04 zapaljenje i zarastanje

8/11/2019 04 Zapaljenje i Zarastanje

1/23

4 PROCESI ZAPALJENJA I ZARASTANJA1

Za razliku od transplantiranih ivih organa, bimaterijali se u principu ne odbacuju[1]. Odbacivanje organa ispoljava se pojavom zapaljenskog procesa ili inflamacije, kao

posledice specifinog imunskog odgovora, koji prouzrokuje smrt tkiva. Sintetikimaterijali obino ne izazivaju ovakvu, ve nespecifinu imunsku reakciju. Tkivni

biomaterijali (kao to su bioprotetski srani zalisci) mogu ispoljiti organizmu stranahistokompatibilna antigenska svojstva, postati antigeni i indukovati imunski odgovor,ukljuujui stvaranje antitela i antigen-specifinih T elija [1]. Meutim, tkivnaimunogenost ne indukuje obavezno imunoloki posredovanu disfunkciju aparata, nitispecifian imunski odgovor mora biti uzrok ili posledica otkazivanja aparata. Isto tako,

prisustvo zapaljenskih, mononuklearnih elija (makrofaga i limfocita) ne znaiistovremeno da je poeo proces odbacivanja biomaterijala.

Veina kliniki potencijalno interesantnih biomaterijala tipino ispoljava reakciju nastrano telo, specijalni vid nespecifinog zapaljenja. Makrofagi su najzastupljenije elije uovoj reakciji, koji poinju fagocitozu materijala, ali sa promenljivim uspehom, jer se

potpuna razgradnja esto ne deava. Aktivisani makrofagi, u procesu interakcije sabiomaterijalom, lue citokine koji stimuliu zapaljenje ili stvaranje vezivnog tkiva(fibroza). Gigantske multinuklearne elije u blizini stranog tela preovlauju u jaojreakciji na strano telo. to je implantat "biokompatibilniji", odgovor je slabiji, pa jezapaljenje tie. Ako je implantat izvor estica koje nije lako kontrolisati, kao to je

istroeni materijal (debris) od trenja zglobnih povrina, zapaljenske elije ga ne moguadherirati, niti fagocitovati, ako su mu estice vee od kritine veliine ("frustriranafagocitoza") [2]. U takvim sluajevima inflamatorne elije lue enzime (egzocitoza),citokine i druge hemijske medijatore {npr. prostaglandine [prostaglandins (PGs), citokine[tumor necrosis factor-alpha (TNF-) i interleukin-1 (IL-1)]}, prouzrokujui oteenjevanelijske sredine [1]. Na taj nain, produkti zapaljenskih elija, koji su bitni zaunitavanje mikroorganizama u tipinom zapaljenju, mogu otetiti susedno tkivo okostranih tela.

Karakteristike inflamatorne reakcije veoma su zavisne od fizikih i hemijskihsvojstava implantata. Za veinu inertnih biomaterijala, kasna tkivna reakcija jeste

stvaranje kapsule (inkapsulacija) od relativno tankog fibroznog tkiva, koje se sastoji odkolagena i fibroblasta. Tkivne interakcije mogu biti modifikovane promenom hemijskogsastava povrine (npr. dodatkom specifinih hemijskih grupa za stimulaciju adhezije iliformiranja kosti u ortopedskim implantatima) i indukcijom hrapavosti ili poroznosti za

poveanje fizikog vezivanja za okolna tkiva. Isto tako, interakcije se modifikujuubacivanjem povrinski aktivnih supstanci za hemijsko vezivanje tkiva, ili korienjem

bioresorptivne komponente za praenje spore zamene tkiva i stimulaciju prirodnihterapijskih svojstava [1].

Zapaljenje, zarastanje rane, i odgovor organizma na prisustvo stranog tela jesu opteelijske i tkivne reakcije domaina na povredu. Svako ubrizgavanje, ubacivanje, ili

1Ovo poglavlje napisao je Drago orevi.


2/23

hirurka implantacija pokree opti odgovor na povredu tkiva, organa, ili organizma ucilju odravanja aktivne dinamike ravnotee (homeostaze) unutranje i spoljanjesredine. Stepen u kojem su homeostatski fizioloki mehanizmi poremeeni i opseg ukojem stvorena patofiziloka stanja prolaze kroz procese gaenja jeste mera reakcijedomaina na biomaterijal i moe na kraju odrediti njegovu biokompatibilnost [3].Mada je

pogodno razdvojiti homeostatske mehanizme u krv-materijal i tkivo-materijal interakcije,potrebno je znati da su razne komponente ili mehanizmi ukljueni u homeostazu prisutni ukrvi i tkivu i da su deo fiziolokog kontinuiteta funkcionisanja organizma. Potrebno jeistai da su reakcije domaina tkivno-zavisne, organ-zavisne, i vrsta-zavisne [3]. Usvakom sluaju, stepen povrede varira sa procedurom implantacije.

Razni spoljanji i unutranji faktori mogu prouzrokovati povredu ili oteenje elijeili tkiva. U vaskularizovanom tkivu takvi faktori izazivaju reakciju organizma koja senaziva zapaljenje ili inflamacija. Zapaljenje se uopteno moe definisati kao skupzatitnih reakcija vaskularizovanog tkiva na lokalnu povredu. To je kompleksna reakcijana tetne egzogene (mikrobi, toksini, druge strane supstance) i endogene (oteene i

dotrajale elije) faktore, koja se sastoji od vaskularne reakcije, migracije i aktivacijeleukocita, i niza sistemskih reakcija. Inflamatorna reakcija se sastoji od dve meusobnopovezane reakcije: vaskularne reakcije i elijske reakcije. Mnoga tkiva i elije suukljueni u ove reakcije, ukljuujui tenost i proteine plazme, cirkuliue elije krvi,krvne sudove, kao i elijske i vanelijske sastojke vezivnog tkiva. Reakcija krvnih sudova

je univerzalan inflamatorni proces, koji dovodi do akumulacije tenosti i leukocita uekstravaskularnom tkivu [4]. Zapaljenje slui prvenstveno da zatiti, a onda uniti,razgradi, neutralie, zadri, ublai, ili ogranii povreujui agens ili proces, odnosnoonemogui njegovo dalje irenje i delovanje.

Istovremeno sa procesima zapaljenja pokreu se mehanizmi izleenja, zarastanja i

obnavljanja oteenih elija i tkiva u podruju zapaljenja. Zapaljenje se sastoji od nizadogaaja koji vode uklanjanju i zameni oteenih elija, obnavljanju i zarastanjupovreenog tkiva, i uspostavljanju njihovih normalnih fiziolokih funkcija. Isto tako,zapaljenje na mestu ugraenog implantata, kroz zamenu povreenog tkiva pomouregeneracije nativnih parenhimalnih elija, formiranja fibroblastnog tkivnog oiljka, ilikombinacijom ova dva procesa, na kraju dovodi do sanacije tkiva i njegovog vraanja ufizioloko stanje [4].

4.1

PROCESI ZAPALJENJA

Neposredno nakon povrede, javljaju se promene u krvnom toku, kalibru ipermeabilnosti sudova. Tenost, proteini, i krvne elije izlaze iz neoteenog vaskularnogsistema u povreeno tkivo u procesu koji se naziva eksudacija, dok se proces njihovoggubitka iz povreenih krvnih sudova naziva krvavljenje ili hemoragija (lat.haemorrhagia). Pratee promene u vaskularnom sistemu, koje takoe ukljuuju promeneu krvi i njenim sastojcima, obuhvataju elijska dogaanja karakteristina za inflamtornureakciju. Dejstvo povrede i/ili biomaterijala na plazmu ili elije stvara hemijske faktorekoji posreduju u vaskularnom i elijskom odgovoru na zapaljenje.

Krv-materijal interakcije i zapaljenski odgovor blisko su povezani, i ustvari ranereakcije na povredu ukljuuju uglavnom krv i krvne sudove. Zavisno od tkiva ili organa u

koji je implantiran biomaterijal, poetna inflamatorna reakcija aktivira se povredomvaskularizovanog vezivnog tkiva (Tabl. 4.1) [3].


3/23

TABELA 4.1elije i komponente vaskularizovanog vezivnog tkiva [3];modifikovano.

Uobiajen naziv Alternativni, grupni naziv ili funkcija

Intravaskularne (krvne) elije

Eritrociti

NeutrofiliMonocitiEozinofiliLimfocitiPlazmocitiBazofiliTrombociti

Crvena krvna zrnca

Polimorfonuklearni leukocitiMononuklearni leukocitiPolimorfonuklearni leukocitiMononuklearni leukocitiTransformisane B-elijePolimorfonuklearni leukocitiKrvne ploice

elije vezivnog tkiva

MastocitiFibroblastiMakrofagi

Limfociti

Mononuklearni leukocitiGlavne elije vezivnog tkivaStacionirane fagocitne elije

Monouklearni leukocitiKomponente ekstracelularnog matriksa

KolageniElastinProteoglikaniHijaluronska kiselinaFibronektinLaminin

Glavna vlakna vrstog vezivnog tkivaJedinica elastinog vezivnog tkivaKompleksni molekuli vezivnog tkivaGlavni apsorpcioni molekul za voduMatriks-elija adhezioni molekulMatriks-elija adhezioni molekul

Kako su krv i njene komponente ukljueni u poetne inflamatorne reakcije, dogaase formiranje krvnog ugruka i/ili tromboza. Koagulacija krvi i tromboza jesu opte

humoralne reakcije na koje mogu uticati ostali homeostatski mehanizmi, kao to suspoljanji i unutranji koagulacioni sistemi, sistem komplementa, fibrinolitiki sistem,kininski sistem, i trombociti. Tromb ili formiranje krvnog ugruka na povrini

biomaterijala odnosi se na dobro poznati Vromanov (Vroman) efekat, u kojemhijerarhijske i dinamike serije kolizije, adsorpcije, i procesa razmene, odreene

proteinskom mobilnou i koncentracijom, reguliu rane vremenski zavisne promene uadsorpciji proteina krvi. Iz perspektive zarastanja rane, depozicija proteina krvi na

povrinu biomaterijala opisuje se kao prethodno formiranje matriksa. Interakcije krvi sabiomaterijalima uopteno se svrstavaju u kategoriju hematokompatibilnosti.

