Dott.ssa De Pietri LesleyAzienda Ospedaliero Universitaria Policlinico di Modena

La sottoscritta dichiara di non aver avuto negli ultimi 12 mesi conflitto d’interesse in relazione a questa presentazione

e

che la presentazione non contiene discussionedi farmaci in studio o ad uso off-label

SIRS and Multiorgan failure in ALF

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DIMODENA E REGGIO EMILIA

Dott.ssa Lesley De Pietri

Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico di Modena

E’ la conseguenza di un eccessiva risposta immunitaria al danno epatico. L’elevata mortalità dell’ALF è quindi il risultato di un’esagerata attivazione della SIRS e delle sue successive complicanze .

SIRS: Systemic inflammatory response syndrome

L'ALF condivide molte somiglianze con lo shock settico: la disfunzione endoteliale, il collasso circolatorio, l’encefalopatia e la coagulopatia e culmina con la disfunzione multiorgano

I Macrofagi promuovono risposte pro-tossiche, come la produzionedi citochine e specie reattive dell'ossigeno, finalizzate all’eliminazione microbica e distruzione dei tessuti, ma possiedono anche proprietà anti-infiammatorie e promuovono il rimodellamento del tessuto con sua successiva riparazione (pro resolution)

Le caratteristiche funzionali dei macrofagi sono state distinte a grandi linee come ‘M1’, pro-inflammatory, o ‘M2’, anti-inflammatory in realtà il passaggio da una forma all’altra dipendeda mediatori presenti nel microambiente

Approcci terapeutici

Questo schema è per lo più applicabile all’ALF da paracetamolo, perché per le altre cause i maccanismi di danno e rigenerazione coesistono…

1. Approccio volto ad attenuarela massiva rispostaproinfiammatoria

2. approccio terapeutico volto promuovere uno switch dei macrofagi a fenotipo prorisoluzione

3. Approccio volto a invertire l’immunoparesi e ridurre la suscettibilità alle infezioni, garantendo il processo rigenerativo epatico

SIRS, ALF e MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE

La SIRS si associa inoltre ad un peggioramento dell’encefalopatia ed ad una prognosi

peggiore (Vaquero J, et al. Gastroenterology 2003).

Così come peggiori sono le conseguenze dell’effetto sinergico fra ammonio e

infiammazione sul rigonfiamento astrocitario. (Bemeur C.Metab Brain Dis 2013; Butterworth RF.

Hepatology 2011)

L’insorgenza dell’edema cerebrale (CE) e dell’ipertensione endocranica (ICH), alla base dell’elevata morbidità e mortalità dell’ALF, sono fortemetne associate alla SIRS coinvoltanella genesi del ” liver brain proinflammatory axis” (Butterworth RF. Nat Rev Gastroenterol Hepatol

2013)

Inaspettatamente l’incidenza di CE è diminuita nell’arco delle ultime 3 decadi ed in molti centri, anche in presenzadi HE di alto grado, è osservata in meno di ¼ dei pz. (Bernal W, J Hepatol 2013).

Nonostante ciò, in caso si manifesti il CE in corso di ALF, la mortalità è ancoraelevata così come molto complessa è l’assistenza dei pazienti.

Nonostante la frequenza del’CE sia calata nel corso degli anni, l’ipertensione endocranicaè ancora responsabile del 23-25% di decessi in corso di ALF (Bernal W. Hepatology 2007)

FONDAMENTALE sarà un’attenta valutazione del paziente per la stadiazione dell’HE, per impostare una terapia specifica in base all’etiologia dell’ALF e per il supporto delle funzioni vitali

SIRS e MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE

Il grado di HE al momento del ricovero è un indice predittivo di outcome.

In un ampio studio prospettico multicentrico (308pz) la sopravvivenza in assenza di trapianto a distanza di 3 settimane dal ricovero in pazienti con EH di grado III o IV era 33% vs 52% nei soggetti con HE I o II. (Ostapowicz G. Ann Intern Med 2002)

Stesse accortezze dei pazienti con HE di grado inferiore

Ma il ricovero in ICU è obbligato

GESTIONE PAZIENTE CON ENCEFALOPATIA di GRADO III-IV

GESTIONE PZ CON ENCEFALOPATIA DI GRADO I e II

Può essere gestito in reparto in ambiente tranquillo. Importante il frequente monitoraggio neurologico per eventuale rapido trasferimento in ICU. Strategie volte a ridurre l’ammoniemia mediante la riduzione della produzione intestinale di ammonio con lattulosio, antibiotici, L-arginina e L aspartato hanno dato risultati non univoci (Acharya SK. Gastroenterology. 2009)

Il trattamento con lattulosio può inoltre essere potenzialmente deleterio per il rischio di disidratazione, iponatriemia e gonfiore. (non effetti sull’outcome o gravità dell’HE. Alba L. J Hepatol 2002)

• L’intubazione e la ventilazione meccanica sono mandatorie! (GCS≤8; HE: III-IV)

• Posizione neutrale del capo a 30° (valutare sede posizionamento CVC)

• Sedazione analgesia: Non esiste un sedativo raccomandato, meglio quelli a breve emivita. Propofol diminuisce il metabolismo cerebrale, il flusso cerebrale e quindi ICP. Riduce anche il rischio di crisi epilettiche e il (Wijdicks EF. Transplant Proc 2002),.

