening surveys have demonstrated that these symptoms occur no more commonly in untreated hypertensive patients than they do in the normotensive population. However, there are two important caveats to the symptomless nature of essential hypertension: (1) symptoms may develop as a consequence of target organ damage, (2) headache may be a feature of severe hypertension.HeadacheMost headaches in hypertensive patients are tension headaches, not related to blood pressure at all, although they become more common when patients become aware of the diagnosis. The classic hypertensive headache is present on waking in the morning, situated in the occipital region, radiating to the frontal area, throbbing in quality, and wears off during the course of the day. It is more commonly associated with more severe hypertension. Effective treatment of hypertension reduces the incidence of such headaches. Morning headaches in obese hypertensive patients may be related to sleep apnoea.EpistaxisEpistaxis is not associated with mild hypertension but is more common in moderate to severe hypertension. However, the associated anxiety can elevate blood pressure when patients present with bleeding, hence it is particularly important that patients are not automatically labelled as hypertensive, with care taken to dissociate hypertension as a cause of epistaxis from a pressor response to the epistaxis itself.Male impotencePatients rarely volunteer information about impotence, but there is an increased prevalence of erectile dysfunction in untreated hypertensive men. This is related to two factors: remodelling of small arteries and increased risk of atheroma, both of which vascular changes can reduce penile blood flow despite the elevation in blood pressure. Furthermore, erectile dysfunction can develop or worsen as a consequence of treatment, for the most part related to the reduction in blood pressure before any concomitant change in vascular structure.NocturiaThis is common in people with untreated hypertension as a consequence of a reduction in urine-concentrating capacity. The symptoms usually improve with treatment.Symptoms associated with target organ damageIf patients develop cardiac, vascular, cerebrovascular, and/or renal complications as a consequence of long-standing untreated or poorly treated hypertension, then symptoms related to these complications may be present. Target organ damage and associated symptoms are discussed in the Chapter 16.7.1.Aims of assessment There are several important issues that must be considered in the assessment of people presenting with an elevated blood pressure: ◆ Does the patient have hypertension, i.e. is the blood pressure persistently elevated? 22

◆ Are there any associated clinical features that might warrant further evaluation to exclude secondary causes of hypertension? (see below and Chapter 16.7.3) 

◆ Are there factors that might be contributing to an elevated blood pressure, including lifestyle or dietary factors or concomitant medication? 

◆ Is there any associated target organ damage or comorbidity that influences the overall cardiovascular disease risk and subsequent treatment of the patient? 

These factors, along with the age and ethnicity of the patient, will inform the decision to treat, the urgency of the need to treat, the need for further investigation, and the choice of treatment.

Physical examination

Blood pressure measurement

Large variations in blood pressure measured in a single individual are normal, hence it should be measured as accurately as possible using the British Hypertension Society (BHS) protocol (Box 16.17.2.1). Blood pressure should initially be measured in both arms because there can be large inter-arm difference in blood pressure. The finding of a difference of greater than 10 mmHg may indicate the presence of underlying vascular disease, especially subclavian stenosis. When there is a significant inter-arm difference in blood pressure reading, the arm with the higher pressure should be used for all subsequent measurements.

All adults should have their blood pressure measured routinely at least every 5 years. Those with high-normal blood pressure (systolic blood pressure (SBP) 130–139 mmHg or diastolic blood pressure (DBP) 85–89 mmHg) and those who have had high blood pressure readings at any time previously should have their blood pressure re-measured annually. These measurements can be made in the clinic, in the home setting, or using ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) (see below).

Seated blood pressure recordings are generally sufficient, with the patient seated and rested for a few minutes beforehand. At least two measurements should be taken, and if the first is >10 mmHg higher than the subsequent measurement, then it should be discarded and further reading taken. Standing blood pressure (after at least 2 min standing) should be measured in elderly or diabetic patients to exclude significant orthostatic hypotension.

The timing of blood pressure measurement should take account of the timing of medication. Treatment decisions should not be based on single blood pressure readings: the average of two readings at each of at least three visits (depending on severity) should be used to guide the decision to treat. The time between visits will vary according to the severity of the hypertension, ranging from days, weeks to months. In patients with severe hypertension, especially when there is unequivocal evidence of target organ damage, the decision to treat may be made at the time of first presentation.

Box 16.17.2.1 British Hypertension Society protocol for blood pressure measurement◆ Use a properly maintained, calibrated, and validated device ◆ Measure sitting blood pressure routinely: standing blood pressure should be recorded at the initial estimation in elderly and diabetic patients 

◆ Remove light clothing, support arm at heart level, ensure hand relaxed and avoid talking during the measurement procedure 

◆ Use cuff of appropriate size 

23

◆ Lower mercury column slowly (2 mm/s) ◆ Read blood pressure to the nearest 2 mmHg ◆ Measure diastolic as disappearance of sounds (phase V) ◆ Take the mean of at least two readings. more recordings are needed if marked differences between initial measurements are found 

◆ Do not treat on the basis of an isolated reading Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Journal of Human Hypertension 18, 139–185 (2004).

When measuring blood pressure, the upper arm should be supported at heart level during recordings, and it is important that an appropriate cuff size is used, with the bladder encircling at least 80% of the upper arm. Using too large a cuff results in an underestimation of blood pressure and too small a cuff will lead to overestimation. If the auscultatory method is used to measure blood pressure, then Korotkoff phase I (first appearance of sound) and phase V sounds (disappearance of sound) should be taken for systolic and diastolic pressures, respectively. If phase V goes to zero, then phase IV (muffling of sound) should be recorded.

The beat-to-beat variability associated with atrial fibrillation can make blood pressure measurement difficult and semiautomatic or automated devices can be very inaccurate in such circumstances, in which case multiple readings of auscultatory measurements are recommended.

Blood pressure monitors

The sphygmomanometer has been the mainstay of blood pressure measurement for over 100 years, but its use is likely to decline as a consequence of the decommissioning of mercury-based devices and the emergence of automated and semiautomated devices for routine blood pressure measurement in the office and home and for ABPM.

It is important to note that there are different diagnostic thresholds for the diagnosis of hypertension dependent on the method of measurement, i.e. when using multiple home or ambulatory blood pressure values to measure an average blood pressure, then the average value used to define hypertension is lower than the equivalent office blood pressure threshold of 140/90 mmHg (Table 16.17.2.1) and it should be noted—as stated above—that automated devices are inaccurate in patients with atrial fibrillation. Detailed guidance on blood pressure measurement and a wide range of validated monitors is available from http://www.bhsoc.org.

Ambulatory blood pressure measurements (ABPM)

ABPM recordings provide much more information than standard office blood pressure measurements with regard to diagnosis and efficacy of treatment of hypertension. When compared to office blood pressure, there is a much steeper relationship between ABPM averages and target organ damage indices and cardiovascular events, no doubt reflecting that fact that more measurements are obtained and the ‘white coat effect (see below) is eliminated. Generally, ABPM devices are programmed to record blood pressure at 20 min intervals during the day and 30 min intervals at night. A diary is provided to record activity and sleep patterns. In addition to the 24-h blood pressure average, ABPM also provides information on blood pressure profiles, e.g. daytime and night time averages, the ‘dipper status’, i.e. the relationship between night time and day time blood pressure averages, blood pressure variability throughout the day, the morning surge in blood pressure, and—more recently indices—of aortic function via the ambulatory stiffness index. Each of these parameters adds value over and above the assessment of office blood 

24

pressure, hence such techniques are increasingly used for the assessment of people with hypertension. Clinical indications for the use of ABPM are shown in Box 16.17.2.2.

Table 16.17.2.1 Diagnostic thresholds for hypertension according to different methods of measurement

SBP (mmHg) DBP (mmHg)

Office or clinic 140 90

24-hour 125–130 80

Day 130–135 85

Night 120 70

Home 130–135 85

DBP, diastolic blood pressure; SBP, systolic blood pressure.Home blood pressure measurements

The concept of patients measuring their own blood pressure at home is becoming increasingly popular and may improve adherence to treatment. Validated devices should be used, with an average of duplicate morning and evening home blood pressure measurements recorded daily for 7 days. The measurements should be recorded seated after 5 min rest, with those taken on the first day discarded, leaving at least 24 measurements to be averaged to obtain the home blood pressure average.

‘White coat’ or isolated office hypertension

In some patients office blood pressure is persistently elevated although their 24-h blood pressure or home blood pressure averages are within the normal range. This has been termed ‘white coat’ hypertension or isolated office hypertension. It is important to note that blood pressure will generally fall with repeated readings in all patients, hence it is the chronicity of the office blood pressure elevation that is important to establish the diagnosis.

White coat or isolated office hypertension should be diagnosed whenever office blood pressure is 140/90 mmHg or more on at least three occasions, while 24-h mean and daytime blood pressures are within their normal range. The diagnosis can also be based on home blood pressure values, i.e. average home readings below 135/85 mmHg and office values 140/90 mmHg or more.

Surveys suggest that white coat or isolated office hypertension may be present in as many as 15% of the general population and approximately one-third of all hypertensives. There is considerable debate about its prognostic significance: some studies report association with evidence of hypertensive target organ damage, but others do not. However, overall it appears that white coat hypertension is not benign, with the associated risk probably sitting between those with hypertension confirmed by office readings and ABPM, and those with definitively normal pressures by all methods of measurement. When white coat hypertension is diagnosed, the best advice is to monitor blood pressure and target organ damage via ABPM or home blood pressure averages and not treat unless these pressures are persistently elevated.

Box 16.17.2.2 Possible indications for ambulatory blood pressure monitoring◆ Unusual blood pressure variability 

25

◆ Possible ‘white coat’ hypertension ◆ Informing equivocal treatment decisions ◆ Evaluation of nocturnal hypertension ◆ Evaluation of drug-resistant hypertension ◆ Determining the efficacy of drug treatment over 24 h ◆ Diagnoses and treatment of hypertension in pregnancy ◆ Evaluation of symptomatic hypotension 

Masked hypertension

Less attention has been paid to masked hypertension, i.e. patients with a normal office blood pressure but elevated ABPM or home blood pressure averages, than to those with white coat hypertension. Estimates of prevalence range from 10 to 30% of the population, hence a normal office blood pressure does not exclude hypertension. Moreover, as home blood pressure measurement becomes more popular, the detection of masked hypertension will increase. These patients are more likely to have target organ damage and are at increased cardiovascular risk, perhaps more so than those with white coat hypertension. Masked hypertension should be considered in patients who have clinical evidence of hypertensive target organ damage, but in whom office blood pressure appears normal. Treatment should be offered to such patients, aimed at controlling the home blood pressure average.

Fundal examination

Fundoscopy is the most convenient method of directly visualizing vascular pathology and provides important prognostic information. Signs of hypertensive retinopathy are frequently seen in adults 40 years and older, and are predictive of incident stroke, congestive heart failure, and cardiovascular mortality—independently of traditional risk factors.

The Keith Wagener classification of fundal appearances has been used for many years, but has serious shortcomings. This classification identified four grades of hypertensive retinopathy. Grade I and II changes, which result from arteriolar thickening, are often difficult to differentiate from each other, and the prognostic significance of the grade I and II subclassification is unclear. A more practical three-grade classification (i.e. mild, moderate, and severe) has been proposed (Table 16.17.2.2). The mild changes of generalized retinal–arteriolar narrowing and arteriovenous nipping are related to both the blood pressure at diagnosis and chronic exposure to an elevated blood pressure, hence they appear to be an index of the chronicity of blood pressure elevation (Fig. 16.17.2.1a). The changes of moderate hypertensive retinopathy are the changes of mild retinopathy plus flame-shaped or blot-shaped haemorrhages, cotton wool spots, hard exudates, microaneurysms, or a combination of all of these factors. Severe retinopathy (malignant or accelerated hypertension) is characterized by all of the aforementioned changes plus swelling of the optic disc (Fig. 16.17.2.1b). These moderate and severe fundal changes are more closely related to more recent elevation of blood pressure, suggesting they are the consequence of more transient and severe blood pressure elevation.

Table 16.17.2.2 Modern classification of hypertensive retinopathy

Mild hypertensive retinopathy

Retinal arteriolar signs, such as generalized and focal arteriolar narrowing, arteriolar wall opacification, and arteriovenous nipping

26

Moderate hypertensive retinopathy

The signs above plus flame-shaped or blot-shaped haemorrhages, cotton-wool spots, hard exudates, microaneurysms, or a combination of all of these factors.

Severe hypertensive retinopathy

The signs above plus swelling of the optic disc

Fig. 16.17.2.1 (a) Signs of mild hypertensive retinopathy. (b) Signs of severe hypertensive retinopathy. AVN, arteriovenous nipping; CWS, cotton wool spots; DS, swelling of the optic disc; FH, flame-shaped retinal haemorrhage.Fig. 16.17.2.2 (a) Central retinal vein occlusion involving all four fundal quadrants. (b) Branch retinal vein occlusion (BRVO) involving a single fundal quadrant, also showing a good example of arteriovenous nipping (AVN).

Fig. 16.17.2.3  (a) Central retinal artery occlusion with a characteristic cherry red spot. (b) Retinal–arteriolar emboli (RE) and retina branch artery occlusion (BRAO).

The flame-shaped haemorrhages are superficial and shaped due to constraints imposed by nerve fibres. Dot and blot haemorrhages are deeper than the nerve fibres and thus are not so constrained. Haemorrhages usually disappear after a few weeks of effective blood pressure control. There are two types of exudates: hard or waxy exudates represent the end result of fluid leakage into the fibre layers of the retina from damaged vessels, with fluid reabsorption leaving a protein–lipid residue that is slowly removed by macrophages; soft exudates or cotton wool patches are usually larger than hard exudates and have a woolly, ill-defined edge, but they are not true exudates, rather nerve fibre infarcts caused by hypertensive vascular occlusion. Unlike hard exudates, these lesions disappear within a few weeks of establishing adequate antihypertensive therapy.

Severe fundal changes are characterized by disc swelling (i.e. papilloedema) resulting from raised pressure in the disc head secondary to severe vascular damage and increased permeability. Venous distension is followed by increased vascularity of the optic disc, which has a pink appearance with blurring of the disc margins and loss of the optic cup. Raising of the optic disc with anterior displacement of the vessels occurs later. The surrounding retina often shows oedema, small radial haemorrhages, and cotton wool exudates. Moderate or severe fundal changes represent malignant or accelerated hypertension and carry the same adverse prognosis and should be treated as a medical emergency (see Chapter 16.17.5).

27

Other fundal changes associated with hypertension

Hypertension also predisposes to the development of a number of sight-threatening complications that can be detected by fundoscopy.

Retinal vein occlusion

This is characterized by dilated and tortuous retinal veins and the presence of retinal haemorrhages, cotton wool spots, and oedema of the macula and optic disc. In the case of central retinal vein occlusion, all four fundal quadrants are involved (Fig. 16.17.2.2a); only one fundal quadrant is involved if there is a branch vein occlusion (Fig. 16.17.2.2b). Central retinal vein occlusion can either be ischaemic or nonischaemic, patients with an ischaemic central retinal vein occlusion typically having poor visual acuity and a relative afferent pupillary defect. Ophthalmic follow-up is needed to diagnose and prevent the two main complications of retinal vein occlusion, namely neovascularization and macular oedema.

Retinal arteriolar embolization

Due to cholesterol crystals, platelet/fibrin clot, or calcium, this is twice as common in people with hypertension compared to those who are normotensive, with the risk further accentuated in cigarette smokers and those with diabetes.

Retinal artery occlusion

Also more common in people with hypertension, central retinal artery occlusion typically presents with a sudden, painless, unilateral loss of vision, associated with a cherry red spot (Fig. 16.17.2.3a). Branch retinal artery occlusion (Fig. 16.17.2.3b) will present with a sudden, painless, visual field defect, and there may be only minimal impairment of central vision.

Retinal arterial macroaneurysms

These can be either fusiform or saccular. They are uncommon, but are usually only seen in patients with hypertension. When they occur, about 20% are bilateral and 10% are multiple. They are usually discovered by routine fundoscopy in asymptomatic hypertensive patients, but can present acutely, with visual loss secondary to haemorrhage or exudation.

Nonarteritic ischaemic optic neuropathy

This is also more common in people with hypertension, occurring (in one series) with a yearly incidence of 1 in 10 000. It presents with sudden unilateral visual loss and optic disc oedema. There is no effective treatment and prospects for visual recovery are poor.

Other systems

All patients with hypertension should have a thorough physical examination (Box 16.17.2.3). Aside from measurement of blood pressure and fundal examination as detailed above, particular features to look for are evidence of secondary effects of sustained hypertension on the heart, features that might suggest the presence of a secondary cause of hypertension, and evidence of other vascular pathology (absent pulses, arterial bruits).

28

Cardiac examination may reveal a sustained apex beat, or features of cardiac failure that might be secondary to hypertension. It is sometimes said that the second component of the aortic sound is loud in moderate or severe hypertension, but this is not a reliable finding.

In coarctation of the aorta the femoral pulses will be absent or diminished and delayed, and there may be various murmurs (usually as systolic murmur at the sternal border and a continuous murmur at the back of the chest), also visible or palpable collateral arteries on the back of the chest or in the axillae. Blood pressure measured in the legs will be lower than that in the arms.

Abdominal bruits are reported in 4 to 20% of normal people, most commonly in those aged less than 40 years, when it is typically systolic and audible only between the xiphisternum and the umbilicus. In patients with severe hypertension that is difficult to control, the finding of an abdominal bruit in both systole and diastole strongly supports the diagnosis of renovascular hypertension, but a bruit confined to systole is much less likely to be of significance.

Routine investigation

Patients with essential hypertension need only a limited number of routine investigations, which must include: 

◆ urine strip test for protein and blood  ◆ serum creatinine and electrolytes 

◆ blood glucose—ideally fasted 

◆ lipid profile—ideally fasted 

◆ ECG 

Box 16.17.2.3 Initial assessment of the patient with hypertension◆ Causes of hypertension 

o • Drugs (NSAIDs, oral contraceptive, steroids, liquorice, sympathomimetics, i.e. some cold cures) o • Renal disease (present, past or family history, proteinuria and/or haematuria: palpable kidney(s)—polycystic, hydronephrosis, or neoplasm) o • Renovascular disease (abdominal or loin bruit) o • Phaeochromocytoma (paroxysmal symptoms) o • Conn’s syndrome (tetany, muscle weakness, polyuria, hypokalemia) o • Coarctation (radiofemoral delay or weak femoral pulses) o • Cushings (general appearance) 

◆ Contributory factors o • Overweight o • Excess alcohol (>3 units/day) o • Excess salt intake o • Lack of exercise o • Environmental stress 

◆ Complications of hypertension/target organ damage o • Stroke, TIA, dementia, carotid bruits o • LVH and/or LV strain on ECG, heart failure 

29

o • Myocardial infarction, angina, CABG or angioplasty o • Peripheral vascular disease o • Fundal hemorrhages or exudates, papillodema o • Proteinuria o • Renal impairment (raised serum creatinine) 

◆ Cardiovascular disease risk factors o • Smoking o • Diabetes o • Total cholesterol:high-density lipoprotein-cholesterol ratio o • Family history o • Age o • Sex 

◆ Drug contraindications CABG, coronary artery bypass graft; LVH, left ventricular hypertrophy; NSAIDs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs; TIA, transient ischaemic attack.

These routine investigations help inform the assessment of target organ damage and cardiovascular disease risk. With regard to renal function, many laboratories now report an ‘estimated’ GFR (eGFR) calculated using an algorithm based on the serum creatinine measurement (see Chapters 21.4 and 21.6). If urinary stick testing for protein is positive, this should be followed by quantification on a spot urine sample of the urinary albumin/creatinine ratio (ACR). More sophisticated assessment tools are available, but the list above is sufficient for routine clinical practice. Note that only two of these routine investigations contribute to the detection of underlying causes of hypertension, namely urinalysis (renal causes) and serum creatinine and electrolytes (renal causes and mineralocorticoid excess), although the ECG may rarely show U waves as a clue to one of the hypokalaemic syndromes. Indications for further investigation for causes of secondary hypertension are given in Chapter 16.7.3.

A chest radiograph and urine microscopy are not routinely required. Echocardiography is more sensitive at detecting left ventricular hypertrophy than an ECG, but is not required routinely, although it is valuable to confirm or refute the presence of left ventricular hypertrophy when the ECG shows voltage criteria suggestive of this.

Assessment of cardiovascular disease risk

The cardiovascular risk associated with hypertension is not eliminated by the treatment of blood pressure alone. This is because many patients have established cardiovascular damage which may not necessarily reverse with treatment of blood pressure, also lifestyle habits such as smoking and dietary factors that may not have changed since therapy was initiated. Other factors are also important: patients with high blood pressure often have associated disturbances in their metabolic profile (especially lipids and glucose tolerance) that also contributes to their risk, which has led many international guidelines to recommend that cardiovascular risk should be formally assessed in all patients with hypertension to determine whether they are at low, medium, or high risk.

Risk calculations based on the Framingham cohort have been used in the United States of America and the United Kingdom, and European guidelines have used a risk score based on mortality data from European countries. Pragmatism in risk assessment is important, with the risk factors cited in the guidelines being conventional markers that can easily be documented in a basic clinical setting, i.e. systolic blood pressure, age, gender, low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, presence of diabetes, smoking history, and the presence or absence of structural damage, e.g. ECG evidence of left ventricular hypertrophy. Recent 

30

surveys suggest that >90% of population attributable risk for cardiovascular disease can be explained by these risk factors. The use of more sophisticated risk assessment by adding any of the recently advocated biomarkers, such as C-reactive protein, adds little to the conventional methods of cardiovascular risk estimation.

Cardiovascular disease risk thresholds for intervention currently define ‘high risk patients’ as having a 10-year Framingham-derived cardiovascular disease risk of 20% or more. The typical hypertensive male aged 55 years or more has this level of cardiovascular disease risk, and it is likely that even lower thresholds would be cost-effective for intervention. Formal cardiovascular disease risk estimation is not necessary for patients with hypertension and established cardiovascular disease, diabetes, or overt end organ damage: they are already at sufficient cardiovascular disease risk to benefit from multifactorial risk factor intervention.

Patients with hypertension and deemed to be at high risk should receive strong advice to adjust their lifestyles and be considered for treatment with statin therapy and low dose aspirin to optimize their risk reduction (see below).

Clinical management

Initial considerations

Blood pressure is elevated sporadically in everybody. Key objectives in the assessment of essential hypertension are to establish whether blood pressure is persistently elevated; the level to which blood pressure is elevated, i.e. the severity of hypertension; and the presence or absence of hypertension-mediated target organ damage. The initial assessment is usually followed by a period of observation, the duration of which will be dependent on the severity of the hypertension and the associated cardiovascular disease risk and damage. Lifestyle advice should be provided during this observation period, with drug therapy initiated depending on the level of blood pressure and overall cardiovascular disease risk at the end of the observation period.