Povreda vaskularizovanog tkiva u proceduri implantacije vodi neposrednom razvoju

prethodnog privremenog matriksa na mestu implantata. Prethodni privremeni matriks(PPM) sastoji se od fibrina, produkovanog aktivacijom koagulaciong i tromboznogsistema, kao i produkata inflamacije osloboenih pomou sistema komplementa,aktivisanih trombocita, zapaljenskih i endotelnih elija. Ovi dogaaji se zbivaju rano, odminuta do asova pratei implantaciju medicinskog sredstva. Komponente u matriksu ilikoje lui PPM, t.j. fibrinska mrea (tromboza ili ugruak), pokree razlaganje,reorganizaciju i reparaciju procesa, kao to je regrutovanje epitelnih elija i fibroblasta.PPM obezbeuje strukturne i biohemijske komponente za proces zarastanja rane.Kompleks 3D strukture fibrinske mree sa privrenim adhezivnim proteinimaobezbeuje supstrat za elijsku adheziju i migraciju. Prisustvo mitogena, hemoatraktanata,citokina, i faktora rasta u PPM obezbeuje bogatu sredinu za aktivaciju ili inhibiciju

supstanci za razne elijske procese sinteze i proliferacije. PPM se moe posmatrati kaoprirodno produkujui, biodegradabilni, ustaljen sistem luenja u kojem se mitogeni,


4/23

hemoatraktanti, citokini, i faktori rasta izluuju za kontrolu naknadnih procesa izleenjarane [3]. Veina podataka u istraivanju PPM dobijeno je eksperimentalnim putem, a maloklinikim istraivanjima. Zasad preovlauje miljenje o sposobnosti materijala i proteinaadsorbovanih na njih da moduliu elijske interakcije kroz njihove interakcije saadhezivnim molekulima i elijama.

Najzastupljeniji tip elija prisutnih u zapaljenskom odgovoru varira sa starouinflamatorne povrede (Sl. 4.1)[3].

Akutan

Neutrofili

HronianGranulaciono

tkivo

Makrofagi

Neovaskularizacija

Gigantske elije

Fibroblasti

Fibroza

Mononuklearnileukociti

V r e m e

(minuti, asovi, dani, nedelje)

I

n

t

e

n

z

i

t

e

t

SLIKA 4.1 Vremenske varijacije u akutnom inflamatornom odgovoru, hroninominflamatornom odgovoru, razvoju granulacionog tkiva, i reakciji na implantirane

biomateriale [3]. Intenzitet i vreme variabli su zavisni od obima povrede nainjeneimplantacijom i veliinom, oblikom, mestom, kao i fizikim i hemijskim svojstvimabiomaterijala.

Uopteno, neutrofili od polimorfonuklearnih leukocita (PMNL) preovlauju tokomprvih nekoliko dana sledei povredu i onda se zamenjuju monocitima kao preovlaujuimelijskim tipom. Tri faktora jesu uzrok ovih promena u tipu elija: (1) hemotaksikifaktori za migraciju neutrofila aktiviu se rano u zapaljenskom procesu; (2) migracijaneutrofila od vaskulature do tkiva je kratkotrajna; i (3) neutrofili kratko ive i bivajudezintegrisani, izezavajui nakon 24-48 h. Pratei migraciju iz sudova, monociti sediferenciraju u makrofage i ove elije dugo ive (mesecima). Migracija monocita moe

trajati danima i nedeljama, zavisno od povrede i implantiranog materijala, a hemotaksikifaktori za monocite aktiviraju se tokom dugog vremenskog perioda.

Tok vremenskih dogaaja tokom implantacije biomaterijala (Sl. 4.1) odreujeponaanje elija i tkiva u svim fazama inflmatorne reakcije. Veliina, oblik, fizike ihemijske karakteristike biomaterijala mogu biti odgovorne za varijacije u intenzitetu itrajanju inflamatornih i reparativnih procesa u rani i oko nje. Tako, jaina i/ili vremetrajanja inflamatornih reakcija mogu odrediti biokompatibilnost biomaterijala.

Kako povreda pokree inflamatornu reakciju, hemijske supstance osloboene izplazme, elija, ili povreenog tkiva, uestvuju u zapaljenskom odgovoru (Tabl. 4.2)[3].


5/23

TABELA 4.2Vani hemijski medijatori zapaljenja poreklom iz plazme, elija, ili povreenogtkiva [3];modifikovano.

Medijatori Primeri

Vazoaktivni agensi Histamini, serotonin, adenozin, EDRF (NO)1,prostaciklin, endotelin, tromboksan A

2.

Plazma proteaze

Kininski sistemSistem komplementaKoagulacioni/fibrinolitiki sistem

Bradikinin, kalikrein.C3a, C5a, C3b, C5b-C9.Degradacioni produkti fibrina, XIIa2, tPA3.

Leukotrieni Leukotrien B4 (LTB4), HETE4.

Lizozomalne proteaze Kolagenaze, elastaze.Kiseonik-produkujui slobodni radikali Vodonik peroksid (H2O2), superoksid anjon

(O-2).Trombocitni aktivirajui faktori elijski membranski lipidi.Citokini Interleukin 1 (IL-1), TNF5.Faktori rasta PDGF6, FGF7, TGF-8ili TGF-9, EGF10.

Skraenice i objanjenja: 1 Endotel-produkujui relaksirajui faktor [endothelium-derived relaxingfactor (EDRF)], identifikovan je kao azot monoksid [nitric oxide (NO)]; 2 Aktivisani Hageman-ovfaktor [faktor XII (factor FXIIA ili XIIa)]; 3 Tkivni plazmonogen aktivator [tissue plasminogenactivator(tPA)]; 4 Hidroksieikosa-tetranoina kiselina [hydroxyeicosatetranoic acid(HETE)]; 5Faktornekroze tumora [tumor necrosis factor(TNF)]; 6 Trombocit-produkujui faktor rasta [platelet-derivedgrowth factor(PDGF)]; 7Fibroblastni faktor rasta [fibroblast growth factor(FGF)]; 8Transformiuifaktor rasta alfa [transforming growth factor (TGF-)]; 9 Transformiui faktor rasta beta[transforming growth factor (TGF- )]; 10Epitelni faktor rasta [epithelial growth factor(EGF)].

Za razumevanje zapaljenske reakcije i njenog odnosa prema biomaterijalima,neophodno je napomenuti tri vane injenice. Prvo, iako su hemijski mediajtori razvrstani

na strukturalnoj i funkcionalnoj osnovi, razni medijatorski sistemi interaguju i obezbeujusistem prepreka i balansiranja u odnosu na njihove dotine aktivnosti i funkcije. Drugo,hemijski medijatori se brzo inaktiviraju ili razgrauju, ukazujui da je njihovo dejstvo

preteno lokalno, na mestu ugradnje implantata. Tree, uopteno lizozomalne proteaze ikiseoniki slobodni radikali produkuju veinu znaajnih oteenja ili povreda. Ovihemijski medijatori takoe su vani u biohemijskim reakcijama razgradnje biomaterijala.

4.1.1 Akutna inflamacija

Akutna inflamacija jeste brza reakcija na tetni agens koja nastaje oslobaanjemmedijatora iz mobilnih jedinica odbrane organizma, leukocita i proteina plazme, na mestu

povrede. Akutno zapaljenje ima tri glavne komponente: (1) promene vaskularnog kalibrakoje vode poveanju krvotoka; (2) strukturne promene u malim krvnim sudovima(mikrovaskulaturi) koje doputaju plazma proteinima i leukocitima da izau iz cirkulacije;i (3) migracija leukocita iz mikrocirkulacije, njihova akumulacija u aritu zapaljenja, injihova aktivacija za unitavanje tetnog agensa [4].

Promene u vaskularnom toku i kalibru krvnih sudova poinju odmah nakon povredei razvijaju se razliitom brzinom, zavisno od veliine povrede. Ove promene imaju svojredosled zbivanja. Vazodilatacija je jedna od najranijih faza akutne inflamacije, ponekad

praena prolaznom vazokonstrikcijom arteriola u trajanju od nekoliko sekundi.Vazodilataciju indukuje nekoliko medijatora, izluenih iz oteenih vaskularnih ili tkivnih

elija, od kojih su najvaniji prostaglandini, histamin i endotel-produkujui relaksirajuifaktor [endothelium-derived relaxing factor (EDRF)], identifikovan kao azot monoksid


6/23

[nitric oxide(NO)], koji izazivaju relaksaciju glatkih miinih elija krvnih sudova (Tabl.4.3) [4]. Rezultat vazodilatacije jeste poveanje vaskularnog permeabiliteta ili

propustljivosti zidova krvnih sudova, usled ega nastaje izlazak proteina i leukocita uokolno intersticijumsko tkivo ili eksudacija. Poveanje ekstravaskularne tenosti

prouzrokuje stvaranje otoka ili edem.

TABELA 4.3 Uloga medijatora u raznim reakcijama zapaljenja [4];modifikovano.

Reakcija Medijatori

Vazodilatacija Prostaglandini, NO1, histaminPoveanje vaskularnog permeabiliteta Vazoaktivni amini, C3a i C5a (kroz

oslobaanje amina), bradikinin, leukotrieni(C4, D4, E4), PAF

2, supstanca PHemotaksa, regrutovanje i aktivacija leukocita C5a, leukotrien B4, hemokini, IL-1

3, TNF4,bakterijski produkti

Groznica IL-1, TNF, prostaglandiniBol Prostaglandini, bradikininOteenje tkiva Neutrofilni i makrofagni lizozomalni enzimi,

metaboliti kiseonika, NO

Skraenice i objanjenja: 1 Azot monoksid [nitric oxide (NO)]; 2 Aktivirajui faktor trombocita[platelet-activating factor (PAF)]; 3 Interleukin-1 (IL-1); 4 Faktor nekroze tumora [tumor necrosisfactor(TNF)].

Akutne inflamacijske reakcije javljaju se usled dejstva raznih tetnih agenasa:infekcija (bakterijskih, virusnih, parazitnih) i mikrobnih toksina, trauma (tupih i otrih),fizikih i hemijskih agenasa (termike povrede npr. opekotine ili promrzline; zraenje;neki hemijski faktori sredine); tkivne nekroze (prouzrokovane bilo ime); stranih tela(prljavtina, splintovi, konci); imunskih reakcija (reakcija hipersenzitiviteta) [4]. Akutnozapaljenje je relativno kratkog trajanja, od minuta do asova i dana, zavisno od veliine

povrede. Glavne karakteristike su eksudacija tenosti i proteina plazme i migracijaleukocita, preteno neutrofila. Oslobaanje leukocita na mestu zapaljenja i njihovaaktivacija za obavljanje njihove normalne funkcije u odbrani organizma jeste kljunafunkcija inflamacije. Neutrofili (polimorfonuklearni leukociti) i druge pokretne elije beleloze (leukociti) migriraju iz krvnih sudova (ekstravazacija) u perivaskularna tkiva i mesto

povrede implantatom. Ekstravazacija se sastoji od nekoliko uzastopnih postupaka, poevod marginacije, kotrljanja, aktivacije integrina pomou hemokina, preko stabilne adhezijeza endotel i transmigracije kroz endotel (dijapedeza), do migracije u intersticijumskotkivo voene hemotaksinim faktorima [4].