• Circa 1/3 dei pz con ALF presenta crisi epilettiche (Ellis, A.J Hepatology 2000).IMPORTANTE: non esistono ad oggi evidenze di miglioramento dell’CE e della sopravvivenza con tp antiepilettica profilattica. (Bhatia V et al. J Hepatol 2004)

• Garantire un’adeguata ossigenazione arteriosa>95%

GESTIONE PAZIENTE CON ALF ED ENCEFALOPATIAGRADO III-IV (2)

GESTIONE NEUROLOGICA DEL PAZIENTE CON ALF ED ENCEFALOPATIA (3)

• Appropriata volemia

• Precoce CRRT con o senza salina ipertonica per ridurre i livelli circolanti di ammonio e ripristinare il normale gradiente osmotico attraverso la BBB (Bernal W, Wendon J. N Engl J Med 2013).

• Ipotermia (34-35C°): rallenta i processi metabolici cerebrali responsabili dell’insorgenza di CE, riduce il flusso cerebrale, l’uptake cerebrale dei mediatori infiammatori e dell’ammonio e ha un effetto stabilizzante emodinamico riducendo il ricorso ai vasopressori.Mancano RCT per consigliarne un uso profilattico

• L’ipernatriemia profilattica con salina ipertonica fino a 145-155 mEq/L è raccomandatase alto rischio di CE (ammonio sierico>150μM, HE III/IV, IRA, e vasopressori)

MONITORAGGIO PRESSIONE INTRACRANICA

Mediante trasduttore intracranico è molto dibattuto a causa dei rischi infettivi edemorragici.Studi recenti hanno riportato un’incidenza di emorragia intracranica compresa fra il 2.5-10%.Rischio più alto con i trasduttori sottodurali o parenchimali che epidurali(Vaquero J et al. Liver Transpl. 2005; Peck M, Wendon J, Sizer E, et al. Crit Care. 2010 )

• La triade di Cushing (ipertensione sistemica, bradicardia, respiro irregolare) comeespressione clinica di ICP elevata non è sempre presente

• Mentre la midriasi e i segni di decerebrazione sono presenti solo tardivamente

• La TC non evidenzia in maniera attendibile la presenza di edema sopratutto negli stadiprecoci di HE (Munoz SJ. Hepatology 1991)

La presenza di edema cerebrale si associa spesso ad un aumento della pressione intracranica

IPERTENSIONE EDOCRANICA (ICP)

MONITORAGGIO PRESSIONE INTRACRANICA

I pz con ICPM vengono trattati di più, senza che ciò comporti una riduzione della mortalitànei pz con ALF da paracetamolo. Tale monitoraggio al contrario, si associa ad un aumento di3 volte della mortalià a 21 gg per altre cause ALF.

Il 7% (4) dei pz hanno presentato complicanze emorragiche (intracraniche e cerebrali), ma solo il 3% dei pz (5) sono morti per emorragie direttamente correlate al ICPM. Il posizionamento dei cateteri per ICPM comporta una somministrazione di PFC al 74% dei pz studiati con rischio di aumento della volemia e quindi dell’ICP o di FVII (4%) associato a rischio trombotico

CONCLUSIONIWhile our results cannot conclusively confirm or refute the utility of ICP monitoring in ALF patients, patient selection and ancillary assessments of cerebral blood flow likely have a significant role.

Attualmente un pz con ALF e coma, ha una possibilità varabile di ricevere tale monitoraggio compresa fra 0-85%, in relazione all’ospedale dove è ricoverato e alle convinzioni dei medici

che lo hanno in cura

Tale monitoraggio DOVREBBE essere comunque limitato ai pz con alto grado di HE 3-4, coma profondo, iperammoniemia, segni di SIRS, iponatriemia, iperemia cerebrale, anomalie pupillari e nei pazienti che ricevano vasopressori (Blei AT. J Hepatol 2007).

Tale monitoragio DOVREBBE essere utilizzato nei centri di terzo livello con esperienza e nei pazienti in attesa di trapianto (Vaquero J. Liver Transpl 2005).In assenza di ICPM il monitoraggio neurologico deve essere almeno orario.

