Rituximab – Anticorpo Monoclonal - anti-CD20

Título: Rituximab – anticorpo monoclonal - anti-CD20 Origem: Unimed SC Autor: Dr. Alvaro Koenig Especialidade: Oncologia; hematologia; auditoria médica Data de criação: Outubro/2005 Data da última atualização: Data para nova atualização: Códigos AMB: Códigos CBHPM: 2.01.04.26-0; 2.01.04.27-8 CID-10 envolvidos: C82.0; C82.2; C92 Situação (consagrada/em estudo):

Consagrada

OBJETIVO Analisar a efetividade do rituximab no tratamento de neoplasias hematológicas. PROFISSIONAL ALVO Oncologistas, hematologistas, auditores médicos FUNDAMENTAÇÃO O primeiro anticorpo monoclonal anti-CD20 foi desenvolvido por Press et al. e mostrou pequena atividade clínica (Press 1987). Os resultados mais promissores se deram com a introdução de rituximab (IDEC-C2B8, Rituxan, Mabthera) anticorpo quimérico monoclonal anti-CD20. Anticorpos monoclonais quiméricos são produzidos por engenharia genética e possuem uma região constante de um anticorpo IgG e uma região variável de um anticorpo murino. Uma grande vantagem dos anticorpos monoclonais quiméricos sobre os murinos é o aumentado mecanismo efetor do organismo por apresentar ligação aumentada das células efetoras humanas ao complemento. Rituximab mostrou resultados promissores com ação em diferentes subgrupos de linfomas de células B, especialmente em linfoma folicular em recidiva (Maloney 1997; McLaughlin 1998). Diferentemente da quimiooterapia regular, a imunoterapia é um tratamento altamente direcionado. Rituximab apresenta vários mecanismos de destruição de células tumorais. O anticorpo reage com o antígeno CD-20 dos linfócitos B através de váriios mecanismos, como citotoxicidade complemento-dependente, citotoxicidade celular complemento-dependente e apoptose (Reff 1994). Além disto, o rituximab sensibiliza as linhagens droga-resistentes de linfomas de células B para o efeito citotóxico de outros agentes quimioterápicos(Demidem 1995).

No entanto, o rituximab não parece ser efetivo para todas as linhagens de linfomas não-Hodgkin, além de ser uma droga bastante dispendiosa, o que requer que seu uso seja direcionado exclusivamente para as situações clínicas nas quais se consiga demonstrar uma relação custo/efetividade favorável. METODOLOGIA Fonte de dados Foram pesquisados as bases de dados Pubmed, Dare e biblioteca Cochrane. Palavras-Chave Rituximab Desenhos dos Estudos Buscados Metanálises, ensaios clínicos randomizados de fase III, revisões sistemáticas e análises de custo-efetividade. População Incluída e Excluída Foram avaliados os estudos que abrangessem população masculina e/ou feminina, adulta, com neoplasia hematológica. RESUMO DAS PUBLICAÇÕES SELECIONADAS Foram selecionadas 17 referências Metanálises: 0 Revisão sistematizada: 1 Ensaio clínico randomizado: 13 Análise de custo-utilidade : 1 Ensaios clínicos com controles históricos: 2

• Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, Solal-Celigny P, Bouabdallah R, Ferme C, Christian B, Lepage E, Tilly H, Morschhauser F, Gaulard P, Salles G, Bosly A, Gisselbrecht C, Reyes F, Coiffier B. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol. 2005 Jun 20;23(18):4117-26. As taxas de Sobrevida geral, livre de eventos, livre da doença e livre de progressão após 5 anos são significativamente maiores no grupo com a combinação def R-CHOP (P = .00002, P < .00001, P < .00031, and P < .0073) respectivamente.

• Mounier N, Briere J, Gisselbrecht C, Emile JF, Lederlin P, Sebban C, Berger F, Bosly A, Morel P, Tilly H, Bouabdallah R, Reyes F, Gaulard P, Coiffier B. Rituximab plus CHOP (R-CHOP) overcomes bcl-2--associated resistance to chemotherapy in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Blood. 2003 Jun 1;101(11):4279-84 Após seguimento de 2 anos, R-CHOP foi associado significativamente com melhor sobrevida que CHOP em pacientes bcl-2+ (67% +/- 9% versus 48% +/- 11%, P =.004).(NNT= 52). Em pacientes bcl-2- não houve diferença significativa (72% +/- 12% versus 67% +/- 14%, P =.6). R-CHOP foi associado com significativamente melhor sobrevida livre da doença que CHOP em pacientes bcl-2+ (58% +/- 10% versus 32% +/- 10%, P <.001)(NNT= 34) mas não em pacientes bcl-2- (60% +/- 13% versus 40% +/- 15%, P =.13)