Leukocitna migracija je udruena sa stvaranjem adhezionih molekula na njihovojpovrini i povrini endotelnih elija. Specifina (ciljana, a ne sluajna) adhezija elija zadruge elije ili za komponente ekstracelularnog matriksa jeste bazini sastojak elijskemigracije i prepoznavanja i ini osnovu mnogih biolokih procesa, ukljuujuiembriogenezu, tkivnu reparaciju, imunske i inflamatorne odgovore. Integrini i selektini sunajvaniji adhezioni molekuli iz familije adhezionih proteina, koji su ukljueni uinflamatorni odgovor [4]. Ekspresija ovih adhezionih molekula moe biti indukovana,

poveana, ili izmenjena pomou inflamatornih supstanci i hemijskih medijatora. Migracijaleukocita je kontrolisana delimino hemotaksom, ubrzanim kretanjem leukocita u pravcuarita zapaljenja, koje se odvija usled hemijskog gradijenta. Veliki broj egzogenih i

endogenih supstanci jesu hemotaksini faktori ili agensi. Veinu egzogenih supstanci inebakterijski i drugi produkti, uglavnom proteini ili lipidi. Endogeni hemoatraktanti


7/23

ukljuuju nekoliko hemijskih medijatora: (1) komponente sistema komplementa, posebnoC5a; (2) produkte lipooksigenaznog puta, uglavnom leukotrijene B4(LTB4); i (3) citokine,

posebno one iz familije hemokina [npr. interleukin-8 (IL-8)] [4]. Specifini receptori zahemotaksine agense na elijskim membranama leukocita vani su za migraciju ilikretanje leukocita. Ovi i drugi receptori takoe imaju ulogu u transmigraciji leukocita

kroz endotelni sloj sudova i u aktivaciji leukocita.Pratei lokalizaciju leukocita u povreeno (implantatno) mesto, fagocitoza i

oslobaanje enzima deava se tokom aktivacije neutrofila i makrofaga. Aktivacijaleukocita se odvija indukcijom pomou mikroba, produkata nekrotinih elija, antigen-antitelo kompleksa, i citokina, ukljuujui hemotaksine faktore.

Glavna uloga neutrofila u akutnoj inflamaciji jeste fagocitoza mikroorganizama istranih estica materijala. Fagocitoza se odvija u trostepenom procesu u kojem

povreujui agens podlee prepoznavanju i privrivanju, obuhvatanju i ingestiji,ubijanju i razlaganju. U sluaju biomaterijala ingestija i razlaganje mogu se, ali nemoraju, desiti, zavisno od svojstava biomaterijala.

Tokom aktivacije i fagocitoze, leukociti oslobaaju mikrobicidne i ostale produktene samo u fagozom, vei u ekstracelularni prostor. Veinu tih supstanci u neutrofilima imakrofagima ine lizozomalni enzimi granula, reaktivni kiseoniki intermedijati, i

produkti metabolizma arahidonske kiseline, ukljuujui prostaglandine i leukotrijene. Oviprodukti su sposobni da prouzrokuju oteenje endotela i povredu tkiva i mogu takopojaati efekte prvobitnog tetnog agensa. Produkti monocita i/ili makrofaga i drugihtipova leukocita imaju dodatne potencijalno tetne metabolike produkte, znaajne i zahroninu inflamaciju (Tabl. 4.4) [4].

Biomaterijli se ne mogu jednostavno fagocitovati neutrofilima (mikrofagima) ilielijama sa veim kapacitetom fagocitoze (makrofagima), ne samo zbog veliine, ve ikompaktnosti biomaterijala. Makrofagi pripadaju monocitno-makrofagnom sistemuodbrane organizma, poznatijem kao mononuklearni fagocitni sistem (MNFS) iliretikuloendotelijalni sistem, i nekoliko su puta potentniji od mikrofaga, ali nisu u stanjuda fagocituju estice biomaterijala. U tom sluaju proces prepoznavanja i privrivanjaubrzava se samo kada je traumatski agens obloen pomou prirodnih zadesnih serumskihfaktora zvanih opsonini, u procesu poznatom kao opsonizacija. Glavna dva opsonina suimunoglobulin G (IgG) i aktivisani fragment komplementa (complement-activated

fragment) C3b. Oba ova proteina plazme poznata su po svojoj sposobnosti adsorpcije zabiomaterijale, a neutrofili i makrofagi na svojoj povrini imaju membranske receptore zaove osonizacione proteine. Ovi receptori mogu takoe imati ulogu u aktivaciji

privrenih neutrofila ili makrofaga. Ostali proteini krvi, kao to je fibrinogen,fibronektin, i vitronektin mogu takoe olakati elijsku adheziju za povrinebiomaterijala. Meutim, zbog nemogunosti fagocitoze usled veliine biomaterijala,leukociti izluuju lizozomalne enzime iz svojih granula u okolni prostor (frustrirana

fagocitoza) [2].

Citotoksino oslobaanjedeava se posle fagocitoze potencijalno membranolitikihsupstanci, kao to su kristali ili druge estice biomaterijala, koje oteuju membranufagolizozoma. Enzimi se mogu osloboditi iz odreenih specifinih (sekundarnih) granulau neutrofilima, direktnom sekrecijom pomou egzocitoze [5], i tako biohemijski delovatina biomaterijal, ali i okolne sastojke tkiva.


8/23

TABELA 4.4Kliniki primeri leukocitima indukovanog oteenja tkiva

[4];modifikovano.

Indukovana oteenja tkiva leukocitima

Akutna Hronina

Vaskulitis Ateroskleroza

Akutni respiratorni distres sindrom Hronina pluna bolestAstma AstmaAkutno odbacivanje transplantata i implantata Hronino odbacivanje transplantata i

implantataReperfuziono oteenje ArtritisGlomerulonefritisSeptiki ok

TABELA 4.5Medijatori akutnog zapaljenja [4,6];modifikovano.

DejstvoMedijator Izvor

Vaskularni

izlazHemotaksa Ostalo

Histamin i serotonin Mastociti;trombociti

+ -

Bradikinin Plazmasubstrat

+ - Bol

C3a

C5a

Jetrin proteinplazme;makrofagi

+

+

-

+

Opsoninski fragment(C3b)Adhezija, aktivacijaleukocita

Prostaglandini Mastociti;odfosfolipidamembrane

Potenciraostalemedijatore

- Vazodilatacija, bol,groznica

Leukotrieni B4

Leukotrieni C4, D4,E4

Leukociti

Leukociti,mastociti

-

+

+

-

Adhezija, aktivacijaleukocitaBronhokonstrikcija,vazokonstrikcija

Metaboliti kiseonika Leukociti + - Oteenje endotela,oteenje tkiva

PAF1 Leukociti,mastociti

+ + Bronhokonstrikcija,Primanje leukocita

IL-12i TNF3 Makrofagi;ostali

- + Reakcije akutne fazezapaljenjaAktivacija endotela

Hemokini(CC, CXC, , , ,fraktalkin)

Leukociti;ostali - +

Aktivacija leukocita

NO4 Makrofagi,endotel

+ + Vazodilatacija,citotoksinost

Skraenice i objanjenja:1Aktivirajui faktor trombocita [platelet-activating factor(PAF)]; 2

Interleukin-1 (IL-1); 3 Faktor nekroze tumora [tumor necrosis factor(TNF)]; 4Azot monoksid [nitricoxide(NO)].


9/23

Neutrofili, adherirani za IgG i C3b obloene nefagocitabilne povrine, moguprodukovati enzime pomou direktnog luenja (egzocitoze). Koliina izluenih enzimatokom ovog procesa zavisi od veliine estica polimera, tako da vee estice indukuju ivee izluivanje enzima. Ovo ukazuje da specifian nain elijske aktivacije uzapaljenskoj reakciji u tkivu zavisi od veliine implantata i da materijal u fagocitabilnoj

formi (tj. prah ili estice) moe provocirati vie stepeni inflmatorne reakcije, nego istimaterijal u nefagocitabilnom obliku (sloj ili film).

Akutna inflamacija normalno se povlai brzo, obino za manje od nedelju dana,zavisno od teine povrede na mestu implantata. Zapaljenje se brzo povlai, delimino izbog kratkog poluivota medijatora zapaljenja, uslovljenog brzom razgradnjom itrajanjem stimulacije. Osim toga, postoje aktivni kontroliui mehanizmi koji ukljuuju

produkciju proinflamatornih leukotrijena za antiinflamatorne lipoksine nastale odarahidonske kiseline; oslobaanje antiinflamatornih citokina kao to je transformiuifaktor rasta beta [transforming growth factor(TGF- )] iz makrofaga i drugih elija; kaoi nervne impulse (holinergika stimulacija) koji inhibiu produkciju faktora nekroze

tumora [tumor necrosis factor(TNF)] iz makrofaga (Tabl. 4.5)[4].Prisustvo akutnog zapaljenja sa leukocitima u meuprostoru izmeu tkiva i

implantata u duem vremenskom periodu, tokom nedelja, meseci, ili godina, ukazuje nahroninu inflamaciju i prisustvo infekcije.

4.1.2 Hronina inflamacija

Hronina inflamacija moe se definisati kao zapaljenje produenog trajanja (nedeljeili meseci) u kojem se aktivno zapaljenje, tkivna destrukcija, i pokuaji zarastanjadeavaju istovremeno. Poto moe pratiti akutno zapaljenje, hronina inflamacija esto

poinje podmuklo, u malom stepenu, tinjajui, i ne retko bez simptoma i znakova. Takavneprimetan poetak imaju ateroskleroza, hronina pluna bolest, i reumatoidni artritis.Uzroci hronine inflamacije mogu biti mnogobrojni, ali se najee susreu: stalnainfekcija mikrobima male invazivnosti [npr. bacil tuberkuloze (tuberkuloza)], dugotrajnaizloenost egzogenim potencijalno toksinim agensima [npr. estice silikata (silikoza) iliendogeno toksine komponente plazma lipida (ateroskleroza)], poremeaj imuniteta [npr.hipersenzitivne reakcije (alergijska astma) ili autoimunske bolesti (reumatoidni artritis)][4,6].

Za razliku od akutnog zapaljenja, koje se ispoljava vaskularnim promenama,otokom, i preteno infiltracijom neutrofila, hronino zapaljenje se manifestujeinfiltracijom mononuklearnih elija (makrofaga, limfocita, i plazmocita) koje su odrazstalne reakcije na povredu, kao i tkivnom destrukcijom (veinom indukovanojzapaljenskim elijama) i pokuajima reparacije zamenom pomou vezivnog tkiva [4,6].

Hronina inflamacija je manje histoloki uniformna, nego akutna inflamacija. Njuoznaava infiltracija mononukleranih elija: makrofaga, monocita, i aktivisanih B-limfocita (plazmocita), sa proliferacijom krvnih sudova (angiogeneza) i vezivnog tkiva(fibroza).

Mnogi faktori mogu modifikovati ovakav histoloki nalaz u hroninom zapaljenju,ali makrofagi ostaju kljuni elijski elementi hronine inflamacije. Makrofagi vode

poreklo od matinih (stem) elija kostne sri, ijom transformacijom nastaju monoblasti, a

sazrevanjem u krvi, mobilni monociti, i u tkivima aktivacijom, aktivisani makrofagi,epiteloidne elije i gigantske elije, a diferencijacijom, fiksni tkivni makrofagi. Monociti i


10/23

makrofagi pripadaju MNFS-u, ije elije se nalaze u koi, krvi, kostima, i drugimspecijalizovanim tkivima (Tabl. 4.6) [3,4]. Poluivot monocita krvi je oko 1 dan, dok jeivotni vek tkivnih makrofaga nekoliko meseci do nekoliko godina [4].