Molti centri ricorrono comunque al ICPM per la sua utilitàdiagnositca e teraputica, per l’impossibilità di monitorareefficacemente lo stato neurologico di un paziente sedato edintubato e per la scarsa utilità delle immagini radiologiche chenon consentono una sorveglianza continua

Approcci alternativi al monitoraggio cerebrale

Doppler transcranico (TCD): fornisce evidenze indirette di ICP e CBF. L’aumento dell’ICP e la diminuzione del CBF in corso di ALF comportano un assottigliamento della forme d’onda doppler del picco sistolico e la perdita di elasticità dei vasi intracerebrali per l’aumento extramurale di pressione determinato dall’edema cerebrale. (Bellner J.Surg Neurol 2004)

Il TCD ha una sensibilità diagnostica di ipertensione endocranica del 67% vs 27% della CT (Aggarwal S. Liver Transpl 2008)

Il TCD può essere usato in modo seriale per seguire la risposta al trattamento dell’ICH

• Reverse jugular venous monitoring (JVS): catetere inserito in maniera retrograda nel bulbo giugulare, per monitorizzare la saturazione venosa del sangue refluo cerebrale (Bernal W, Wendon J. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999):

JVSO2< 55% (senza calo della saturazione arteriosa dell’O2)= aumento dell’estrazione di O2 o calo del CBF (aumento delle resistenze cerebrali vascolari condizione tipica dell’ischemia cerebrale e peggiorata dall’iperventilazione).

JVSO2> 85% cervello iperemico con aumento del CBF o da una diminuzione dell’estrazione di O2, tipico della morte cerebrale

Limite: variabilità del metabolismo cerebrale per i diversi livelli di infiammazione e di sedazione impostati (Goetting MG. Crit Care Med 1990)

Approcci alternativi al monitoraggio cerebrale

Monitoraggio elettroencefalografico (EEG): l’attività epilettogena non è infrequentenell’ALF, ma spesso mascherata dalla somministrazione di sedativi e miorisoluzione.

Il monitoraggio EEG, non necessariamente continuo, consente di evidenziare le crisisubcliniche e di iniziare una terapia mirata (Ellis AJ. Hepatology 2000)

Uno studio prospettico su 20 pz ha mostrato che le variabili EEG sono utili permonitorare l’HE e possono essere utilizzate per predirre l’outcome dell’ALF.(Stewart J. Liver Transpl. 2014)

• mannitolo (0,5-1 g/Kg) mantenendo l’osmolarita sierica < 320 mOsm/L.Solitamente effetto transitorio ed inefficace se ICP>60 mmHg. (Canalese. Gut. 1982)Limiti: volume overload nei pz con IRA, iperosmolarita (tossicità renale) eipernatriemia

• boli di salina ipertonica (mantenendo la sodiemia fra 145-155 mEq/L).L’ipernatriemia diminuisce l’incidenza di ICH, ma no benefici sulla sopravvivenza(Marphy. 2004 RCT su pz con HE severa) . La salina ipertonica è quindi indicatacome profilassi in tutti i pz ad alto rischio di CE.

Limiti: attenzione aritmie cardiache (utile somministrare k e Mg),edema polmonare, mielinolisi pontina centrale (attenzione arapide variazione sodiemia, e acidosi metabolica ipercloremica.

Attenzione alla somministrazione nei pz con IRA con ridottecapacità di gestire il carico sodiemico a meno di CRRT

TRATTAMENTO IPERTENSIONE ENDOCRANICA

• Iperventialzione (25-30 mmHg CO2) determina vasocostrizione e diminuzione ICP,con transitorio miglioramento dell’autoregolazione cerebrale.RCT (Ede RJ. J Hepatol 1986): inefficace nel ridurre l’incidenza di CE/ ICH o nel migliorare lasopravvivenza. Può essere usata acutamente, ma il suo impiego routinario non èconsigliato.

• Barbiturici: possono essere considerati in caso di ICH severa che non risponda ad altremisure terapeutiche. Utile il monitoraggio EEG per dosare meglio il farmacoLimiti: ipotensione, effetti inotropi negativi, lunga emivita, effetti immunosoppressori

(maggior rischio infezioni)

• Ipotermia 34-35C° può prevenire o controllare ICH in caso di mancata risposta agliagenti osmotici.RCT (Larsen FS, et al. J Hepatol 2011): inefficace nel ritardare o ridurre la severitàdell’ipertensione endocranica.Utile associare miorisoluzione.Limite: aritmie, ipotensione, alterazioni coagulative

• Indometacina:(0,5 mg/kg) inibitore della cicloossigenasi 2, considerata come terapia di salvataggio in caso di fallimento di tutti gli altri trattamenti. È in grado di indurre vasocostrizione cerebrale utile in caso sia presente iperemia cerebraleSconsigliato un uso profilattico per gli effetti dannosi a livello renale, disfunzione PLT e sanguinamenti gastrointestinali (Tofteng F. Cereb Blood Flow Metab 2004)