Establishing the diagnosis

Patients with essential hypertension usually present in one of three ways: 

◆ As an asymptomatic individual whose blood pressure has been measured at routine examination for employment, insurance, or as a result of screening or preoperatively—the most common presentation 

◆ As a patient whose blood pressure has been measured opportunistically when presenting with an unrelated disorder; or 

◆ As a result of symptoms produced by hypertension, or by the acute or chronic complications of hypertension—the least common presentation 

Repeated blood pressure measurements over a period of observation are usually necessary to establish the diagnosis. Exceptions to this are patients presenting with severe hypertension in whom fundal examination or other assessment of target organ damage (e.g. left ventricular hypertrophy or renal impairment) clearly reveals the presence of hypertension-mediated damage, indicative of the fact that the blood pressure needs treatment.

31

The period of observation required before initiating drug therapy is dependent on the severity of the hypertension and the presence or absence of cardiovascular disease, diabetes and/or target organ damage. Those with more severe hypertension and disease require emergency or urgent intervention with drug therapy to lower their blood pressure, whereas those with less severe hypertension and/or the absence of damage or disease can be monitored over a longer period—up to many months—before initiating drug therapy. This period of observation is important because it is used to repeat blood pressure measurements, confirm the presence of sustained hypertension, and get a more accurate appreciation of the associated risk, also to implement lifestyle interventions that may reduce blood pressure.

Diagnostic thresholds for therapeutic intervention and the observation period

The diagnostic thresholds for the levels of hypertension severity are shown in Fig. 16.17.2.4 and Table 16.17.1.1, and the recommended period of observation for different grades of hypertension are shown in Table 16.17.2.3. Although there is general consensus about the management of grade II (i.e ≥160/100 mmHg) or more severe hypertension, the British guidelines have traditionally been more cautious than other guidelines with regard to drug therapy for uncomplicated grade I hypertension (140–159/90–99 mmHg) (Table 16.17.2.3). Most other guidelines recommend treating all patients with a blood pressure sustained above 140/90 mmHg, whereas the British guidelines have recommended drug therapy for those with grade I hypertension only when there is associated cardiovascular disease or target organ damage, or a calculated risk of cardiovascular disease at least 20% over 10 years. There is genuine uncertainty about the cost-effectiveness of treating otherwise low risk people with grade I hypertension, but this must be balanced by recognition that the greatest burden of blood pressure attributable disease in populations is in those with grade I hypertension because it is so common. Moreover, blood pressure will invariably continue to rise in patients with grade I hypertension, and there is concern that the subtle vascular damage that is occurring while these patients remain untreated may not be reversible when treatment is eventually initiated at higher levels of pressure. Thus, while a prolonged period of observation and lifestyle intervention for uncomplicated, low risk, grade I hypertension is considered acceptable, it is inevitable that most of these patients will eventually (if not immediately) require drug treatment.

Initial advice The treatment of hypertension is directed towards reducing risk rather than treating symptoms. It is imperative, therefore, to explain the significance of high blood pressure at the earliest opportunity. Many patients find difficulty in grasping the concept of blood pressure variability and are often alarmed by the inevitable occasional high reading. Discussion of the rationale for evaluation and treatment, together with an explanation of the nature of high blood pressure and its very high prevalence, reassures patients and may improve adherence to treatment. Further comprehensive advice for patients may be obtained from http://www.bpassoc.org.uk.

Treatment targets

The evidence base identifying the optimal blood pressure treatment targets for hypertension is less substantial than it should be. There is international consensus that for office blood pressure an optimal treatment target should be <140/90 mmHg, and a lower target of <130/80 mmHg has been recommended for higher risk patients, i.e. those with established cardiovascular or renal disease or diabetes. Whether such targets are appropriate for very elderly individuals (i.e. >80 years) has been debated, with a recent study suggesting that at target blood pressure of <150/90 mmHg is appropriate for this age group. It is important to note that as people age, diastolic blood pressure generally falls and systolic blood pressure rises, hence the systolic blood pressure assumes the greatest importance with regard to the treatment target, although it is generally more difficult to control

32

Lifestyle advice

Blood pressure is strongly influenced by lifestyle factors such as diet and exercise and their consequences such as weight. Effective lifestyle modification for patients with grade I hypertension may lower blood pressure as much as a single blood pressure lowering drug, and combinations of two or more lifestyle modifications may be even more effective. Lifestyle interventions may reduce the need for drug therapy for people with mild hypertension, can enhance the antihypertensive effects of blood pressure lowering medication, and can favourably influence overall cardiovascular disease risk.

The most effective lifestyle interventions for reducing blood pressure in clinical trials are modifications to diet to induce weight loss, regular aerobic exercise, and restrictions in alcohol and sodium intake. The expected reduction in blood pressure with these lifestyle manoeuvres are shown in Table 16.17.2.4, and recommended lifestyle interventions to reduce blood pressure and/or cardiovascular disease risk are shown in Box 16.17.2.4.

Patients are often enthusiastic to try lifestyle changes rather than take drug therapy. This is a reasonable initial option in patients with grade I hypertension who do not have associated target organ damage or high cardiovascular disease risk. In patients with more severe hypertension or those at high risk, lifestyle measures should be recommended alongside drug therapy. This is important because these measures may improve the effectiveness of drug therapy and also contribute to a reduction in overall cardiovascular risk. Note, however, that effective implementation of lifestyle measures requires enthusiasm, knowledge, patience, and considerable time spent with patients and other family members. It is best undertaken by well-trained health professionals, e.g. practice or clinic nurses, and should be supported by clear written information.

Lifestyle measures that lower blood pressure◆ Weight reduction ◆ Reduced salt intake ◆ Limitation of alcohol consumption ◆ Increased physical activity ◆ Increased fruit and vegetable consumption ◆ Reduced total fat and saturated fat intake 

Measures to reduce cardiovascular disease risk◆ Cessation of smoking ◆ Reduced total fat and saturated fat intake ◆ Replacement of saturated fats with monounsaturated fats ◆ Increased oily fish consumption 

33

Fig. 16.17.2.4 Thresholds for blood pressure intervention.

Table 16.17.2.3 Typical observation periods for different grades of hypertension and associated cardiovascular disease, diabetes, and/or target organ damage

Grade of hypertension Typical observation period

Accelerated (malignant) hypertension (papilloedema and/or fundal haemorrhages and exudates or with acute cardiovascular complications e.g. aortic dissection)

Immediate treatment—usually requiring acute hospital admission (see Chapter 16.17.5)

BP ≥220/120  mmHg Treat immediately—hospital admission not usually required

Grade III hypertension BP >180–219/110–119  mmHg 

Confirm by repeated measurements over 1–2 weeks, then treat

Grade II hypertension BP 160–179/100–109  mmHg 

In the presence of cardiovascular disease, diabetes, or target-organ damage: confirm over 3–4 weeks, then treat No cardiovascular disease, diabetes, or target-organ damage: lifestyle measures, re-measure weekly initially, and treat if BP persists at these levels over 4–12 weeks 

34

Grade I hypertension:  BP 140–159/90–99 mmHg 

Cardiovascular disease, diabetes, or target-organ damage: confirm within weeks, then treat No clinical cardiovascular disease, diabetes or target-organ damage: lifestyle advice and re-measure BP at monthly intervals for 3–6 months. If mild hypertension persists, estimate 10-year cardiovascular diseases risk and treat if this is ≥20% (if <20%, keep under annual review). 

Table 16.17.2.4 Blood pressure reductions associated with lifestyle interventions for patients with hypertension

Intervention RecommendationExpected SBP reduction (range)

Weight reduction

Maintain ideal BMI 20–25 kg/m2) 5–10 mmHg per 10 kg weight loss

DASH eating plan

Consume diet rich in fruit, vegetables, low fat dairy products with reduced content of saturated and total fat

8–14 mmHg

Dietary sodium restriction

Reduce dietary sodium intake to <100 mmol/day (<2.4 g sodium or <6 g sodium chloride)

2–8 mmHg

Physical activity Engage in regular aerobic physical activity, e.g. brisk walking lor at least 30 min most days

4–9 mmHg

Alcohol moderation

Men ≤21 units/week 2–4 mmHg

Women ≤14 units/week

Box 16.17.2.4 Lifestyle measures that lower blood pressure and reduce cardiovascular disease risk

Weight reduction

Many patients with hypertension are overweight and weight reduction by calorie restriction is an appropriate recommendation. The blood pressure lowering effect of weight reduction may be enhanced by increased regular aerobic physical exercise, by alcohol moderation in heavy drinkers, and by a reduction in sodium intake. On average, blood pressure may fall by as much as 1 mmHg per kg weight loss, although results vary in studies and the maximum overall effect of combined lifestyle interventions is an average of 10 mmHg fall in systolic blood pressure. Body mass index is frequently used as a measure of overweight, but other measures of obesity—particularly central obesity—are better markers of adverse cardiovascular outcomes in people with hypertension. In this regard, weight reduction also has beneficial effects on associated risk factors such as insulin resistance, risk of developing diabetes, and dyslipidaemia.

Dietary salt reduction

Sodium intake influences blood pressure and all international guidelines recommend dietary sodium restriction. Dietary salt reduction from an average of 10 to 5 g/day (5 g = 1 teaspoon) lowers blood pressure by about 5/2 mmHg, with larger blood pressure falls in elderly people, blacks, and in those with 

35

higher initial blood pressure levels. About one-third of people will achieve a reduction of 5/5 mmHg or more. These effects are additive to the blood pressure lowering effect of a healthy diet, e.g. the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet 

Many patients will already be aware of the relationship between salt and blood pressure will have discontinued adding salt at the table and even when cooking, but few are aware of the large amount of salt in processed foods, such as bread (one slice contains 0.5 g salt), some breakfast cereals, ready prepared meals, and flavour enhancers such as stock cubes or manufactured sauces. Patients, and those who cook for patients, should be provided with specific written advice, such as that from http://www.bpassoc.org.uk.

Increased fruit and vegetable consumption

Using the DASH diet, which increased vegetable consumption from two to seven portions per day, blood pressure was lowered by around 7/3 mmHg in hypertensive patients. Hypertensive patients should therefore be given clear advice to increase fruit and vegetable intake to at least five portions per day. When this is combined with an increased use of low-fat dairy products and reduction of total and saturated fat, then blood pressure falls averaging 11/6 mmHg are seen. The mechanism whereby fruit and vegetable consumption are thought to lower blood pressure is uncertain, but it may be due to an associated increase in potassium intake, which is compatible with some supplementation studies.

Physical activity

Regular physical activity, especially when combined with dietary measures, can be particularly effective at reducing blood pressure (Table 16.17.2.4). The activity should be regular, aerobic (e.g. brisk walking), and tailored to the individual. For example, three vigorous training sessions per week may be appropriate for fit younger patients, or brisk walking for 20 min/day in older patients. This activity will be expected to reduce systolic blood pressure and diastolic blood pressure by about 2–3 mmHg, with the combination of exercise and diet reducing both by 5–6 mmHg. Heavy physical exercise should be discouraged in people with severe hypertension or those in whom hypertension is poorly controlled. Exercise can be recommenced once drug therapy has been started and blood pressure is better controlled.

In addition to its effects on blood pressure, physical exercise appears to exert a strong protective effect against cardiovascular mortality and is associated with a lower risk of coronary heart disease in men and women. Protection is lost when exercise is discontinued. Any activity appears to be of benefit, but those that are more active appear to gain more protection. A reasonable strategy is regular aerobic exercise (e.g. brisk walking) for at least 30 min, ideally on most days, but at least three days per week.

Alcohol intake

An alcohol intake of above 21 units per week is associated with blood pressure elevation, and binge drinking is associated with an increased risk of stroke. Hypertensive patients should be advised to limit their alcohol intake to 21 units per week (men) and 14 units per week (women). On average, structured interventions to reduce alcohol consumption have a small effect on blood pressure, reducing systolic blood pressure (and possibly diastolic blood pressure) by about 2–3 mmHg. Consumption of smaller amounts of alcohol, up to the recommended limit, may protect against cardiovascular disease and should not be discouraged.

Sleep and blood pressure

36

Blood pressure characteristically falls during sleep, and sleep duration impacts on the risk of developing hypertension. The risk of developing hypertension in one survey was increased by about twofold in adults in middle age who sleep 5 h or less each night. This may simply reflect a higher 24-h average blood pressure load and longer duration of sympathetic nervous system activation as a consequence of less time asleep, which in turn would give rise to a higher risk of longer term cardiovascular structural damage, leading to sustained hypertension. Whatever the mechanism, sleep deprivation should be considered in the assessment of people developing hypertension. Consistent with the association between sleep deprivation and hypertension, high blood pressure is more common in patients with obstructive sleep apnoea. Although this could be explained by the fact that both conditions are commoner in males and in obese individuals, a few studies indicate that continuous positive airways pressure can reduce blood pressure, particularly nocturnal pressures, implying a causal relationship.

Lifestyle strategies to reduce cardiovascular risk in hypertensive patients

Cigarette smoking

Patients with hypertension should be encouraged and given support to stop smoking. Nicotine replacement therapy and other strategies are safe and effective in people with hypertension and double the chance of quitting smoking. Those who fail on their first attempt to quit should be encouraged to continue trying: the chance of success increases with the number of quit attempts. Although smoking is not a major contributor to an elevated blood pressure, it does significantly amplify the cardiovascular risk associated with hypertension. Smoking is a major factor related to the persistent increase in coronary and stroke mortality in men with treated hypertension. Those who stop smoking experience a rapid decline in risk, by as much as 50% after 1 year, but up to 10 years may be needed to reach the risk level of those who have never smoked.

Reduced dietary saturated fat intake

Reducing dietary fat intake can reduce serum cholesterol values, which can reduce the risk of cardiovascular disease. All patients should be advised to keep total dietary intake of fat to less than one-third of their total energy intake, to keep the intake of saturated fats to less than one-third of their total fat intake, and to replace saturated fats by an increased intake of monounsaturated fats. These dietary changes can be very effective, but reduce serum cholesterol by only about 6% on average, in part because of difficulty in sustaining such dietary discipline. A regular intake of fish and other sources of ω – 3 fatty acids (at least two servings of fish per week) will further improve lipid profiles and has been shown to reduce blood pressure.

Lifestyle modifications that are ineffective at lowering blood pressure

Dietary supplements

The best available evidence does not support the use of calcium, magnesium, or potassium supplementation (i.e. tablets), individually or in combination, to achieve a worthwhile reduction in blood pressure. Inadequate information is available from randomized controlled trials to support the recommendation for garlic, herbal, or other complementary medicines.

Psychological stress reduction

Structured interventions to reduce stress e.g. stress management programmes, meditation, yoga, cognitive therapies, breathing exercises, biofeedback, and acupuncture have been shown to modestly reduce blood pressure in some but not all studies. However, many of these interventions are time consuming and have 

37

been short term, and it is difficult to know whether they would be an effective intervention for adequate blood pressure control over the longer term.

Clinical managementPharmacological treatmentsThe treatment of hypertension has been subjected to many large randomized controlled trials that have compared active treatments with placebo, and different treatment strategies with each other. Hypertension has the most impressive evidence base in medicine to guide treatment decisions, and analysis of this has provided important guiding principles with regard to treatment strategies: 

◆ Effective blood pressure lowering is overwhelmingly important in reducing the risk of major cardiovascular events in people with hypertension, thus the first priority in treatment is to control blood pressure. 

◆ Many patients will require more than one drug to control blood pressure; monotherapy is rarely sufficient. 

◆ Although early studies focused primarily on diastolic blood pressure as the treatment target, systolic blood pressure is invariably more difficult to control and should now be the main focus of treatment. 

◆ The blood pressure response to an individual class of blood pressure lowering medication is heterogeneous, hence there is no ‘perfect drug’ for every patient. 

◆ Some trials have indicated that certain comorbidities or target organ damage provide compelling indications for inclusion of specific classes of drug therapy in the treatment regimen. 

◆ There is inadequate clinical outcome data for treatment studies of younger patients as most of the studies, especially the more recent ones, have been conducted in patients over the age of 55 years, and typically with a mean age over 65 years. 

Blood pressure lowering therapy is effective at reducing the risk of stroke, myocardial infarction, heart failure, chronic renal disease, peripheral vascular disease, and death. It may also be effective at reducing the risk of vascular dementia. On average, lowering blood pressure by 20/10 mmHg will reduce the risk of major cardiovascular events by one-half, with the reduction in stroke risk appearing to follow the predicted reduction in risk based on the epidemiological association between stroke and blood pressure. There appears to be a shortfall in the reduction in risk of ischaemic heart disease with blood pressure lowering when compared to epidemiological predictions, which is best addressed by attention to concomitant risk factors. Importantly, the risk reduction associated with blood pressure lowering appears to be continuous across a wide range of blood pressures, thus the absolute benefit from treatment is greatest in those with the highest absolute cardiovascular disease risk. This provides the rational for advocating the use of complementary strategies to reduce cardiovascular disease risk, e.g. statins and antiplatelet therapy, in those with established vascular disease, target organ damage, or at high calculated cardiovascular disease risk, i.e. a calculated cardiovascular disease risk of 20% or more over 10 years.

The main classes of blood pressure lowering therapies are summarized below. The over-riding treatment priority is to control blood pressure, but there is general consensus amongst international guidelines about indications and contraindications for the use of specific classes of blood pressure lowering therapy in specific clinical situations, and these are detailed in Tables 16.17.2.5 and 16.17.2.6. It is important to note that these lists are not comprehensive and are subject to change as new evidence emerges, and the reader is directed towards the information sheets for each specific drug for more detailed prescribing information.

38

Table 16.17.2.5 Indications favouring the use of specific classes of blood pressure lowering drugs

Thiazide diuretics Isolated systolic hypertension (elderly)  Heart failure  Hypertension in blacks 

ACE inhibitors Heart failure  LV dysfunction  Postmyocardial infarction  Diabetic nephropathy  Nondiabetic nephropathy  LVhypertrophy  Carotidatherosclerosis  Proteinuria/microalbuminuria  Atrial fibrillation  Metabolic syndrome 

Angiotensin receptor blockers Heart failure  Post-myocardial infarction  Diabetic nephropathy  Proteinuria/microalbuminuria  LV hypertrophy  Atrial fibrillation  Metabolic syndrome  ACB-induced cough 

β-Blockers Angina pectoris  Post-myocardial infarction  Heart failure  Tachyarrhythmias  Glaucoma  Pregnancy 

Calcium antagonists (dihydropyridines) Isolated systolic hypertension (elderly)  Angina pectoris  LV hypertrophy  Carotid/Coronary Atherosclerosis  Pregnancy  Hypertension in blacks 

Diuretics (antialdosterone) Heart failure  Postmyocardial infarction 

Calcium antagonist (verapamil/diltiazem Angina pectoris  Carotid atherosclerosis  Supraventricular tachycardia 

Loop diuretics Endstage renal disease  Heart failure 

Diuretics

Thiazides39

Thiazide-type diuretics were the first major class of drug used to treat hypertension on a large scale and they remain one of the main therapeutic options for the treatment of essential hypertension. Commonly used examples include chlorthalidone, hydrochlorthiazide, and bendroflumethiazide. Thiazide-type diuretics lower blood pressure by a complex series of mechanisms. Urinary loss of sodium resulting from a blockade of renal tubular reabsorption of sodium is integral to the antihypertensive effect. The early changes in salt and water balance are often accompanied by counter-activation of several vasoconstrictor mechanisms including the renin–angiotensin–aldosterone system, which may transiently raise peripheral vascular resistance and attenuate blood pressure lowering. There is subsequently a gradual reduction in peripheral vascular resistance and a new steady state of reduced total body sodium and blood pressure.

Table 16.17.2.6 Compelling and possible contraindications to specific classes of blood pressure lowering therapies

Compelling Possible

Thiazide diuretics Gout Metabolic syndrome  Glucose intolerance  Pregnancy 

β-Blockers Asthma  AV block (grade 2 or 3) 

Peripheral artery disease  Metabolic syndrome  Glucose intolerance  Athletes and physically active 

patients  Chronic obstructive pulmonary 

disease 

Calcium antagonists (dihydropiridines)

Tachyarrhythmias  Heart failure 

Calcium antagonists (verapamil, diltiazem)

AV block (grade 2 or 3)  Heart failure 

ACE inhibitors Pregnancy Angioneurotic oedema Hyperkalemia Bilateral renal artery stenosis 

Angiotensin receptor antagonists

Pregnancy  Hyperkalemia  Bilateral renal artery 

stenosis 

Diuretics (antialdosterone)

Renal failure  Hyperkalaemia 

The sustained actions of thiazide/thiazide-like diuretics on the kidney make them preferable to loop diuretics for the control of blood pressure. This is because loop diuretics are shorter acting, and the short-term sodium and water loss is usually compensated for by sodium retention during the latter part of the dosing interval and reduced blood pressure lowering efficacy. There is really no place for loop diuretics in the routine management of essential hypertension, but thiazide-type diuretics become ineffective in 

40

patients with a glomerular filtration rate below 30 ml/min and in such patients loop diuretics are often required for effective blood pressure lowering, especially when there is clinical evidence of sodium and water retention.

The main adverse effects of thiazide-type diuretics are hypokalaemia, hyponatraemia (less commonly), impaired glucose tolerance, and small increments in blood levels of LDL cholesterol and triglycerides. Thiazide-type diuretics also elevate serum uric acid levels and should be avoided in patients predisposed to gout, also avoided in those receiving lithium because of a high risk of lithium toxicity. An incidental advantage of thiazides may be reduction in osteoporosis as a result of calcium retention.

To minimize the adverse effects of thiazide-type diuretics, low doses of these drugs have been recommended by guidelines for the treatment of essential hypertension, and these are well tolerated. On the basis of some small studies it has been assumed that the dose response to thiazide-type diuretics is generally flat (unlike the adverse affect profile), and this has been used to further justify the low dose strategy for thiazide-type diuretics, but it should be emphasized that some patients do respond to and tolerate higher doses. Moreover, when thiazides are combined with drugs that block the renin–angiotensin system, e.g. ACE inhibition, then the dose response is steeper and higher doses may be used in patients with more resistant hypertension (see below).

