1 biodisponibilidad y bioequivalencia: caso inmunosupresores. carlos bustamante rojas químico...

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Biodisponibilidad y Bioequivalencia:Caso INMUNOSUPRESORES.

CARLOS BUSTAMANTE ROJAS Químico

Médico Farmacoepidemiólogo M.Sc.

Director Académico

Unidad de Farmacología Clínica

Universidad de La Sabana.

[email protected]

Leticia, julio 30 de 2010

V Encuentro Nacional de Profesionales de

Enfermería en Transplantes

2

DECLARACION

• He sido invitado por Novartis

• Novartis no es una compañía anti-genéricos: Sandoz (marca de genéricos de Novartis) es la segunda compañía de medicamentos genéricos en el mundo

• Carlos Bustamante Rojas no está en contra de los medicamentos genéricos; su visión es puramente académica y al igual que la gran mayoría de todos Ustedes, defiende la comercialización y utilización de medicamentos genéricos de calidad

• Los puntos de vista expresados en esta presentación son míos y no necesariamente son respaldados por Novartis

3

OBJETIVOS

Luego de escuchar esta charla, los

asistentes estarán en capacidad de:

4

1. Explicar la regulación de los medicamentos genéricos respecto a su proceso de aprobación y a la substitución

de genéricos equivalentes.

2. Despejar dudas acerca de la Intercambiabilidad (substitución genérica) de medicamentos.

3. Definir y explicar las palabras clave en el uso de los medicamentos de dosis crítica (“critical dose drugs”).

4. Describir los criterios para determinar la Bioequivalencia

y la Equivalencia Terapéutica de todos los medicamentos, incluidos los medicamentos de dosis crítica y los Inmunosupresores.

5

AGENDA

1. EQUIVALENCIA TERAPEUTICA

2. EL CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD

3. LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

4. “MEDICAMENTOS DE DOSIS CRITICA” o de

“INDICE

TERAPEUTICO ESTRECHO”

5. SUSTITUCION GENERICA EN TRASPLANTES

6

AGENDA

1.EQUIVALENCIA TERAPEUTICA




“INDICE



7

Descubrimiento Fase 0 : Estudios PRE-CLINICOS

(Estudios farmacológicos y toxicológicos)

Estudios CLINICOS

Fase I Voluntarios SANOS

Fase II PACIENTES voluntarios

Fase III PACIENTES voluntarios

REGISTRO SANITARIO

COMERCIALIZACION

Historia del DESARROLLO de un nuevo fármaco

NDA

ANDA

8

Medicamento Innovador (NDA)

1. Química2. Manufactura3. Controles4. Etiquetado5. Ensayos farmacéuticos6. Estudios Preclínicos/Clínicos7. Biodisponibilidad

Medicamento Genérico (ANDA)

1. Química2. Manufactura3. Controles4. Etiquetado5. Ensayos farmac.6. Bioequivalencia

Requerimientos para una “New Drug Application” (NDA) Versus una “Abbreviated New Drug Application” (ANDA)

9

Equivalencia Terapéutica

Se considera que dos medicamentos son Equivalentes Terapéuticos

(y por tanto, intercambiables) si cumplen con los siguientes criterios:

1. Son Equivalentes Farmacéuticos:

Contienen la misma cantidad del mismo principio activo en la

misma forma de dosificación.

2. Se espera que tengan el mismo perfil de eficacia y seguridad cuando

se administran a pacientes en las indicaciones aprobadas de uso:

a. Son Bioequivalentes.

b. Son manufacturados en cumplimiento de las Buenas Prácticas de

Manufactura (GMP).

“Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability”. Fortieth Report, WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7, Geneva, 2006

10

AGENDA





“INDICE



11

Desintegración

Disolu

ción

Fármaco DISUELTO

Ahora, el fármaco está disponible para ser absorbido !

12

Cp

Cmax

Tmax

ABC

BIODISPONIBILIDAD

“ Es la medida de la velocidad y de la

cantidad que del fármaco contenido en

un medicamento, alcanza la circulación

general.”

(Resolución 1400 del Ministerio de Salud)

13

Ka = 0.9 h-1

Liberación normal

Ka = 0.1 h-1

Forma RETARD

2 8 12

14

Equivalentes farmacéuticos(Innovador vs. Genérico o Genérico1 vs. Genérico2)

FUENTES DE VARIABILIDAD

ExcipientesTamañoFormaColorSaborEmpaqueFecha de vencimientoMétodo de fabricación

15

AGENDA





“INDICE



16

BIOEQUIVALENCIA

Es la propiedad que muestran algunos

medicamentos de presentar un alto grado de

similaridad de su Biodisponibilidad, cuando

son sometidos a un estudio comparativo.