• Corticosteroidi: efficaci nella prevenzione dell’ICH causata da tumori, ma inutili nel trattamento del CE nell’ALF (Rakela J. Dig Dis Sci 1991)

La SIRS si accompagna spesso ad un immunoparesiche in associazione all’alta intensivizzazione delpaziente facilità l’insorgenza di infezioni.(Bernsmeier C. Intensive Care Med 2014; Antoniades

CG.Hepatology 2014 )

SIRS, ALF E INFEZIONI

L’80% dei pz con ALF presenta infezioni microbiche con un mortalità attribuibile a sepsivariabile dal 10% al 50% (Rolando N. Semin Liver Dis 1996).Polmonite, urosepsi e sepsi correlate al cateterismo venoso centrale sono responsabili dicirca l’85% delle infezioni. Agenti infettivi: G-, cocchi G+ e Candida

La batteriemia e la SIRS si associano ad una aumentata gravità dell’HE, coagulopatia e IR.La sepsi può inoltre pregiudicare l’ELT.Per questo motivo l’atibioticoprofilassi è effettuata nella maggior parte dei centritrapianto (Rolando N, et al. Hepatology 1990).

Le infezioni fungine o batteriche precludono l’ELT, ma ad oggi non c’è evidenza dell’utilità della profilassi antibiotica in questa categoria di pazienti

Fondamentale alti standard per il controllo delle infezioni nosocomiali al fine di ridurre quelle EVITABILI.

Piuttosto che eseguire profilassi ai candidati all’ELT ed ai pz con HE di alto grado, con ipotensione refrattaria e SIRS… (Acute Liver Failure Study Group ALFSG. Stravitz RT, Crit Care Med 2007)

Fondamentale sarà la sorveglianza microbiologica periodica (esami colturali) sul pz mantenendo terapia di prima linea da modificarsi solo dopo risultati microbiologici

Un approccio pragmatico: limitare l'uso di antibiotici ai pazienti a più alto rischio di encefalopatia e MOF, o in cui il trapianto è probabile. Utilizzando l’antibiotico a largo spettro per i pz con isolati microbiologici, con segni di progressione dell’HE o SIRS

SIRS-ALF E CARDIOCIRCOLO

Adeguata gestione volemica e stabilizzazione emodinamica • Frequente disidratazione (scarsa assunzione liquidi, vomito, vasodilatazione e

sequestro terzo spazio)• IRA • Preservare la perfusione cerebrale: MAP> 65-70 mmHg e CPP 70-80 mmHg.

Utile il monitoraggio invasivo per ottimizzare il volume, la pressione di perfusione e il trasporto dell’O2 ???PVC o Catetere di Swan Ganz:limiti nel fornire informazioni sulla volemia, limiti connessi al rischio infettivo

Ipotensione responsiva al riempimento:

Trattamento: cristalloidi e volume challenge fino ad adeguato riempimento (Stravitz RT.Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2009).

Caratterizzato da: Alta CO, bassa PAM e resistenze vascolari periferiche

La troponina cardiaca I, marker specifico sensibile di danno miocardico, è elevata nel 60-80% dei casi di ALF, rappresenta un epifenomeno di insufficienza multiorgano, piuttosto che un danno miocardico (Parekh NK, Hepatology 2007)

La funzione miocardica dovrebbe essere monitorizzata mediante ecocardiografia per escludere epatiti ipossiche e ottimizzare il riempimento

L’eco fornisce real time assessment del riempimento e contrattilità. Una funzione contrattile depressa può essere esacerbata dall’ipotermia e barbiturici

Ipotensione arteriosa refrattaria: noradrenalina come primo agente, anche se mancano evidenze certe a supporto (Polson J. American Association for the Study of Liver Disease. AASLD position paper: the management of acute liver failure. Hepatology 2005). Terlipressina e vasopressina come agenti di seconda linea, ma attenzione agli effetti sull’ICP

SIRS-ALF ed INSUFFICIENZA RENALE

La sindrome compartimentale da scite e/o edema della parete intestinale possono contribuire all’insorgenza dell’IRA.

• IRA prerenale (analisi urine Na<10mEq/L)

• necrosi tubulare acuta, piu frequente nelle intossicazioni da paracetamolo e amanita per nefrotossicità diretta, (imp esame microscopico urine per identificare cilindri a stampo and cellule tubulari renali)

• IRA funzionale (simile HRS): verosimilmente causata da riduzione del flusso renale secondario alla vasocostrizione intrarenale in un setting di disfunzione cardiocircolatoria simile all’HRS

E’ una complicanza frequente (50-80%). (Tujios SR. Clin Gastroenterol Hepatol 2014).

Stretta è inoltre la relazione fra SIRS e incidenza di IRA. (Leithead JA. Gut 2009).