Potassium-retaining diuretics

Potassium-retaining diuretics, e.g. spironolactone or amiloride, are effective blood pressure lowering agents that are much less commonly used for the routine treatment of hypertension. They can be very effective in combination with thiazide-type diuretics, and are increasingly used as part of a multidrug strategy for the treatment of resistant hypertension (see below). They are used and effective in large doses in the treatment of primary aldosteronism. They have the advantage over thiazide-type diuretics in not causing hypokalemia or hyperuricaemia and do not impair glucose tolerance, but spironolactone causes nipple tenderness and gynaecomastia in some patients, which is dose dependent and can limit its use. Moreover, if potassium-sparing diuretics are used in combination with drugs that block the activity of the renin–angiotensin system or in patients with renal impairment, then monitoring of serum potassium is required because of the increased risk of hyperkalaemia.

β-Adrenoceptor blocking drugs (β-blockers)

β-Blockers reduce blood pressure and cardiovascular events in patients with hypertension. Most β-blockers, with the exception of those with strong intrinsic sympathomimetic activity, reduce cardiac output due to their negative chronotropic and inotropic effects. As with diuretics, short-term haemodynamic responses can be offset by counter-activation of vasoconstrictor mechanisms, which may limit initial blood pressure lowering. Longer term reduction in arterial pressure, which occurs over days, is due to restoration of vascular resistance to pretreatment levels. Partial blockade of renin release from the kidney may contribute to the later haemodynamic response.

β-Blockers differ in their duration of action, their selectivity for β1 receptors, lipophilicity, and partial agonist activity. Side effects include lethargy, aches in the limbs on exercise, impaired concentration and memory, erectile dysfunction, vivid dreams, and exacerbation of symptoms of peripheral vascular disease and Raynaud’s syndrome. They are contraindicated in asthma and can cause adverse metabolic effects, including impaired glucose tolerance and worsening of dyslipidaemia—notably reduced HDL-cholesterol and raised triglycerides. There is accumulating evidence that β-blockers increase the likelihood of new-onset diabetes, particularly when combined with thiazide-type diuretics. Moreover, recent meta-analyses 

41

suggest that there is a shortfall in cardiovascular protection with β-blocker-based treatment for hypertension (especially in stroke reduction) when compared to treatment with other main drug classes. As a consequence, recent British guidelines suggest that β-blockers are no longer preferred as an initial therapy for routine hypertension and should only be used when there is a compelling indication other than blood pressure control, e.g. in patients with hypertension and angina or chronic heart failure. One caveat is in younger women of childbearing potential, in whom β-blockers are often very effective at lowering blood pressure, perhaps due to higher renin levels of younger people, and are safer than ACE inhibition or angiotensin receptor blockers in those anticipating pregnancy.

Calcium channel blockers

This class of drug has been extensively used in treating hypertension since the 1970s: they are very effective at reducing blood pressure and have an extensive evidence base supporting their use. In addition to their blood pressure-lowering properties, they are also effective antianginal agents.

There are two main groups of calcium channel blocker (CCB), the dihydropyridines (e.g. amlodidpine, nifedipine) and the nondihydropyridines (e.g. diltiazem, verapamil). The dihydropyridine CCBs act mainly by inducing relaxation of arterial smooth muscle by blocking L-type calcium channels, thereby inducing peripheral vascular relaxation with a fall in vascular resistance and arterial pressure. Nondihydropyridine CCBs also block calcium channels in cardiac muscle and reduce cardiac output. Verapamil has an additional antiarrhythmic action through its effects on the atrioventricular node.

The earlier formulations of some dihydropyridines, such as capsular nifedipine, had a rapid onset of action, unpredictable effects on blood pressure, and were accompanied by reflex sympathetic stimulation and tachycardia. With the availability of longer-acting formulations of dihydropyridine CCBs, these shorter-acting CCBs have no place in the management of hypertension, even (and especially) in the emergency setting (see Chapter 16.17.5).

Side effects of dihydropyridine CCBs include dose-dependent peripheral oedema, which is not due to fluid retention but results from transudation of fluid from the vascular compartments into the dependent tissues due to precapillary arteriolar dilatation. This oedema does not respond to diuretic therapy but is alleviated by limb elevation, and there is emerging evidence that it may be also reduced by coadministration of an ACE inhibitor or angiotensin receptor blocker because of their effects on venous capacitance. Gum hypertrophy can occur with dihydropyridine CCBs, but is rarely seen with nondihydropyridine CCBs. Nondihydropyridine CCBs cause less peripheral oedema but are negatively inotropic and negatively chronotropic and should therefore be avoided in patients with compromised left ventricular function, and used with caution in combination with β-blockers. Verapamil use is commonly accompanied by constipation.

Blockade of the renin–angiotensin system

The renin–angiotensin system (RAS) has become a very popular target for drug development to treat hypertension. Inhibition of the renin–angiotensin system is predictably effective at lowering blood pressure by inhibiting the various central and peripheral pressor effects of angiotensin II, and blockade may also lower blood pressure by other mechanisms involving improvements in endothelial function, vagal tone and baroreceptor function, and via inhibition of the renal tubular reabsorption of sodium. In addition, inhibition of the renin–angiotensin system has been promoted by clinical trial evidence showing reduced morbidity and mortality with these treatments in patients with heart failure, delay the progression of renal disease, and reduction in cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk.

42

ACE inhibitors

The ACE inhibitors, which block the conversion of angiotensin I to angiotensin II, were the first effective strategy to inhibit the renin–angiotensin system and have been used to treat hypertension since the late 1970s. The resulting reduction in levels of angiotensin II leads to vasodilatation and a fall in blood pressure. Angiotensin II has many additional actions that are potentially harmful to the cardiovascular system and have been implicated in the pathogenesis of structural changes in the heart, blood vessels, and kidneys in hypertension.

Sharp falls in blood pressure following the introduction of ACE inhibitors may occur when the renin–angiotensin system is activated, e.g. in patients who are dehydrated, in heart failure, or have accelerated hypertension. This is rarely a problem when therapy is initiated in uncomplicated hypertensive patients. Side effects of ACE inhibitors include the development of a persistent dry cough in about 20% of users. This is more common in women and in people from Asia, and only disappears after discontinuation of the drug. Another rare but important complication is angio-oedema, which occurs in around 1% but is much more common in the black population (c.4%). ACE inhibitors should be avoided in women of childbearing potential because of the danger of fetal renal malformation. They should not be used in patients with bilateral renal artery disease because they may precipitate deterioration in renal function and renal failure. Careful monitoring of renal function and serum potassium is also required in patients with more advanced renal impairment of any cause because of the risk of hyperkalaemia.

Angiotensin receptor blockers

In the 1990s, the angiotensin receptor blockers (ARBs), which are highly selective inhibitors of the angiotensin II type 1 receptor (AT-1), emerged as an alternative to ACE inhibition. In general they are as effective as ACE inhibitors at reducing blood pressure, but appear to have a longer duration of action, and in common with ACE inhibitors they inhibit the actions of angiotensin II on the cardiovascular system and kidney. They are very well tolerated by patients, with a placebo-like adverse effect profile. Cough and angio-oedema are much less likely to occur than with ACE inhibitors and most guidelines recommend switching patients to an ARB when an ACE-induced cough occurs. Cautions and contraindications are similar to those outlined for ACE inhibitors.

Direct renin inhibition

A third strategy to inhibit the renin–angiotensin system for the treatment of hypertension is direct renin inhibition, the first nonpeptide, orally active, direct renin inhibitor being aliskiren. This has high specificity for renin and is a potent renin inhibitor with a long half life (c.24 h). It inhibits the rate-limiting step in angiotensin production, notably the renin-dependent conversion of angiotensinogen to angiotensin I, and appears to have similar blood pressure lowering efficacy to other means of inhibiting the renin system, i.e. ACE inhibition or ARBs, but with less side effects than ACE inhibition. The contraindications to use of direct renin inhibitors are similar to those for ACE inhibition or ARBs. The results of ongoing clinical trials will ultimately define their role in the hierarchy of treatment.

α-Adrenergic blocking drugs

The original members of this class (e.g. prazosin) were short acting drugs that blocked the activation of α1 adrenoceptors in the vasculature, leading to vasodilatation. The dosages that were initially recommended were too high, and postural hypotension and syncope proved serious problems that retarded the acceptance of this class of drugs, although the use of lower doses and the development of longer-acting agents (e.g. doxazosin) has largely overcome this problem. Blockade of sphincteric receptors improves 43

symptoms in patients with benign prostatic hypertrophy, and occasionally these same sphincteric effects can worsen symptoms of stress incontinence in women. Uniquely amongst antihypertensive drugs, the α1-antagonists produce modest favourable changes in plasma lipids, with a reduction in total and LDL cholesterol and triglycerides, and an increase in high-density lipoprotein (HDL) cholesterol.

Centrally acting sympatholytic drugs

Some of the earliest drugs developed to treat hypertension targeted the activation of the sympathetic nervous system at various levels, including the cardiovascular regulatory nuclei in the brainstem, the peripheral autonomic ganglia, and the post ganglionic sympathetic neuron. With one or two exceptions, few of these agents have any residual role to play in the modern treatment of hypertension because side effects are common, often unpleasant, and potentially harmful.

Methyldopa

Methyldopa reduces sympathetic outflow from the brainstem. It was originally developed in the late 1950s and for many years it was one of the mainstays of antihypertensive therapy. However, it frequently causes sedation, impaired psychomotor performance, dry mouth, and erectile dysfunction. This unfavourable impact upon quality of life led to it being replaced by more effective drugs, although it is still used extensively in the management of hypertension of pregnancy, which is now its main indication.

Clonidine

Clonidine is now rarely used because of its short duration of action and risk of a withdrawal syndrome after discontinuing the drug; sudden discontinuation results in a rebound rise in catecholamines with features that may resemble phaeochromocytoma, such as severe hypertension, tachycardia, and sweating. This is exacerbated when patients are also receiving nonselective β-blockers such as propranolol. The syndrome is treated by readministering the drug and then gradually discontinuing it, or the intravenous infusion of labetalol in an emergency.

Moxonidine

Moxonidine is a newer centrally acting agent that is an imidazoline receptor agonist, acting to reduce sympathetic outflow and blood pressure. It has a lower incidence of side effects and is better tolerated than other centrally acting agents.

Direct vasodilatorsHydralazine

Hydralazine was previously extensively used as part of a stepped care regimen. However, its main disadvantages were sympathetic activation and the development of a lupus-like syndrome, particularly in patients with the slow acetylator genotype, which together with the need for multiple daily dosage have resulted in its replacement by other agents, except for occasional use in severe hypertension and hypertension associated with pregnancy. No endpoint trials have been carried out.

Minoxidil

Minoxidil is a very potent vasodilator. Its used is confined to specialist centres for the treatment of severe and resistant hypertension because of its side effects, which include stimulation of body hair growth, 

44

tachycardia, and severe fluid retention. For this reason, combination with a potent loop diuretic and a β-blocker is almost always necessary.

Pharmacological treatment strategiesInitial drug therapy

After a suitable period of observation and after assessment of concomitant risk factors, comorbid disease and overall cardiovascular disease risk, a decision may be reached to treat the patient with drug therapy. However, even when this is contemplated it is important to continue to emphasize the importance of lifestyle changes to reduce cardiovascular risk and enhance the efficiency of blood pressure lowering medications, and it is also important to view the patient’s blood pressure in the context of their overall cardiovascular risk burden and decide whether other therapies such as statins and antiplatelet therapy might also be appropriate.

Once a decision has been made to initiate drug therapy, it is usual to commence treatment with a single drug. Monotherapy will on average reduce systolic pressure by 7 to 13 mmHg and diastolic pressure by 4 to 8 mmHg. This will give some indication as to whether monotherapy is likely to be effective at achieving the recommended blood pressure goal, but there is marked heterogeneity in response among individuals to particular drugs. Treatment should normally commence with a low dose of the drug selected. If an adequate response is not obtained, the dose of the initial drug can be increased. However, if there has not been much response to the starting dose and the patient’s blood pressure remains well short of the target blood pressure, then a more appropriate action would be to add a second drug, either separately or as a combination tablet, mindful of the fact that most people with hypertension require two or more drugs to adequately control their blood pressure. Alternatively, if the initial drug produced a weak response, or none at all, and the patient could conceivably get to their blood pressure goal on monotherapy, then the first drug could be discontinued and replaced with another class of antihypertensive agent.

Initial therapy with a two drug combination

The heterogeneity of blood pressure responses to different classes of BP-lowering drugs and the likelihood that most people will be uncontrolled by monotherapy, has led to the suggestion that more people should be initiated on treatment with low-dose combination therapy. Low-dose two-drug combination therapy has been recommended in European and American hypertension guidelines for the treatment of patients whose blood pressure is greater than 20/10 mmHg above their goal blood pressure and therefore unlikely to achieve their goal blood pressure with monotherapy (Fig. 16.17.2.5). The United States guideline has been explicit in stating that this combination would usually involve a diuretic. The concept of initial therapy with a two-drug combination has in part been driven by concern that the up-titration of treatment in people at high risk may be too slow and leave them at risk for too long.

Choice of initial therapy

There is wide variation in the international guidelines with regard to the preferred initial therapy for essential hypertension. In the United States of America, the Joint National Committee (JNC) VII guideline recommended low dose thiazide-type diuretic therapy as initial therapy for all patients (unless contraindicated), reflecting a view that the most important driver of benefit was blood pressure control and that the low dose diuretic was the most cost-effective way to deliver that.

The recent European guideline suggested that all five main classes of blood pressure lowering drugs (ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers, β-blockers, calcium channel blockers, and diuretics) were all suitable as initial therapy and that choice would in part reflect physician preference and the concomitant 45

conditions and specific indications and contraindications for different drug classes in an individual patient (Table 16.17.2.6).

The British Hypertension Society/NICE guideline adopted a different approach. Their analysis of the data suggested that a calcium channel blocker (C) or alternatively a diuretic (D) would be most likely to deliver the most effective initial blood pressure lowering in older people (i.e. ≥55 years), whereas an ACE inhibitor or an angiotensin receptor blocker (A) would be the preferred initial therapy for younger patients (<55 years), with the caveat that C or D would be the preferred therapy for people of black African origin at any age (Fig. 16.17.2.6). The rationale for this recommendation was founded on the observation that plasma renin levels fall as people age and are lower in blacks at any age. Therefore drugs that target the renin system are more likely to be more effective initial therapy in higher renin younger patients, whereas the converse in true with ageing. These guidelines also recommended against the use of β-blockers as a preferred initial therapy (especially for older patients), unless there were compelling indications, because (1) they appear less effective at reducing the risk of stroke than the alternatives, (2) they are associated with an increased risk of developing diabetes, and (3) they are the least cost-effective treatment option for essential hypertension.

46

Fig. 16.17.2.6 British Hypertension Society/NICE treatment algorithm for the treatment of essential hypertension.

Combination therapy for controlling blood pressure

All guidelines recognize that combinations of blood pressure lowering drugs are often required to achieve recommended blood pressure goals, especially in those with high cardiovascular disease risk or comorbidities who are targeted to lower pressures. The European guidelines provide a diagram to illustrate suitable combinations of treatment (Fig. 16.17.2.7). The American JNC VII guidelines suggest that whatever combination is used, it should usually include a diuretic, consistent with the fact that they have recommended that initial therapy would usually be with a diuretic. Only the British guideline provides explicit guidance on preferred combinations of treatment at step 2, i.e. A + C or A + D, and step 3, i.e. A + C + D (Fig. 16.17.2.6). The recent ACCOMPLISH study suggested that A+C may be more effective than A+D at preventing cardiovascular events, despite similarities in BP control.

Resistant hypertension

Drug-resistant hypertension can be defined as blood pressure that is not controlled despite treatment with an appropriate combination of three drug therapies (e.g. A + C + D—see Fig. 16.17.2.6) prescribed at their maximum recommended and tolerated doses. In the absence of evidence of target organ damage, white coat hypertension should be excluded by 24-h ambulatory monitoring. Other causes for resistant hypertension include (1) secondary hypertension (e.g. renovascular or endocrine); (2) ingestion of drugs that may raise blood pressure (e.g. nonsteroidal anti-inflammatory agents); (3) heavy alcohol intake; (4) sodium and fluid retention as a result of inadequate diuretic therapy; and (5) poor patient adherence to treatment.

Most patients with drug-resistant hypertension are likely to be retaining sodium and will respond to further diuretic therapy. A suppressed plasma renin despite treatment with A + C + D would be indicative of sodium retention because these treatments would be expected to elevate plasma renin, hence the preferred initial approach to treatment in this situation is further diuretic therapy, either with increased dosage of the thiazide diuretic, or using low dose spironolactone (e.g. 25 mg/day), or amiloride (10–20 mg/day), with careful monitoring of electrolytes. For some patients with very severe drug resistant hypertension it may be necessary use a combination of monoxidil, loop diuretic, and β-blocker to improve blood pressure control.

Poor adherence to therapy is often difficult to detect in hypertensive patients and can lead to expensive investigations for secondary causes. One way of detecting effectiveness of treatment is to use ABPM to monitor blood pressure after directly observed consumption of medication. Although this may not resolve the problem of adherence with treatment, it will identify whether the treatment is effective if adhered to, thus avoiding the need for further investigations. Where adherence is obviously poor, a number of manoeuvres can help to improve it. The treatment should be made as simple as possible, using once-daily drugs and combination tablets, and a carer needs to be involved in administering medication to those who are confused. Whenever possible, effective communication with full information and involvement of the patient in his or her treatment is essential. Nurses, pharmacists, and other health professionals can play a vital role in this process.

47

Fig. 16.17.2.7 European Society of Hypertension/European Society of Cardiology 2007 guideline recommendations for combining drugs to lower blood pressure. The preferred combinations in the general hypertensive population are represented as thick lines. The frames indicate classes of agents proven to be beneficial in controlled intervention trials. European Society of Hypertension Guideline, 2007. From Journal of hypertension, 2007 ESH-ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension:

Follow-up

It is essential that patients are monitored regularly and it is important that this message is conveyed to the patient. In the early stages of treatment the frequency of monitoring will be determined by the response to therapy, comorbidities, and the complexity of the treatment regimen required to control the blood pressure. Once blood pressure is controlled, patients should be reviewed at least annually, and most will be reviewed every 6 months. Patients are increasingly monitoring their own blood pressure in the intervening period.

Withdrawal of therapy

The vast majority of patients with hypertension require lifelong therapy. Some with grade 1 hypertension who make substantial adjustments to their lifestyle may obtain sufficient fall in their blood pressure to warrant withdrawal of monotherapy. However, patients with target organ damage or those at high cardiovascular disease risk should not usually have their therapy withdrawn, unless there is a compelling clinical reason to do so. It is also important to note that in patients with previously severe hypertension that has subsequently been well controlled, treatment withdrawal may not always result in an immediate increase in blood pressure. This can sometimes convey the false impression that treatment may no longer be required because blood pressure can sometimes take many months to progressively rise back to dangerously high pretreatment values. Thus, any patient who discontinues therapy must remain under review with regular monitoring of their blood pressure, and all but a very few will require treatment again.

Other issuesIndications for specialist referral

48

There are circumstances when referral to a specialist centre is indicated for the management of hypertension. These include uncertainty about the decision to treat, investigations to exclude secondary hypertension, severe and complicated hypertension, and resistant hypertension, among others as detailed in Box 16.17.2.5.

Medication to reduce cardiovascular risk

Blood pressure should not be treated in isolation and should be considered as part of a comprehensive strategy to reduce cardiovascular disease risk. In this regard, patients at high risk, i.e. those with established cardiovascular disease, target organ damage, and/or diabetes, or those with a calculated cardiovascular disease risk which is elevated (e.g. ≥20% over 10 years), should be considered for additional interventions to reduce risk. These include reinforcement of lifestyle advice, especially smoking cessation, and treatment with statin therapy to further reduce their risk of stroke and coronary disease. In recent studies the routine use of statins to reduce total cholesterol values by 1 mmol/litre has been associated with a reduction in the risk of ischaemic heart disease events by about one-third and stroke by about one-fifth, over and above the benefit already accrued from blood pressure lowering. Moreover, the relative risk reduction associated with statin therapy in higher risk hypertensive patients was not dependent on a high baseline cholesterol value.

Box 16.17.2.5 Recommended and possible indications for specialist referral for patients with hypertension

Urgent treatment needed◆ Accelerated hypertension (severe hypertension with grade III—IV retinopathy) ◆ Particularly severe hypertension (>220/120 mmHg) ◆ Impending complications (e.g. transient ischaemic attack, left ventricular failure) 

Possible underlying cause◆ Any clue in history or examination of a secondary cause, e.g. hypokalemia with increased or high normal plasma sodium (Conn’s syndrome) 

◆ Elevated serum creatinine ◆ Proteinuria or haematuria ◆ Sudden-onset or worsening of hypertension ◆ Resistance to multidrug regimen, i.e. ≥3 drugs ◆ Young age (any hypertension <20 years; needing treatment <30 years) 

Therapeutic problems◆ Multiple drug intolerance ◆ Multiple drug contraindications ◆ Persistent nonadherence or noncompliance 

Special situations◆ Unusual blood pressure variability ◆ Possible white coat hypertension ◆ Hypertension in pregnancy 

Once blood pressure has been controlled, higher risk hypertensive patients should also be considered for treatment with low dose aspirin (75 mg/day). This has been shown to reduce the incidence of myocardial infarction in higher-risk patients over 50 years old and should be offered routinely to patients who fall in this category and who do not have contraindications. In view of the increased incidence of haemorrhage, it is not indicated in lower-risk hypertensive patients.

49

Hypertension in specific groups of patientsPeople of black African origin

Hypertension is more prevalent in blacks, is associated with more target organ damage and consequently carries a worse prognosis, with a particularly high risk of stroke. Black patients as a group tend to respond better to diuretics, calcium channel blockers, and dietary salt restriction than white patients. ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers, and β-blockers are generally less effective as initial therapy, but become more effective when combined with diuretics and/or calcium channel blockers.

Older people

Most people with hypertension are elderly. If a blood pressure of 140/90 mmHg or more is used to define hypertension, then over 70% of people over the age of 60 years will be hypertensive, with most of these having isolated systolic hypertension. Surveys suggest that doctors consistently underestimate the risks and undertreat hypertension in older people, which is somewhat paradoxical in that elderly people have much higher absolute risk than younger people with hypertension and therefore much to gain from blood pressure lowering. There are, however, some important considerations when treating older people: 

◆ The arterial wall stiffening that gives rise to systolic hypertension and increased pulse pressure (isolated systolic hypertension) is also associated with impaired baroreflex sensitivity, with increased risk of orthostatic hypotension, hence it is important to record lying and standing blood pressure in elderly patients. 

◆ eGFR declines with age and renal conservation of sodium and fluid in the face of depletion is impaired, thus elderly patients are more prone to dehydration as a result of diuretic therapy. 

◆ Clearance of drugs and their active metabolites is decreased as a result of declining hepatic and renal function. 