Poznato je da dugotrajni zapaljenski podraaji dovode do hroninog zapaljenja.Kako hemijska i fizika svojstva biomaterijala sama po sebi mogu dovesti do hronineinflamacije, pomeranja na mestu implantata, bilo biomaterijala ili usled infekcije, mogutakoe proizvesti hroninu inflamaciju. Hronina inflamacijska reakcija na biomaterijaleobino kratko traje i deava se na mestu implantata. Prisustvo mononuklearnih elija,ukljuujui limfocite i plazmocite, ukazuje na hronino zapaljenje, dok se reakcija nastrano telo sa razvojem granulacionog tkiva odnosi na normalni odgovor pri zarastanju namestu implantacije biomaterijala. Hronino zapaljenje sa prisustvom kolekcije limfocita imonocita, te produenim vremenom trajanja (nedelje, meseci, godine), takoe, moeukazati na prisustvo hronine infekcije.

Limfociti i plazmociti su ukljueni uglavnom u imunske reakcije i kljuni su izvorprodukcije antitela i reakcija kasne preosetljivosti (kasnih hipersenzitivnih reakcija) [7].

Iako oni mogu biti prisutni u neimunskim povredama i zapaljenju, njihova uloga u takvimprocesima je veinom nepoznata. Limfociti i makrofagi su u stalnoj interakciji imeusobnoj aktivaciji [interferon gama (IFN) aktivira makrofage, a IL-12, T limfocite],tako da njihovi medijatori, veinom citokini, izlueni iz aktivisanih T limfocita (TNF,ostali inflamatorni medijatori) ili makrofaga (TNF, IL-1, ostali inflamatorni medijatori),imaju veliki znaaj u hroninoj inflamaciji [4]. Plazmociti se razvijaju od aktivisanih Blimfocita i produkuju antitela direktno protiv postojeeg antigena u zapaljenskom

podruju ili protiv izmenjenih tkivnih komponenata.

Malo se zna o humoralnim imunskim odgovorima i elijski posredovanom imunitetuna sintetike biomaterijale. Uloga makrofaga moe biti u verovatnom razvoju imunskog

odgovora na sintetike biomaterijale. Makrofagi obraujuantigen (dele ga na male peptide- procesiranje antigena) i izlau ga imunokompententnim Th (helper = pomauim)elijama (prezentacija antigena), inei tako antigen-prezentirajue elije (AP) [9].Specijalizovane elije u ovim tkivima mogu biti odgovorne za sistemske efekte u organimaili tkivima sekundarno u odnosu na oslobaanje komponenata ili produkciju od implantata.Ti efekti se ostvaruju kroz razne tkivo-materijal interakcije (npr. produkti korozije, debrishabanja, degradacioni produkti, i dr.) ili prisustvo implantata (npr. mikrokapsule ilinanoestice lek-oslobaajuih sistema) [10]. Makrofagi su najvanije elije u hroninojinflamaciji zato to veliki broj bioloki aktivnih produkata mogu proizvesti (Tabl. 4.7)[8].

Makrofagi sintetiu i lue razne vrste vanih produkata koji uestvuju u mnogim

fiziolokim i patolokim reakcijama, posebno hroninom zapaljenju. Ovaj impresivniarsenal medijatora ini makrofage najmonijim saveznicima u odbrani tela od nepoeljnihposetilaca, ali istovremeno i opasne poinioce oteenja tkiva pri njihovoj nepotrebnojaktivaciji. Tako je destrukcija tkiva jedan od igova hronine inflamacije [4]. Faktorirasta, kao to su: transformiui faktor rasta alfa [transforming growth factor (TGF-)],transformiui faktor rasta beta [transforming growth factor (TGF-)], trombocit-

produkujui faktor rasta [platelet-derived growth factor(PDGF)], fibroblastni faktor rasta[fibroblast growth factor (FGF)], epitelni faktor rasta [epithelial growth factor (EGF)], iIL-1 ili TNF, veoma su vani za rast fibroblasta i krvnih sudova (angiogeneza) iregeneraciju epitelnih elija [3]. Faktori rasta se oslobaaju iz aktivisanih elija i mogustimulisati produkciju mnogih elija, poev od iniciranja elijske migracije,

diferencijacije, i tkivnog remodeliranja, pa do raznih stadijuma zarastanja rane i tkivneregeneracije.


11/23

TABELA 4.6elije mononuklernog fagocitnog sistema (MNFS) [3,4,8]; modifikovano.

Tkivo elije

Koa Langerhansove elijeVezivna tkiva Dendritine elijeKrv Monociti

vrsto (solidno, bilo koje) tkivo Stalni makrofagi (histiociti) i mijeloidne dendritine elijeKostno tkivo OsteoklastiKostna sr Monociti i prekursori monocita (monoblasti i promonociti)Sinovije Tip A sinovijalnih elijaLimfoidno tkivo Dendritine elijeLimfni vorovi i slezina Fiksni i slobodni makrofagi (sinusni histiociti)Jetra Kupferove elijePlua Alveolarni makrofagiCentralni nervni sistem Mikroglijalne elije (mikroglija)Serozne upljine Pleuralni i peritonealni makrofagiImplantatna mesta Inflamatorni makrofagi

Hronini inflamatorni eksudat Eksudatni makrofagiGranulom Epiteloidne elije, multinuklearne gigantske elije

TABELA 4.7 Sekretorni produkti makrofaga [8];modifikovano.

Sekretorni produkti makrofaga

Enzimi Komponente komplementa

Lizozim C1-C9Kisele hidrolaze (proteaze, nukleaze,glikozidaze, fosfataze, lilaze, itd.)

ProperdinFaktori B, D, I, i H

Elastaza

Kolagenaza Koagulacioni faktoriAktivator plazminogena Faktori V, VII, IX, i XAngiotenzin-konvertujui enzim Protrombin

TromboplastinMedijatori

Interferoni alfa i beta (IFNi IFN) Reaktivne kiseonike vrste (ROS)6Faktori stimulacije kolonija(GM-CSF, M-CSF, G-CSF, i drugi)1

Vodonik peroksid (H2O2)Superoksid anjon (O-2)

Interleukini (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12) Azot monoksid [nitric oxide(NO)]Hemokini (CC, CXC, , , , fraktalkin) Pojedinaan kiseonik (O2-)Faktor nekroze tumora alfa (TNF)2 Vodonini radikaliTrombocit-luei faktor rasta (PDGF)3Aktivirajui faktor trombocita (PAF)4 Ostali produktiTransformiui faktor rasta beta (TGF)5 GlutationFaktori angiogeneze Nukleotidi (adenozin, timidin, guanozin, itd.)Azot monoksid [nitric oxide(NO)]Metaboliti arahidonata(prostaglandini, leukotrieni)Skraenice i objanjenja:

1 Faktori stimulacije kolonija {granulocita-makrofaga [granulocyte-macrophage colony-stimulating factor(GM-CSF)]; monocita [monocyte colony-stimulating factor(M-CSF)]; granulocita [granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF)]}; 2 Faktor nekroze tumora alfa[tumor necrosis factor (TNF)]; 3 Trombocit-luei faktor rasta [platelet-derived growth factor(PDGF)]; 4 Aktivirajui faktor trombocita [platelet-activating factor (PAF)]; 5 Transformiui faktor

rasta beta [transforming growth factor (TGF)];

6

Reaktivne kiseonike vrste [reactive oxygenspecies(ROS)].


12/23

4.1.3 Granulaciono tkivo

Zapaljenska reakcija je tesno povezana sa procesom reparacije oteenog podruja.Zapaljenje slui da sprei, zaustavi i onemogui tetno dejstvo agensa i njegovo dalje

irenje, ali i da kroz niz prateih procesa dovede do regeneracije, reaparacije,rekonstrukcije i reorganizacije oteenog tkiva. Zarastanje i obnavljane poinje tokomranih faza inflamacije, ali se kompletno ispoljava tek po neutralisanju tetnih efekatazapaljenja. Tokom reparacije, povreeno tkivo se zamenjuje kroz regeneraciju nativnih

parenhimskih elija i popunjavanjem defekta fibroznim tkivom za stvaranje oiljka ili,najee njihovom kombinacijom [4,6].

U toku prvog dana implantacije biomaterijala, odnosno povrede tkiva, poinjereparativni proces akcijom monocita i makrofaga. Fibroblasti i vaskularne endotelne elijeu mestu implantacije proliferiu i poinju formirati granulaciono tkivo, specijalizovani tiptkiva, koje ograniava zapaljenje. Garnulaciono tkivo se naziva po ruiastom, mekanom

granularnom izgledu na povrini rane. Ima karakteristina histoloka svojstva kojaukljuuju proliferaciju novih malih krvnih sudova i fibroblasta. Zavisno od veliinepovrede, granulaciono tkivo moe se videti rano, veu toku 3-5 dana, nakon implantacijebiomaterijala [3].

Novi krvni sudovi formiraju se pupljenjem ili razgranavanjem prethodnih krvnihsudova u procesu koji se naziva neovaskularizacija ili angiogeneza. Ovaj proces ukljuuje

proliferaciju, diferencijaciju, maturaciju, i organizaciju endotelnih elija u kapilarnesudove. Fibroblasti takoe proliferiu u razvijajuem granulacionom tkivu i aktivni su usintetisanju kolagena i proteoglikana. U ranim stadijumima razvoja granulacionog tkiva,

proteoglikani preovlauju, a kasnije kolagen, posebno tip III kolagena, koji formira

fibroznu kapsulu [3]. Neki fibroblasti u razvojnom granulacionom tkivu mogu imatisvojstva glatkih miinih elija, odnosno aktin mikrofilamenata. Ove elije se nazivajumiofibroblasti i odgovorne su za kontrakciju rane vienu tokom razvoja granulacionogtkiva [3]. U granulacionom tkivu su veinom uvek prisutni i makrofagi. Ostale elijemogu biti prisutne, ako se javi hemotaksina stimulacija.

Reakcija zarastanja rane uopteno je zavisna od veliine ili stepena povrede,odnosno defekta nainjenog ugraivanjem biomaterijala [3]. Zarastanje rane pomou

primarne suture ili ava, ili prvobitnog nastojanja da rana ostane ista odnosi seprvenstveno na hirurki rez (inciziju), u kojem ivice rane moraju biti pogodne za hirurkozaivanje primarnim avom. Zarastanje pod ovim okolnostima zbiva se bez znaajne

bakterijske kontaminacije (zagaenja) i sa minimalnim gubitkom tkiva. Zarastanje ranepomou sekundarnog ava ili naknadnog ivenja deava se kada postoji veliki tkivnidefekt koji mora biti popunjen ili postoji preveliki gubitak elija i tkiva. U zarastanju rane

pomou odloenog ivenja, regeneracija parenhimskih elija ne moe kompletno ostvaritioriginalnu grau i formiraju se velike koliine granuloznog tkiva, to stvara vee povrine

fibroze ili formiranja oiljka. U ovakvim stanjima, razni regioni tkiva mogu istovremenopokazivati razliite stadijume procesa zarastanja.