17

BIOEQUIVALENCIA

“ Dos productos farmacéuticos son bioequivalentes

si además de ser equivalentes farmacéuticos ,

tienen una Biodisponibilidad Comparativa tan similar,

que puede esperarse que sus efectos sean

esencialmente los mismos”

(FDA, EMEA, INVIMA-Resolución 1400 del Ministerio de Salud)

18

Estudios de BIODISPONIBILIDADy BIOEQUIVALENCIA

NORMAS INTERNACIONALES

• Resolución 1400 del Ministerio de Salud (24 de agosto de 2001)

NORMAS NACIONALES

• ICH: Normas de GCP. 1997

• FDA: Guidance for industry. October 20001st revision: march 2003

• EMEA: Note for guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence. London,2001

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Estándares corrientes para demostrarBIOEQUIVALENCIA:

ABC(IC 90%): 80 - 125%

Cmax (IC 90%): 80 - 125%

FDA (USP)EMEA (CPMP)

INVIMA

20

GENERICO 2F = 1.4

INNOVADORF = 1.0

GENERICO 1F = 0.9

GENERICO 3F = 0.6

GENERICO 1F = 0.9

BIOEQUIVALENTE

GENERICO 2F = 1.4

BIOINEQUIVALENTE(SUPRABIODISPONIBLE)

GENERICO 3F = 0.6

BIOINEQUIVALENTE(INFRABIODISPONIBLE)

21

demostrar bioequivalencia SIGNIFICAdemostrar que:

“ no existen diferencias estadísticamente

significativas en relación con la BIODISPONIBILIDAD

cuando se administran a la misma dosis y se

evalúan bajo condiciones experimentales similares”

FDA. Guidance for industry. October 2000, p. 4

22

y....

cuál es la importancia clínica de la

BIOEQUIVALENCIA?

23

Concentración Mínima Tóxica

Concentración Mínima Efectiva

VENTANATERAPÉUTICA

24

CMT

CME

F = 100%

25

Sustitución Genérica de la prescripción

(Intercambiabilidad de medicamentos)

• Ética

• Segura

• Efectiva

26

CMT

CME

OPCION 1

SUBSTITUCION POR UN MEDICAMENTOBIOEQUIVALENTE

(GENERICO 1)F = 0.80-1.25

27

CMT

CME

OPCION 2

SUBSTITUCION POR UN MEDICAMENTOBIOINEQUIVALENTE – SUPRABIODISPONIBLE

(GENERICO 2)F > 1.25

28

CMT

CME

OPCION 3

SUBSTITUCION POR UN MEDICAMENTOBIOINEQUIVALENTE – INFRABIODISPONIBLE

(GENERICO 3)F < 0.80

29

Las LIMITACIONES de los Las LIMITACIONES de los estudios de Bioequivalenciaestudios de Bioequivalencia

30

Limitaciones del criterio de Limitaciones del criterio de BioequivalenciaBioequivalencia

“ “Es ampliamente reconocido que los criterios Es ampliamente reconocido que los criterios de Bioequivalencia del CPMP y de la FDA son de Bioequivalencia del CPMP y de la FDA son insuficientes para los medicamentos de insuficientes para los medicamentos de escaso margen terapéutico.”escaso margen terapéutico.”

British Journal of Renal Medicine, 2004, Volume 9 (2)

31

AGENDA





“INDICE TERAPEUTICO ESTRECHO”


32

Los NTI (Narrow Therapeutic Index):Los NTI (Narrow Therapeutic Index):

“ “ son aquellos medicamentos en los que un son aquellos medicamentos en los que un

pequeño cambio en su Cp puede llevar a pequeño cambio en su Cp puede llevar a

grandes cambios en su respuesta grandes cambios en su respuesta

farmacodinámica.”farmacodinámica.”

Vásquez EM, Am J Health Syst Pharm 1999; 56: 615-621Vásquez EM, Am J Health Syst Pharm 1999; 56: 615-621

37

Medicamentos de Dosis Crítica (NTI)Medicamentos de Dosis Crítica (NTI)(CICLOSPORINA, EVEROLIMUS, IMATINIB, MICOFENOLATO MOFETILO)(CICLOSPORINA, EVEROLIMUS, IMATINIB, MICOFENOLATO MOFETILO)

• Escasa Ventana TerapéuticaEscasa Ventana Terapéutica

• Indicados en pacientes/condiciones críticas Indicados en pacientes/condiciones críticas trasplantestrasplantes

• Graves consecuencias de dosis sub- o Graves consecuencias de dosis sub- o ej: fallo terapéutico ej: fallo terapéutico

supra-óptimas supra-óptimas nefrotoxicidad nefrotoxicidad

• Amplia variabilidad farmacocinética Amplia variabilidad farmacocinética Rango de BDRango de BD

intra e inter-individualintra e inter-individual entre 2-89% entre 2-89%

• Absorción errática o limitada Absorción errática o limitada bilis-dependiente bilis-dependiente