◆ Cardiac function and reserve are often reduced, such that patients are much more likely to develop cardiac failure. This explains why endpoint trials of hypertension treatment have consistently shown reductions in morbidity and mortality from cardiac failure. 

◆ Comorbidity is much more common. 

◆ Communication and adherence with therapy may be more difficult with decline in cognitive function. Some evidence from clinical trials suggests that this decline may be retarded by antihypertensive treatment. 

Despite these considerations, elderly people tolerate blood pressure lowering medications well, and the benefits of blood pressure reduction are impressive with regard to reductions in morbidity and mortality due to stroke, ischaemic heart disease, and heart failure. As a general rule, drug regimens should be as simple as possible and dosages increased more gradually, the greatest danger resulting from lowering pressure too much and too rapidly. Until recently there was uncertainty about the risks and benefits of treating hypertension in very elderly people, i.e. those over the age of 80 years, but a recent study in this age group confirmed that treatment was well tolerated and associated with impressive reductions in the risk of stroke, heart failure, and mortality. Thus, there is no reason to manage very elderly patients any differently from those who are not as old. Biological rather than chronological age should be the deciding factor in initiating antihypertensive treatment, but there is never any substitute for clinical common sense—the elderly man with mild cognitive impairment, prone to falls, and with occasional dizziness on standing 

50

up, is not likely to be well served by the doctor who advocates medication to reduce marginally elevated blood pressure.

Children

Although secondary hypertension is more common in children than in adults, no specific cause is found for hypertension in most adolescents. The criteria for drug treatment, however, have to be modified because of the lower normal blood pressure range. The JNC guidelines recommend that blood pressures above the 95th percentile—taking into account age, height, and sex—should be considered elevated. In principle, treatment regimens are the same as those recommended for adults, with appropriate dose adjustment

16.17.3 Secondary hypertension

Update:Discussion and image of Page kidney.Enhanced images of renal arterial stenoses, coarctation of the aorta, and malignant adrenocortical tumour as causes of hypertension. Updated on 25 May 2011.

Essentials The term ‘secondary hypertension’ is used to describe patients whose blood pressure is elevated by a single, identifiable cause, with an important subdivision being into reversible and irreversible causes: clinically, it is important to exclude the former, but not necessarily to find the latter.

In the first two decades of life, the prevalence of secondary hypertension is greater than that of essential hypertension; thereafter, a patient is much more likely to have essential hypertension, but investigations for secondary hypertension should still be assiduous in the twenties and thirties because the alternative entails so many years of tablet-taking.

All patients with hypertension should have a minimum set of investigations (see Chapter 16.7.2). Common indications for further investigations are (1) any evidence of an underlying cause on history or examination; (2) proteinuria, haematuria, or elevated serum creatinine (eGFR<30; CKD 4/5); (3) hypokalaemia, even if caused by diuretics; (4) accelerated (malignant) hypertension; (5) documented recent onset or recent worsening of hypertension; (6) resistant hypertension (not controlled with three antihypertensive drugs); (7) young age—any hypertension at less than 20 years; any hypertension needing treatment at less than 35 years.

The minimum screen in younger patients should include plasma bicarbonate, plasma renin, and a 24-h urine test to exclude phaeochromocytoma; 24-h electrolyte excretion should be measured either in all patients, or in those with abnormal renin levels.

Renovascular hypertension

This is most commonly due to intrinsic disease of the intima (acquired, atherosclerosis, etc.) or media (congenital, fibromuscular dysplasia (FMD), etc.). FMD accounts for only 10–20% of all cases, but is the commonest cause under the age of 40.

Most cases of renovascular hypertension are probably not diagnosed because of the absence of sensitive clinical or biochemical markers. The main clinical clue is the finding in 50% of cases of a bruit anteriorly or posteriorly over a renal area, but it is important to remember that such a bruit is never diagnostic. The diagnosis is made radiologically, most commonly by CT or MR angiography.

51

In FMD, angioplasty is usually curative, with about three-quarters of patients able to discontinue antihypertensive treatment. In atheromatous disease, angioplasty is much less likely to be successful: complete cure of hypertension is rare, and often the purpose of intervention is to protect declining renal function.

Coarctation of the aorta

Coarctation causes less than 1% of all cases of hypertension. The classical clinical finding is radio–femoral pulse delay. Diagnosis is confirmed by two-dimensional echocardiography, or by CT or MR angiography. Treatment is by surgery, balloon dilatation, or stenting.

Primary hyperaldosteronism (Conn’s syndrome)

Primary hyperaldosteronism causes increased sodium retention through the epithelial sodium channel (ENaC) in the distal tubule and cortical collecting duct, which leads to hypertension. It can be caused by (1) Conn’s adenoma—a small (0.5–3.5 cm) benign tumour of the adrenal gland; (2) bilateral adrenal hyperplasia—where there are macro- or micronodules in the adrenal cortex; (3) the very rare condition of glucocorticoid-remediable aldosteronism (see Chapter 16.7.4).

Diagnosis—the classic clinical picture is hypertension with plasma electrolytes showing low K+, elevated bicarbonate, and Na+ typically at the upper end of the normal range, together with suppressed plasma renin and elevated aldosterone—but these findings are not invariable and diagnosis can be difficult. The adrenals are usually easily imaged by either CT or MRI, but functional lateralization can be difficult, although essential for predicting that removal of one adrenal will have a substantial benefit, as well as indicating which adrenal to remove. The most reliable technique is adrenal vein sampling: all samples need to be assayed for aldosterone and cortisol, with the ratio compared between the two sides.

Management—medical treatment is preferred for bilateral adrenal hyperplasia, before surgery for adenoma, in older patients with adenoma who are well controlled, or where there is any doubt about diagnosis or lateralization. High doses of spironolactone or amiloride are most commonly used. Elective surgery is indicated for younger patients with macroadenoma, and older patients intolerant of—or uncontrolled by—medical treatment.

Phaeochromocytoma

Phaeochromocytomas are rare tumours of chromaffin tissue that account for 0.1 to 1% of cases of hypertension: 90% are benign and 90% are located in the adrenal gland. Most are sporadic, but some are associated with genetic syndromes, including von Hippel–Lindau and multiple endocrine neoplasia type 2.

Hypertension, usually in association with one or more symptoms of headache, sweating, and palpitations, is the most common presentation. Other rarer presentations include unexplained heart failure or paroxysmal arrhythmia. Four per cent of adrenal incidentalomas are phaeochromocytomas.

Diagnosis—this is usually not difficult once the possibility of phaeochromocytoma has been entertained; more difficult is excluding the diagnosis in patients who have clinical and/or biochemical features of physiological catecholamine excess. Investigation must first determine whether the patient has a phaeochromocytoma, and then where the tumour is. The best screening test is to measure plasma or 24 h urine normetanephrine (normetadrenaline) and metanephrine (metadrenaline): their assay in a reliable laboratory is more sensitive and specific than measurement of catecholamines or vanillylmandelic acid (VMA). Detection of elevated metadrenaline is a useful clue to the usual adrenal location of the 52

phaeochromocytoma. A pharmacological suppression test can be performed where doubt about the diagnosis remains: physiological elevations of noradrenaline release are temporarily suppressed by administration of the ganglion-blocking drug pentolinium, or the centrally acting α2-agonist clonidine, but these drugs do not suppress autonomous secretion by tumour. CT or MRI scanning usually provides excellent imaging of the adrenal. Radioisotope scanning with the iodinated analogue of noradrenaline, m-iodobenzylguanidine (mIBG), can be helpful in localizing extra-adrenal tumours. Selective venous sampling is occasionally required.

Management—the task for the physician is to make surgery—the definitive treatment that cures hypertension in most patients—safe. This should be done by α-blockade with phenoxybenzamine, with a low dose of a β1-selective blocker used to prevent tachycardia.

Introduction

The term ‘secondary hypertension’ is used to describe patients whose blood pressure is elevated by a single, identifiable cause. Until recently, there has been an optimistic view that description of new causes of hypertension would mean that those regarded as having ‘essential hypertension’ would be an ever-diminishing group. However, as discussed in Chapter 16.17.1, genome-wide investigation into the genetic bases of hypertension have shown that there are no common inherited susceptibility alleles that can explain more than 1 to 2mmHg of a person’s blood pressure. Hence it is now almost certain that essential hypertension differs from secondary hypertension not only in being unexplained, but in being, within each patient, due to a multiplicity of inherited and acquired characteristics.

An important subdivision of secondary hypertension is into reversible and irreversible causes: clinically it is important to exclude the former, but not necessarily to find the latter. Their elucidation may lead to improved medical therapy, e.g. by predicting the best diuretic in the monogenic causes of low-renin hypertension, or help assess prognosis, as in the patient with proteinuria. However, the resource implications of finding causes, which can be considerable, need to be balanced against achievable gains. These in turn are influenced by the patient’s age, usually meaning that a search for secondary causes is easier to justify in young patients in whom small benefits are multiplied over many years.

Age-related prevalence of secondary hypertensionWhereas essential hypertension is clearly an age-related phenomenon, the same is less true of secondary hypertension, although different causes predominate at different ages. The net likelihood of a given patient with hypertension having a secondary cause is higher at a young age (Fig. 16.17.3.1). In the first two decades, essential hypertension is so uncommon that even the absolute prevalence of secondary hypertension is greater than that of essential hypertension. Thereafter, a patient is much more likely to have essential hypertension, but investigations for secondary hypertension should still be aggressive in patients in their twenties and thirties because the alternative entails so many years of tablet-taking.

In the first decade of life the main causes of secondary hypertension are the monogenic syndromes causing low-renin (Na+-dependent) hypertension and congenital causes (e.g. coarctation). However, the rarity of blood pressure measurement or of complications in the first decade means diagnosis is often later, hence these are also the main causes of hypertension diagnosed in the second decade. Additional causes by this time are some acquired renal diseases, and the familial phaeochromocytoma syndromes. Conn’s syndrome becomes the commonest cause for the next two to three decades. From the fifth decade onwards, atheromatous renal artery stenosis is the main secondary cause of hypertension.

53

Fig. 16.17.3.1 The age-related prevalence of secondary hypertension. The red line shows the prevalence of essential hypertension by age (years), the dotted line the prevalence of secondary hypertension by age, and the bars show the percentage of all hypertensives with a secondary cause.The clinical approach to secondary hypertension

All patients with hypertension should have a minimum set of investigations, as described in Chapter 16.7.2. Common indications for further investigations are shown in Box 16.17.3.1.

Box 16.17.3.1 Indications for investigation for secondary causes of hypertension◆ Any evidence of an underlying cause in the history or examination (Table 16.17.3.1) ◆ Proteinuria, haematuria, or elevated serum creatinine (eGFR<30; CKD 4/5) ◆ Hypokalaemia even if caused by diuretics ◆ Accelerated (malignant) hypertension ◆ Documented recent onset or recent worsening of hypertension ◆ Resistant hypertension (not controlled with three antihypertensive drugs) ◆ Young age—any hypertension <20 years; any hypertension needing treatment <35 years 

If possible, patients with blood pressure requiring treatment in their twenties or thirties should be investigated before initiation of treatment because this is rarely pressing at a young age, and some of the tests are easier to interpret off treatment.

The minimum screen in younger patients should include plasma bicarbonate, plasma renin, and a 24-h urine test to exclude phaeochromocytoma; 24-h electrolyte excretion should be measured either in all patients, or in those with abnormal renin levels, with the trend to using metanephrine excretion for phaeochromocytoma screening allowing a single collection (without preservative) to be used for both purposes. Sodium intake is most readily estimated at steady state (i.e. no recent change in diet or drugs) by measuring sodium excretion: intakes between 100 and 200 mmol (c.6–12 g)/day have little effect upon plasma renin, whereas outside this range there is a steep inverse relationship.

Further investigations pursuing specific diagnoses that might be considered in particular cases (Table 16.17.3.1) are described in the following sections.

Renal hypertension

The principal curable cause is renovascular hypertension. This is usually due to a stenosis in one or both renal arteries, but can be due to a suprarenal aortic stenosis. Other curable causes include renal tumours (hypernephroma and, the rarest of all secondary causes, a juxtaglomerular renin-secreting tumour); a unilateral, poorly functioning scarred or hydronephrotic kidney which hypersecretes renin, and can be 

54

removed without unacceptable loss of renal function so-called Page kidneys (Fig. 16.17.3.2); and various causes of acute/subacute glomerulonephritis, some associated with systemic disorders whose treatment by immunosuppression cures the hypertension and underlying disorder. Interestingly, aortic dissection, often itself a complication of arterial hypertension, may extend into the renal arteries and thereby exacerbate hypertension by causing increased secretion of the hormone renin.

Renovascular hypertension

This is most commonly due to intrinsic disease of the intima (acquired, atherosclerosis) or media (congenital, fibromuscular dysplasia). Extrinsic narrowing can be caused by ligamentous bands, or by tumours, e.g. neurofibromas.

Fibromuscular dysplasia (FMD) accounts for only 10 to 20% of all patients with renovascular hypertension, but is the commonest cause under the age of 40. It is a nonatherosclerotic and noninflammatory disease of small and medium arteries, usually affecting the media, less commonly the adventitia (<25%), and rarely the intima. The classical ‘string of beads’ appearance seen at arteriography results from proliferation of the extracellular matrix and disruption of the internal elastic lamina, causing multiple stenoses and poststenotic saccular aneurysms. The condition affects women more often than men, and there is usually no family history of hypertension. FMD involves extrarenal arteries in about one-quarter of patients, with cerebral infarction recorded due to relative hypotension and hypoperfusion of FMD-affected carotid arteries following successful renal angioplasty.

The typical medial form of FMD does not affect the proximal part of the renal arteries and is bilateral in about one-third of cases. Other vascular beds, e.g. the cerebral arteries, can be affected. Complications (other than renal ischaemia) are rare, whereas dissection or thrombosis can ensue in the rarer intimal or adventitial form of FMD. Rupture of renal artery aneurysms is rare.

Fig. 16.17.3.2 A Page kidney. CT scan image showing a left-sided neuroblastoma compressing the kidney (arrow). The compression impedes renal blood flow, resulting in excess secretion of the hormone renin and consequently hypertension. Named after Irvine Page (1901-89) who demonstrated that wrapping cellophane tightly around an animal’s kidney caused arterial blood pressure to rise. The patient’s hypertension was cured after surgery to remove Fig. 16.17.3.3  MR angiogram demonstrating fibromuscular dysplasia of the right renal artery causing stenosis (arrow).the tumour

        

55

.Table 16.17.3.1 Evidence in history, examination, or routine investigations suggesting a secondary cause for hypertension

Clinical Evidence Condition to consider

  History    Paroxysmal features—palpitation, sweating, pallor, panic, pain in head or chest 

  Phaeochromocytoma 

  Personal or family history of renal disease    Renal hypertension 

  Drug history—oestrogen-containing oral contraceptives; non-steroidal anti-inflammatory drugs; sympathomimetics (cold cures, nasal decongestants); corticosteroids; ciclosporin; carbenoxalone; sodium bicarbonate; ergotamine; mono-amine oxidase inhibitors (with tyramine-containing foods); erythropoietin 

  Drug-induced hypertension 

  Tetany, muscle weakness    Conn’s syndrome 

  Examination    General appearance    Cushing’s syndrome, Acromegaly 

  Palpable kidney(s)    Adult polycystic kidney disease, Tuberous sclerosis 

  Abdominal or loin bruits    Renovascular disease 

  Delayed or weak femoral pulses    Coarctation of the aorta 

  Investigations 

  Proteinuria, haematuria, or elevated serum creatinine (eGFR<30; CKD 4/5) 

  Renal or renovascular disease 

  Hypokalaemia    Conn’s syndrome 

Atheromatous renal artery stenosis has the same risk factors as atheromatous disease of other arteries, which often coexists. It is thus commoner in older men, and whereas FMD rarely causes renal impairment, atheromatous disease often presents with impaired renal function rather than hypertension, with intervention undertaken to protect renal function as much as to lower blood pressure. Apart from the obvious difference in biology of FMD and atheromatous renovascular hypertension, there is a difference in location of the stenosis, which is more likely to be proximal in atheromatous disease (Fig. 16.17.3.2).

Mechanism of hypertension

Unilateral renal artery stenosis gives rise to an endocrine disorder, because reduced pressure in the afferent arteriole causes juxtaglomerular hyperplasia and increased renin secretion. The consequent increase in angiotensin II formation causes hypertension, partly by vasoconstriction and partly through increased aldosterone secretion. Although secondary hyperaldosteronism is not usually a marked feature of renal artery stenosis, the combination of hypokalaemia and hyponatraemia should raise suspicion of the diagnosis, the latter being dilutional and due to the inhibition by angiotensin II of free water clearance. The effect on renin secretion is less predictable when renal artery stenosis affects both renal arteries: sometimes it is high, but sometimes bilateral reduction in GFR leads to sufficient sodium retention that renin is suppressed.

56

          

Fig. 16.17.3.4 MRI scan image showing a concomitant left renal artery stenosis (arrow) and left subclavian artery stenosis (arrow). This patient presented with a subclavian steal syndrome and lower blood pressure readings in the left arm.

Fig. 16.17.3.5 MR angiogram showing coarctation of the aorta (arrow). Fig. 16.17.3.6 3D CT reconstruction of co-arctation of the aorta (arrow).

Diagnosis

Most cases of renovascular hypertension are probably not diagnosed because of the absence of sensitive clinical or biochemical markers. Lack of a family history of hypertension in younger patients, or recent onset (or exacerbation) of hypertension in older patients is more likely than in essential hypertension. Acute shortness of breath, due to flash pulmonary oedema, can be the presenting feature of bilateral renal artery stenosis. However, the main clinical clue is the finding, in about one-half of the patients, of a bruit anteriorly or posteriorly over a renal area. But it is important to remember that such a bruit is never diagnostic: normal abdominal arteries can give rise to innocent flow murmurs in younger patients, and in older patients a bruit could arise from any of a number of arteries within the abdomen. The response to antihypertensive drugs can also give clues, in particular poor response to β-blockade in younger patients, or rapid worsening of renal function in older patients.

The diagnosis of renal artery stenosis is made radiologically. The cheapest investigation is a nuclear medicine scan using technetium-labelled MAG3, both the uptake and elimination of this being delayed on the ischaemic side, with the difference in excretion rate between sides greatly increased following a single dose of captopril (25 mg) because of dilatation of the efferent arterioles in glomeruli and consequent reduction in filtration fraction. For this reason the scan is best performed initially with captopril; if abnormal, it is repeated on a subsequent visit without captopril, with partial or complete normalization being evidence that the previous abnormality was due to vascular rather than renal parenchymal disease. However, the MAG3 scan is not always positive, with chronic use of ACE inhibitors being a cause of some false negatives, and it may also miss bilateral renal artery stenoses that do not cause significant asymmetry between the kidneys.

Partly for these reasons, nuclear imaging is not performed for suspected renal artery stenosis in many centres, with investigation proceeding to direct imaging of the renal arteries by CT or MR angiography (Fig. 16.17.3.3). In patients under 20 years of age, some form of angiography should always be undertaken, except in those with low-renin syndromes, because of the high likelihood of a secondary cause being present, and that this will be a vascular abnormality. As well as providing an accurate estimate in most 57

patients of the severity of any stenosis, angiography will also detect suprarenal aortic stenoses. False-positive and false-negative diagnoses still occur; e.g. the poststenotic dilatations of FMD can—if they expand proximally around the artery—be a cause of stenosis being missed. However, the risk of diagnostic error can be reduced by careful review of images taken in more than one projection, and it is useful to remember that stenoses are not usually isolated lesions in both FMD and atheromatous disease (Fig. 16.17.3.4).

Some centres use Doppler flow measurements for diagnosis, but these are more user-dependent than angiography, which is still required subsequently for anatomical diagnosis. On the other hand, there are some patients in whom an anatomical diagnosis is made first, but the severity is in question. Here it can be useful to perform Doppler or MAG3 scan as the second investigation before proceeding to treatment. Another investigation that is sometimes helpful at this stage is renal vein sampling for renin determination, the main use for which is before removing a kidney thought responsible for causing hypertension through elevated renin secretion. The contralateral—anatomically normal—kidney has often sustained microvascular damage as a consequence of prolonged hypertension and renin excess, and is found to secrete as much renin as (or more than) the diseased kidney. Nephrectomy should not normally be contemplated where significant renal function remains, but in any circumstance there would rarely be an indication for removing a kidney showing less than 25% excess renin secretion compared to the contralateral side.

Treatment

There are several options, one of which is simply to continue optimal drug treatment if for any reason the risks of other intervention appear excessive. Among interventions, the options are as for any other arterial stenosis, namely angioplasty, stenting or surgery. For FMD, angioplasty is usually curative, and about three-quarters can discontinue antihypertensive treatment. In atheromatous disease, angioplasty is much less likely to be successful, especially for lesions at the origin of the artery, and restenosis can occur. It is reasonable to recommend stenting as a backup procedure when angioplasty has failed. Complete cure of hypertension is very much less likely than in FMD. In the past, the purpose of intervention was often to protect or improve renal function. The ASTRAL trial has largely rebutted this objective, although some argue that patients were excluded from this trial where clinicians were certain of benefit from intervention.

Sometimes angioplasty is unsuccessful because balloon inflation fails to dent the stenosis. Surgery is required in this situation, or when failure can be predicted because stenosis is due to external compression or there is complete occlusion. As renovascular surgery is not common today outside the transplant arena, a favoured surgical procedure is autotransplantation to the pelvis.

Coarctation of the aorta

Coarctation of the aorta, a congenital cause of hypertension, was described pathologically in the 1700s and recognized clinically in the early 1900s. The term describes a constriction of the aorta at the point where the fetal ductus arteriosus originates, and the condition should ideally be diagnosed in early childhood, with most cases treated before hypertension develops. Coarctation represents 5– to 8% of all causes of congenital heart disease, but less than 1% of all cases of hypertension. However, sometimes diagnosis is delayed until the patient presents in adulthood with hypertension, and high blood pressure can sometimes develop even after surgical cure of the coarctation. The mechanism of hypertension is predominantly the relative renal ischaemia consequent on low perfusion pressure in the aorta beyond the coarctation.

58

The classical clinical finding in coarctation is radiofemoral pulse delay, confirmed by measurement of reduced blood pressure in the legs. Of greater sensitivity and specificity in the clinic is a bruit—systolic or continuous—over the front and back of the praecordium, which arises in the intercostal collaterals.

The diagnosis should be confirmed by two-dimensional echocardiography (suprasternal view) or by CT or MR angiography (Figs 16.17.3.5 and 16.17.3.6). Treatment is by surgery, balloon dilatation or stenting. Surgery or balloon dilation are the preferred approaches in childhood, balloon dilation and stent implantation in adolescents and adults. Although upper limb hypertension is usually cured, recurrence has been attributed to a variety of unproven factors, including a systemic vasculopathy.

