1 congreso nacional del laboratorio clínico...

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Análisis de la heterogeneidad clínica

El coste-efectividad de las tests diagnósticos

Sevilla

17 de octubre 2014

Javier Mar

Hospital Alto Deba

Mondragón

Sevilla 17/10/2014

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

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Análisis coste-efectividad de las

pruebas genómicas. Contexto: expectativas de prevenir todas las

enfermedades

Realidad: dificultad para objetivar los beneficios.

Situaciones muy distintas.

Test genómico: evalúa el nivel de actividad grupos de genes para saber como va a responder a un tratamiento o el riesgo de recurrencia de un cáncer.

Test genético: busca mutaciones.

Clasificación: Cribado de enfermedades raras: hemocromatosis

Cribado de predisposición a enfermedades: BRCA, Cáncer colorectal,...

Respuesta a fármacos: azatioprina, warfarina.

Pronóstico de recurrencias.

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The use of gene tests to detect hereditary predisposition

to chronic disease: is cost-effectiveness analysis

relevant?. Col N. Med Decis Making 2003; 23:441-448

No está claro el papel de los tests genéticos en la

prevención. Los Estudios Coste-Efectividad (ECE)

han tenido un papel irrelevante en la evaluación

de estos tests en la práctica clínica. Son

necesarios ECEs que informen de los tipos de

tests y de las condiciones en que deben usarse.

Es necesario tener en cuenta no solo la validez

analítica sino la validez clínica (predicción de un

resultado clínico concreto teniendo en cuenta la

asociación entre genotipo y fenotipo).

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Historia

La evaluación económica se ha utilizado de forma

sistemática en el proceso de incorporación al

mercado de los medicamentos. Registro en la

Agencia del Medicamento.

En pruebas diagnósticas se evaluaban los cribados

poblacionales y las tecnologías de Dx por la imagen

y laboratorio asociadas a equipamientos de alto

coste.

La incorporación al mercado de la Medicina

Personalizada ha planteado la necesidad de un

marco formal para los tests diagnósticos.

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¿Diagnósticos: cómo son vistos?

Predicción de respuesta o toxicidad de

fármaco

> Hepatitis C (genotipo virus, IL-28)

> HIV/AIDS (HLA B*5701)

Monitorización de respuesta a

medicamentos

> Leukemia (BCR-ABL)

> Circulating tumor cells (characterization)

Pronóstico

> Breast cancer (HERC)

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Hall SS. Revolution postponed.

Sci Am. 2010 Oct;303(4):60-7

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Proceso en farma

1. Desarrollo del fármaco.

2. Ensayos en fase I.

3. Preparación del dossier de valor (Benefit Dossier).

Se lleva a cabo durante la realización de los

ensayos clínicos en fase II y III.

4. Envío del dossier de valor .

5. Aprobación del dossier de valor . 6 meses.

6. Negociación de precio. 6 meses.

7. Acceso al mercado de forma centralizada.

8. Ensayos fase IV.

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Dossier de Valor (módulos)

1. Resumen.

2. Información general e indicaciones.

3. Para cada indicación

1. Comparador

2. Tamaño de la población diana

3. Análisis coste-efectividad

4. Análisis de Impacto presupuestario

5. Requisitos de calidad.

6. Beneficio adicional médico: poblaciones sub-diana

4. Apéndices incluyendo informes de todos los

estudios clínicos llevados a cabo por la compañía.

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Proceso no regulado en Dx

Valuing diagnostics: do we need a different

metrics?

1. Desarrollo del Test.

2. Estudios clínicos de tipo observacional, quasiexperimentales y pocas veces ensayos clínicos fase IV.

3. Preparación del dossier de valor (Benefit Dossier) a partir de los estudios observacionales y definición del precio.

4. Uso del dossier de valor para su introducción en el mercado de forma dispersa y no regulada.

5. Acceso al mercado a través de: 1. Clínicos

2. Laboratorio

3. Dirección/Autoridades

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Ejemplos de tests con incorporación

heterogénea en dos hospitales

NT-ProBNP (distingue la

disnea respiratoria de la

cardiaca).