/lenta/lenta

• Necesidad de monitoreo de niveles Cp Necesidad de monitoreo de niveles Cp

• Biodisponibilidad/Disolución dependientes Biodisponibilidad/Disolución dependientes

de la formulación de la formulación

• Dosificación por peso corporal o por Dosificación por peso corporal o por

superficie corporalsuperficie corporal

38

Biodisponibilidad y alimentosBiodisponibilidad y alimentos

• Pequeños cambios en el método de administración Pequeños cambios en el método de administración pueden afectar la Biodisponibilidad.pueden afectar la Biodisponibilidad.

• Se requiere un cuidadoso análisis de los datos de Se requiere un cuidadoso análisis de los datos de biodisponibilidad para su licenciamiento.biodisponibilidad para su licenciamiento.

Ejemplo:Ejemplo:

Retiro de la primera formulación genérica del UK en Retiro de la primera formulación genérica del UK en 1999:1999:• Sangstat’s SangCya fué retirado despues de la Sangstat’s SangCya fué retirado despues de la

licencia porque no era bioequivalente a Neoral licencia porque no era bioequivalente a Neoral cuando se mezcla con jugo de manzanacuando se mezcla con jugo de manzana

• Esto Esto no fue detectadono fue detectado por los ensayos por los ensayos estandar de Bioequivalenciaestandar de Bioequivalencia

Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) 2001; CPMP/EWP/QWP/1401/98

39

Neoral® vs. Neoral® - con jugo de frutas

Kovarik JM et alClin Transplant. 2002 Aug;16(4):306-9.

Cmax AUC Cmax AUC

60

80

100

120

140

160

Orange Apple

Rat

io %

Neo

ral t

o N

eora

l

40

Diferencias visualesDiferencias visuales

Ciclosporinen agua

Cicloral®

HexalNeoral®Sandimmun®

41

Porqué son importantes Porqué son importantes esas diferencias?esas diferencias?

42

1. Pueden requerir un cambio en la dosis.1. Pueden requerir un cambio en la dosis.

2. Puede incrementarse el riesgo de rechazo 2. Puede incrementarse el riesgo de rechazo

(agudo/crónico).(agudo/crónico).

3. Puede reducir la sobrevida del injerto.3. Puede reducir la sobrevida del injerto.

4. Potencial variabilidad en la Biodisponibilidad.4. Potencial variabilidad en la Biodisponibilidad.

43Taber TJ et al. American Transplant Congress 30 May – 5 June 2003, Washington DC. Abstract 1211

Incidencia de rechazo agudo significativamente más alta con la formulación genérica de ciclosporina comparada con Neoral®

Puede incrementarse el riesgo de Puede incrementarse el riesgo de Rechazo agudoRechazo agudo

Incidencia de rechazo agudo

probado por biopsia a los 6

meses

(% pacientes)

Gengraf(n=88)

Neoral®

(n=100)

0

10

20

30

4039%

25%

p<0.05

44Collaborative Transplant Study Newsletter 1, March 1, 2001. disponible en:http://www.ctstransplant.org/pages/literature/newsletters/2001/gif/2001-1.htm. Accessed 6/28/01

0 3 6 9 12

100

90

80

70

60

0

50

So

bre

vid

a d

el

inje

r to

(%

)

Tiempo post-trasplante (meses)

Neoral® (n=16 801)

Generic CyA (n=397)

p<0.01

Los datos sugieren que el uso de genéricos produce una reducción del 10% en la sobrevida del injerto.

Puede reducir la sobrevida del injertoPuede reducir la sobrevida del injerto

10% disminución

45

Potencial variabilidad en la Potencial variabilidad en la BiodisponibilidadBiodisponibilidad

Posibilidad de que un paciente sea dispensado con un genérico diferente cada vez

GenericoA

GenericoB

GenericoC

Generico D

Tiempo

Niveles plasmáticos

46

AGENDA





“INDICE



47

• Panel multidisciplinario de expertos Panel multidisciplinario de expertos convocado para ayudar a los convocado para ayudar a los profesionales de la salud en la toma de profesionales de la salud en la toma de decisiones en relación con el uso y decisiones en relación con el uso y sustitución de medicamentos de dosis sustitución de medicamentos de dosis crítica.crítica.

APhA

(American Pharmaceutical

Association)

Substitution of Critical Dose Drugs: Issues, Analysis, and Decision Making. American Pharmaceutical Association, The National Professional Society of Pharmacists. 2000: 1-17

482000: 1-17

49

Advertencias del British National Advertencias del British National Formulary Formulary

para la Ciclosporinapara la Ciclosporina

“ Debido a diferencias en la

biodisponibilidad, la marca a ser

dispensada deberá ser especificada

por el prescriptor.”