Primary hyperaldosteronism (Conn’s syndrome)

History

With the words ‘to our surprise and delight, a cortical adenoma was observed to be arising from the right adrenal gland’, Jerome Conn reported the first observation of the benign aldosterone-secreting tumour that now bears his name. The patient had presented with severe hypertension and hypokalaemia, shortly after discovery of aldosterone (‘electrocortin’) in London by the Taits. On detecting a high level of aldosterone in the patient’s urine, Conn decided to remove both adrenals. There is an historical irony in this entirely right decision: not so much because the patient retained her left adrenal, but because the finding of unilateral disease in this patient has largely pre-empted the same decision being made in patients with truly bilateral disease.

Conn’s report led to a flurry of similar diagnoses and optimism that as much as 20% of hypertension might be due to his tumour. However, it soon became apparent that no adenoma could be found in perhaps 50% of patients with the clinical and biochemical features of primary hyperaldosteronism, some being diagnosed instead as having bilateral nodular hyperplasia. With waning enthusiasm for finding a curable cause of hypertension, estimated prevalence fell to less than 1% of hypertension, but the picture again reversed with the recognition that not all patients with primary hyperaldosteronism have an elevated plasma aldosterone concentration. However, the popularization of the aldosterone/renin ratio as a single diagnostic test led to some blurring of the definition of primary hyperaldosteronism, confusing primary hyperaldosteronism with the low-renin end of the spectrum of essential hypertension: this chapter will concentrate on the potentially curable end of that spectrum.

Aetiology and pathology

Conn’s adenoma is a small (0.5–3.5 cm) benign tumour. Although aldosterone is normally secreted selectively by the (outer) zona glomerulosa of the adrenal, most of the tumours arise from the cortisol-secreting zona fasciculata, and secrete more cortisol than aldosterone, which in larger tumours may be sufficient to cause suppression of the contralateral adrenal.

Bilateral adrenal hyperplasia is a distinct condition in which either radiologically or histologically there are macro- or micronodules in the adrenal cortex where the monolayered arcades of the normal zona glomerulosa are replaced by bi- or multicellular layered arcades. In the one type of primary hyperaldosteronism of known cause—glucocorticoid remediable aldosteronism (see Chapter 16.17.4)—there is no anatomical lesion in the adrenals other than expansion of the zona glomerulosa.

It remains unknown whether some patients develop single adenomas on the background of nodular hyperplasia, with suppression of all but the dominant nodule, or whether unilateral adenomas are usually a 

59

different condition from hyperplasia. In favour of the latter are a number of biochemical and pharmacological differences, and the fact that patients with glucocorticoid remediable hyperaldosteronism never develop a superadded adenoma. Patients with Conn’s adenomas show an exaggerated diurnal rhythm in aldosterone, consistent with an enhanced ACTH-dependent cAMP pathway. By contrast, patients with hyperplasia show exaggerated aldosterone response to stimulation by angiotensin II and therefore have higher erect than supine aldosterone levels.

Primary hyperaldosteronism causes increased sodium retention through the epithelial sodium channel (ENaC) in the distal tubule and cortical collecting duct. The chronic sodium retention leads to hypertension, which is an essential feature of Conn’s syndrome. Electroneutrality in the tubular cell is retained by secreting K+ and/or H+ ions in exchange for the Na+, with consequent hypokalaemic alkalosis.

Epidemiology

Adenomas are slightly commoner in women, bilateral hyperplasia commoner in men. Conn’s syndrome is not a cause of childhood hypertension, except for the rare monogenic syndrome of glucocorticoid remediable hyperaldosteronism. Hyperplasia is said to be commoner among older patients with hypertension, but in this context it also becomes more difficult clinically to distinguish true hyperplasia from common-or-garden low-renin hypertension, and furthermore there is commonly confusion between functioning and nonfunctioning adrenal adenomas (‘incidentalomas’), which are present in at least 4% of people over 50, but uncommon in those who are younger.

Overall prevalence remains a very contentious issue. In younger patients, where nonfunctioning adenomas and low-renin hypertension are both uncommon, and response to surgery is more clear cut, the prevalence is 1 to 2% of those with hypertension. The proportion of older patients with hypertension benefiting from surgery is probably no higher, but a larger number merit investigations because of the prevalence of the differential diagnoses—low-renin hypertension, and adrenal incidentalomas. Recent estimates that 10 to 15% of patients with hypertension have primary hyperaldosteronism are incorrect if the term is used to denote a curable, secondary cause of hypertension. It remains likely, however, that excess aldosterone secretion is a common factor in the low-renin hypertension of older patients.

Clinical features

Patients with primary hyperaldosteronism ‘escape’ from the effects of aldosterone before sufficient Na+ is retained to cause overt oedema, hence the clues and confirmation of the diagnosis are largely biochemical. The classic picture in Conn’s syndrome is hypertension in which the plasma electrolytes show a low K+, elevated bicarbonate, and a Na+ typically at the upper end of the normal range, but sometimes above this. The hypertension is often resistant to treatment with conventional treatment for the patient’s age group—e.g. ACE inhibition in a younger patient, or to multiple drugs including a thiazide diuretic in the older age groups. It is important to mention, however, that the classical hallmark—hypokalaemia—is not always present, and yet the consequences of K+ depletion—weakness, tiredness, U wave on ECG—might still be manifest. The severity of hypokalaemia varies steeply with the Na+ load presented to ENaC, this depending partly on dietary Na+ intake and partly on drugs—principally thiazide diuretics—which affect the proportion of the filtered Na+ load reaching the distal tubule. The commonest reason for the biochemical features of Conn’s to be masked is concurrent treatment with a calcium channel blocker, hence when considering the possibility of Conn’s in a patient with hypertension apparently resistant to conventional treatment, it is important to look not just at the current plasma electrolytes but at an historical set of results for any finding of hypokalaemia or alkalosis, also to reflect that hypokalaemia on a low-dose of thiazide is a reason for pursuing (rather than dismissing) the diagnosis of primary hyperaldosteronism.

60

Differential diagnosis

The hypokalaemic hypertensive is an interesting diagnostic challenge that can usually be solved by a series of logical moves. The finding of a Conn’s adenoma is the most satisfying outcome because most likely to lead to long-term cure. The other curable cause is liquorice which, taken in excess, inhibits the enzyme 11β-hydroxysteroid dehydrogenase (11HSD) and permits cortisol access to the mineralocorticoid excess (see ‘Apparent mineralocorticoid excess’ in Chapter 16.17.4). Excess production of cortisol in Cushing’s syndrome can also mimic Conn’s. This is most likely to happen when there is ectopic ACTH production or with a malignant adrenocortical tumour, resulting in gross excess of cortisol and consequent saturation of the 11HSD enzyme (Fig. 16.17.3.7).

Fig. 16.17.3.7 Coronal (panel A) and axial (panel B) CT scan images of a large right-sided malignant adrenocortical tumour (horizontal arrow) that is invading the liver (vertical arrows).Clinical investigationElectrolytes

The critical tests in the investigation of hypokalaemic hypertension are plasma and urine electrolytes, and plasma renin and aldosterone. If the recommendations described above for screening tests in young patients with hypertension have been observed, all but the plasma aldosterone should already have been performed. The urine K+ (which can be performed on a spot sample) should be >20 mmol/litre if hypokalaemia is due to increased urinary loss, but this test is valuable only when performed when plasma K+ is low. Because transient hypokalaemia is common, and hypokalaemia commonly transient even in Conn’s syndrome, it is important not to postpone urine K+ estimation and risk missing a one-off opportunity for sparing a patient the further investigations required for renal K+ loss.

Renin

Of the triad of hypokalaemia, suppressed plasma renin and elevated aldosterone, the renin is of most importance in the diagnosis of Conn’s—although still not invariable, even in untreated patients. The 61

diagnosis should be entertained even in the absence of an elevated aldosterone in patients with resistant hypertension and a suppressed renin despite multiple drugs which normally elevate rennin: the detection and removal of an adrenal microadenoma (<5 mm) can have dramatic benefit in such cases.

The main confounders in interpretation of the plasma renin level are drugs. A low renin in the presence of β-blockade is of no significance, and a β-blocker (which is unlikely to help with blood pressure control in Conn’s) should be discontinued or substituted by an ACE inhibitor 2 weeks before renin measurement. Conversely, spironolactone or amiloride will at some dose cause desuppression of renin in most patients, and this should be borne in mind if the patient was already receiving one of these drugs prior to investigation.

Renin itself is very stable in blood, providing this is not chilled (which cryoactivates the renin precursor, prorenin). Although changes in posture and activity cause two- to threefold changes in renin, the range of renin between high- and low-renin patients is some 1000-fold, hence it is simple to interpret results taken in routine outpatients or surgeries, providing the blood sample (taken into an EDTA tube) reaches the laboratory for plasma separation on the same day as the blood is taken.

Aldosterone

Plasma aldosterone is often elevated above the normal range (100–400 pmol/litre), and is generally higher in patients with macroadenomas (>1 cm) than in those with microadenomas or hyperplasia. In patients with adenomas there is an exaggerated influence of ACTH leading to pronounced diurnal variation in aldosterone levels, which are more likely to be normal when sampled in the afternoon. By contrast, patients with hyperplasia have and exaggerated response to angiotensin II, so that levels may actually rise during the day in response to activity and be normalized by drugs blocking the renin system, particularly angiotensin receptor blockade. However, the most profound influences are serum K+ and the use of calcium channel blocker treatment, which as already stated are probably now the commonest reason for the diagnosis of Conn’s syndrome to be missed.

Aldosterone/renin ratio

The recognition that aldosterone is often normal—even, sometimes, after correction of hypokalaemia and withdrawal of calcium channel blocker—led to the concept of the aldosterone/renin ratio. However, in practice, because renin is log-normally distributed and aldosterone distribution is normal, the aldosterone/renin ratio is always high in low-renin patients (except in the rare low-renin, low-aldosterone differential diagnoses considered above for hypokalaemic hypertension) and the vast majority of those with an elevated aldosterone/renin ratio do not have primary hyperaldosteronism, hence the key question is how to avoid unnecessary investigations in these cases. The empirical answer is that in the absence of other clues—hypokalaemia, high/high-normal plasma Na+, alkalosis—investigation be undertaken only in patients with resistant hypertension. In younger patients with completely suppressed plasma renin, a useful strategy is to treat for one month with bendroflumethiazide 5 mg (or hydrochlorothiazide 50 mg), which will unmask hypokalaemia in most patients with a macroadenoma.

Fludrocortisone suppression

A possible dynamic test before proceeding to radiological investigations is the fludrocortisone suppression test, which in principle is equivalent to the outpatient dexamethasone test for Cushing’s syndrome (see Chapter 13.7.1). In practice the classical test prescribes sodium and potassium loading during the 3 days of suppression by fludrocortisone 400 µg daily, and the consequent risk of severe hypertension necessitates 

62

close observation. Simplified protocols using either fludrocortisone or saline suppression alone are now entering practice, but with insufficient experience so far to recommend as a routine.

Genetic testing

This is rarely required, but if there is a family history of early-onset hypertension, and particularly of strokes at a young age, the patient should be screened for glucocorticoid remediable aldosteronism (see Chapter 16.17.4), of which there are only a few known families in the United Kingdom.

Scanning

The adrenals are easily imaged by either CT or MR, except when there is a dearth of intra-abdominal fat (Fig. 16.17.3.8). There is no proven advantage of one modality over the other, but it is valuable to check that the radiologist and department can provide coronal images, which may the only view to convincingly demonstrate an adenoma. Visualization of the right adrenal vein is also helpful if the patient proceeds to the next stage of adrenal venous sampling. Neither MRI nor CT can differentiate functional from incidental adenomas, but the latter are rare in younger patients (<35 years) although problematic in those who are older, with 5% of people over 55 years having one. In younger patients whose biochemistry is equivocal, or in whom it is difficult to alter their drugs to clarify the result, it is reasonable to proceed at an early stage to CT/MRI. In older patients the bar for proceeding to imaging should be set somewhat higher in the expectation that many scans will not resolve the diagnosis, and the next stage of investigation will therefore be required.

Functional lateralization

This is the key and, unfortunately, most difficult stage of diagnosis. Lateralization is essential in predicting that removal of one adrenal will have a substantial benefit, as well as indicating which adrenal to remove, although it might occasionally be omitted in younger patients with macroadenomas, or where the tumour is more than 3.5 cm in diameter and needs to be removed to exclude a mixed adrenal carcinoma. However, even such ‘clear cut’ cases still render occasional surprises, and are valuable positive controls for the centre’s experience of lateralization. Whatever technique is used, it is vital that lateralization is not masked by desuppression of renin. Since it is not always possible to withdraw treatment altogether, it is adequate to check that renin is in the lower third of the normal range, and if necessary reduce spironolactone dosage to achieve this.

The most reliable form of lateralization at present is adrenal vein sampling, which is technically demanding and should be undertaken only by experienced radiologists (Fig. 16.17.3.9). On the left side, the adrenal vein is the only vein to enter the renal vein superiorly, and cannulation is relatively straightforward. On the right, however, the adrenal vein is one of several small veins (<1 mm diameter) entering the inferior vena cava posteriorly. A fish-hooked ‘Cobra’ catheter with side-holes maximizes the chances of success at 90 to 95%, providing several veins are sampled, with reference samples also taken in the inferior vena cava above and below the adrenal veins.

63

Fig. 16.17.3.8 Conn’s adenoma (arrow): CT transverse view (left), coronal view (middle), surgical specimen (right).Fig. 16.17.3.9 Adrenal vein sampling for a right adrenal adenoma.

All samples need to be assayed for aldosterone and cortisol, with the ratio compared between the two sides: a ratio above 4 is usually diagnostic, and above 10 is definitive. Ratios of two- to fourfold can be compatible with lateralization, but are best confirmed on repeat sampling. In such cases reproducibility is probably more useful than trying to enhance the ratio by ACTH stimulation, but opinions about this vary. When the right adrenal vein cannot be cannulated—revealed by a cortisol concentration less than 20% above that in the inferior vena cava—it is very risky to draw conclusions from the left sample alone: concentrations of aldosterone can be very high, even in a normal vein, because adrenal vein blood flow is so low.

Isotope scans can also be used for lateralization. 131I-cholesterol can be generated for scanning in any nuclear medicine department, but 11C-metomidate (Fig. 16.17.3.10) only in centres with a cyclotron and positron emission tomographic (PET) scanner. The former relies on cholesterol’s role as precursor of steroid synthesis, and the scan is performed 1 week after isotope administration to permit cholesterol turnover and elimination from nonadrenal sites. However, the technique has a generally unreliable record, possibly because the dexamethasone taken during the week of investigation has variable influence on zona glomerurlosa as well as zona fasciculata uptake. Metomidate binds to synthetic enzymes in both the aldosterone and cortisol pathway, increased uptake by functional adenomas may be due to upregulated 2-pore K+channels.

TreatmentMedical

Medical treatment is preferred for bilateral adrenal hyperplasia, before surgery for adenoma, in older patients with adenoma who are well controlled, or where there is any doubt about diagnosis or lateralization.

Chronic medical treatment is by K+-sparing diuretic, preferably spironolactone or amiloride. Spironolactone is a competitive antagonist of aldosterone, hence patients with very high aldosterone levels may require higher doses than used in resistant hypertension. While this is possible for preoperative use, long-term administration causes gynaecomastia. High-dose amiloride (20–40 mg daily) is better tolerated but a little less effective. Eplerenone also avoids the gynaecomastia of spironolactone, but again is less effective. A possible strategy is to combine eplerenone or a low dose of spironolactone (≤25 mg daily) with amiloride, but vigilant monitoring of plasma electrolytes is required.64

It may not be possible to control blood pressure entirely by diuresis, especially in older patients with microadenomas, when calcium channel blockers or α-blockers can usefully be added. In patients who are difficult to control the maximum useful dose of diuretic can be found by titrating dose against plasma renin: once this is desuppressed it becomes logical to add ACE inhibition or angiotensin receptor blockade, which, as already remarked, may be effective in patients with bilateral hyperplasia, even when renin is suppressed.

Surgical

Elective surgery is indicated for younger patients with macroadenoma, and older patients intolerant of medical treatment, or uncontrolled by it. A good blood pressure response to spironolactone augurs well for cure by surgery, but the opposite is not necessarily true (a poor response does not exclude benefit from surgery). It is best not to promise any patient complete cure, but rather a substantial reduction in number of medicines required to control blood pressure. A bonus in many patients is alleviation of chronic fatigue, presumably attributable to total body K+ depletion.

Surgery should be undertaken by a surgeon experienced in laparoscopic adrenalectomy, but patients warned that anatomical anomalies—or peroperative eventualities such as tear of the inferior vena cava—may necessitate conversion to open adrenalectomy in about 1/20 procedures. No special preoperative care is required. Diuretics should be withdrawn from the time of surgery, but any additional antihypertensive treatment continued until the course of blood pressure improvement becomes clear over the following weeks.

Fig. 16.17.3.10 11C-metomidate PET/CT scan of a right adrenal aldosteronoma. Uptake correctly differentiated hot and cold nodules, as confirmed by presence and absence of aldosterone secretion from the nodules when cultured post-operatively.

Prognosis

Most (70–80%) younger patients with adenomas are cured of hypertension and hypokalaemia. Older patients are less likely to come off all antihypertensive treatment, but hypokalaemia is rarely persistent if they have been well selected for surgery, and the average number of medicines is more than halved, with 

65

improved blood pressure control in the remainder. The lesser success of surgery in older patients is due to a mixture of longer duration of hypertension, associated essential hypertension, and lingering suspicion that microadenomas are part of the bilateral hyperplasia spectrum, with residual disease in the contralateral adrenal. Residual hypertension can be exquisitely sensitive to low doses of an angiotensin receptor blocker, and there may be a role for routine prophylactic treatment of older patients to prevent hyperplasia of the remaining adrenal.

Phaeochromocytoma

Aetiology and pathology

Catecholamine biochemistry

Catecholamine biochemistry is summarized in Fig. 16.17.3.11. The final step in the biosynthetic pathway is the N-methylation of noradrenaline (norepinephrine) to adrenaline (epinephrine), which outside the brain occurs only in the adrenal medulla because the enzyme phenylethanolamine N-methyltransferase in the adrenal is dependent for induction on glucocorticoids, secreted at high concentration into the adrenal portocapillary circulation. The clinical importance of this is that extra-adrenal phaeochromocytomas rarely produce adrenaline.

The metabolism of catecholamines is different from normal in phaeochromocytoma in that adrenaline and noradrenaline are liberated directly into the bloodstream, rather than mainly into the synaptic gap around sympathetic nerve endings. Noradrenaline released from these is largely recaptured by neuronal and extraneuronal uptake, and metabolized before any free amine escapes into the bloodstream. Consequently, the proportion of parent amine (noradrenaline) to metabolite (adrenaline) is usually higher in blood and urine in the presence of a phaeochromocytoma than in any other cause of elevated catecholamine production.

Pathology

Phaeochromocytomas arise in chromaffin tissue and their anatomical distribution closely parallels the sites where this tissue is present at the time of birth. The term phaeochromocytoma reflects the dusky colour of the cut surface of the tumour, whereas the term chromaffin refers to the brownish colour caused by contact with dichromate salts, which oxidize the catecholamines.

Most phaeochromocytomas are benign, but the pathologist can rarely provide a clear distinction between those that are benign and those that are malignant: benign tumours can appear to be invading the capsule of the tumour, which is often ill-defined, while malignant tumours may show no mitoses because of their slow rate of division.

66

Fig. 16.17.3.11 The biosynthetic pathway for epinephrine and norepinephrine (upper panel), and for metabolism of norepinephrine (lower panel). COMT, catechol-O-methyltransferase; DOPA, dihydroxyphenylalanine; MAO, monoamine oxidase; VMA, vanillylmandelic acid.

Genetics

Several mutations cause syndromes that include phaeochromocytoma (Table 16.17.3.2), the clinical and biochemical features of which are variable. Only tumours associated with mutations of succinate dehydrogenase (SDH, subunits B or D) commonly occur outside the adrenal, where they are sometimes referred to as paragangliomas rather than extra-adrenal phaeochromocytomas, and parangangliomas in the head or neck are restricted to SDHD (or rarely SDHC) mutations. VHL and RET mutations may cause multiple tumour types, the site of these being determined by the site of mutation in the gene: e.g. VHL type 2c missense mutations cause only phaeochromocytoma, while the gene deletions of type 1 cause renal cell carcinoma but not phaeochromocytoma. The main value of genotyping has become prediction of multiple (but usually benign) extra-adrenal phaeochromocytomas in patients with SDHD mutations, while patients with SDHB mutations have a high incidence of malignancy.

Some of the mutations in VHL or SDH also occur in sporadic tumours. This observation, together with the biochemical connection between VHL and SDH, has suggested that one underlying cause of phaeochromocytoma is failure to suppress hypoxia-induced cell proliferation. Oxygen detection by prolyl hydroxylases normally leads to degradation of hypoxia inducible factors in a process that requires the VHL protein: if VHL is defective, or prolyl hydroxylases are inhibited by accumulation of succinate, then the degradation of hypoxia inducible factors is altered and cell proliferation is stimulated.

67

Table 16.17.3.2 Genes associated with familial forms of phaeochromocytoma

Gene Chromos Exons Protein

Frequency of germ-line mutations in apparent sporadic phaeochromocytoma (%)

Frequency(%) of malignant disease

  VHL    3p25–26    3    pVHL19 and pVHL30    2–1    5 

  RET    10qll.2    21    Tyrosine-kinase receptor 

  <5    3 

  NF1    17qll.2    59    Neurofibromin    Unknown    11 

  SDHB    1P36.13    8    Catalytic iron-sulphur protein 

  3–10    50 

  SDHD   Hq23    4    CybS (membrane-spanning subunit) 

  4–7    <3 

VHL, von Hippel–Lindau syndrome; RET, a proto-oncogene encoding a receptor tyrosine kinase; NF1, neurofibromatosis type 1; SDHB, succinate dehydrogenase B; SDHD, succinate dehydrogenase D.Epidemiology

Phaeochromocytoma is a rare tumour, responsible for probably 0.1 to 1% of hypertensives, although it is possible that some its non-blood-pressure presentations are overlooked and that we selectively detect patients in whom pressure natriuresis no longer compensates the effect of vasoconstriction upon blood pressure. However, despite its rarity, phaeochromocytoma justifies the disproportionate interest that it commands among physicians, combining the potential for being lethal if not diagnosed and treated, and for cure in most patients if diagnosed. The need for maintaining a high awareness of the condition is emphasized by the small number of deaths each year due to undiagnosed phaeochromocytoma in both anaesthetic and obstetric practice.