Hospital 1. Se utiliza en

urgencias.

Hospital 2. No se utiliza.

Procalcitonina. Distingue

la sepsis de otras causas

de SRIS.


urgencias de pediatría.


urgencias de pediatría y

adultos.

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Proceso no regulado en Dx

Clinical Translation

Ritmo lento de incorporación a la clínica.

Necesidad de establecer la utilidad clínica del test.

En ausencia de esa evidencia, es improbable que

los financiadores reembolsen los tests por lo que

serán inaccesibles a la mayoría de los pacientes.

No hay consenso acerca del alcance o la

naturaleza de los datos requeridos para establecer

la utilidad clínica.

Fuente: Wang L, McLeod HL, Weinshilboum RM. Genomics

and drug response. N Engl J Med. 2011;364: 1144-53.

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Utilidad Clínica Es un término que es muy usado para

describir la relevancia y la utilidad de una intervención en el cuidado de un paciente.

A pesar del acuerdo general de que las evaluaciones de la utilidad clínica son multidimensionales y pueden incluir enfoques económicos, clínicos y/o humanísticos, no hay consenso en su definición o en cómo demostrarla con robustez a los múltiples partes implicadas (Reguladores, clínicos, etc..)

Fuente: Lesko LJ, Zineh I, Huang SM. What is clinical utility and why

should we care? 2010; Clin Pharmacol Ther ;88(6):729-723. Sevilla 17/10/2014


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Dos situaciones reales

de marketing de Dx El Test Diagnóstico se asocia a un tratamiento ya

que en función de su resultado se deriva un

tratamiento distinto:

Efectividad medible.

Estudio coste-efectividad posible.

Abordaje del dossier de valor como en farma.

El Test Diagnóstico no se asocia a un tratamiento:

Utilidad clínica o efectividad diagnóstica?

Valor del conocimiento acerca del futuro.

Abordaje del dossier de valor en función del comparador

ya aceptado clínicamente aunque la enfermedad

diagnosticada no tenga tratamiento.

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Dos situaciones reales de marketing de Dx

Dx con tratamiento

Mamaprint/Oncotype

Resistencia

antiagregantes

Herceptin

Otros tratamientos

oncológicos

Respuesta a la warfarina

Metabolización del

tamoxifeno

Dx sin tratamiento

Déficit de alfa-1-

antitripsina

Biomarcadores de

Alzheimer

Cromosoma X frágil

Trisomía 21

Test genético de enf

Hungtington

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Desarrollo y validación de un test genético

Entendiendo el contexto clínico:

Prevalencia de la enfermedad y de la mutación

Sensibilidad y Especificidad analítica y clínica

Disponibilidad y eficacia de tratamientos

Costes del test, seguimiento y tratamiento

Análisis coste-efectividad

Recomendaciones profesionales/Guías

Práctica clínica Sevilla 17/10/2014


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Desarrollo y validación de un test genético

Entendiendo el contexto clínico:

Prevalencia de la enfermedad y de la mutación

Sensibilidad y Especificidad analítica y clínica

Disponibilidad y eficacia de tratamientos

Costes del test, seguimiento y tratamiento

Análisis coste-efectividad

Recomendaciones profesionales/Guías

Práctica clínica Sevilla 17/10/2014


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Estudio: “Determinantes del acceso al

mercado de los test genómicos”

Autor: Oliver Ibarrondo. Universidad de Mondragón.

Metodología cualitativa. Percepciones detalladas de 19 expertos de cinco grupos respecto a la situación de mercado de los TGs.

Industria biotecnológica (5)

Gestión sanitaria (4).

Especialidad clínica (4).

Laboratorio clínico (2).

Investigación básica (4).

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Resultados del análisis

1. Situación de las TGs en la clínica.

2. Factores que afectan al acceso al mercado de las TGs.

1. Regulación.

2. Formación.

3. Evidencia y evaluación

3. Características de la gestión para la incorporación clínica de las TGs.

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Situación de las TGs en la clínica

La incorporación es desigual y es muy relevante en algunas especialidades.

Son útiles en múltiples funciones si existe tratamiento.