• Coiffier B, Lepage E, Briere J, Herbrecht R, Tilly H, Bouabdallah R, Morel P,

Van Den Neste E, Salles G, Gaulard P, Reyes F, Lederlin P, Gisselbrecht C CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma N Engl J Med. 2002 Jan 24;346(4):235-42.. Após 2 anos de seguimento os tempos de sobrevida geral e livre de eventos foi significamente maior no grupo CHOP-rituximab (P<0.001 e P=0.007)

• Hornberger JC, Best JH. Cost utility in the United States of rituximab plus

cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone for the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. Cancer. 2005 Apr 15;103(8):1644-51. Após 5 anos R-CHOP prolonga o tempo de sobrevida em 1.04 anos e, comparado com CHOP, pode ser custo-efetivo em pacientes idosos com linfomas difuso de células B grandes

• Lenz G, Dreyling M, Hoster E, Wormann B, Duhrsen U, Metzner B,

Eimermacher H, Neubauer A, Wandt H, Steinhauer H, Martin S, Heidemann E, Aldaoud A, Parwaresch R, Hasford J, Unterhalt M, Hiddemann W. Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol. 2005 Mar 20;23(9):1984-92. Não foram observadas diferenças significativas na sobrevida livre da doença e livre de progressão entres os grupos R-CHOP e CHOP

• Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti S, Bertoni F, Waltzer U, Fey MF,

Betticher DC, Schefer H, Pichert G, Stahel R, Ketterer N, Bargetzi M, Cerny T; Swiss Group for Clinical Cancer Research. Effect of single-agent

rituximab given at the standard schedule or as prolonged treatment in patients with mantle cell lymphoma: a study of the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK). J Clin Oncol. 2005 Feb 1;23(4):705-11. Resposta clínica pós-indução foi de 27% com 2% de remissão completa. Após 29 meses não houve diferença na taxa e duração da resposta e na sobrevida livre de eventos entre os grupos com e sem tratamento complementar. Obs.: Não compara com tratamento padrão

• Forstpointner R, Dreyling M, Repp R, Hermann S, Hanel A, Metzner B, Pott

C, Hartmann F, Rothmann F, Rohrberg R, Bock HP, Wandt H, Unterhalt M, Hiddemann W; German Low-Grade Lymphoma Study Group. The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2004 Nov 15;104(10):3064-71 No grupo todo(folicular e manto) o braço R-FCM teve sobrevida geral e livre de progressão significativamente superior (PFS; P = .0381) and overall survival (OS; P = .0030). Analise de subgrupo: No MCL a sobrevida geral(overall survival) foi significativamente maior(P = .0042).

• Forstpointner R, Hanel A, Repp R, Hermann S, Metzner B, Pott C,

Hartmann F, Rothmann F, Bock HP, Wandt H, Unterhalt M, Hiddemann W. Increased response rate with rituximab in relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas -- results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group] Dtsch Med Wochenschr. 2002 Oct 25;127(43):2253-8. Analisa apenas taxas de resposta geral(R-FCM 83% vs FCM 58%), e remissão completa (CR: 35 % vs. 13 %). Obs: Sem analise de sobrevida

• Marcus R, Imrie K, Belch A, Cunningham D, Flores E, Catalano J, Solal-

Celigny P, Offner F, Walewski J, Raposo J, Jack A, Smith P . CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood. 2005 Feb 15;105(4):1417-23. Resposta geral e completa foi de 81% e 41% no grupo R-CVP versus 57% e 10% no CVP (P < .0001). Após 30 meses de seguimento o tempo p/ progressão foi maior no grupo R-CVP ( 32 x 15 meses ; P < .0001). Tempo medio p/ falência tratamento foi > no grupo R-CVP (27 x 7 meses) (P < .0001). Sem análise de sobrevida