Clinical features

Hypertension is the most common presentation of phaeochromocytoma in clinical practice, but other rare presentations include unexplained heart failure or paroxysmal arrhythmia. Patients with large tumours occasionally remain asymptomatic, and this is the norm for small phaeochromocytomas detected through regular screening of patients with a genetic diagnosis.

In hypertensive patients a spontaneous history or direct enquiry will usually reveal at least one of a group of characteristic symptoms. The classical triad is comprised of headache, sweating, and palpitations; less frequent are episodes of pallor, a feeling of ‘impending doom’, and paraesthesiae. Spontaneous haemorrhage and infarction in the tumour can be associated with local pain and (on occasion) systemic features of tissue necrosis, and rarely the patient can present with the features of full-blown retroperitoneal haemorrhage, coupled to a pathognomonic swinging blood pressure.

Most of the symptoms of phaeochromocytoma can be readily ascribed to the expected effects of catecholamine excess, and disappear rapidly on initiation of appropriate treatment. Because large tumours 68

principally secrete noradrenaline, even when arising within the adrenal gland, tachycardia is usually only modest, and can be replaced altogether by reflex bradycardia when episodes of hypertension are triggered by release of noradrenaline alone. The bradycardia can be severe enough—if the hypertension is high enough—to be misdiagnosed as asystolic cardiac arrest, and the correct treatment is not atropine but phentolamine to reduce the blood pressure. Severe bradycardia is also recorded in response to the paradoxical rise in blood pressure when patients with phaeochromocytoma are inadvertently given a nonselective β-blocker such as propranolol. Often, however, the clinical features are less impressive than might be expected, possibly because the adrenoceptors have been down-regulated by years of exposure before the diagnosis is first entertained.

Examination may reveal a bruit over the tumour. A Raynaud’s type of discolouration over the extremities and the larger joints in the limbs can be caused by ischaemia.

Clinical investigation

The diagnosis of phaeochromocytoma is usually not difficult once the possibility has been entertained; often more difficult is excluding the diagnosis in patients who have clinical and/or biochemical features of physiological catecholamine excess. There are two distinct questions to ask in order. ‘Does the patient have a phaeochromocytoma?’, and ‘Where is it?’. It is unwise to use radiological tests to answer the first question because of the risk of false positives and false negatives.

Biochemical analyses of catecholamines and their metabolites

24-h urine samples measure integrated catecholamine release and provide the best screening test, with catecholamine metabolites less temperamental to assay than the more unstable catecholamines themselves. Vanillylmandelic acid (VMA) measured by HPLC is least prone to interference, L-DOPA and paracetamol being the main concerns, and although now regarded as less sensitive than some alternatives it is still the exception for VMA to be entirely normal in a patient with hypertension due to a phaeochromocytoma. Metanephrines (sometimes called metadrenalines) measured by radioimmunoassay or gas chromatography–mass spectrometry (GCMS) are more sensitive and more specific than VMA, with the assay of ‘fractionated metanephrines’ permitting separate evaluation of noradrenaline and adrenaline secretion, also the use of 24-h collections without addition of acid preservatives. The ability to differentiate physiological release of noradrenaline from sympathetic nerve endings from pathological secretion from a phaeochromocytoma arises because of the presence of two different enzymes in the two locations: monoamine oxidase (MAO) in sympathetic nerves, and catechol-O-methyltransferase (COMT) in the adrenal medulla and phaeochromocytoma (see Fig. 16.17.3.11).

The measurement of free catecholamines in plasma (which have a very short half-life) by high-performance liquid chromatography (HPLC) with electrochemical detection allows short bursts of secretion during a possible phaeochromocytoma crisis to be detected. However, the technique is susceptible to interference, especially in the adrenaline peak, and the finding of an adrenaline concentration that is higher than that of noradrenaline should be regarded as suspect. Dopamine levels are usually undetectable in plasma, whereas it is the major catecholamine in urine as a product of renal decarboxylation of plasma dihydroxyphenylalanine. Only several-fold increases in urinary dopamine are of diagnostic value, and are more likely to indicate neuroblastoma (in a child) or melanoma (which secretes dopamine as a by-product of melanin synthesis) than phaeochromocytoma.

Most adrenal phaeochromocytomas secrete adrenaline (and therefore metadrenaline), the exceptions being patients with very large tumours, which completely disrupt the portocapillary supply of cortisol 

69

required to induce phenylethanolamine N-methyltransferase, and patients with VHL, who often have normal adrenaline levels even when their tumour is small. By contrast, in patients with multiple endocrine neoplasia an elevated plasma adrenaline concentration is the first biochemical abnormality. Usually the normal adrenal predominance of adrenaline over noradrenaline is reversed as the tumour enlarges. Occasionally even large tumours secrete mainly adrenaline if either the tumour’s centre is infarcted leaving a rim still exposed to cortical cortisol supply or the tumour itself is secreting ACTH or CRF. This secretion may be triggered by alpha-blocker therapy, and typical Cushing’s features are then absent (as with any ectopic ACTH tumour).

Phaeochromocytomas often secrete one or more neuropeptides: somatostatin may exaggerate the episodic nature of catecholamine discharge by inhibiting catecholamine release as soon as a discharge starts, and it may also contribute to a reversible form of diabetes in phaeochromocytoma.

Suppresssion tests

The use of plasma or urine metanephrine measurements, in a reliable laboratory, has reduced the number of patients with ambiguous results. In deciding which of the ‘grey zone’ patients need further investigations, it is also helpful to remember that modest increases in noradrenaline secretion are usually insufficient to cause severe hypertension. This is partly because of receptor (and postreceptor) desensitization, and partly volume depletion consequent on pressure natriuresis. Where doubt about the diagnosis remains, a pharmacological suppression test can be performed prior to imaging. Whereas physiological elevations of noradrenaline release are temporarily suppressed by administration of the ganglion-blocking drug pentolinium, or the centrally acting α2-agonist clonidine, these drugs do not suppress autonomous secretion by tumour.

Pentolinium should not be used in patients with an eGFR less than 60 ml/min. After resting supine for 30 min, plasma catecholamines are measured in two baseline samples taken 5 min apart from an intravenous cannula, and in two further samples taken 10 and 20 min after an intravenous bolus of pentolinium 2.5 mg. Patients should remain supine for a further 60 min, and their erect arterial pressure checked before they are allowed to leave the clinic. A normal response to pentolinium is a fall of both plasma noradrenaline and adrenaline concentrations into the normal range, or by 50% from baseline. However, there may be little fall in plasma catecholamine values when the basal levels are already within the normal range.

In the clonidine test, blood is taken hourly for 3 h before and after oral administration of clonidine 300 µg. Plasma noradrenaline or normetanephrine should fall by 50%, but adrenaline is little affected. Clonidine is more useful than pentolinium for patients with normal basal levels of noradrenaline or normetanephrine.

Localization of phaeochromocytomas

A substantial clue to localization is provided by measurement of plasma adrenaline (or metadrenaline) or fractionated urinary metanephrines (as stated previously, extra-adrenal tumours rarely produce adrenaline), and CT or MRI scanning provide excellent imaging of the adrenal, where 90% of phaeochromocytomas are found (Fig. 16.17.3.12). They are usually much larger than Conn’s tumours, and may appear nonhomogeneous.

It is best to withhold CT/MRI scanning for extra-adrenal phaeochromocytomas until the radiologist can be given some clue as to where to concentrate. This can be achieved by radioisotope scanning with the iodinated analogue of noradrenaline, m-iodobenzylguanidine (mIBG), in about 85% of patients. This may carry either an [123I] or [131I] label, the former being more sensitive but also more expensive, and may be 

70

misinterpreted if users are unaware that normal adrenal glands also accumulate mIBG. There is a case for undertaking mIBG scanning in addition to CT, even for patients found to have an adrenal phaeochromocytoma, to identify extra-adrenal secondary deposits when tumours are malignant, and because there may be coexisting adrenal and extra-adrenal phaeochromocytomas. PET scans have been used and may be positive when mIBG is unhelpful, that using the tracer 18F-DOPA appearing to be the most promising of these, with no reports of false-negative scans.

Selective venous sampling remains useful when diagnostic problems persist. About 25 samples of blood are collected under fluoroscopic guidance from various sites, with an arterial sample invaluable for interpreting the results because it enables sites with a positive veno-arterial difference to be readily detected. Because of the short half-life of catecholamines in the circulation (c.1 min), the concentration at the tumour site is usually several-fold greater than elsewhere. This procedure should not usually be used for adrenal phaeochromocytomas, an exception being patients with von Hippel–Lindau syndrome with small adrenal masses, in whom all other biochemical tests may be normal, and the diagnosis of phaeochromocytoma is suggested by a reversal of the normal excess of adrenaline to noradrenaline in the adrenal vein.

Because phaeochromocytomas are vascular tumours, they provide a good tumour blush, and occasionally angiography is required to resolve equivocal scans. Patients must be fully α-blocked and preferably also β-blocked prior to angiography.

Other investigations

It is important to check blood glucose in every patient as there may be α-mediated inhibition of insulin release prior to effective treatment, and all patients should be screened for an associated medullary carcinoma of the thyroid (see Chapter 13.5). Routine slit lamp examination of the fundi has resulted in more frequent diagnosis of von Hippel–Lindau syndrome, sometimes as a de novo occurrence.

TreatmentMedical management before surgery

The definitive treatment for phaeochromocytoma is surgical, with laparoscopic surgery possible for most adrenal tumours. Even the small number of phaeochromocytomas that are recognized to be malignant preoperatively (e.g. by the presence of bone or liver metastases) may still benefit from resection of the primary tumour. The task for the physician is to make surgery safe, for which the mainstay of medical treatment is α-blockade, but not all patients—especially those without elevated plasma adrenaline levels—require β-blockade. The objective of treatment is not solely control of blood pressure, but also the expansion of blood volume, which is always reduced. Indeed, phaeochromocytoma represents the pure vasoconstriction end of the vasoconstriction-volume spectrum, and the hypertensive patient is best seen as the exception where pressure natriuresis has failed to compensate adequately for vasoconstriction. Normotension is an indication, not contraindication, for the use of α -blockade to restore volume pre-operatively.

The α-blocker of choice is phenoxybenzamine, which is an irreversible blocker that actually destroys the α-receptor by alkylation. More modern α-blockers, such as doxazosin, and the mixed α- and β-blocker labetalol, cause competitive blockade, which can be overcome by a surge of noradrenaline release from the tumour. An additional advantage of phenoxybenzamine is that it will block both α1- and α2-receptors, with blockade of the latter possibly advantageous because extrasynaptic α2-receptors mediate some of the direct vasoconstriction caused by circulating (non-neuronal) catecholamines. The diabetogenic effect of 

71

catecholamines is also an α2-mediated response. The starting dose of phenoxybenzamine is 10 mg once or twice daily, with increases titrated against blood pressure up to a maximum of 90 mg daily. The effect of irreversible antagonists is cumulative, with the effect of the drug—and each subsequent dose increment—taking several days to reach maximum.

There is rarely any urgency for surgery, which should not normally be considered in less than 1 month after initiation of treatment in patients with symptomatic phaeochromocytomas. Indeed, the more severe the initial clinical picture, the greater the need for prolonged α-blockade to expand intravascular volume. In most patients there is a low filling pressure at presentation, evident clinically as a jugular venous pressure visible only when the patient lies flat, and any postural hypotension should be assumed to reflect continuing hypovolaemia, not excessive α-blockade, until the venous pressure is normalized. Usually volume expansion will occur spontaneously with phenoxybenzamine treatment, but expansion should be achieved with intravenous saline if there is persistent hypovolaemia when patients are admitted a few days before surgery, and during the preoperative admission the dose of phenoxybenzamine should be increased until there is at least a 10 mmHg postural fall in blood pressure.

The need for β-blockade is indicated by tachycardia, which may become apparent only after treatment with phenoxybenzamine, and the dose of β-blocking drug necessary is generally lower than that used in the treatment of hypertension. It is usually better to use a β1-selective agent so that the peripheral vasodilatation mediated by β2-receptors is not affected. Occasionally, pronounced β2-receptor mediated effects, including tachycardia or tremor, can oblige use of a non-selective β-blocker, although blood pressure control may then be more difficult and require addition of a calcium blocker. The reason for using as low a dose of β-blocker as possible is that there may be a period of hypotension immediately upon removal of the phaeochromocytoma, despite the preoperative preparation that has been outlined. This hypotension should normally be offset by the ability to mount a tachycardia. The correct treatment is by volume replacement, supplemented if necessary by β-agonists, most vasoconstrictor drugs being ineffective because of the slow washout of phenoxybenzamine.

Malignant phaeochromocytomas

The treatment of malignant phaeochromocytomas remains uncertain and unsatisfactory. The rate of growth is usually slow, but the prognosis for affected individuals can vary between the extremes of local recurrence at intervals of many years, and rapid demise sometimes precipitated by surgery. The tumours are not particularly sensitive either to chemotherapy or to radiotherapy, although the variability of response may still make them worth trying. There has been interest in the use of therapeutic doses of mIBG as a means of targeting high doses of radioactivity to the tumour: some patients show considerable regression after such treatment, but long-term results are less certain.

It is rare for the pharmacological effects of the tumour to be the principal problem if the primary tumour has been removed or debulked. High doses of phenoxybenzamine are preferable to α-methyltyrosine, used as an inhibitor of noradrenaline synthesis. There is anecdotal evidence that therapy with high doses of an angiotensin receptor blocker might slow progression through reflex activation of renin and hence AT2-receptor mediated apoptosis.

Prognosis and genetic screening

Most (90%) phaeochromocytomas are benign, and the proportion is probably even higher for adrenal tumours, whereas those that are extra-adrenal have a greater than 10% likelihood of proving malignant. The latter should be screened for mutations in the SDHB gene, which carry greater than 50% risk of 

72

malignancy. Other genetic screening will be influenced by a mixture of clinical features and cost considerations. A history (or family history) of other relevant tumours will lead to a search for VHL or Multiple Endocrine Neoplasia type 2. There is some consensus that all patients presenting under the age of 45 should have structured genetic counselling and screening, and this is particularly important in much younger patients. All patients should be followed indefinitely with at least an annual measurement of arterial pressure and analysis of one of the indices of catecholamine secretion. The removal of a phaeochromocytoma cures hypertension in most patients, especially those that are young.

Other endocrine causes of hypertension

Conn’s syndrome and phaeochromocytoma have been singled out for attention in this chapter as the two endocrine conditions most likely to present as hypertension. However, hypertension is a feature of several other endocrinopathies: Cushing’s syndrome (Chapter 13.7.1), acromegaly (Chapter 13.2), hyperparathyroidism (Chapter 13.6), and is a common complication of type 2 diabetes. The hypertension of Cushing’s syndrome is usually modest, except in ectopic ACTH where there is saturation by high cortisol levels of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 2 (which normally converts cortisol to the inactive cortisone). The cause of the hypertension in other syndromes is unclear and often not corrected by surgical cure of the primary problem.

16.17.4 Mendelian disorders causing hypertension

 Essentials

Several mendelian disorders with hypertension as the predominant manifestation have been characterized at the molecular level. Features that may suggest one of these very rare conditions include a young age of onset, moderate to severe hypertension, strong family history, consanguinity (for the autosomal recessive disorders), and electrolyte abnormalities, particularly of potassium (although this is not invariable).

Glucocorticoid remediable aldosteronism—an autosomal dominant condition caused by a chimeric gene where the regulatory elements of the 11β-hydroxylase gene become attached to the coding region of aldosterone synthase. Hypertension responds to a low daily dose of exogenous glucocorticoid.

Apparent mineralocorticoid excess—an autosomal recessive disorder caused by mutations causing loss of function in the type 2 11β-hydroxysteroid dehydrogenase gene that normally inactivates cortisol in the kidney and prevents it binding to the mineralocorticoid receptor. The hypertension responds to spironolactone or amiloride.

Liddle’s syndrome—an autosomal dominant condition caused by activating mutations in genes encoding the β- or γ-subunits of the trimeric epithelial sodium channel. Hypertension responds to direct inhibitors triamterene or amiloride.

Pseudohypoaldosteronism type 2 (PHA2, Gordon’s syndrome)—an autosomal dominant condition, some cases of which are caused by mutations in serine-threonine kinases (WNK1 and WNK4) that regulate salt reabsorption by the Na-Cl cotransporter (SLC12A3) and the linked process of potassium secretion by the renal outer medullary potassium channel (ROMK). The hypertension and physiological abnormalities are corrected by thiazide diuretics.

Introduction

73

Several rare mendelian disorders where hypertension is the predominant manifestation have been characterized at the molecular level (Box 16.17.4.1). These include glucocorticoid remediable aldosteronism, the syndrome of apparent mineralocorticoid excess, Liddle’s syndrome and Gordon’s syndrome. Hypertension and hypokalaemia are features of 11β-hydroxylase and 17β-hydroxylase deficiency—two rare recessive gene disorders of adrenal steroid-synthesizing enzymes that, among others, cause congenital adrenal hyperplasia. 11β-Hydroxylase deficiency usually presents in infancy or early childhood with virilization of both sexes, while presentation of 17β-hydroxylase deficiency may be delayed until adolesecence or adulthood. Hypertension due to a phaeochromocytoma may be a feature of multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN2, Sipple’s syndrome), which when familial is inherited in an autosomal dominant pattern, or rarely to be a feature of neuro-fibromatosis (von Recklinghausen’s disease). 

Box 16.17.4.1 Mendelian forms of blood pressure variationHypertension

◆ Glucocoticoid-remediable aldosteronism (GRA) ◆ Syndrome of apparent mineralocorticoid excess (AME) ◆ Liddle’s syndrome ◆ Gordon’s syndrome (pseudohypoaldosteronism type II, PHA-II) ◆ Hypertension exacerbated by pregnancy ◆ Hypertension with brachydactyly ◆ 11β-Hydroxylase deficiency ◆ 17β-Hydroxylase deficiency ◆ Multiple endocrine neoplasia type 2 (Sipple’s syndrome) with phaeochromocytoma 

Hypotension◆ Pseudohypoaldosteronism type 1 ◆ Gittleman’s syndrome ◆ Bartter syndrome ◆ 11β-hydroxylase deficiency ◆ Aldosterone synthase deficiency 

 Glucocorticoid-remediable aldosteronism

Glucocorticoid-remediable aldosteronism (GRA) is a form of mineralocorticoid hypertension that is inherited in an autosomal dominant fashion. The hypertension is accompanied by hypokalaemia (not invariably), a tendency to metabolic alkalosis, an elevated plasma aldosterone level and a suppressed renin level, and it often responds to thiazides or spironolactone. Patients are usually suspected of having primary aldosteronism (Conn’s syndrome, see Chapter 16.17.4), although the age of onset, usually in the first two decades of life, is younger than typical of primary aldosteronism. Intracranial aneurysms are common and the first manifestation may be a presentation with intracranial haemorrhage.

The two hallmarks features of GRA are the presence of large amounts of two abnormal steroids—18-hydroxycortisol and 18-oxocortisol—in the urine, and the paradoxical response of the hypertension, with return of plasma aldosterone to a normal level and disappearance of the abnormal steroids, following treatment over a few days with a low daily dose of exogenous glucocorticoid, e.g. 0.5 to 1.0 mg of dexamethasone (hence the name).

Patients with GRA have a chimeric gene due to an unequal crossing-over event at meiosis between two adjacent and highly homologous genes involved in adrenocorticosteroid synthesis—aldosterone synthase (CYP11B2) (normally expressed only in the zona glomerulosa, involved in aldosterone synthesis and 

74

regulated by angiotensin II) and 11β-hydroxylase (CYP11B1) (expressed in the zona fasciculata, involved in glucocorticoid synthesis and regulated by ACTH). In the chimeric gene, the regulatory elements of CYP11B1 have become attached to the aldosterone synthase coding region of CYP11B2 (Fig. 16.17.4.1a). This leads to ACTH-driven production of aldosterone (and the other abnormal hormones) in the zona fasciculata, hence the clinical syndrome and its suppression by glucocorticoids.

Fig. 16.17.4.1 

Mechanisms underlying four forms of monogenetic hypertension. (a) Glucocorticoid remediable aldosteronism (GRA). In GRA an unequal crossing event leads to a chimeric gene where the coding region of aldosterone synthase (light pink bar) becomes attached to the regulatory region for 11β-hydroxylase (magenta bar). The chimeric gene produces excess amounts of aldosterone under the regulation of ACTH. (b) Syndrome of apparent mineralocorticoid excess (AME). The mineralocorticoid receptor in the distal renal tubule is normally protected from stimulation by cortisol by the activity of the 11β-hydroxysteroid dehydrogenase enzyme. In AME, mutations in the enzyme allow cortisol to gain access to the receptor. (c) Liddle’s syndrome. The trimeric epithelial sodium channel mediates sodium reuptake in the distal renal tubule under regulation by the mineralocorticoid receptor. In Liddle’s syndrome, mutations in the β and γ subunits of the channel render the channel constitutively active. (d) Gordon’s syndrome. WNK4 is a negative regulator of the thiazide-sensitive sodium-chloride co-transporter (NCCT) in the distal nephron and also a negative regulator of potassium secretion via ROMK. Mutations in WNK4 relieve its inhibition of NCCT but maintain or increase its inhibition of ROMK, resulting in hypertension and hyperkalaemia. WNK1 mutations cause Gordon’s syndrome by affecting WNK4.

The mainstay of treatment for GRA is glucocorticoids, with physiological doses (or only slightly higher, e.g. 0.125 mg of dexamethasone or 2.5 mg of prednisolone daily) sufficing. Response can be monitored by measuring the suppression of aldosterone production. Selective mineralocorticoid receptor blockers, such as spironolactone, can provide useful adjunctive treatment.

Syndrome of apparent mineralocorticoid excessThe syndrome of apparent mineralocorticoid excess (AME) is an autosomal recessive disorder that usually presents in childhood with hypertension, hypokalaemia, and low renin activity. Despite the clinical features of mineralocorticoid excess, levels of all known mineralocorticoid hormones are low, yet the hypertension responds to spironolactone or amiloride. Patients with the disorder cannot metabolize cortisol to its 

75

inactive metabolite cortisone normally, resulting in a prolonged half-life of cortisol and a characteristic increase in urinary cortisol (compound F) compared with cortisone (compound E) ratio.