No cumplen las expectativas y su uso todavía es limitado.

Debe estar más presente en el uso sanitario y en las políticas públicas sanitarias.

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Factores que afectan al acceso al mercado

de las TGs (Regulación) • Dificulta la implantación clínica.

• Regulación confusa, compleja, ineficaz y desigual.

• Dificulta el desarrollo de las TGs, Requiere un cambio.

• Debería regularse más la efectividad, seguridad, publicidad, comercialización y derechos del paciente.

.

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de las TGs (Formación) Las TGs requieren un cambio en el paradigma

sanitario, cambio en formación.

La clínica y las TGs están en planos conceptuales diferentes.

Existe sesgo en la implantación por especialidad y profesionales.

No existe formación básica necesaria. La formación se ofrece por la empresa con intereses comerciales.

No existe interés por parte de los clínicos.

La falta de formación se puede subsanar por colaboración entre agentes.

Se requiere un lenguaje común a todos los profesionales sanitarios.

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de las TGs (Evidencia y evaluación) Se requiere evidencia técnica y económica.

La evaluación ayuda a una sanidad coste-efectiva.

Actualmente las evaluaciones son ex post.

Los protocolos de evaluación deben ser específicos para cada tecnología. Deben permitir la comparación entre tecnologías.

Las evaluaciones son relevantes para la industria. Permiten el diseño de las estrategias y tácticas del lanzamiento de productos al mercado.

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Características de la gestión para

la incorporación de las TGs

La implantación esta facilitada por clínicos e industria.

La decisión corresponde al gestor.

Los criterios de decisión son económicos más que técnicos.

La administración dificulta la implantación de las TGs.

Existe variabilidad en el coste, pero es alto.

La evaluación económica comienza a usarse como criterio objetivo de decisión.

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Retos a medio plazo

El proceso diagnóstico va a cambiar radicalmente con la

disponibilidad de nuevos tests genéticos y genómicos que

permitan predecir el riesgo de enfermedades y la respuesta

a tratamientos.

Necesidad de identificar el beneficio real de las nuevas

estrategias diagnósticas.

Necesidad de medir los costes de la intervención

diagnóstica y de sus consecuencias.

Valoración de los problemas éticos.

Falta de profesionales con experiencia en evaluación

económica y conocimientos en las nuevas técnicas de

diagnóstico genético.

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Ejemplo de Estudio coste-efectividad de un test genómico

Economic Analysis of Targeting Chemotherapy Using a 21-

Gene RT-PCR Assay in Lymph-Node–Negative, Estrogen-

Receptor–Positive, Early-Stage Breast Cancer

Am J Manag Care. 2005;11:313-324.

Intervenciones: Seguir el criterio del score

de recurrencia o los criterios NCCN.

Medida de resultados : Coste y utilidad

(supervivencia+CVRS).

Resultados del Análisis del Caso Base :

redujo el coste y aumentó los AVAC.

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Cost Effectiveness of Recurrence Score Assay Applied to Cohort

of 100 Patients With LN–, ER+ Early-Stage Breast Cancer

DRFS indicates distant recurrence-free survival; ER+, estrogen-receptor–positive;

LN–, lymph-node–negative; OS, overall survival; QALY, quality-adjusted life years;

RS, recurrence score .

Patient years No RS Assay RS Assay Difference

DRFS 2836 2831 -4.85

OS 2976 2972 -4.21

QALYs 1814 1822 8.60

Adjuvant

chemotherapy $

1 632 835 876 155 -756 680

Follow-up $ 2 687 542 2 896 394 208 852

Test $ 0 345 000 345 000

Total $ 4 320 377 4 117 549 -202 828

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Economic Analysis of Targeting

Chemotherapy Using a 21-Gene RT-PCR

Assay

Conclusiones: El Score de Recurrencia

predice con más exactitud que el riesgo

actual de recurrencia directrices en LN-,

RE + pacientes con cáncer de mama en

etapa temprana. Si se aplica

correctamente, el test aumenta la

supervivencia ajustada por calidad y ahorra

costes.

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Heterogeneidad clínica

El resultado del tratamiento de una enfermedad

difiere de acuerdo con alguna característica de los

pacientes.