Gestione IRA

• Per cut of di urea> 80 mg/dl. (Wu VC.J Am Coll Surg.2007)

• In base al grado disfunzione renale, bilancio idrico, acidosi e necessità di creare spazio per liquidi nobili.

Svantaggio CRRT: la terapia antibiotica andrà adattata alla concentrazione ematica del farmaco, rischio di infezioni

• Ottimizzazione volemia• Evitare sostanze nefrotossiche• Riconoscere e trattare precocemente le infezioni• Precoce somministrazione di NAC, se IRA da paracetamolo (opinioni discordanti)• CRRT: migliore rispetto alla dialisi, maggior stabilità emodinamica e minor effetti

sull’ICP. (Davenport A.Semin Dial 2009).Utile alla riduzione della concentrazione di ammonio, urea e glutammina, gestione volemia, elettroliti e temperaturaAttenzione all’anticoagulante (citrato) ed al suo effetto chelante sul calcio e Mg. Rischio di ipocalcemia (inotropismo negativo, allungamento QT). Chelante del fosforo (fondamentale nella fase rigenerativa epatica)

TIMING…..sconosciuto

COAGULAZIONE e ALF

Nonostante l’INR elevato nell’ALF, l’entità del sanguinamento clinico significativo è raro

La maggioranza dei pz con ALF hanno infatti TEG normali (63%) o ipercoagulanti

L’INR rimane un buon indice prognostico

Le complicanze trombotiche non sono infrequenti….

SANGUINAMENTI e ALF

L’efficacia di questo approccio è supportata da molti trials randomizzati (Macdougall BR. Two controlled trials. Lancet 1977)

I sanguinamenti spontanei sono rari (inferiori al 5%), difficilmente dientità tale da richiedere trasfusione di EC.

Usualmente mucosi: a partenza dallo stomaco, tratto genito urinario e polmoni.

I sanguinamenti cerebrali spontanei in assenza di monitoraggio ICP sono inferioriall’1%

Non esistono linee profilattiche di comportamento per prevenire il sanguinamento

Supporto metabolico e ALF

Un buon equilibrio metabolico ed emodinamico è la condizione ideale per la rigenerazione epatica e per ridurre i rischi di complicanze

L’ipoglicemia è una complicanza clinica frequente nell’ALF (perdita dei depositi di glicogeno

epatici, compromissione della gluconeogenesi e iperinsulinismo).

Trattamento: infusione continua di glucosio (monitoraggio ogni 2-3 h). Evitare l’iperglicemia in quanto può contribuire ad uno scarso controllo della pressioneintracranica. (Murphy ND, et al. Crit Care Med. 2001)

L’iperlattacidemia: dovuta alle alterazioni del microcircolo, all’ipotensione e all’insufficienza epatica

Trattamento: ottimizzazione volemica, CRRT

I pz con ALF hanno un alto consumo energetico (aumentato del 60%) ed uno statoipercatabolico

Fondamentale supporto energetico atto a preservare la massa muscolare e la competenzaimmunitaria (Walsh TS. Crit Care Med 2000).

Iniziare la nutrizione entro 24 dall’ammissione all’ICU (apporto calorico 25-30 Kcal/kg/gg).

In caso di iperammoniemia o elevato rischio di ICH sarà utile ridurre l’apporto proteico giornaliero (Montejo González JC, Nutr Hosp 2011)

Se encefalopatia: 1-1.5 g di proteine pro Kg/ gg meglio per via enterale.

Gli amminoacidi a catena ramificata (BCAA) non apportano nessun vantaggio addizionale

Evitare l’immunonutrizione contente glutamina per gli effetti centrali di quest’ultima.

Più utile combinazione di destrosio, proteine ed emulsioni lipidiche (Nagayama M, Okuno M, Takai T, et al. Nutrition. 1991). Evitare soluzioni ipoosmolari che possono esacerbare CE

Nutrizione e ALF

INSUFFICIENZA RESPIRATORIA E ALF

L’usuale indicazione all’intubazione è l’alterazione di coscienza e non l’ipossiemia

Il 30% dei pz con ALF sviluppano comunque ALI e ARDS come complicanza dell’insufficienza epatica (Baudouin SV. Thorax 1995).

Trattamento aggressivo ICH: Sedazione profonda, ipotermia indotta, assenza di toilette bronchiale regolare…↑ rischio infezioni polmonari

I versamenti pleurici, atelettasie, alterazioni della compliance respiratoria per aumento della pressione addominale possono compromettere ulteriormente gli scambi respiratori.