BNF 41, Marzo 2001, p 413.

50

Eficacia y Seguridad de la Prescripción en Eficacia y Seguridad de la Prescripción en Trasplantes (ESPRIT) Trasplantes (ESPRIT)

• Cambios en la formulación de ciclosporina Cambios en la formulación de ciclosporina pueden llevar a riesgos de rechazo del pueden llevar a riesgos de rechazo del trasplante, pérdida del mismo o toxicidad por el trasplante, pérdida del mismo o toxicidad por el medicamento.medicamento.

• Formulaciones diferentes de ciclosporina no Formulaciones diferentes de ciclosporina no son intercambiables sin supervisión y son intercambiables sin supervisión y monitoreo.monitoreo.

ESPRIT (Efficacy and Safety of PRescribing In Transplantation) advisory panel. ESPRIT recommendations for the prescribing of cyclosporin (CsA) in specialist, tertiary care, and secondary care centres. London, January 2000.

51

National Kidney Foundation (NKF) National Kidney Foundation (NKF) ConferenceConference

• En abril de 1998: “Drug Substitution in Transplantation”En abril de 1998: “Drug Substitution in Transplantation”

• Participantes: panel multidisciplinario de pacientes y Participantes: panel multidisciplinario de pacientes y

prestadores de servicio de trasplantes.prestadores de servicio de trasplantes.

• Objetivo: Aclarar dudas a la comunidad de pacientes Objetivo: Aclarar dudas a la comunidad de pacientes

trasplantados acerca de la insuficiencia en los criterios trasplantados acerca de la insuficiencia en los criterios

de bioequivalencia y formulación de recomendaciones de bioequivalencia y formulación de recomendaciones

para hacer una correcta sustitución genérica de los para hacer una correcta sustitución genérica de los

medicamentos de dosis crítica.medicamentos de dosis crítica.

Sabatini S et al. Am J Kidney Dis. 1999;33:389-397

52


53

NKF White PaperNKF White Paper Recomendaciones para el uso de inmunosupresores Recomendaciones para el uso de inmunosupresores

genéricosgenéricos

• No se debería practicar la sustitución genérica de No se debería practicar la sustitución genérica de

medicamentos de dosis crítica sin la aprobación del medicamentos de dosis crítica sin la aprobación del

paciente y del equipo médico. paciente y del equipo médico.

• Los pacientes deberán advertir al equipo de cuidado Los pacientes deberán advertir al equipo de cuidado

médico cuando se practique la sustitución.médico cuando se practique la sustitución.

• Los eventos adversos deberán ser reportados y Los eventos adversos deberán ser reportados y

documentados. documentados.


54

NKF White Paper NKF White Paper Recomendaciones para el uso de inmunosupresores Recomendaciones para el uso de inmunosupresores

genéricosgenéricos

• Los médicos deberan obtener información acerca Los médicos deberan obtener información acerca

de datos de Bioequivalencia. de datos de Bioequivalencia.

• Las entidades de salud deberían educar a los Las entidades de salud deberían educar a los

pacientes en relación con los medicamentos pacientes en relación con los medicamentos

genéricos.genéricos.

• Los pacientes deberán ser monitoreados cuando Los pacientes deberán ser monitoreados cuando

se les practique la sustitución genérica. se les practique la sustitución genérica.


55

CONCLUSIONES

56

1. Los ensayos de Bioequivalencia 1. Los ensayos de Bioequivalencia

tienen importantes limitaciones en tienen importantes limitaciones en

la práctica clínica: Bioequivalencia la práctica clínica: Bioequivalencia

no significa equivalencia no significa equivalencia

terapéutica.terapéutica.

57

2. Las formulaciones genéricas de farmacos de 2. Las formulaciones genéricas de farmacos de

margen terapeutico estrecho (Ciclosporina, margen terapeutico estrecho (Ciclosporina,

Imatinib, Micofenolato mofetilo, etc.) que han Imatinib, Micofenolato mofetilo, etc.) que han

cumplido con criterios de bioequivalencia, cumplido con criterios de bioequivalencia,

pueden no ser equivalentes terapéuticos con pueden no ser equivalentes terapéuticos con

el innovador en algunas situaciones clínicas.el innovador en algunas situaciones clínicas.

58

3. La escogencia de una determinada 3. La escogencia de una determinada

formulación genérica de estos formulación genérica de estos

fármacos puede afectar de una fármacos puede afectar de una

manera importante los desenlaces manera importante los desenlaces

clínicos.clínicos.

59

GRACIAS POR SU ATENCION

[email protected]

1 biodisponibilidad y bioequivalencia: caso inmunosupresores. carlos bustamante rojas químico...

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