Puede depender de:

Riesgo basal de la enfermedad para cada subgrupo

Respuesta al tratamiento

Características:

Demográficas: edad, sexo, raza.

Comorbilidades

Subtipo de la enfermedad

Sensibilidad del individuo al tratamiento

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Historia natural de la enfermedad

1. Período pre-patogénico, que transcurre desde que

comienza la interacción de los factores causales hasta que

se inicia la enfermedad.

2. Periodo patogénico, en el que pueden diferenciarse dos

fases:

1. Subclínico, en el que la que la enfermedad no se puede

detectar clínicamente pero si por cribado.

2. De evidencia clínica, en la que los signos y síntomas

sobrepasan el umbral de detección y la enfermedad se

hace aparente.

3. La evolución concluye siempre de tres modos,

1. Curación.

2. Cronificación.

3. Fallecimiento. Sevilla 17/10/2014


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Heterogeneidad clínica en el coste-

efectividad del tratamiento de la hepatitis C

La Hepatitis C crónica (HCC) es la principal causa de

enfermedad hepática crónica, lo que representa una carga

importante en términos de morbilidad, mortalidad y costes.

Se establece un nuevo escenario de la terapia para el genotipo

1 del virus de la hepatitis C (VHC) con la aprobación de dos

inhibidores de la proteasa del VHC eficaces (PI) en

combinación con el tratamiento estándar (SOC) basados en

interferón pegilado y ribavirina.

OBJETIVO: Estimar el coste-efectividad de una terapia de

combinación con los nuevos inhibidores de la proteasa

(boceprevir y telaprevir) junto con peginterferón y ribavirina vs

SOC en pacientes con genotipo 1 del VHC no tratados

previamente de acuerdo a los datos obtenidos de los ensayos

clínicos (EC)

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Herramientas de diagnóstico y estadiaje VHC

El diagnóstico de la infección por el VHC se basa en la

detección de anticuerpos anti-HCV por EIA y ARN VHC por

un método molecular sensible.

Detección y cuantificación del ARN del VHC (C1).

El genotipo del VHC debe ser evaluado antes del inicio del

tratamiento antiviral y determinará la dosis de los RBV y

tratamiento decisión (A1). Con SoC, sólo el genotipo (1-6), no

el subtipo, necesita ser determinada.

Evaluación de la fibrosis hepática

Evaluación de los polimorfismos genéticos.IL28B

(interferón lambda 3) gen de la tasa de RVS al tratamiento con

PEG-IFN-a en combinación con RBV en Inhibidores de las

proteasas (Telaprevir y boceprevir).

Polimorfismo basal Q80k en el tratamiento con Simeprevir.

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Herramientas de diagnóstico y estadiaje

de la enfermedad hepática VHC

Genotipo (% España) Pacientes RVS con SoC

VHC Genotipo 1 (65%) Subtipos 1ª y 1b Europa 50%

VHC Genotipo 2 (3%) Región mediterránea 65-82%

VHC Genotipo 3-4

(31%)

Drogodependientes

europeos

65-82%

VHC Genotipo 5-6 Menos frecuentes

Duración del tratamiento variable en función del genotipo, carga viral

inicial y tipo de RVS

Bruguera M, Esteban R, Forns X, Planas R, Quer JC, Solà R, Vergara M.

[Position paper of the Catalan Society of Gastroenterology: treatment

of Genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus with Triple Therapy].

Gastroenterol Hepatol. 2012 Nov;35(9):667-74. Sevilla 17/10/2014


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Health Technology Assessment of

the new Cystic Fibrosis Drug

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Cost-effectiveness analysis of triple

therapy with protease inhibitors in

hepatitis C naïve patients DISEÑO: Se utilizó un modelo de Markov simulando la

progresión de CHC para estimar los costes de tratamiento de

la enfermedad y sus efectos.

FUENTES DE INFORMACIÓN: Publicado Pivotal TC SPRINT

y ADVANCE.

Población Objetivo: pacientes con genotipo 1 no tratados

previamente con características demográficas obtenidas de

CTs.