Granulaciono tkivo se jasno razlikuje od granuloma, kojeg ine male kolekcijemodifikovanih makrofaga zvanih epiteloidne elije. Granulom nastaje usledgranulomatozne inflamacije kao posebne forme hronine inflamacijske reakcije,karakteristine po fokalnim akumulacijama aktivisanih makrofaga, koji se esto razvijaju

u epitelima sline (epiteloidne) strukture. Granulom je arite hroninog zapaljenja,sastavljeno od agregacije makrofaga transformisanih u epiteloidne elije okruene


13/23

prstenom mononuklearnih leukocita, uglavnom limfocita i povremeno plazmocita.estose epiteloidne elije spajaju, formirajui gigantske multinuklearne elije na periferiji ili

ponekad u centru granuloma. Ove gigantske elije sadre po 20 ili vie malih jedararasporeenih periferno (Langhans-tip gigantskih elija) ili sluajno (strano telo-tipgigantskih elija) [4].

Postoje dva tipa granuloma (stranog tela i imunski), koji se razlikuju po njihovojpatogenezi. Granulomi stranog tela se stvaraju kao reakcija na relativno inertne straneestice. Tipino formiranje granuloma se deava kada je materijal kao talk, sutura, ilidruge estice preveliki za pojedinanu fagocitozu makrofagima i ne izaziva specifianzapaljenski ili imunski odgovor. Langhansove elije (ili tip gigantskih elija na stranotelo) okruuju nefagocitabilne estice materijala u centru granuloma. Gigantskemultinuklearne elije na strano telo formiraju se fuzijom monocita i makrofaga u pokuajufagocitoze stranog materijala, pod uticajem citokina IL-4 i IL-13, sekretovanih iz Th2limfocita [3].

Imunski granulomi su posledica prisustva nerastvorljivih estica, tipino mikroba,

koji su u stanju da indukuju elijski-posredovan imunski odgovor. Ovaj tip imunskogodgovora ne stvara obavezno granulome, ali je podstiui agens slabo podloan razgradnjiili usitnjavanju. U ovom odgovoru, makrofagi fagocituju strani materijal, zatim ga, kaoAP, obrauju i prezentuju T limfocitima, prouzrokujui njihovo aktiviranje. AktivisaneT elije produkuju citokine, kao to je IL-2, koji aktiviraju druge T limfocite, potvrujuiodgovor, i IFN, koji je vaan inilac u aktivaciji makrofaga i njihovog transformisanja uepiteloidne elije i multinuklearne gigantske elije.

4.2 PROCESI ZARASTANJA

Sposobnost organizma da zameni oteene ili mrtve elije i da popravi (reparira)tkiva nakon zapaljenja, kljuna je za njegov opstanak. Kada tetni agensi otete elije ilitkiva, odgovor domaina se sastoji od niza dogaaja kojima se nastoje ukloniti agensi,ograniiti oteenje, i pripremiti preostale elije za njihovo umnoavanje ili replikaciju.Popravka tkivnog oteenja nainjenog hirurkom resekcijom, ranama, i raznim tipovimahroninog oteenja, moe se nairoko podeliti na dva procesa: regeneraciju (obnavljanje)i restauraciju (uspostavljanje) normalnog stanja, odnosno izleenje. Regeneracija jerezultat restitucije izgubljenog tkiva, dok izleenje moe restaurirati originalne strukture,ali ukljuuje deponovanje kolagena i formiranje oiljka.

Procesi zarastanja povreenog tkiva neposredno nakon povreivanja ukljuuju viemehanizama sanacije oteenog tkiva, od kojih su najvaniji mehanizmi regeneracije, irestauracije, odnosno izleenja u celini.

Regeneracija podrazumeva rast i razvoj elija i tkiva za zamenu izgubljenihstruktura, kao to je rast amputiranog ekstremiteta u amfibija. U sisara, celi organi ikompleksi tkiva retko regeneriu nakon izleenja, osim delova tkiva ili organa, kao to jesluaj sa deliminim otklanjanjem tkiva jetre (parcijalna hepatektomija) ili jednostranimotklanjanjem bubrega (unilateralna nefrektomija) [11]. Ovi procesi se sastoje odkompenzatornog rasta pre nego od prave regeneracije. Tkiva sa velikim proliferativnimkapacitetom, kao to imaju hematopoetski sistem i epiteli koe i gastrointestinalnogtrakta, obnavljaju se kontinuirano i mogu se regenerisati nakon povrede, sve dok se ne

razore matine elije.


14/23

Zarastanje je uobiajen odgovor tkiva na: (1) ranu (obino na koi), (2)inflamatorni proces u unutranjim tkivima i organima, ili (3) elijsku nekrozu u organimanesposobnim za regeneraciju [11]. Ova definicija ukljuuje i stanja kao to jeateroskleroza, pokuavajui da se izlei oteenje arterijskog zida. Izleenje se sastoji odvarijabilne zastupljenosti dva razliita procesa: regeneracije, i odlaganja fibroznog tkiva

ili formiranja oiljka. Povrinske rane, kao to je rana koe sa oteenjem samo epitela,izleuju se regeneracijom epitela. Incizione i ekscizione rane koe, gde je oteen dermis,lee se formiranjem kolagenog oiljka. Oiljak se takoe formira u miokardu posleinfarkta, poto se originalno tkivo ne moe obnoviti, pa se zamenjuje kolagenom. U

parenhimskim organima, zamena inflamatornih infiltrata granulacionim tkivom, i na krajufibrozom, naziva se organizacija tkivanakon oteenja.

Za nesmetanu regeneraciju potrebno je da postoji intaktan skelet ili mrea vezivnogtkiva. Suprotno od toga, izleenje sa formiranjem oiljka zbiva se ako se oteti kosturekstracelularnog matriksa (ECM), prouzrokujui promene tkivne arhitekture. Skelet ECM

je neophodan za izleenje rane zato to obezbeuje mreu za elijsku migraciju i odrava

elijsku polarnost, potrebnu za reorganizaciju vieslojevitih struktura. elije ECM(fibroblasti, makrofagi, i drugi tipovi elija) izvor su kljunih faktora tkivne reparacije.

Reparativni procesi su odluujui za odravanje normalne strukture i funkcije iopstanak organizma. Izleenje rana na koi i pomenutih raznih drugih stanja jesu najei

primeri reparativnih procesa. Meutim, u zdravim tkivima, reparacija, u formiregeneracije ili izleenja, zbiva se nakon praktino svakog insulta koji prouzrokuje tkivnudestrukciju.

U tkivima odraslih, veliina elijske populacije je odreena brzinom elijskeproliferacije, diferencijacije, i smrti apoptozom. Miociti i neuroni su potpunodiferencirane elije, jer nisu sposobne za replikaciju, za razliku od pomenutih elija jetre i

bubrega, koje ne proliferiu u normalnom stanju, osim kada je to potrebno [11]. Uproliferativnim tkivima, kao to je kostna sr i vieslojni epiteli koe i creva, zrele elijesu potpuno diferencirane, kratkog ivota, nesposobne za replikaciju, ali mogu bitizamenjene novim elijama poreklom od matinih elija. U tim tkivima postojihomeostatski ekvilibrijum (homeokineza) izmeu proliferacije stem elija, njihovediferencijacije, i smrti zrelih diferenciranih elija.

elijska proliferacija moe biti stimulisana raznim fiziolokim i patolokimstanjima. Proliferacija endometrijumskih elija pod dejstvom estrogena tokommenstrualnog ciklusa i tiroid-stimuliui hormon (TSH)-posredovana replikacija elijatiroideje (titaste lezde) koja uveava ovu lezdu tokom trudnoe, primeri su fizioloke

replikacije. Mnoga patoloka stanja kao to je povreda, elijska smrt, i mehanikealteracije tkiva takoe stimuliu elijsku proliferaciju. Fizioloki podraaji koji suprekomerni, stvaraju patoloka stanja, kao to je nodularna hiperplazija prostate rezultatstimulacije dihidrotestosterona [12], i razvoj nodularne strume u tiroideji kao posledice

poveanog nivoa TSH u serumu [13]. elijska proliferacija se vri signalima (solubilni ilikontakt-zavisni) iz mikrosredine koji stimuliu ili inhibiu elijsku proliferaciju (Tabl.4.8). Viak stimulacije ili manjak inhibicije vodi ka obustavi rasta ili, u sluaju kancera,nekontrolisanom rastu. Mada ubrzan rast moe biti iskomplikovan skraenjem elijskogciklusa, najvaniji mehanizam rasta jeste konverzija mirnih ili tihih elija u proliferiueelije pomou ubacivanja elija u elijski ciklus. Za obe vrste elija, regrutujuih ilimirnih u elijskom ciklusu, kao i progresiju elijskog ciklusa, potrebni su stimuliui

signali koji prevazilaze fizioloku inhibiciju elijske proliferacije.


15/23

TABELA 4.8Faktori rasta i citokini koji utiu na razne faze u zarastanju rane [11];modifikovano.

Faze u zarastanju rane Faktori rasta i citokini

Hemotaksa monocita PDGF1, FGF2, TGF-3

Migracija fibroblasta PDGF, EGF

4

, FGF, TGF-, TNF

5

, IL-1

6

Proliferacija fibroblasta PDGF, EGF, FGF, TNF, IGF7Angiogeneza VEGF8, Ang9, FGFSinteza kolagena TGF-, PDGF, KGF10Sekrecija kolagenaze PDGF, FGF, EGF, TGF-inhibie

Skraenice i objanjenja: 1 Trombocit-produkujui faktor rasta [platelet-derived growth factor(PDGF isoformsA, B, C, D)]; 2 Faktori rasta fibroblasta [fibroblast growth factor-1 (acidic), -2 (basic)and family (FGF)]; 3 Transformiui faktor rasta beta {[transforming growth factor beta (TGF-isoforms 1,2,3)] i ostali lanovi; familije su kostni morfogenetski proteini [bone morphogeneticproteins (BMPs)] i aktivin}; 4 Epidarmalni faktor rasta [epidermal growth factor (EGF)]; 5 Faktornekroze tumora [tumor necrosis factor (TNF)]; 6 Interleukin-1 (IL-1); 7 Insulinu slian faktor rasta[insulin-like growth factor (IGF isoforms I and II)]; 8 Vaskularni endotelni elijski faktor rasta

[vascular endothelial cell growth factor (VEGF isoforms A, B, C, D)];9

Angiopoetini 1 i 2[angiopoetin 1 and 2(ang1 i ang2)]; 10Keratinocitni faktor rasta [keratinocyte growth factor (KGF)].