Elucidating the defect causing AME first required the solution of another paradox—why cortisol, which circulates at a level several-fold greater than aldosterone, does not overwhelmingly activate the renal mineralocorticoid receptor in vivo despite the two having equal affinity in vitro. The reason relates to the enzyme 11β-hydroxysteroid dehydrogenase (11β-HSD), which has two isoforms. Type 1 11β-HSD is located in the liver, adipose tissue and gonad and converts cortisone to cortisol. Type 2 11β-HSD is expressed in the mineralocorticoid target tissues—kidney, colon, and salivary gland—and inactivates cortisol to cortisone. In the kidney the enzyme plays the crucial role of protecting the mineralcorticoid receptor on the distal tubule from activation by cortisol. In subjects with AME a variety of loss-of-function mutations in the type 2 11β-HSD gene cause a deficiency of the enzyme, allowing cortisol access to the mineralocorticoid receptor (Fig. 16.17.4.1b).

The severe form of AME, due to disabling mutations in type 2 11β-HSD, usually presents in childhood. Recently a milder form, termed AME type II, has been described, which is characterized by a later age of presentation (>30 years), a more variable degree of hypertension, and less impact on biochemical parameters. These patients have alterations in 11β-HSD2 that produce a partial rather than absolute decrease in enzymatic activity. The mainstay of treatment of either form of AME is spironolactone. A low-salt diet is also important.

AME resembles the syndrome observed in subjects ingesting large amounts of liquorice or taking the now redundant antiulcer drug carbenoxolone, both of which contain glycyrrhetinic acid, an inhibitor of type 2 11β-HSD, thus explaining the hypertension and hypokalaemia observed with these compounds. Spillover access of cortisol to the mineralocorticoid receptor may also, at least partly, explain the hypertension accompanying some forms of Cushing’s syndrome and glucocorticoid resistance.

Liddle’s syndrome 

Liddle described a family in which the siblings were affected by early-onset hypertension and hypokalaemia, but with low renin and aldosterone levels. The clue to the nature of the molecular defect underlying this autosomal dominant disorder came from the observation that the hypertension does not respond to spironolactone, the mineralocorticoid receptor antagonist, but does respond to direct inhibitors (such as triamterene or amiloride) of the epithelial sodium channel, which mediates the effects of activation of the mineralocorticoid receptor. This indicated that the defect lay downstream of the mineralocorticoid receptor, with subsequent work revealing activating mutations in genes (SCNN1B, SCNN1G) encoding the β- or γ-subunits of the trimeric epithelial sodium channel (Fig. 16.17.4.1c), which is located in the distal nephron and represents the final effector molecule of the renin–angiotensin–aldosterone system in the kidney. All mutations so far identified cause an alteration or deletion of a proline-rich (PY) motif in the C-terminal cytoplasmic tails of the subunits that is necessary for regulatory proteins such as Nedd4 to bind and internalize the channel. When this is impaired the channel remains constitutively active at the cell surface, leading to over-reabsorption of sodium and water.

Pseudohypoaldosteronism type 2 (Gordon’s syndrome)Pseudohypoaldosteronism type 2 (PHA2), also known as Gordon’s syndrome, is an autosomal dominant disorder that causes elevated blood pressure accompanied by hyperkalaemia, despite normal renal glomerular filtration. Mild hyperchloraemia, metabolic acidosis, and suppressed plasma renin activity are variable associated findings. Hypercalciuria can also be a feature, leading to osteopenia, osteoporosis, and kidney stone disease. The hypertension and physiological abnormalities are corrected by thiazide diuretics.

76

Recent studies have established that at least some cases of PHA2 are due to mutations in two members, WNK1 and WNK4, of the WNK (With No K, K = lysine) family of serine-threonine kinases. Both proteins localize to the distal nephron, where they contribute to regulation of the salt reabsorption by the Na-Cl cotransporter (SLC12A3) and the linked process of potassium secretion by the renal outer medullary potassium channel (ROMK). WNK4 is a negative regulator of both channels (Fig. 16.17.4.1d). PHA2-causing mutations in WNK4 result in loss of its inhibition of the Na-Cl cotransporter but at the same maintain or increase its ability to inhibit potassium secretion via ROMK, providing an explanation for why the hypertension caused by WNK4 mutations is accompanied by hyperkalaemia. Current evidence suggests that WNK1 acts as a negative regulator of WNK4: PHA2-causing mutations in WNK1 are associated with increased expression of the protein and hence are expected to relieve WNK4- mediated suppression of the Na-Cl cotransporter. The Na-Cl transporter is the target for thiazide diuretics, which explains the specific clinical response of PHA2 to this class of drugs.

Defects in the Na-Cl cotransporter lead to the salt-losing Gitelman’s syndrome, which as described below is the mirror image of PHA2.

Other monogenetic forms of hypertensionA missense mutation in the ligand-binding domain of the mineralocorticoid receptor has been found to cause an autosomal dominant form of hypertension that is markedly accelerated in pregnancy. The mutation, MR S810L, causes partial, aldosterone-independent activation of the receptor, causing carriers to develop hypertension before age 20. Compounds such as progesterone that normally bind to but do not activate the mineralocorticoid receptor are all potent agonists of the mutant receptor, hence MR S810L carriers have dramatic acceleration of hypertension during pregnancy stimulated by the 100-fold rise in progesterone. Although the MR S810L mutation is extremely rare, the finding does raise the question of whether related mechanisms may underlie other forms of hypertension in pregnancy.

A gene causing autosomal dominant hypertension in conjunction with type E brachydactyly in a large Turkish kindred has been mapped to chromosome 12p. The hypertension in this syndrome, unlike most of the disorders described above, closely resembles essential hypertension with no evidence of volume expansion or electrolyte imbalance. The genetic defect is unknown.

 Genetic defects causing hypotension

A number of mendelian syndromes where hypotension is a feature have recently been characterized at the molecular level (Table 16.17.4.1). Many are mirror images of the genetic abnormalities causing the mendelian forms of hypertension described above.

Pseudohypoaldosteronism type 1 (PHA1) occurs in two forms, autosomal recessive and autosomal dominant. Both are characterized by life-threatening dehydration in the neonatal period, hypotension, salt wasting, hyperkalaemia, metabolic acidosis, and marked elevation of renin and aldosterone. The autosomal recessive form is due to inactivating mutations (compare with Liddle’s syndrome) in one of the genes SCNN1A, SCCN1B or SCNN1G, encoding (respectively) the α, β, and γ subunits of the epithelial sodium channel, while the autosomal dominant form is due to loss-of-function mutations in the gene (NR3C2) encoding the mineralocorticoid receptor

Table 16.17.4.1 Biochemical and therapeutic characteristics of Glucocorticoid remediable aldosteronism (GRA), syndrome of apparent mineralocorticoid excess (AME), Liddle’s syndrome,

77

and Gordon’s syndrome

GRA AME Liddle’s Gordon’s

Plasma electrolytes ↑Na ↓K ↑Na ↓K ↑Na ↓K ↑Na ↑K

Plasma aldosterone ↑ ↓ ↓ ↑↓

Plasma renin ↓ ↓ ↓ ↓

Specific treatment Dexamethasone Spironolactone Amiloride Thiazide

Note that while the biochemical changes are characteristic, they are not invariably present.

Gitelman’s syndrome is an autosomal recessive disorder characterized by hypotension, neuromuscular abnormalities, hypokalaemia, hypomagnesaemia, hypocalciuria, metabolic alkalosis, and an activated renin–angiotensin system. It arises due to inactivating mutations in the gene encoding the renal thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter (SLC12A3), and typically presents in adolescence or early adulthood with neuromuscular signs and symptoms.

Bartter’s syndrome is caused by mutations in one of the genes that encode regulators of chloride transport within the thick ascending limb of nephron. Defects in genes encoding bumetanide-sensitive sodium-(potassium)-chloride co-transporter 2 (SLC12A1), ATP-regulated potassium channel ROM-K (KCNJ1), chloride channel Kb (CLCNKB), and barttin (BSDN) are responsible for four types of Bartter’s syndrome. The manifestation of these autosomal recessive disorders is heterogeneous, but the most typical clinical presentations include early onset (infancy or childhood), hypovolaemia and polyuria, low or normal blood pressure, elevated prostaglandin levels and nephrocalcinosis. The recently identified Bartter-like syndrome occurring in subjects with mutations in the CASR gene (that encodes extracellular basolateral calcium sensing receptor) manifests as hypocalcemic hypercalciuria. For further discussion of Gitelman’s and Bartter’s syndrome, see Chapter 21.2.2.

Does my patient have a recognized form of monogenetic hypertension?Identification that a patient has GRA, AME, Liddle’s syndrome, or Gordon’s syndrome has important consequences for treatment (Table 16.17.4.1) and family screening. Phenotypic expression is highly variable, but all of the syndromes are extremely rare and suspicion will usually go unrewarded. Features that may suggest a diagnosis of mendelian hypertension include a young age of onset, moderate to severe hypertension, strong family history, consanguinity (for the autosomal recessive disorders), and electrolyte abnormalities, particularly of potassium (although this is not invariable). A good starting point, as described in Chapter 16.17.4, is the measurement of plasma renin activity and plasma aldosterone. If the aldosterone is significantly elevated then the differential diagnosis lies between the various forms of Conn’s syndrome and GRA. Diagnosis of GRA would be supported by the finding of elevated 18-hydroxycortisol and 18-oxocortisol in the urine, and a positive dexamethasone suppression test, suppression of plasma aldosterone levels to less than 4 ng/dl with 0.75 to 2.0 mg/day for at least 2 days being reported to have a greater than 90% specificity and sensitivity for the diagnosis, and GRA can now also be relatively easily confirmed by finding a chimeric gene fragment with DNA testing.

If the aldosterone level is suppressed, then finding an increased ratio of cortisol/cortisone metabolites in the urine would support a diagnosis of AME. The presence of hyperkalaemia, hyperchloraemia and metabolic acidosis would suggest a diagnosis of Gordon’s syndrome. No biochemical abnormalities specifically support a diagnosis of Liddle’s syndrome. Ultimately, diagnosis of AME, Liddle’s syndrome, and 

78

Gordon’s syndrome also requires DNA confirmation, but this is not as straightforward as it is with GRA since several different mutations can give rise to each syndrome.

16.17.5 Hypertensive urgencies and emergencies

 EssentialsHypertensive urgencies and emergencies occur most commonly in patients with previous hypertension, especially if inadequately managed. About 40% of cases have an underlying cause, most commonly renovascular disease, primary renal diseases, phaeochromocytoma, and connective tissue disorders. Hypertensive emergencies occur when severely elevated or sudden marked increase in blood pressure is associated with acute end-organ damage.

The key pathophysiological process is intense peripheral vasoconstriction, resulting in a rapid rise in blood pressure and a vicious circle of events, including ischaemia of the brain and peripheral organs.

Hypertensive urgencies

Malignant-phase hypertension is a rare condition (1–3 per 100 000 per year, more common in blacks) characterized by very high blood pressure, with bilateral retinal haemorrhages and/or exudates or cotton wool spots, with or without papilloedema.

Presentation is typically with visual disturbance, with or without headaches. Urinalysis may demonstrate proteinuria and haematuria, even in the absence of primary renal disease. Some patients with mild renal impairment at first presentation may improve, or even regain normal renal function, but this is unlikely to occur in those with more severe renal impairment at presentation.

Patients with severe hypertension who are asymptomatic require controlled reduction in blood pressure with oral antihypertensive agents. Over-rapid blood pressure reduction may be hazardous, leading on occasion to ischaemic complications such as stroke, myocardial infarction, or blindness. The maximum initial fall in blood pressure should not exceed 25% of the presenting value, with the initial aim of treatment being to lower the diastolic pressure to about 100 to 105 mmHg over a period of 2 to 3 days. The first-line oral antihypertensive agent is either a short-acting calcium antagonist (such as nifedipine, 10–20 mg of the tablet formulation: sublingual or capsular preparations should never be used) or a β-blocker (such as atenolol, 25 mg initial dose).

Hypertensive emergencies

Patients who are symptomatic with acute life-threatening complications of severe hypertension, such as hypertensive encephalopathy, hypertensive left ventricular failure, or aortic dissection, require parenteral antihypertensive therapy to promptly reduce the blood pressure in a carefully controlled manner. Blood pressure should be reduced by 25% over several hours, depending on the clinical situation, usually with a target diastolic blood pressure of less than 100 to 110 mmHg. The first-line treatment for most hypertensive emergencies is either intravenous sodium nitroprusside or intravenous labetolol, with β-blockade essential in patients with aortic dissection.

Hypertensive emergencies and urgencies carry a poor short- and long-term prognosis unless adequately managed. Initial over-rapid reduction of blood pressure to a normal value is dangerous, but—in the long term—blood pressure should eventually be reduced to accepted blood pressure targets.

 Introduction

79

Hypertensive emergencies occur when severe hypertension is associated with acute end-organ damage. These can take a variety of forms and can occur at any age. They may be acute life-threatening medical conditions, and are associated with either severe hypertension or sudden marked increases in blood pressure (Box 16.17.5.1). Symptomatic patients with complications such as aortic dissection and hypertensive encephalopathy require parenteral antihypertensive therapy to reduce the blood pressure promptly, but in a controlled manner and with careful monitoring because over-rapid treatment may in itself be hazardous, leading, on occasions, to ischaemic complications such as stroke, myocardial infarction, or blindness. Thus, in patients who have severe hypertension but are asymptomatic, slower controlled reduction in blood pressure should be achieved with oral antihypertensive agents, making such situations hypertensive ‘urgencies’ rather than ‘emergencies’. 

Box 16.17.5.1 Hypertensive emergencies and urgenciesHypertensive emergencies

◆ Hypertensive encephalopathy ◆ Hypertensive left ventricular failure ◆ Hypertension with myocardial infarction or unstable angina ◆ Hypertension with aortic dissection ◆ Severe hypertension with subarachnoid haemorrhage or stroke ◆ Phaeochromocytoma crisis ◆ Recreational drugs (amphetamines, LSD, cocaine, MDMA (ecstasy), etc.) ◆ Perioperative hypertension ◆ Severe pre-eclampsia or eclampsia 

Hypertensive urgencies◆ Malignant hypertension ◆ Chronic renal failure ◆ Pre-eclampsia ◆ Severe nonmalignant hypertension 

LSD, lysergic acid diethylamide; MDMA, 3,4-methylenedioxymethamphetamine.In general, there has been a decline in the incidence of hypertensive emergencies over the past 20 years in the Western world, which may possibly be the result of the more effective detection, diagnosis, and treatment of mild to moderate hypertension.If patients with hypertensive emergencies are not recognized or treated appropriately, the mortality and morbidity can be very high, with the 1-year mortality being 70 to 90%, and the 5-year mortality 100%. With adequate blood pressure control, the 1-year and 5-year mortality rates decrease to 25 and 50%, respectively.Hypertensive emergencies occur most commonly in patients with previous hypertension, especially if inadequately managed. Nevertheless, some patients can present with hypertensive emergencies de novo, without any previous history of hypertension.Very severe and malignant hypertension are more likely to be associated with underlying causes such as renovascular disease, primary renal diseases, phaeochromocytoma, and connective tissue disorders, but malignant hypertension complicating primary hyperaldosteronism (Conn’s syndrome) is very rare. About 40% of patients with malignant hypertension have an underlying cause.

PathophysiologyThe common denominator in hypertensive emergencies is intense peripheral vasoconstriction, resulting in a rapid rise in blood pressure and a vicious circle of events, including ischaemia of the brain and peripheral organs. This ischaemia stimulates neurohormone and cytokine release, exacerbating vasoconstriction and ischaemia, further increasing blood pressure, and resulting in target organ damage. In addition, myointimal proliferation in the vasculature may exacerbate the situation, as can disseminated intravascular 80

coagulation. Also, renal ischaemia leads to activation of the renin–angiotensin system, causing further rise in blood pressure and microvascular damage.

With mild to moderate elevation of blood pressure, the initial response of the vasculature is arterial and arteriolar vasoconstriction—such autoregulation maintaining tissue perfusion at a relatively constant level and preventing the raised blood pressure from damaging smaller, more distal blood vessels. Later, arteriolar hypertrophy also minimizes the transmission of pressure to the capillary circulation. In normotensive subjects, the upper limit of autoregulation can be a mean arterial pressure of 120 mmHg (equivalent to 160/100 mmHg), but in chronic hypertension, where the vessels are hypertrophied by long-standing hypertension, the lower limit of autoregulation of cerebral blood flow is shifted towards higher blood pressures (Fig. 16.17.5.1), with impairment of the tolerance to acute hypotension. However, the process of autoregulation fails with rapid and severe rises in blood pressure, leading to a rise in pressure in the arterioles and capillaries, causing vascular damage. Disruption of the endothelium allows plasma constituents (including fibrinoid material) to enter the vessel wall, narrowing or obliterating the lumen in many tissue beds, the level at which fibrinoid necrosis occurs depending upon the baseline blood pressure. In the cerebral circulation, this can lead to the development of cerebral oedema and the clinical picture of hypertensive encephalopathy.

Fig. 16.17.5.1 Autoregulation of myocardial and cerebral blood flow in normotensive and hypertensive patients.

In addition to protecting the tissues against the effects of hypertension, autoregulation maintains perfusion during the treatment of hypertension via arterial and arteriolar vasodilatation. However, falls in blood pressure below the autoregulatory range can lead to organ ischaemia, and the arteriolar hypertrophy induced by chronic hypertension means that target organ ischaemia will occur at a higher pressure than in previously normotensive subjects.

Malignant hypertension, a hypertensive ‘urgency’The malignant phase of hypertension is a rare condition characterized by very high blood pressure, with bilateral retinal haemorrhages and/or exudates or cotton wool spots, with or without papilloedema (Fig. 16.17.5.2). Its pathophysiological definition is based on the histological hallmark of fibrinoid necrosis of arterioles in many tissues, particularly the kidney—changes which are broadly similar to those seen in the haemolytic–uraemic syndrome or scleroderma. Mucoid intimal proliferation in renal interlobular arteries and ischaemic collapse of the glomerular tufts may also be seen. Myointimal hyperplasia is a common 

81

finding in black patients, with the consequent intrarenal vascular disease leading to ischaemia of the juxtaglomerular apparatus and activation of the renin–angiotensin system with further vasoconstriction and wall damage, as well as exacerbation of hypertension.

Fig. 16.17.5.2 Ocular fundus in hypertension, showing papilloedema, exudates, and a few haemorrhages.

Epidemiology

Malignant hypertension may be becoming rarer in some countries, particularly amongst white populations, but it still remains a common problem in developing countries and in other populations with health and social deprivation, where it is an important cause of endstage renal failure. In west Birmingham in the United Kingdom, the incidence of malignant hypertension is around 1 to 2 per 100 000 population per year, with no clear reduction between 1970 and 2006 in the number of new cases seen, the mean duration of known hypertension before presentation, presenting blood pressures, or the number of antihypertensive drugs that were being used. These data are reinforced by an analysis, from Amsterdam, of 122 patients with malignant hypertension in a multiethnic population, where the incidence rate was approximately 2.6 per 100 000 per year, and was higher among blacks.

Although essential hypertension is usually the most common underlying cause of malignant hypertension in adults, secondary causes (especially renal disease) are more prevalent among younger patients, being identified in up to 40% of white and 10% of black subjects. In children (aged <16 years) with malignant hypertension, parenchymal renal disease is the commonest cause (63%), with 33% having renovascular hypertension (aortoarteritis and fibromuscular dysplasia), and only 5% with essential hypertension.

There is an association between cigarette smoking and malignant hypertension that remains unexplained. Very rarely, the oral contraceptive pill may be implicated, consistent with the well-recognized increase in blood pressure in some women taking the combined oestrogen/progesterone oral contraceptive pill. It is uncertain whether oral contraceptives cause hypertension directly, or whether they simply exaggerate a tendency in women who already have a propensity to raised blood pressure.

Malignant hypertension can occur in older people, and is more common in Afro-Caribbean than in white and Indo-Asian populations. Possible reasons for this include the relative resistance of black patients to some antihypertensive therapies and, perhaps, poorer drug compliance. In many series, black individuals had higher systolic blood pressures and more renal dysfunction than whites.

One reason for the failure of malignant hypertension to decline in some centres may be inadequate medical screening facilities among poorly educated people with a limited understanding of the nature of the disease and the need to comply with antihypertensive therapy. Any reduction in the incidence of malignant hypertension may be because increasing use of drug therapy in milder grades of hypertension prevents progression to the malignant phase. Nevertheless, it is possible that there has been no real decline in malignant hypertension, but merely a failure to recognize this life-threatening condition.

Clinical features82

The predominant presenting symptom is visual disturbance with or without headaches, but some patients with malignant hypertension remain asymptomatic, and others present at a late stage of their disease, this proportion ranging from 10 to 75% in one series from Nigeria.

In the west Birmingham series, the presenting mean systolic and diastolic blood pressures have remained surprisingly similar over the 30 years surveyed (average blood pressure 229/142 mmHg), despite improvements in antihypertensive therapy. Heart failure, angina, or myocardial infarction are complicating features in approximately 20% of patients, and the ECG shows that many patients to have cardiomegaly and left ventricular hypertrophy. Nevertheless, some patients do have normal chest radiographs, ECGs, or echocardiograms despite very high blood pressure, suggesting that hypertension may have been of recent onset.

Investigation

All patients with malignant hypertension need a detailed clinical history and examination, and investigation with blood tests (full blood count, serum biochemistry—including electrolytes and renal function), 12-lead ECG, chest radiography, and urinalysis. Fundoscopy and retinal photography are mandatory. Urinalysis may demonstrate proteinuria and haematuria, even in the absence of primary renal disease, but the presence of proteinuria is a poor prognostic sign. The kidneys should be imaged by abdominal ultrasonography to assess renal size and appearance, with a low threshold for proceeding to renal angiography to look for renal artery stenosis if the kidneys are asymmetric. A 24-h urinary collection is necessary for catecholamines (see Chapter 16.17.3) and so is protein excretion assessment in all patients (or the latter can be estimated by albumin/creatinine ratio, ACR). These initial screening tests serve to identify patients in whom additional investigations may be appropriate to detect an underlying cause of hypertension.

The full blood count and film may reveal the anaemia of chronic renal failure or occasionally a microangiopathic haemolytic anaemia—with red cell fragmentation and intravascular haemolysis—possibly related to the degree of arteriolar fibrinoid necrosis. Serum urea and creatinine should initially be measured daily: renal impairment may have significant prognostic implications. Mild hypokalaemia due to secondary hyperaldosteronism may be present, which usually resolves after control of the hypertension. Only very rarely does hypokalaemia indicate primary hyperaldosteronism (Conn’s syndrome), but if it is extreme or persists despite good blood pressure control, then the characteristic findings of low renin levels, but high aldosterone concentrations, may be present. More commonly, both plasma renin and aldosterone levels are high in malignant hypertension, usually attributed to juxtaglomerular ischaemia. Inflammatory markers (erythrocyte sedimentation rate (ESR) and C-reactive protein (CRP)) are often modestly elevated in malignant hypertension, but measurement of autoantibodies (antinuclear antibodies and antineutrophil cytoplasmic antibodies) can be used to discern uncommon cases due to vasculitis. Renal biopsy is required to make a specific diagnosis in some instances, but should not be performed until blood pressure is controlled.