TRATTAMENTO: applicare strategie di ventilazione protettiva, bassi tidal (6-8 ml/kg) livelli moderati di PEEP atti ad ottenere una buona O2 e reclutamento alveolare senza aumentare ICP e ridurre la perfusione epatica (Bonnet F. Crit Care Med 1982)

• Per il cambiamento verso eziologie di ALF più benigne come paracetamolo

• Per l’effettivo ricorso al trapianto di fegato in emergenza

• Per i miglioramenti nella gestionedell’ALF in ICU

(Bernal W. J Hepatol 2013; 59:74–80)

Perché l’ALF comporta: perdita acuta della funzionalità epatica, una risposta infiammatoria sistemica (SIRS) e un’insufficienza multiorgano (MOF)

IL RICOVERO IN ICU DIVENTA INEVITABILE MA ANCHE INDISPENSABILE

La sopravvivenza (compresi i trapiantati) dei pz con ALF è migliorata nell’arco delle ultime decadi passando dal 10-20% al 60%:

La gestione clinica dei pazienti con ALF è molto migliorata:• domande sul reale vantaggio di un ELT e sui criteri utilizzati per l’indicazione all’ELT.• la sopravvivenza dei pz trapiantati in emergenza è inferiore al 10% rispetto ai pz che

hanno ricevuto un LT non emergente (Germani G, J Hepatol 2012

Lo studio prospettico condotto in 17 centri trapianto in US, tra i 308 pazienti conALF analizzati, registrava una sopravvivenza del 43% senza trapianto contro l’84% a3 settimane per il 24% dei pazienti che invece erano stati sottoposti a ELT

La sopravvivenza a 2aa fra i pz trapiantati (92.4%), risultava decisamente più alta di quelladei pz che non avevano ricevuto un ELT, rispettivamente 89.5% nelle intossicazioni daparacetamolo e 75,5% fra le altre cause

Grazie mille per l’attenzione

Danno epatico/ALF SIRS MOF

Talvolta di fronte ad una instabilità emodinamica intrattabile ed ad una ICH incontrollabile• l’epatectomia in attesa del

trapianto è stata proposta come soluzione limite anche se in studi non controllati e case reports (Guirl MJ, Liver Transpl 2004. RozgaJ.Lancet 1993)

Tale scelta sembra comunque essere giustificata come ultima ratio quando un graft è già in arrivo

• Sistemi non biologici e sistemi bioartificiali di supporto epatico disponibili attualmente ?????

COME ULTIMA POSSIBILITA’…..

CPP < 40 mmHg per > 2 h è indice di un insufficiente flusso ematico cerebrale a mantenereintatta la funzione cerebrale e CONTROINDICA il trapianto.(Lidofsky SD. Hepatology 1992)

Ci sono casi di assenza sequele neurologiche anche con questi valori

Il monitoraggio è fondamentale per ottimizzare il trattamento ed utile per calcolare la pressione di perfusione cerebrale (CPP)=MAP-ICP. (Rabadán AT. Arq Neuropsiquiatr 2008)

Mantenere ICP < 20 mmHg and cerebral perfusion pressure (CPP) > 60 mmHg

Valori persistenti di ICP > 40 mmHg e CPP < 50 mmHg si associano ad un outcome scarso

La gravità della SIRS correla fortemente con:• la progressione

dell’encefalopatia• lo sviluppo della MOF• l’elevata mortalità

dell’ALF

Interessante notare come accanto ai mediatori infiammatori rilasciati a livello sistemico ci siaevidenza di neuroinfiammazione anche a livello cerebrale sia in modelli sperimentali che inpazienti con ALF.E’ infatti possibile rilevare nel sangue prelevato a livello del bulbo giugulare con uno specialecatetere, la presenza di TNF, IL 1β, and IL 6 ART 18 (Wright G, Metab Brain Dis 2007).

Patofisiologia encefalopatia e edema cerebrale (CE)

COAGULAZIONE e ALF

Nonostante l’INR elevato nell’ALF, l’entità del sanguinamento clinico significativo è raro

La maggioranza dei pz con ALF hanno infatti TEG normali (63%) o ipercoagulanti

Numerosi meccanismi compensatori: • n° relativamente conservato di PLT e fibrinogeno • aumento del VIII e del vWF• diminuzione deli fattori anticoagulanti • assenza di fibrinolisi

Le PLT sono il componente più importante nella determinazione della forza del coagulo, seguito da fibrinogeno e fattori della coagulazione. Sembra più utile correggere il n° delle PLT che somministrare plasma o crio prima di procedure invasive . Utile considerare la loro infusione se < 100x109/L.

L’INR rimane un buon indice prognostico

Ganey et al. ha dimostrato come l’attivazione dell’emostasi intrasinusoidale e la successiva formazione di microtrombi all’interno del fegato possa perpetrare ildanno epatico in modelli animali di ALF (Ganey PE et al.Hepatology 2007).

Attenzione all’uso di sostanze procoagulanti (fattore VIIa) prima di procedure invasive, per il rischio di complicanze trombotiche e ostacolo ai meccanismi di rigenerazione epatica dopo ALI/ALF (Pavese P, et al. Can J Anaesth 2005).