U procesu regeneracije i izleenja kljunu ulogu ima regulacija elijske proliferacije,koja se normalno odrava pod striktnom fiziolokom kontrolom. elijska proliferacija setipino inicira akcijom mnogobrojnih faktora rasta i citokina. Postoji veliki broj

polipeptidnih faktora rasta, od kojih neki utiu na gotovo sve tipove elija, dok drugiimaju ogranien kapacitet. Uz stimulaciju elijske proliferacije, faktori rasta mogu,takoe, ispoljavati uticaj na elijsku diferencijaciju i maturaciju, elijsku pokretljivost,kontraktilnost, angiogenezu, kao i na aktivnosti isto toliko vane kao i njihovi promotivniefekti rasta. Rezultat njihovih mnogobrojnih efekata je i njihovo uee u tkivnoj

regeneraciji i reparaciji, i konano u izleenju.Regeneracija ukljuuje restituciju tkivnih komponenti identinih onima koje su

uklonjene ili unitene. Suprotno tome, izleenje je fibroproliferativni odgovor koji pre"krpi" nego to obnavlja tkivo. Reparacija je kompleksan, ali uredno regulisan fenomenkoji ukljuuje brojne procese: (1) indukciju zapaljenskog procesa kao reakciju na poetnu

povredu, sa uklanjanjem oteenog i mrtvog tkiva; (2) proliferaciju i migracijuparenhimalnih elija i elija vezivnog tkiva; (3) formiranje novih krvnih sudova(angiogeneza) i granulacionog tkiva; (4) sintezu proteina ECM i depoziciju kolagena; (5)remodeliranje tkiva; (6) kontrakciju rane; (7) jaanje otpornosti rane [11].

Ne deavaju se svi ovi procesi u svakoj reakciji reparacije. Na proces reparacije

utiu mnogi faktori: (1) okruenje tkiva i veliina tkivne povrede; (2) intenzitet i trajanjedejstva tetnog agensa; (3) stanja koja inhibiu reparaciju, kao to je prisustvo stranih telaili neadekvatno snabdevanje krvotokom; (4) razne bolesti koje inhibiu reparaciju(posebno diabetes mellitus); (5) upotreba steroida [11].

Cilj procesa reparacije je obnova tkiva do originalnog morfolokog i funkcionalnogstanja. Inflamatorna reakcija na povredu jeste proces koji sadri oteenje, eliminacijutetnog agensa, otklanjanje oteenog tkiva, i koji pokree depoziciju komponenata ECMna mestu povrede. Neka tkiva bivaju potpuno obnovljena nakon povrede (lat. restitutio adintegrum), kao to je obnova kosti posle preloma ili regeneracija povrinskog epitela uoguljotini koe. Kod tkiva koja nemaju adekvatnu regenerativnu sposobnost (dublji

slojevi koe, miokard), reaparacija se zavrava deponovanjem vezivnog tkiva, koje stvaraoiljak. Ako oteenje potraje, zapaljenje postaje hronino, i oteenje tkiva ometa


16/23

normalnu reaparaciju. Tada se kao posledica javlja deponovanje vezivnog tkiva u procesukoji se naziva fibroza, koja uopteno obuhvata svako nenormalno deponovanje vezivnogtkiva, bez obzira na uzrok.

Reparacija poinje rano, jo na poetku zapaljenja. Ponekad se javlja veu toku 24 hnakon povrede. Ako se povlaenje zapaljenja (rezolucija) jo nije desilo, fibroblasti ivaskularne endotelne elije poinju da se umnoavaju, formirajui specijalizovani tiptkiva koje oznaavaproces izleenjai naziva segranulaciono tkivo. Granulaciono tkivo jedobilo naziv po svom ruiastom izgledu, mekom, granularnom sastavu na povrini rane,mada ga histoloki obeleava stvaranje novih malih krvnih sudova (angiogeneza) i

proliferacija fibroblasta. Ovi novi krvni sudovi su propustljivi, doputajui prolazakproteina i eritrocita u vansudovni prostor. Zato je novo granulaciono tkivo estoedematozno.

Angiogenezaje veoma bitna za obnavljanje tkiva i zarastanje rana nakon povrede, alii za hroninu inflamaciju i fibrozu, rast tumora, kao i vaskularizaciju isheminog tkiva.Proces angiogeneze moe se odvijati na dva naina: neovaskularizacijom i/ili

mobilizacijom prekursora ili progenitora endotelnih vaskularnih elija [endothelialprogenitor cells (EPCs)] iz kostne sri. Neovaskularizacija je proces formiranja novihkrvnih sudova u odraslih osoba, putem razgranavanja i produivanja prethodnih susednihkapilara, za razliku od njihovog stvaranja tokom embrionalnog razvoja koji se nazivavaskulogeneza. U ovom tipu angiogeneze prvo se javlja vazodilatacija i poveanje

permeabiliteta postojeih krvnih sudova, potom degradacija ECM, onda migracija upravcu angiogeneznog stimulusa, pa proliferacija i maturacija endotelnih elija, i na krajuregrutovanje periendotelnih elija (ukljuujui pericite za male kapilare i vaskularneglatke miine elije za vee sudove) za potporu endotelnih tuba i formiranje zrelihsudova. U svim ovim procesima kljunu ulogu imaju razni medijatori, poev od

vazodilatacije prouzrokovane pomou NO i VEGF-indukovanog poveanja permeabilitetapostojeih krvnih sudova, preko proteolitike degradacije BM metaloproteinazama iraskidanja meusobnih veza izmeu endotelnih elija pomou aktivatora plazminogena[14].

VEGF i angiopoetini imaju specijalnu ulogu u embrionalnoj vaskulogenezi iadultnoj angiogenezi [15]. VEGF ima mnotvo funkcija u procesu angiogeneze: pokreeangiogenezu, poveava vaskularnu permeabilnost, stimulie migraciju i proliferacijuendotelnih elija, indukuje hiperplaziju limfatine vaskulature (VEGF-C); poveavaendotelnu ekspresiju aktivatora plazminogena, inhibitora-1 aktivatora plazminogena,tkivnog faktora, i intersticijalne kolagenaze [11].Angiopoetini 1 i 2(ang1 i ang2), PDGF,i TGF-, uestvuju u zavrnom procesu stabilizacije formiranja krvnih sudova, kojiukljuuje regrutovanje pericita i glatkih miinih elija, kao i deponovanje proteina ECM[11]. U ovom procesu, kao regulatori angiogeneze, uestvuju i proteini ECM. Procesobezbeivanja motiliteta i migracije endotelnih elija kontrolie nekoliko vrsta proteinaukljuujui: (1) integrine, posebno v3, koji su znaajni za formiranje i odravanjenovoformiranih krvnih sudova; (2) matricelularne proteine (trombospondin 1, SPARK,tenascin C), koji destabilizuju elija-matriks interakcije i tako promoviu angiogenezu; i(3) proteinaze (aktivatori plazminogena i matriksne metaloproteinaze), koje su znaajneza remodeliranje tkiva tokom invazije endotelnih elija [16]. Ove proteinaze dodatnocepaju ekstracelularne proteine, oslobaajui matriks-vezane faktore rasta kao to suVEGF i FGF-2, koji stimuliu angiogenezu.

Kao u embriogenezi to se stvaraju iz angioblasta, i u odraslih osoba krvni sudovi sedodatno stvaraju iz angioblastima slinih elija: mobilizacijom EPCs iz kostne sri. EPCs


17/23

uestvuju i u zameni oteenih ili mrtvih endotelnih elija, u re-endotelizaciji vaskularnihimplantata, i u neovaskularizaciji isheminih organa, konih rana, i tumora. Brojcirkuliuih EPCs utie na vaskularnu funkciju i odreuje rizik od kardiovaskularnihoboljenja [11].

Formiranje oiljka je proces kojim se zamenom elija specifinog tkiva pomouelija vezivnog tkiva formira nefunkcionalno tkivo. Faktori rasta i citokini se lue namestu povrede indukujui proliferaciju i migraciju fibroblasta. To se deava u okvirurazvoja granulacionog tkiva i novih krvnih sudova i petlji ECM koji se poetno formirajuna mestu reparacije. U formiranju oiljka imaju udela tri procesa: (1) migracija i

proliferacija fibroblasta na mestu oteenja; (2) depozicija ECM; i (3) remodeliranjetkiva.

Migracija i proliferacija fibroblasta na mesta oteenja trigerisani su mnogimfaktorima rasta, ukljuujui TGF-, PDGF, EGF, FGF, kao i citokine IL-1 i TNF (Tabl.4.8). Izvori ovih faktora su trombociti, razne inflmatorne elije (posebno makrofagi), iaktivisani endotel. Makrofagi su vaan elijski konstituent granulacionog tkiva, koji isti

ekstracelularni debris, fibrin, i drugi strani materijal na mestu reparacije. Ove elijetakoe stvaraju TGF-, PDGF, i FGF, i potpomau migraciju i proliferaciju fibroblasta.TGF- je faktor koji ima najvee efekte na deponovanje fibroznog tkiva, prouzrokujuimigraciju i proliferaciju fibroblasta, poveanje sinteze kolagena i fibronektina, kao ismanjenje degradacije ECM pomou metaloproteinaza. TGF- je takoe hemotaksinifaktor za monocite i prouzrokuje angiogenezu in vivo, verovatno pomou indukcije ulaskamakrofaga. Ekspresija TGF- se poveava u tkivima u brojnim hroninim fibroznim

bolestima.

Depozicija ECMnapreduje sa odmicanjem reparativnog procesa i smanjenjem brojaproliferiuih endotelnih elija i fibroblasta. Fibrilarni kolageni formiraju veliki deo

vezivnog tkiva na mestu reparacije i vani su za razvoj otpornosti u zarastanju rane.Sinteza kolagena poinje od 3 do 5 dana nakon povrede i traje nekoliko nedelja, zavisnood veliine rane. Mnogi od istih faktora rasta koji reguliu proliferaciju fibroblasta takoestimuliu sintezu ECM (Tabl. 4.8). Naprimer, sintezu kolagena poveava nekoliko faktora,ukljuujui faktore rasta (PDGF, FGF, TGF-) i citokine (IL-1, IL-13), koje sekretujuleukociti i fibroblasti u zarastajuoj rani. Neto akumulacija kolagena, meutim, zavisi nesamo od poveanja sinteze, nego i od smanjenja njegove degradacije. Na kraju, skeletgranulacionog tkiva pretvara se u oiljak sastavljen od vretenastih fibroblasta, gustogkolagena, fragmenata elastinog tkiva, i drugih komponenata ECM. Kako oiljak sazreva,vaskularna regresija se nastavlja, eventualno transformiui bogato vaskularizovanogranulaciono tkivo u bledi, avaskularni oiljak.

Remodeliranje tkiva je zavrni proces pri formiranju oiljka koji se nastavlja naproces deponovanja ECM. Zamena granulacionog tkiva sa oiljkom ukljuuje strukturne ifunkcionalne promene ECM. Neki od faktora rasta koji stimuliu sintezu kolagena idrugih tkivnih molekula takoe moduliu sintezu i aktivaciju metaloproteinaza, enzimakoji razgrauju ove komponente ECM. Balans izmeu sinteze ECM i njegove degradacijerezultuje u remodeliranju skeleta vezivnog tkiva, vane karakteristike i hronineinflamacije i reparacije rane.