• Forstpointner R, Dreyling M, Repp R, Hermann S, Hanel A, Metzner B, Pott

C, Hartmann F, Rothmann F, Rohrberg R, Bock HP, Wandt H, Unterhalt M, Hiddemann W; German Low-Grade Lymphoma Study Group. The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs

survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2004 Nov 15;104(10):3064-71. R-FCM mostrou remissão completa e parcial de 33% e 45%, comparada com 13% e 45% no CFM( P = .01). No grupo todo o braço R-FCM apresentou sobrevida geral e livre de progressão significativamente superiores ( P = .0381 e P = .0030 respectivamente) Análise de subgrupo: Nos pacientes com linfoma folicular a sobrevida livre de progressão foi superior no grupo R-FCM (P = .0139)

• Zinzani PL, Pulsoni A, Perrotti A, Soverini S, Zaja F, De Renzo A, Storti S,

Lauta VM, Guardigni L, Gentilini P, Tucci A, Molinari AL, Gobbi M, Falini B, Fattori PP, Ciccone F, Alinari L, Martelli M, Pileri S, Tura S, Baccarani MFludarabine plus mitoxantrone with and without rituximab versus CHOP with and without rituximab as front-line treatment for patients with follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2004 Jul 1;22(13):2654-61 Seguimento de 19 meses( 9 a 37 ) não mostrou diferenças entre os 4 braços do estudo em sobrevida geral e livre de progressão

• Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti SB, Pichert G, Hummerjohann J, Waltzer

U, Fey MF, Betticher DC, Martinelli G, Peccatori F, Hess U, Zucca E, Stupp R, Kovacsovics T, Helg C, Lohri A, Bargetzi M, Vorobiof D, Cerny TProlonged treatment with rituximab in patients with follicular lymphoma significantly increases event-free survival and response duration compared with the standard weekly x 4 schedule. Blood. 2004 Jun 15;103(12):4416-23. Taxa de resposta foi 67% em pac sem tratamento e 46% em pac com trat prévio (P <.01). Após 35 meses de seguimento a sobrevida livre de eventos foi de 12 meses no grupo não-tratado e 23 meses no grupo tratado(P 0,02) Em pacientes sem QT prévia (19 vs 36 meses; P =.009) e em pacientes que responderam à indução (16 vs 36 meses; P =.004). Obs.: Não houve comparação com o tratamento padrão

• Forstpointner R, Hanel A, Repp R, Hermann S, Metzner B, Pott C,

Hartmann F, Rothmann F, Bock HP, Wandt H, Unterhalt M, Hiddemann W. Increased response rate with rituximab in relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas -- results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group] Dtsch Med Wochenschr. 2002 Oct 25;127(43):2253-8. Taxa de resposta global 83 % no R-CFM vs 58%no grupo FCM (Remissão completa: 35 % vs. 13 %). Obs.: Não foi realizada análise da sobrevida. Trabalho atualizado em . Blood. 2004 Nov 15;104(10):3064-71

• Rituximab as third-line treatment for refractory or recurrent Stage III or IV follicular non-Hodgkin's lymphoma: a systematic review and economic evaluation. Wake B, Hyde C, Bryan S, Barton P, Song F, Fry-Smith A, Davenport C. Health Technology Assessment 2002; 6(3): 1-85. Taxa de resposta global variou de 39 a 48%. As taxas de resposta completa variaram de 3 a 6%. A duração da resposta foi de apenas 5,9 meses. Tempo p/ progressão para os que responderam ao tratamento foi de 8,1 meses. Sem análise de sobrevida e qualidade de vida. Como tratamento complementar o rituximab custaria £17.4 milhões/ano ao sistema de saúde inglês.

• Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA, Park K, Jacobson R, Hoke E, Vardiman JW, Rai K, Schiffer CA, Larson RA Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712). Blood. 2003 Jan 1;101(1):6-14 Após seguimento médio de 23 meses a duração média de resposta e a sobrevida foram semelhantes nos 2 grupos. Estudo de fase II

• Khouri IF, Saliba RM, Hosing C, Okoroji GJ, Acholonu S, Anderlini P,

Couriel D, De Lima M, Donato ML, Fayad L, Giralt S, Jones R, Korbling M, Maadani F, Manning JT, Pro B, Shpall E, Younes A, McLaughlin P, Champlin RE. Concurrent administration of high-dose rituximab before and after autologous stem-cell transplantation for relapsed aggressive B-cell non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol. 2005 Apr 1;23(10):2240-7. Sobrevida geral após 2 anos foi de 80% (95% CI, 65% a 89%) para o grupo do estudo e 53% (95% CI, 34% a 69%) para o grupo controle (P = .002). Sobrevida livre de doença foi de 67% (95% CI, 51% a 79%) para o grupo do estudo e 43% (95% CI, 26% a 60%) para o controle histórico (P = .004). Resultados sujeitos a vieses pela comparação com controles históricos