Le complicanze trombotiche non sono infrequenti….

Un n° di PLT di 50-70,000/mm3 è considerato adeguato per eseguire procedure invasive in pz con ALF, (Munoz SJ, Stravitz RT, Gabriel D. Clin Liver Dis 2009)

Somministrare Vitamina K (5-10 mg sottocutanea) routinariamente specialmente nei pz con edema intestinale ed ittero. (Pereira SP. J Hepatol 2005)

Utile potrebbe essere ricorrere alla tromboelastografia/metriaPiuttosto che seguire indicazioni empiriche

Non essendoci studi che hanno valutato l'associazione tra conta piastrinica e rischio di sanguinamento nel paziente con ALF, ne stime attendibili del numero di piastrine

necessario ad evitare il sanguinamento nei pazienti cirrotici.

Risposta proinfiammatoriaIl rilascio sistemico delle citochine recluta cellule effettrici nella sede del danno,ma lo ‘‘spill-over’’ dei mediatori infiammatori dal fegato danneggiato èresponsabile delle alterazioni sistemiche e delle manifestazioni cliniche dell’ALF

Risposta anti-infiammatori e disfunzioni immunitarieNell’ ALF, parallelamente alla risposta pro-infiammatoria, si sviluppa una risposta antinfiammatoria compensatoria (CARS) con conseguente rilascio di mediatori antiinfiammatori (IL-10 and TGFβ1) dal fegato infiammato.

• Localmente: ha lo scopo di smorzare la reazione infiammatoria e i dannitessutali

• Sistemico: predispongono all’infezione per insorgenza di un immunoparesi

I livelli circolanti di IL-10 e la CARS sono indici predittivi di un outcome peggiore

La stadiazione dell’HE nelle fasi iniziali dell’ALF può essere imprecisa per il suodecorso spesso fluttuante. I criteri di West Haven sono i più applicati, ma per queipz con livelli di coscienza compromessi e gradi avanzati di HE, il GCS può offrire unostrumento di valutazione più obiettivo

Valutazione grado dell’encefalopatia

L’esame neurologico: valutazione del livello di coscienza, dei sintomi psichiatrici, delle risposte neuromuscolari e del diametro e reattività pupillare.L’insorgenza di delirio, di agitazione psicomotoria, comportamento aggressivo e dell’iper-riflessia e clonie sono spesso predittivi di un’evoluzione peggiorativa dell’HE.

CONCLUSIONI

Talvolta di fronte ad una instabilità emodinamica intrattabile ed ad una ICH incontrollabile, l’epatectomia in attesa del trapianto è stata proposta come soluzione anche se in studi non controllati e case reports (Guirl MJ, Liver Transpl2004. Rozga J.Lancet 1993)

Tale scelta sembra comunque essere giustificata come ultima ratio quando un nuovo graft è già in arrivo

Attualmente i sistemi di supporto epatico disponibili comprendono sistemi non biologici e sistemi bioartificiali.

Larghi studi hanno dimostrato come la presenza di SIRS durante ALF sia associata ad un peggioramento dell’encefalopatia ed ad una prognosi peggioreRolando N, et al.The systemic inflammatory response syndrome in acute liver failure. Hepatology 2000.Vaquero J, et al. Infection and the progression of hepatic encephalopathy in acute liver failure. Gastroenterology 2003.

Art 23 aggiungi parte sui danni delle citochine e dell’encefalopatia

Importante evitare tutte le cause di incremento dell’ICP (ipercapnia, iponatriemia, sovraccarico volemico, stimoli algici, picchi ipertensivi, aspirazioni endotrachealiUtile anche infusione di oppiaceo /fentanile) a breve emivita per ridurre il discomfortMANIFESTAZIONE CLINICA DELL?EDEMA CEREBRALE è l’HEPROFILASSI SORVEGLIANZA CRISI EPILETTICHE ART 13

MONITORAGGIO e POI TRATTAMENTO CRISI DI ICH

understood. There is evidence that serum ammonia contributes to the pathogenesis of cerebral edema/ICH—as arterial ammonia levels in humans more than 200 mg/dL are significantly associated with cerebral herniation, and ammonia infusions have led to cerebral edema in animal models. Blei AT, Olafsson S, Therrien G, Butterworth RF. Hepatology. 1994; 10. Clemmesen JO. Hepatology. 1999

Conclusion Our results provide novel data supporting brain production of cytokines in patients with uncontrolled intracranial hypertension indicating activation of the inflammatory cascade in the brain. Also, the appearance of these cytokines in the jugular bulb catheter may indicate a compromised blood brain barrier at this late stage.