Degradacija kolagena i ostalih proteina ECM deava se dejstvom enzima iz familijematriks metaloproteinaza (MMP) [matrix metalloproteinases (MMPs)], ija aktivnost

zavisi od prisustva jona cinka (Zn

2+

) (Sl. 4.3) [11]. Ova familija enzima, koja ukljuujevie od 20 lanova, ima zajedniki 180-rezidua cink-proteaze domen. MMP ukljuuju


18/23

intersticijalne kolagenaze (MMP-1, 2, i 3), koje cepaju fibrilarni kolagen tipa I, II, i III;gelatinaze (MMP-2 i 9), koje razgrauju amorfni kolagen i fibronektin; stromelizine(MMP-3, 10 i 11), koje deluju na razne komponente ECM, ukljuujui proteoglikane,laminin, fibronektin, i amorfne kolagene; i familiju membrana-vezane MMP, povrina-udruene proteinaze [11]. MMP se sintetiu kao propeptidi kojima je potrebno

proteolitiko cepanje za aktivaciju. Njih produkuje nekoliko tipova elija: fibroblasti,makrofagi, neutrofili, sinovijalne elije, i neke epitelne elije. Njihovu sekreciju indukujuodreene drai (stimulusi), ukljuujui faktore rasta (PDGF, FGF), citokine (IL-1, TNF),fagocitozu, i fiziki stres, dok ih inhibiu TGF- i steroidi. Kolagenaze cepaju kolagen

pod fiziolokim uslovima, sekui trostruki heliks na dva nejednaka dela, koji su ondapogodni za razgradnju od drugih proteinaza. Kolagenaze se sintetiu kao latentniprekursori (prokolagenaze) da bi se aktivirale pomou hemijskih faktora, kao to suslobodni radikali produkovani tokom oksidativne eksplozije ili rasprskavanja leukocita i

proteinaza. Jednom formirane, aktivisane kolagenaze brzo se inhibiu pomou familijespecifinih tkivnih inhibitora metaloproteinaza [tissue inhibitors of metalloproteinases(TIMPs)], koje produkuje veina mezenhimalnih elija, tako spreavajui nekontrolisanodejstvo ovih proteaza (Sl. 4.2) [11]. Kolagenaze i njihovi inhibitori su prostorno ivremenski regulisani u zarastajuoj rani. One su kljune za debridman povreenog mesta iu remodeliranju vezivnog tkiva potrebne su za reparaciju nastalog defekta.

STIMULACIJA INHIBICIJA

TGF-beta

SteroidiPDGF

EGF

IL-1/TNF

ELIJA

PROKOLAGENAZEPROSTROMELIZINI

AKTIVACIJA

KOLAGENAZESTROMELIZINI

Aktivatori plazminogena

PlazminogenPlazmin

ECM RAZGRAEN ECM

Inhibicija

TKIVNI INHIBITORIMETALOPROTEINAZA

4

1 2

3

X

X

SLIKA 4.2 Regulacija matriksnih metaloproteinaza [11], modifikovano:{trombocit-produkujui faktor rasta [platelet-derived growth factor (PDGF)];epitelni faktor rasta [epithelial growth factor (EGF)]; interleukin-1 (IL-1)];

faktor nekroze tumora [tumor necrosis factor (TNF); transformiui faktorrasta beta [transforming growth factor (TGF-)]; ekstracelularni matriks

(ECM)}.


19/23

Velika i vana familija enzima povezanih sa MMP naziva se ADAM (disintegrin andmetalloproteinase-domain family). ADAMs su zakaeni za plazma membranu i, kroznjihovu proteolitiku aktivnost, cepaju i oslobaaju ekstracelularne domene elija-

povrinskih proteina, kao to su prekursorske forme TNF- i TNF-. ADAM-17 [takoepoznat kao TACE (tumor necrosis factor -converting enzyme)] ili TNF-alfa-konvertujui

enzim] cepa prekursore oba ova molekula, produkujui aktivne faktore koji e bitiosloboeni ili ostati zakaeni za elijsku membranu [17].

Opti principi reparacije, koji vae za veinu tkiva, mogu se videti kroz zarastanjerane na koi. Mada veina konih lezija zarasta uspeno, ipak krajnji ishod ne mora bitifunkcionalno perfektan. Za razliku od epiderma, dermalni slojevi ne regeneriu, nego namestu defekta ostaje oiljak od vezivnog tkiva. Kod povrinskih rana, epitel se obnavlja imoe ostati mali oiljak.

Zarastanje rane na koi uopteno se moe podeliti na tri faze: (1) zapaljenje (rano ikasno); (2) formiranje granulacionog tkiva i reepitelizacija; i (3) kontrakcija rane,depozicija ECM, i remodeliranje [11]. Ove faze se preklapaju, i njihovo odvajanje je

ponekad samo uslovno. Ipak, one pomau u razumevanju sleda dogaanja u zarastanjurane. Kao to je ve ukazano, zarastanje rane je fibroproliferativni odgovor posredovanfaktorima rasta i citokinima [18,19].

Kone rane se klasino opisuju pomou primarnog ili sekundarnog zarastanja iliivenja. Razlika izmeu ova dva tipa zarastanja zasniva se pre na prirodi rane, nego na

procesu izleenja.

Primarno izleenje ili izleenje u prvom pokuaju, s primarnim avom suprotnihivica rane, jeste najpovoljnija varijanta zarastanja rane. Najmanje komplikovan primerreparacije rane jeste izleenje iste, neinficirane hirurke incizije sline hirurkoj suturi(avu). Takvo leenje se oznaava kaoprimarni vez ili av, ili izleenje u prvom pokuaju.Incizija prouzrokuje smrt ogranienog broja epitelnih elija i vezivnog tkiva, kao icepanje kontinuiteta epitelne bazalne membrane (BM). Uzak incizijalni prostorneposredno se puni sa koagulisanom krvi zadravajui fibrin i elije krvi; dehidracija

povrine ugruka formira dobro poznatu krastu sa rubom koji uokviruje ranu. Proceszarastanja prati niz sekvencijalnih postupaka. Zarastanje pomou sekundarnog iliodloenog ava, odnosno u drugom pokuaju zbog razdvojenih ivica rane, deava se kada

postoji veoma veliki gubitak elija i tkiva, kada kao u povrinskoj rani, reparativni procespostaje mnogo komplikovaniji.

Regeneracija parenhimlnih elija ne moe kompletno restauirati originalnuarhitekturu, i zato masovno raste granulaciono tkivo od margina do kompletne reparacije.Ova forma zarastanja ili izleenja oznaava se kao sekundarno spajanje ili izleenje u

sekundarnomili naknadnom pokuaju.

Sekundarno izleenje se razlikuje od primarnog u nekoliko injenica. Prvo, ineizbeno, veliki tkivni defekti proizvode vee fibrinske ugruke (koji ih pune) i vienekrotinog debrisa i eksudata koji se moraju ukloniti. Otuda inflamatorna reakcija bivamnogo intenzivnija. Drugo, formiraju se mnogo vee koliine granulacionog tkiva. Tree,moda kontrakcija rane najbolje diferencira primarno od sekundarnog zarastanja, jer se

javlja u obe forme kod velikih povrinskih rana. Inicijalni postupci kontrakcije raneukljuuju formiranje mree aktin-sadravajuih fibroblasta na ivicama rane, dok

permanentna kontrakcija rane zahteva delovanje miofibroblasta: izmenjenih fibroblasta

koji imaju ultrastrukturne karakteristike glatkih miinih elija. Kontrakcija ovih elija na


20/23

mestu rane smanjuje zjap izmeu dermalnih ivica rane. etvrto, u sekundarnom izleenjujavlja se formiranje substancijalnog oiljka i tanjenje epiderma.

Kada se suture skinu, obino na kraju prve nedelje, rana postaje otpornija za oko10% od otpornosti normalne nepovreene koe, da bi se brzo poveavala u toku sledee 4nedelje [11]. Ova brzina potom opada u toku 3. meseca nakon originalne incizije,dostiui plato na oko 70-80% od otpornosti nepovreene koe, stanja koje moe

perzistirati tokom ivota [11].Vraanje otpornosti na istezanje je rezultat preovladavanjasinteze kolagena nad njegovom degradacijom u toku prva 2 meseca zarastanja, i kasnijeusled strukturnih modifikacija kolagenih vlakana (ukrtanje, poveanje dimenzija) nakon

prekida sinteze kolagena.

Lokalni i sistemski faktori koji utiu na zarastanje rane su mnogobrojni (Tabela 6-9)[11].

TABELA 4.9Faktori koji inhibiu zarastanje rane [11];modifikovano.

Lokalni faktori Sistemski faktoriSnabdevanje krvotokom StarostDenervacija GojaznostLokalna infekcija MalnutricijaStrano telo Metaboliki poremeajiHematom AnemijaMehaniki stres Sistemska infekcija, poviena temperatura

Nekrotino tkivo Trauma, hipovolemija i hipoksijaHirurke tehnikeZatita (zavoji)

Genetiki poremeaji (osteogenesis imperfecta,Ehlers-Danlos-ovi sindromi,Marfan-ov sindrom)

Tip tkiva Maligna bolest

Lekovi (steroidi, citotoksine supstance, intenzivnaantibiotika terapija)

Meu lokalnim faktorima, infekcija i strano telo, zbog odlaganja procesa zarastanjausled hronine inflamacije, zauzimaju poseban znaaj. Mehaniki faktori, kao to je

pokretanje ivica rane, zbog oteenja tkiva ili nastalih problema u cirkulaciji, moguprozrokovati usporen tok zarastanja rane. Veliina, lokacija i tip rane, takoe, bitno utiuna tok njenog srastanja. Dobro prokrvljena tkiva, kao to su lice i ruke, imaju bri iuspeniji tok zarastanja, nego tkiva sa slabijom cirkulacijom, kao to su potkolenice istopala.

Ishrana (nutricija) je jedan od najvanijih sistemskih faktora, koji ima direktne

efekte na zarastanje rane. Deficit u ishrani, kao to je nedostatak vitamina C ili deficitmetala u tragu (cink, bakar), moe izazvati smanjenje sinteze kolagena i time usporitizarastanja rane. Metabolika stanja, takoe, mogu uticati na tok zarastanja rane. Takoeerna bolest (diabetes mellitus), zbog izazivanja mikroangiopatije, moe prouzrokovatiusporeno zarastanje rane. Poremeaji cirkulacije, kao to je neadekvatan krvotok

prouzrokovan aterosklerozom ili venskim problemima (npr. proirene vene), takoe,usporavaju zarastanje. Hormoni, kao na primer glukokortikoidi, zbog svogantiinflamatornog efekta utiu na razne komponente zapaljenja, ispoljavajui inhibicijusinteze kolagena.

Komplikacije u zarastanju rane na koi deavaju se kao posledica poremeaja

neke od bazinih komponenti reparativnog procesa i mogu se svrstati u tri opte grupe: (1)deficitno formiranje oiljka; (2) prekomerno formiranje reparativnih komponenti; i (3)


21/23

formiranje kontraktura [11]. Neadekvatno formiranje granulacionog tkiva ili sastojakaoiljka moe dovesti do dve vrste komplikacija: dehiscencije (prskanja) rane i ulceracije(oguljotine) rane.