• Kaplan LD, Lee JY, Ambinder RF, Sparano JA, Cesarman E, Chadburn A, Levine AM, Scadden DT. Rituximab does not improve clinical outcome in a randomized phase 3 trial of CHOP with or without rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin lymphoma: AIDS-Malignancies Consortium Trial 010. Blood. 2005 Sep 1;106(5):1538-43. Após seguimento médio de 137 semanas o tempo para progressão, a sobrevida geral e livre de progressão foi semelhante nos 2 grupos.

CONCLUSÃO A. Benefício definido:

1. Em linfoma difuso de células B grandes a adição de rituximab ao esquema habitual(CHOP) aumenta significativamente as taxas de sobrevida em idosos acima de 60 anos(Event-free, progression-free , disease-free e overall survival), especialmente nos pacientes com expressão da proteína bcl+

B. Benefício potencial

1. Em linfomas de células do manto em estádio avançado, sem tratamento prévio, a adição de rituximab ao esquema CHOP aumentou as taxas de resposta (completa e parcial) com aumento do tempo para falência do tratamento, porém sem benefício em sobrevida livre de doença. (J Clin Oncol. 2005 Mar 20;23(9):1984-92)

2. Em análise de subgrupo com apenas 40 pacientes (Blood. 2004 Nov 15;104(10):3064-71), a adição de Rituximab ao esquema FCM para tratamento de linfoma do manto em recaída aumentou significativamente a taxa de resposta e a sobrevida total.

3. No linfoma folicular grau III ou IV, sem tratamento prévio, a adição

de rituximab ao esquema CVP aumenta significativamente as taxas de resposta parcial e completa inicial e os tempos para progressão e falência do tratamento(Blood. 2005 Feb 15;105(4):1417-23.). Não há análise de sobrevida.

4. Em análise de subgrupo com 93 pacientes (Blood.

2004;104(10):3064-71.) a adição de Rituximab ao esquema FCM para tratamento de linfoma folicular III ou IV em recaída aumentou significativamente a taxa de resposta e a sobrevida total

5. O uso de rituximab(4 doses bimestrais) para manutenção de linfomas foliculares, recém diagnosticados ou em recaída e responsivos a um esquema inicial de rituximab, aumentou a sobrevida livre de doença em aproximadamente 1 ano(Blood. 2004 Jun 15;103(12):4416-23)

C. Benefício não-definido

1. Para leucemia linfocítica crônica não existem dados suficientes para sua indicação terapêutica.

2. O uso de rituximab para manutenção de linfomas do manto, recém diagnosticados ou em recaída, não mostrou benefícios nas taxas e duração da resposta.( Clin Oncol. 2005 Feb 1;23(4):705-11)

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, Solal-Celigny P, Bouabdallah R, Ferme C, Christian B, Lepage E, Tilly H, Morschhauser F, Gaulard P, Salles G, Bosly A, Gisselbrecht C, Reyes F, Coiffier B. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol. 2005 Jun 20;23(18):4117-26.

2. Mounier N, Briere J, Gisselbrecht C, Emile JF, Lederlin P, Sebban C,

Berger F, Bosly A, Morel P, Tilly H, Bouabdallah R, Reyes F, Gaulard P, Coiffier B. Rituximab plus CHOP (R-CHOP) overcomes bcl-2--associated resistance to chemotherapy in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Blood. 2003 Jun 1;101(11):4279-84

3. Coiffier B, Lepage E, Briere J, Herbrecht R, Tilly H, Bouabdallah R,

Morel P, Van Den Neste E, Salles G, Gaulard P, Reyes F, Lederlin P, Gisselbrecht C CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma N Engl J Med. 2002 Jan 24;346(4):235-42..

4. Hornberger JC, Best JH. Cost utility in the United States of rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone for the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. Cancer. 2005 Apr 15;103(8):1644-51.

5. Lenz G, Dreyling M, Hoster E, Wormann B, Duhrsen U, Metzner B,

Eimermacher H, Neubauer A, Wandt H, Steinhauer H, Martin S, Heidemann E, Aldaoud A, Parwaresch R, Hasford J, Unterhalt M, Hiddemann W. Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol. 2005 Mar 20;23(9):1984-92.

6. Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti S, Bertoni F, Waltzer U, Fey MF,

Betticher DC, Schefer H, Pichert G, Stahel R, Ketterer N, Bargetzi M, Cerny T; Swiss Group for Clinical Cancer Research. Effect of single-agent rituximab given at the standard schedule or as prolonged treatment in patients with mantle cell lymphoma: a study of the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK). J Clin Oncol. 2005 Feb 1;23(4):705-11.

7. Forstpointner R, Dreyling M, Repp R, Hermann S, Hanel A, Metzner B, Pott C, Hartmann F, Rothmann F, Rohrberg R, Bock HP, Wandt H, Unterhalt M, Hiddemann W; German Low-Grade Lymphoma Study Group. The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2004 Nov 15;104(10):3064-71

8. Forstpointner R, Hanel A, Repp R, Hermann S, Metzner B, Pott C,

Hartmann F, Rothmann F, Bock HP, Wandt H, Unterhalt M, Hiddemann W. Increased response rate with rituximab in relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas -- results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group] Dtsch Med Wochenschr. 2002 Oct 25;127(43):2253-8.

9. Marcus R, Imrie K, Belch A, Cunningham D, Flores E, Catalano J,

Solal-Celigny P, Offner F, Walewski J, Raposo J, Jack A, Smith P . CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood. 2005 Feb 15;105(4):1417-23.

10. Forstpointner R, Dreyling M, Repp R, Hermann S, Hanel A, Metzner

B, Pott C, Hartmann F, Rothmann F, Rohrberg R, Bock HP, Wandt H, Unterhalt M, Hiddemann W; German Low-Grade Lymphoma Study Group. The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2004 Nov 15;104(10):3064-71.

11. Zinzani PL, Pulsoni A, Perrotti A, Soverini S, Zaja F, De Renzo A,

Storti S, Lauta VM, Guardigni L, Gentilini P, Tucci A, Molinari AL, Gobbi M, Falini B, Fattori PP, Ciccone F, Alinari L, Martelli M, Pileri S, Tura S, Baccarani MFludarabine plus mitoxantrone with and without rituximab versus CHOP with and without rituximab as front-line treatment for patients with follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2004 Jul 1;22(13):2654-61

12. Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti SB, Pichert G, Hummerjohann J,

Waltzer U, Fey MF, Betticher DC, Martinelli G, Peccatori F, Hess U, Zucca E, Stupp R, Kovacsovics T, Helg C, Lohri A, Bargetzi M, Vorobiof D, Cerny TProlonged treatment with rituximab in patients

with follicular lymphoma significantly increases event-free survival and response duration compared with the standard weekly x 4 schedule. Blood. 2004 Jun 15;103(12):4416-23.

13. Forstpointner R, Hanel A, Repp R, Hermann S, Metzner B, Pott C,

Hartmann F, Rothmann F, Bock HP, Wandt H, Unterhalt M, Hiddemann W. Increased response rate with rituximab in relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas -- results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group] Dtsch Med Wochenschr. 2002 Oct 25;127(43):2253-8.

14. Rituximab as third-line treatment for refractory or recurrent Stage III

or IV follicular non-Hodgkin's lymphoma: a systematic review and economic evaluation. Wake B, Hyde C, Bryan S, Barton P, Song F, Fry-Smith A, Davenport C. Health Technology Assessment 2002; 6(3): 1-85.

15. Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA, Park K, Jacobson R, Hoke E,

Vardiman JW, Rai K, Schiffer CA, Larson RA Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712). Blood. 2003 Jan 1;101(1):6-14

16. Khouri IF, Saliba RM, Hosing C, Okoroji GJ, Acholonu S, Anderlini P,

Couriel D, De Lima M, Donato ML, Fayad L, Giralt S, Jones R, Korbling M, Maadani F, Manning JT, Pro B, Shpall E, Younes A, McLaughlin P, Champlin RE. Concurrent administration of high-dose rituximab before and after autologous stem-cell transplantation for relapsed aggressive B-cell non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol. 2005 Apr 1;23(10):2240-7.

17. Kaplan LD, Lee JY, Ambinder RF, Sparano JA, Cesarman E,

Chadburn A, Levine AM, Scadden DT. Rituximab does not improve clinical outcome in a randomized phase 3 trial of CHOP with or without rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin lymphoma: AIDS-Malignancies Consortium Trial 010. Blood. 2005 Sep 1;106(5):1538-43.

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