HORIZONTE TEMPORAL: de por vida.

PERSPECTIVA: sistema de salud pública nacional español.

Medición de resultados: razón coste-efectividad incremental

(ICER) como € 2.012 ajustado por calidad de vida-años

(AVAC) ganados. Sevilla 17/10/2014


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Cost-effectiveness analysis of triple

therapy with protease inhibitors in

hepatitis C naïve patients DISEÑO: Se utilizó un modelo de Markov simulando la

progresión de CHC para estimar los costos de tratamiento de

la enfermedad y sus efectos.

FUENTES DE INFORMACIÓN: Publicado Pivotal TC SPRINT

y ADVANCE.

Población Objetivo: pacientes con genotipo 1 no tratados

previamente con características demográficas obtenidas de

CTs.

INTERVENCIÓN: Se analizaron tres opciones para cada IP en base

a los resultados de SPRINT y ADVANCE TC:

Triple terapia universal. € 28,533

Terapia guiada por interleucina-28B (IL28B) (Triple CT y TT 75%

y biterapia CC 25%) € 23,401

Terapia dual con peginterferón y ribavirina. € 11,978. Sevilla 17/10/2014


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Razón coste-efectividad incremental (ICER) para diferentes

estrategias de tratamiento con Boceprevir

Analisis coste efectividad

Opción de

tratamiento

Coste(€) AVACs RCEI (€/AVAC)

Universal triple. 33,584 14.34 27,594

IL28 guiada. 28,160 14.32 18,079

Biterapia 18,793 13.80 -

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Sensitivity analysis for IL28B-guided therapy

Age at the start of

treatment

ICER Transition hepatitis

to cirrhosis

ICER

(€/QALY) (€/QALY)

30 13,298 3.2 31,827

40 18,131 4.4 28,140

50 27,113 5.1 25,545

60 44,760 6.4 23,626

70 81,640 7.3 22,153

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10% S.V.R.

relative reducion

ICER Different drugs

costs scenario

ICER

(€/QALY

)

(€/QAL

Y)

61.2% 38,376 Scenario A 26,180

Scenario B 19,708

H.R. for all-

causes mortality

ICER

(€/QALY

)

2.5 12,992

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Impacto de la heterogeneidad clínica en el ICER.

Característ

ica clínica

Sexo Edad Co-infección VIH

Otras

comorbilid

ades

Hombre

Mujer

Joven Viejo No Si

No Si

Impacto

ICER ↑ ↓ ↓ ↑ ↓ ↑ ↓ ↑

Característ

ica clínica

Genotipo del

virus Genotipo IL-28 Grado de fibrosis

1 No 1 CC No

CC

Leve

(F1-F2)

Moderada

(F3-F4)

Impacto

ICER ↑ ↓ ↓ ↑ ↑ ↓

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J Hepatol. 2014;60(4):691-8

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Hepatitis C

cirrosis

RVS

EH

HGHP

IB

ascitis

carcinoma

trasplante

muerte

Cirrosis descompensada

Historia natural de la hepatitis C

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Impacto de la incertidumbre paramétrica en el

ICER.

Probabilidades de transición Valor ICER Impacto

De hepatitis a RVS

De hepatitis leve a moderada

De hepatitis moderada a cirrosis

De cirrosis a cirrosis descompensada

De cirrosis descompensada a HCC

De cirrosis descompensada a

trasplante

De HCC a trasplante

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↓

↓

↓

↓

↓

↓

↓

+++++

+++++

++++

+++

+++

++

++

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46

Impacto de la incertidumbre paramétrica en el

ICER.

Utilidades Valor ICER Impacto

RVS

Hepatitis leve y moderada

Cirrosis

Cirrosis descompensada

HCC

Trasplante

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↓

↑

↑

↑

↑

↑

+++

++

++

++

++

+

Costes Valor ICER Impacto

Tratamiento

Ingresos hospitalarios EEC

Cuidados extrahospitalarios EEC

Trasplante

HCC

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↓

↓

↓

↓

+++++

++

+

++

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47

Genética: Evolución

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1 congreso nacional del laboratorio clínico...

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