Dehiscencija ili ruptura ranenajee se deava od 5-12 dana posle zaivanja [6].Najea je nakon abdominalne operacije i deava se usled poveanja abdominalnogpritiska, prouzrokovanog najee kaljem, povraanjem, ili zapaljenjem, kao to je ileus.

Ulceracija rane najee moe nastati usled neadekvatne vaskularizacije tokomzarastanja ili oteenja epitelizacije. Tako rane na donjim udovima esto ulceriu zbogaterosklerotine periferne vaskularne bolesti [20] ili gubitka senzacije usled perifernedijabetike neuropatije [13,21]. Slino zapaljenju, proces epitelizacije koeantizapaljenski lekovi (steroidi), hipoksemija i slaba ishrana. Antizapaljenski steroidiinhibiu sintezu i sekreciju fagocitnih medijatora potrebnih za epitelizaciju (npr. EGF),hipoksemija smanjuje energetske potrebe elija, dok nedostatak hranljivih supstanci, kaoto je cink, onemoguava aktivnost MMP, koje su kljune za elijsku migraciju [6].

Normalan fizioloki rastvor 0,9% NaCl jeste najbolja supstanca za ispiranje rane, koja

poboljava epitelizaciju. Rastvori kao to su povidon-jod i vodonik peroksid sue ranu, itako pre inhibiu nego to stimuliu migraciju epitelnih elija.

Prekomerno formiranje komponenata reparativnog procesa moe, takoe,komplikovati zarastanje rane. Poremeaji rasta mogu se desiti ak u poetku zarastanjanormalne rane. Akumulacija prekomernih koliina kolagena moe prouzrokovatihipertrofian oiljak, a ako tkivo oiljka uzraste izvan granica originalne rane i ne povuese nastaje keloid. Prekomerno formiranje granulacionog tkiva ili bujna granulacija(poznata kao "divlje meso") jeste drugi poremeaj zarastanja rane, koji se izdie iznadnormalnog nivoa okolne koe i blokira normalnu reepitelizaciju [22]. Incizioni oiljci ilitraumatske povrede mogu biti praeni bujnom proliferacijom fibroblasta i drugih vezivnih

tkivnih elemenata. Tako se stvaraju, ak i nakon uklanjanja oiljka (ekscizija), agresivnefibromatoze(dezmoidi), koje se nalaze na granici izmeu benignih proliferacija i malignihtumora [23].

Retrakcija rane ili kontrakcija (veliine) rane jeste vaan deo normalnog procesazarastanja. To je zavrni proces rekonstruktivne faze zarastanja rane, koji je potreban zazatvaranje svake rane, posebno pri sekundarnom zarastanju. Kontrakcija se zapaa od 6-12 dana posle povrede i u normalnom zarastanju pribliava ivice rane oko 0,5 mm/dan [6].Meutim, prekomerna retrakcija rane prouzrokuje deformacije rane i okolnog tkiva.Kontrakturama su posebno sklone rane na dlanovima, tabanima, i prednjim delovimagrudi, posebno ako se radi o opekotinama [24].

U poremeaju normalne retrakcije rane uestvuje enzim stromelizin-1 (MMP3), kojirazara fibroblastne aktinske filamente, potrebne za kontrakciju mlade rane [11]. Znajui tovre se pokuaji kontrole kontrakcije miofibroblasta davanjem inhibitora glatkih miinihelija (kolhicin) i inhibitora ukrtenog formiranja i povezivanja matriksnih kolagena ilispecijalno aktivnosti MMP [6,24]. Ova dva zadnja tretmana zasnivaju se na tome damiofibroblasti vezani za kolagen mogu "zakljuati" kontrahovane elije u toj poziciji[6,24].


22/23

4.2 PITANJA ZA REKAPITULACIJU

4.1

ime se odlikuje akutno zapaljenje?

4.2 ta je "frustrirana fagocitoza"?

4.3

Na kakav tip zapaljenja ukazuje infiltracija mononuklearnih elija?

4.4 Koji su medijatori akutnog zapaljenja?

4.5

Koji su sekretorni produkti makrofaga?

4.6

ta se prvo javlja sa ugradnjom implantata?

4.7 Kada poinje reparativni proces u toku implantacije biomaterijala?

4.8

Kakva je uloga remodeliranja tkiva pri formiranju oiljka?

4.9

Usled ega najee nastaje usporeno zarastanje rane?

4.10 ta je ruptura rane?

4.4

LITERATURA

1.

F.J. Schoen, Introduction, in: B. D. Ratner, A. S. Hoffman, F. J. Schoen, J. E. Lemons (eds.),Biomaterials Science: An Introduction to Materials in Medicine, 2nd Ed. (Elsevier,Amsterdam, 2004), Sect. 2.4.1.

2.

J.J. Jacobs, K.A. Roebuck, M. Archibeck, N.J., N.J. Hallab, T.T. Glant, Osteolysis: basicscience. Clin. Orthop. 393 (2001) 71-77.

3.

J.M. Anderson, Inflammation, Wound Healing, and the Foreign-Body Response, in: B. D.Ratner, A. S. Hoffman, F. J. Schoen, J. E. Lemons (eds.), Biomaterials Science: An

Introduction to Materials in Medicine, 2nd Ed. (Elsevier, Amsterdam, 2004), Sect. 2.4.2.4. V. Kumar, A.K., Abbas, N. Fausto, Acute and Chronic Inflammation, in: V. Kumar, A.K.,

Abbas, N. Fausto (eds.), Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 7th Ed.

(Elsevier/Saunders, Philadelphia, 2005), Sect. 1.2.5. J.C. Stinchcombe, Griffiths G.M., Regulated secretion from hemopoietic cells, J. Cell. Biol.147 (1999) 1.

6. B. Crippes Trask, N.S. Rote, S.E. Huether, Innate Immunity: Inflammation, in: K.L.McCance, S.E. Huether (eds.), Pathophysiology: The Biologic Basis for Disease in Adultsand Children.5th Ed. (Elsevier/Mosby, St. Louis, 2006), Sect. 1.3.6.

7.

A.I. Terr, Inflammation, in: T.G. Parslow, D.P. Stites, A.I. Terr, J.B. Imboden (eds.),MedicalImmunology, 10th ed. (McGraw-Hill Companies, Inc., New York, 2001), Sect. 1.13.

8. T.G. Parslow, D.F Bainton, Innate Immunity, in: T.G. Parslow, D.P. Stites, A.I. Terr, J.B.Imboden (eds.), Medical Immunology, 10th Ed. (McGraw-Hill Companies, Inc., New York,2001), Sect. 1.2.

9.

F.B. Brodsky, Antigen Presentation & the Major Histocompatibility Complex, in: T.G.

Parslow, D.P. Stites, A.I. Terr, J.B. Imboden (eds.), Medical Immunology, 10th Ed.(McGraw-Hill Companies, Inc., New York, 2001), Sect. 1.6.

10.

V. Piddubnyak, P. Kurcok, A. Matuszowicz, M. G owala, A. Fiszer-Kierzkowska, Z. Jedliski, M. Juzwa, Z.Z. Krawczyk, Oligo-3-hydroxybutyrates as potential carriers for drugdelivery.Biomaterials25(22) (2004) 5271-5279.

11. V. Kumar, A.K., Abbas, N. Fausto, Tissue Renewal and Repair: Regeneration, Healing, andFibrosis. in: V. Kumar, A.K., Abbas, N. Fausto (eds.),Robbins and Cotran Pathologic Basisof Disease.7th Ed. (Elsevier/Saunders, Philadelphia, 2005), Sect. 1.3.

12. J.I. Epstein, The Lower Urinary Tract and Male Genital System. in: V. Kumar, A.K., Abbas,N. Fausto (eds.), Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 7th Ed.(Elsevier/Saunders, Philadelphia, 2005), Sect. 2.21.

13.

A. Maitra, A.K. Abbas, The Endocrine System. in: V. Kumar, A.K., Abbas, N. Fausto (eds.),Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease.7th Ed. (Elsevier/Saunders, Philadelphia,2005), Sect. 2.24.
http://www.sciencedirect.com/science?_ob=JournalURL&_cdi=5558&_auth=y&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=3534d31d517ce2730239266cef6d1dc0http://www.sciencedirect.com/science?_ob=JournalURL&_cdi=5558&_auth=y&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=3534d31d517ce2730239266cef6d1dc0http://www.sciencedirect.com/science?_ob=JournalURL&_cdi=5558&_auth=y&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=3534d31d517ce2730239266cef6d1dc0


23/23

14.

F. Blasi, P. Carmeliet, uPAR: a versatile signalling orchestrator. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol.3(2002) 932.

15. J. Folkman, Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis. Semin. Oncol. 29 (2002)15.

16. P. Bornstein, E.H. Sage, Matricellular proteins: extracellular modulators of cell function.Curr. Opin. Cell. Biol.14 (2002) 608.

17.

J.J. Oppenheim, F.W. Ruscetti, Cytokines, in: T.G. Parslow, D.P. Stites, A.I. Terr, J.B.Imboden (eds.), Medical Immunology, 10th Ed. (McGraw-Hill Companies, Inc., New York,2001), Sect. 1.10.

18. S. Werner, R. Grose, Regulation of wound healing by growth factors and cytokines,Physicl.Rev.83 (2003) 835-870.

19. G. Henry, W.L. Garner, Inflammatory mediators in wound healing, Surg. Clin. North. Am. 83(2003) 483-507.

20.

F.J. Schoen, Blood Vessels, in: V. Kumar, A.K., Abbas, N. Fausto (eds.), Robbins andCotran Pathologic Basis of Disease. 7th Ed. (Elsevier/Saunders, Philadelphia, 2005), Sect.2.11.

21. D.C. Anthony, M.P. Frosch, U. De Girolami, in: Peripheral Nerve and Skeletal Muscle, in:

V. Kumar, A.K., Abbas, N. Fausto (eds.), Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease.7th Ed. (Elsevier/Saunders, Philadelphia, 2005), Sect. 2.27.22.

K.L. McCance, T. Cameron Grey, Altered Cellular and Tissue Biology, in: K.L. McCance,S.E. Huether (eds.), Pathophysiology: The Biologic Basis for Disease in Adults andChildren.5th Ed. (Elsevier/Mosby, St. Louis, 2006), Sect. 1.1.2.

23.

V. Kumar, A.K., Abbas, N. Fausto, Neoplasia. in: V. Kumar, A.K., Abbas, N. Fausto (eds.),Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease.7th Ed. (Elsevier/Saunders, Philadelphia,2005), Sect. 1.7.

24. A. Barbul, Wound Healing, in: F.C. Brunicardi (ed.), Schwartz Principles of Surgery, 8thEd. (McGraw-Hill, New York, 2005), Sect.1.8.

04 zapaljenje i zarastanje

Documents