The chest radiograph may show cardiomegaly and the presence of pulmonary oedema. In a recent series of patients with malignant hypertension undergoing echocardiography, cardiac hypertrophy was common and associated with systolic dysfunction and a dilated left atrium, irrespective of the duration of known hypertension. These structural/functional abnormalities may predispose patients to cardiovascular complications including heart failure and cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation.

ComplicationsRetinopathy

83

As described above and in Chapter 16.17.2, the most widely used classification of hypertensive changes in the fundus is that of Keith, Wagener, and Barker—the strength of this being the correlation in the original description between clinical findings and prognosis (Table 16.17.5.1). However, this classification has now been made obsolete by advances in the understanding of the pathophysiology of arterial hypertension and the availability of effective antihypertensive therapy. Ophthalmoscopic grading of the retinal changes in hypertension has been simplified into mild, moderate, and severe levels (see Chapter 16.17.2), and can be further reduced into two groups: grade A (nonmalignant)—arteriolar narrowing and focal constriction, which also correlate with age and general cardiovascular status as well as blood pressure; and grade B (malignant)—linear flame-shaped haemorrhages, and/or exudates, and/or cotton wool spots, with or without disc swelling. Papilloedema is an unreliable physical sign, and its presence or absence in the context of other grade-B changes does not indicate a worse prognosis.

Table 16.17.5.1 The Keith, Wagener, and Barker classification of hypertensive retinopathy

Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4

Retinal findings

Mild narrowing or sclerosis of the retinal arterioles

Moderate to marked sclerosis of the retinal arterioles

Retinal oedema, cotton wool spots and haemorrhages

All the above and optic disc oedema

Exaggerated arterial light reflex

Sclerosis and spastic lesions of retinal arterioles

Venous compression at arterio-venous crossings (‘nipping’)

Macular star

Percentage surviving in original series

1 year 90 88 65 21

3 years 70 62 22 6

5 years 70 54 20 1

Grades 1 and 2 are broadly similar and are related to age and general cardiovascular status as well as blood pressure. Grades 3 and 4 are much more alike and both are now considered to be ‘malignant’. See Chapter 16.17.2 for further discussion.

Similar retinal appearances with haemorrhages and papilloedema can occur in severe anaemia, connective tissue disease, and infective endocarditis. Idiopathic intracranial hypertension with bilateral papilloedema is itself associated with hypertension and obesity but this is not indicative of hypertension entering its malignant phase. Nevertheless, severe hypertension and lone bilateral papilloedema may be a variant of malignant hypertension, with similar clinical features and prognosis. The retinal features of malignant hypertension regress over a period of 2 to 3 months, if good blood pressure control is achieved.

Renal involvement

84

Renal involvement in malignant hypertension has been referred to as malignant nephrosclerosis, manifest as haematuria, proteinuria, and (sometimes) acute renal failure. Renal failure is the commonest cause of death, with presenting urea and creatinine levels independent predictors of survival.

When antihypertensive therapy is initiated and blood pressure control achieved, the effect on renal function is variable. In the short term, renal function stabilizes in 10% of cases, deteriorates progressively in 30%, and deteriorates transiently before improving over a matter of weeks in the remainder. Renal failure is more frequent (two- to threefold) in black, than in white, individuals (Fig. 16.17.5.3), but mainly because of higher serum creatinine levels at presentation.

Isles and co-workers have suggested that the renal outcome of patients with malignant hypertension can be considered in three groups, each with a different renal prognosis: (1) patients whose serum creatinine is less than 300 µmol/litre at presentation, who do well with effective antihypertensive therapy; (2) patients with chronic renal failure (serum creatinine >300 µmol/litre) who do not require renal dialysis immediately, but are unlikely to maintain or recover renal function, except possibly in the short term, and commonly progress to endstage renal failure; and (3) a small group with acute renal failure. It is possible that some of these patients may have poststreptococcal acute nephritic syndrome, characterized by retinopathy, fluid retention, and usually complete renal recovery.

In the west Birmingham series, Lip et al. did not find such a clear distinction based on serum creatinine and found that renal function continued to deteriorate among many patients with malignant hypertension, despite good blood pressure control at follow-up. About half of the patients with severe renal impairment at presentation demonstrated either static or improved renal function, and there was no evidence that those cases where renal function remained static were those with less renal impairment at presentation. The severity of malignant hypertension at presentation did not predict outcome, but the quality of control of systolic blood pressure at follow-up and the height of the serum creatinine at presentation did, suggesting that careful monitoring of renal function and aggressive treatment of blood pressure is mandatory in patients with this condition.

High serum urate levels are associated with greater renal impairment at baseline, as well as higher diastolic blood pressures, but are not predictive of deterioration in renal function or overall survival in patients with malignant hypertension.

There are varying reports of the frequency of renovascular disease in malignant hypertension, which may be due to the frequency with which renal angiography is performed. In older patients, renal artery stenosis is likely to be due to atheromatous disease, which itself may be a consequence of chronic hypertension and chronic hyperlipidaemia, as well as cigarette smoking. In younger patients, and particularly in women, renal artery stenosis may be due to fibromuscular dysplasia of the renal arteries, with the characteristic ‘string of beads’ appearance on renal angiography. The value of surgical or angioplastic correction of atheromatous disease is debatable, possibly producing no better results than effective blood pressure control with antihypertensive drugs. In patients with fibromuscular dysplasia, however, renal angioplasty with stenting is worthwhile and will often lead to a normal blood pressure level.

Management

All patients with malignant hypertension require assessment, investigation, and commencement of therapy under supervision, preferably as an in-patient. Blood pressure should be measured 4-hourly, with the initial aim of treatment being to lower the diastolic pressure near about 100 to 105 mmHg over a period of 2 to 3 days, with oral therapy and dose escalation at daily intervals, if necessary. The maximum 

85

initial fall in blood pressure should not exceed 25% of the presenting value, gradual reduction allowing adaptation of disordered tissue autoregulation and avoidance of target organ ischaemia. More aggressive antihypertensive therapy is both unnecessary and dangerous, as it may reduce the blood pressure to below the autoregulatory range, leading to ischaemic events such as strokes, heart attack, or renal failure.

The first line oral antihypertensive agent is either a short-acting calcium antagonist (such as nifedipine) or a β-blocker (such as atenolol). An appropriate dose of nifedipine is 10 to 20 mg of the tablet formulation, which can be repeated or increased, as necessary, to bring about gradual reduction in blood pressure. Nifedipine is not absorbed from the oral mucosa, and there have been reports of complications including visual loss, cerebral infarction, and myocardial infarction with nifedipine therapy using the short-acting sublingual capsules, which produce unpredictable falls in blood pressure and should never be used. β-Blockers are useful alternatives, but should be avoided in patients with asthma or where there is a high suspicion of an underlying phaeochromocytoma. It is sensible to start with small doses, such as 25 mg of atenolol, increasing dose as necessary. The combination of oral atenolol and nifedipine is often a well-tolerated and effective regime.

Diuretics should be restricted to those with evidence of fluid overload. Some patients are volume depleted, presumably secondary to a pressure-related diuresis and activation of the renin–angiotensin system. Captopril and the other angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors can produce rapid and dangerous falls in blood pressure, particularly in patients with hypokalaemic secondary hyperaldosteronism and hyponatraemia secondary to juxtaglomerular ischaemia or renovascular disease, which may be unrecognized in the acute situation.

Over a period of about 1 to 2 weeks, further antihypertensive drugs should be added in to achieve a gradual reduction of blood pressure to less than 140/85 mmHg. Triple or quadruple drug regimens are invariably necessary in the long term.

If malignant hypertension is left untreated, around 80% of patients die within 2 years, hence the name. In west Birmingham, between 1965 and 2006, after a median follow-up of 103 months (range 1–539 months), 40% were alive and not requiring renal replacement therapy, 3.2% were on long-term haemodialysis, and 40% were dead, with the remainder lost to follow-up. The commonest causes of death were renal failure (39.7%), stroke (23.8%), myocardial infarction (11.1%), and heart failure (10.3%).

The advent of effective and tolerable antihypertensive drug therapy has improved prognosis. For example, in the west Birmingham series, 5-year survival rates improved from 31.4% prior to 1967 to 91.9% for the years 1997 to 2006. (Fig. 16.17.5.4). The series by Scarpelli and coworkers reported a 12-year survival rate of about 69%, although patients with malignant hypertension diagnosed after 1980 had a 100% survival rate. More contemporaneous data from the Amsterdam series, describing patients incident between 1993 and 2005, showed that 10% had died and 19% needed renal replacement therapy after a mean follow-up of 4 years. Hence, whatever the cause of malignant hypertension, progressive renal impairment is still a common complicating factor, with many patients needing dialysis in the long term.

Table 16.17.5.2 Oral drugs for hypertensive emergencies and urgencies

Category Example Comment

β-Blockers Atenolol (25–50 mg) Safe unless contraindicated

86

Calcium channel blockers

Nifedipine capsules Dangerous

Nifedipine tablets (10–20 mg) Safe

Amlodipine Onset of action is slow (c.5 days)

Verapamil Useful if tachycardia or associated supraventricular arrhythmia

Nicardipine Not better than nifedipine by mouth

α-Blockers Prazosin Little experience

Doxazosin Little experience

Phenoxybenzamine Phaeochromocytoma

Diuretics Thiazides Slow onset

Loop diuretics Only if heart failure

ACE inhibitors Captopril (6.25–50 mg, 3 times a day)

If patient on diuretic, or if renal artery stenosis is undiagnosed, may cause rapid falls in blood pressure and acute renal failure

Table 16.17.5.3 Parenteral drugs for the treatment of hypertensive emergencies

Action AdministrationUse and adverse effects Comment

87

Sodium nitroprusside

Dilates both arterioles and veins via generation of cGMP which then activates calcium-sensitive potassium channels in the cell membrane

-IV infusion; rapid onset and offset of action, minimizing the risk of hypotension -Recommended starting dose is 0.25–0.5 μg/kg per min, increased as necessary to a maximum dose of 8–10 μg/kg per min, for up to 10 min 

-Can cause intrapulmonary shunting and coronary‘steal’ -Thiocynate and cyanide toxicity manifest by clinical deterioration, muscle twitching, altered mental status, and lactic aci- dosis, and can be fatal –-Nitroprusside should not be given to pregnant women

-The most effective parenteral drug for most hypertensive emergencies -Easy to control on a minute-to-minute basis 

Nitroglycerine 

(glyceryl trinitrate) 

Similar action to nitroprusside, but greater venodilatation

-IV infusion, 5–100 μg/min -Onset of action is 2–5 min, duration of action 5–10 min 

-Headache (due to direct vasodilatation) and tachycardia (reflex sympathetic activation) -Vomiting -Methaemoglobinaemia 

Most useful in patients with symptomatic coronary disease and in those with hypertension following surgery

Labetalol Combined β- and α-blocker

-Rapid onset of action (5 min or less) -Bolus of 20 mg initially, followed by 20–80 mg every 10 min to a total dose of 300 mg -The infusion rate is 0.5–2 mg/min 

Avoid in patients with contraindications to β-blockers

-Safe in patients with active coronary disease since it does not increase the heart rate -Also useful in the perioperative care of patients with severe hypertension 

Esmolol β-Blocker -Rapid onset and offset of action -IV infusion, titrated to heart rate and blood pressure response 

-Reduces myocardial ischaemia -Avoid in patients with contraindications to β-blockers 

Useful in tachycardias, hyperdynamic heart, arrhythmias (e.g. atrial fibrillation), perioperative hypertension, aortic dissection

Nicardipine Dihydropyridine calcium channel 

IV infusion at 5–15 mg/h

-Headache and flushing -Tachycardia 

Becoming more popular Useful for most hypertensive emergencies, except acute heart failure 

88

blocker

Diazoxide Arteriolar vasodilator that has little effect on the venous circulation

-IV bolus 50–150 mg or infusion 2–10 mg/h -Peak effect seen within15 min, lasts for 4–24 h 

-Do not use in patients with angina pectoris, myocardial infarction, pulmonary oedema, or a dissecting aortic aneurysm -Can cause marked fluid retention and a diuretic may be needed 

-Give β-blocker to block reflex activation of the sympathetic nervous system -Rarely used nowadays as may cause excessive blood pressure reduction which is difficult to reverse 

Hydralazine Direct arteriolar vasodilator

IV bolus -Initial dose is 10–20 mg -Fall in blood pressure begins within 10–30 min and lasts 2–4 h 

Tachycardia, flushing, headache, vomiting -Aggravation of angina -Hypotensive response to hydralazine is less predictable 

Used in pregnant women

Phentolamine

α-Adrenergic blocker

IV bolus, 5–10 mg every 5–15 min as necessary

Severe hypertension due to phaeochromocytoma and other syndromes of increased catecholamine activity, such as drug abuse, MAO-induced hypertension, etc.

Tachyphylaxis means that doses need to be escalated

IV, intravenous; MAO, monoamine oxidase.

89

Fig. 16.17.5.4 Five-year survival by decade of diagnosis. MHT, malignant phase hypertension

The importance of early diagnosis is emphasized as patients tend to develop clinical symptoms only at a late stage of their disease. Black men with malignant hypertension have a poor prognosis when compared with other ethnic groups or women; they also present with more severe hypertension and greater renal damage, which are independent predictors of outcome and explain the poorer prognosis.

Prognosis

Hypertensive emergencies

Hypertensive left ventricular failure

Hypertension causes heart failure by a number of mechanisms: these include pressure overload on the heart due to the raised peripheral vascular resistance, reduced left ventricular compliance (e.g. in left ventricular hypertrophy), an increased risk for coronary artery disease and the precipitation of cardiac arrhythmias (such as atrial fibrillation). Severe hypertension results in a significant increase in afterload and may result in decompensation of the failing heart.

In very severe hypertension with marked pulmonary oedema, intravenous sodium nitroprusside may be necessary to reduce preload and afterload in addition to conventional management with opioids and loop diuretics. However, metabolism of nitroprusside to cyanide, possibly leading to the development of cyanide or (rarely) thiocyanate toxicity, may be a limitation. This manifests with altered mental status and lactic acidosis, and can be fatal. The risk of toxicity is increased in children, also with prolonged treatment (>24–48 h), underlying renal insufficiency, and requirement for high doses (>2 µg/kg per min). An infusion of sodium thiosulphate can be used in affected patients to provide a sulphur donor to detoxify cyanide into thiocyanate.

Nitrates may also be used to treat hypertensive left ventricular failure, but they are less potent than sodium nitroprusside. ACE inhibitors should be considered only after the patient’s condition is stabilized, when they are well established to be life-saving in those with left ventricular systolic impairment, lead to long-term regression of left ventricular hypertrophy, and may also improve heart failure secondary to diastolic dysfunction.

Hypertensive encephalopathy

Hypertensive encephalopathy refers to the presence of signs of cerebral oedema caused by breakthrough hyperperfusion following severe and sudden rises in blood pressure. There is failure of autoregulatory vasoconstriction with focal or generalized dilatation of small arteries and arterioles. This leads to high cerebral blood flow, dysfunction of the blood–brain barrier, and the formation of brain oedema, which is thought to cause the clinical symptoms. The condition is now very rare, and it is essential to perform a CT or an MRI scan to ensure that this hypertensive emergency is distinguished from other neurological syndromes associated with high blood pressure, including intracerebral or subarachnoid haemorrhage, ischaemic stroke, or lacunar infarction.

Hypertensive encephalopathy is usually associated with a history of hypertension that has been inadequately treated, or where previous treatment has been discontinued. It is characterized by the insidious onset of headache, nausea, and vomiting, followed by visual disturbances and fluctuating, nonlocalizing neurological symptoms such as restlessness, confusion, and—if the hypertension is not treated—seizures and coma. Severe retinopathy is frequently, but not always, present.

90

CT or MRI may demonstrate white matter oedema, and one of these tests is mandatory to exclude cerebral haemorrhage or infarction. Indeed, the increased use of CT scanning has demonstrated that almost all patients who appear to have hypertensive encephalopathy have cerebral infarction or haemorrhage with surrounding oedema and space-occupying cerebral symptoms. Lumbar puncture is not indicated in the management of patients with malignant hypertension; but if obtained (perhaps in ignorance of the diagnosis) the cerebrospinal fluid is usually normal, although at an increased pressure. The ECG may show variable transient, focal, or bilateral abnormalities.

Sodium nitroprusside is the drug of choice for genuine hypertensive encephalopathy, but is not usually given if there is a cerebral infarct or haemorrhage. Parenteral labetalol and nitrates have also been used successfully. Rarely, diazoxide and hydralazine have been given, but they can cause precipitate and life-threatening acute falls in blood pressure, and they require concurrent β-blocker administration to minimize reflex sympathetic stimulation. Sublingual nifedipine capsules should never be used (see above). Phentolamine is used only in patients with severe hypertension due to increased catecholamine activity, such as that seen in phaeochromocytoma, or after tyramine ingestion in a patient being treated with a monoamine oxidase inhibitor. ACE inhibitors are best avoided in the early stage as they may, even in a very low dose, cause precipitate falls in blood pressure and life-threatening reduction in cerebral perfusion, particularly when patients are fluid depleted due to diuretic therapy or in the presence of renal artery stenosis.

Severe pre-eclampsia and eclampsia are discussed in detail elsewhere (see Chapter 14.4). They may present with clinical features similar to hypertensive encephalopathy, and treatment is broadly similar, with labetolol infusions, magnesium sulphate, and early delivery of the fetus.

Hypertension with unstable angina or acute myocardial infarction

In a patient presenting with an acute coronary syndrome (unstable angina or acute myocardial infarction) and severe hypertension, a ‘true’ hypertensive emergency, such as aortic dissection, must first be ruled out. The risk of bleeding and stroke is significantly increased if anticoagulation with heparin, antiplatelet therapies (such as glycoprotein IIb/IIIa inhibitors), or thrombolytic therapy is administered.

The appropriate initial treatment of patients with severe hypertension (>180/110 mmHg) and an acute coronary syndrome should include the initiation of intravenous nitrates, with intravenous labetalol, sodium nitroprusside, or nicardipine as alternatives. The reduction of blood pressure should not be too abrupt: as, with malignant hypertension, a gradual reduction is recommended in an endeavour to avoid further myocardial or brain ischaemia. As stated previously, sublingual nifedipine—once considered as a first line drug—should not be used in view of its negligible oral absorption and the unpredictable hypotensive effects from later gastric absorption. Anticoagulation or thrombolytic therapy can be administered when the blood pressure is adequately controlled (<180/110 mmHg), or revascularization with primary percutaneous coronary angioplasty can be considered as an alternative for acute ST segment elevation myocardial infarction (STEMI).

Hypertension with acute stroke and after a stroke

It is common to find modestly elevated blood pressure in patients admitted to hospital following an acute stroke. Cerebral autoregulation is commonly impaired in this context, with flow becoming pressure dependent. Thus, excessive antihypertensive treatment may serve to worsen the cerebral damage resulting from intracerebral infarction or haemorrhage, and stroke physicians are very wary about lowering the blood pressure. There are few randomized controlled trials to inform the management of this common 

91

problem. Current consensus only recommends acute blood pressure lowering where there is associated acute end-organ damage—e.g. cardiac (acute myocardial infarction, severe left ventricular failure) or vascular urgencies (aortic dissection), hypertensive encephalopathy, acute renal failure, concurrent coagulant therapy (thrombolysis, intravenous heparin, etc.), or persistent blood pressure elevation with a threshold of greater than 200/120 mmHg for ischaemic stroke and greater than 180/105 mmHg for haemorrhagic stroke. In these cases, oral therapy with small doses of nifedipine or atenolol may be required. Parenteral treatment or sublingual nifedipine is always contraindicated. The calcium antagonist nimodipine has beneficial effects on cerebral vasospasm following subarachnoid haemorrhage, but these effects are not related to the small fall in blood pressure with this drug.

Severe hypertension after a stroke is a risk factor for further stokes, and long-term treatment is worthwhile. It is unclear whether the immediate treatment of mild hypertension is of benefit. The role of antihypertensive medication before, during, and after a stroke can, therefore, be summarized as follows: 

1. 1 Before a stroke, it is of benefit to have blood pressure reduced to below 140/85 mmHg, as stroke prevention can be achieved. 

2. 2 During a stroke, it is detrimental to have hypertension treated aggressively, in view of the disordered cerebral autoregulation. 

3. 3 After a stroke, the epidemiological associations of hypertension with recurrent stroke have not been entirely consistent, with some studies showing no association or a J-shaped relationship. 

In the last decade, many studies have reported on the effects of antihypertensive drugs—predominantly ACE inhibitors or angiotensin receptor blockers—in the poststroke setting. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study reported a subset of 1013 subjects with a previous history of stroke or transient ischaemic attack (TIA), where there was a nonsignificant 15% reduction in total stroke recurrence with ramipril. In the PROGRESS trial, 6105 normotensive and hypertensive patients with a history of ischaemic or haemorrhagic stroke or TIA were randomized to perindopril (± indapamide), which reduced recurrent stroke by 28% and major vascular events by 26% during 4 years of follow-up. The Morbidity and Mortality after Stroke Eprosartan Study (MOSES) compared eprosartan (an angiotensin receptor blocker) to nitrendipine (a dihydropyridine calcium channel blocker) in hypertensive-stroke survivors and found a 21% risk reduction in the primary endpoint of all cardiovascular and cerebrovascular events and a 25% reduction in recurrent cerebrovascular events in the eprosartan-treated patients.

Management of blood pressure in a patient with aortic dissection

The detailed presentation, diagnosis, and treatment of aortic dissection is discussed in Chapter 16.14.1. On suspicion of the diagnosis, whether or not surgery is indicated, all patients should be treated pharmacologically to reduce the systolic blood pressure to around 110 mmHg and the heart rate to 60 to 70 beats/min, thus reducing the force of systolic ejection to reduce aortic shear stress and limit the size of the dissection. Labetalol is an effective agent, or alternatively, sodium nitroprusside in conjunction with a β-blocker may be used. Patients should ideally have haemodynamic monitoring with an arterial line in position. Diagnostic tests are then performed on an urgent basis to confirm the dissection, identifying whether the ascending aorta is involved, and defining any vascular abnormalities resulting from the dissection.

92