Se un pz senza una cirrosi preesistente e con un rapido deterioramento della funzione epatica, presentatempo di protrombinaprolungato oltre 4-6 sec o INR≥1.5 e un’alterazionedel sensorio, la diagnosi di ALF

è effettuata ed il ricoveroè mandatorio

Trey C,Davidson CS. Progress in Liver Diseases. New York: Grune&Stratton,1970:282-298

Qualsiasi grado di encefalopatia (HE) CONSIGLIA l’allertamento di un centro trapianti e dell’ICU per valutare il trasferimento del paziente. La rapida evoluzione dell’HE può infatti rendere il trasferimento rischioso se non impossibile

L’HE, l’instabilità emodinamica e l’acidosi metabolica, comunemente associata all’insufficienza renale rappresentano le comuni indicazioni al ricovero in ICU.

STIMARE LA GRAVITA’

DIAGNOSI DI ACUTE LIVER FAILURE (ALF)

GESTIONE PAZIENTE CON ALF ED ENCEFALOPATIA GRADO I-II

Questi pazienti possono essere gestiti nei reparti non intensivi in un ambiente tranquillo con frequente monitoraggio neurologico (valutazione pupille, insorgenza delirio, GCS, riflessi). In caso di peggioramento del livello di coscienza il rapido trasferimento in ICU è indicato

L’agitazione psicomotoria, l’iper-riflessia, un comportamento aggressivo sono spesso predittivi di un’evoluzione peggiorativa dell’HE.Queste alterazioni comportamentali inoltre contribuiscono all’aumento di pressione intracranica…… attenta sedazione con farmaci a breve emivita.

• Il trattamento con lattulosio può essere potenzialmente deleterio per il rischio di disidratazione, iponatriemia e gonfiore. (non effetti sull’outcome o gravità dell’HE. Alba L. J Hepatol 2002)

• Dubbia azione di antibiotici non assorbibili (rifaximina, neomicina nefrotossica)

Se peggioramento dello stato neurologico e evoluzione dell’HE, pensare ad un TC per escludere altre cause di deterioramento neurologico (emorragia)

COAGULAZIONE e ALF

Sebbene l’INR elevato è parte della definizione di ALF, l’entità del sanguinamento clinico significativo è raro

La maggioranza dei pz con ALF avevano TEG normali (63%) nonostante i valori di INR di ricovero

Numerosi meccanismi compensatori: n° relativamente conservato di PLT e fibrinogeno, aumento del VIII, aumento del vWF, diminuizione deli fattori anticoagulanti, assenza di fibrinolisi.

Le PLT sono il componente più importante nella determinazione della forza del coagulo, seguito da fibrinogeno e fattori della coagulazione. Sembra più utile correggere il n° delle PLT che somministrare plasma o crio prima di procedure invasive . Utile considerare la loro infusione se < 100x109/L.

L’INR rimane un buon indice prognostico

PT tendenzialmente aumentato. Tracciati TEG ipocoagulanti nel 20%, normali nel 45%, e ipercoagulabili nel 35% dei pazienti

Patofisiologia encefalopatia e edema cerebrale (CE)

1. Il meccanismo patogenetico più importante è l’aumento dell’ammonio. Una volta attraversata la BBB (blood-brain barrier), , l’ammonio viene metabolizzato a glutamina che si accumula a livello degli astrociti agendo come osmolita organico ed aumentando il volume astrocitario. Il rischio di ipertensione endocranica è maggiore quando vi sono valori sostenuti di ammonio (150-200 μmol/L)

2. L’ammonio inoltre è in grado di alterare la permeabilità e la funzione mitocondrialeL’aumento delle concentrazioni cerebrali di glutamine correlano con la severità dei segni psiconeurologici e con i valori di pressione intracranica (ICP)

3. «Spill over» di citochine infiammatorie - ipotensione- riduzione perfusione cerebrale (assenza meccanismo autoregolazione) con peggioramento dell’edema cerebrale (Larsen FS, et al. J Hepatol 1995)

4. I mediatori infiammatori possono influenzare il cervello attraversando la BBB, alterandone la permeabilità endoteliale cerebrale e causando l’CE mediante un’attivazione microgliale

5. L’iponatriemia, frequente nell’ALF può peggiorare l’edema per la riduzione dell’osmolaritla sierica e la creazione di un gradiente osmolare che favorisce l’ingresso di acqua nelle cellule cerebrali

6. Perdita della autoregolazione cerebrale. CBF costante per valori pressori compresi fra 65-140 mmHg

Interessante notare come accanto ai mediatori infiammatori rilasciati a livello sistemicoci sia evidenza di neuroinfiammazione anche a livello cerebrale sia in modelli sperimentaliche in pazienti con ALF.E’ infatti possibile rilevare nel sangue prelevato a livello del bulbo giugulare con unospeciale catetere, la presenza di TNF, IL 1β, and IL 6 ART 18 (Wright G, Metab Brain Dis2007).