отзыв

официального оппонента

доктора медицинских наук профессора Шустова Евгения Борисовича на

диссертацию Солина Алексея Владимировича <Гепатопротекторное действие

опиоидных пептидов при стрессе)), представленную на соискание уlеной

степени доктора медицинских наук по специальности 14.03.03 -патологическая физиология

Актуальность темы выполненной работы. Одной из основных

закономерностей нашего времени является суrцественный рост влияния на

человека всевозможных стрессовых факторов. К их числу необходимо

отнести не толъко различные физические (электромагнитные и

радиоактивные излучения, акустические шумы, вибрации, температурные

воздействия, изменения барометрического воздушного давления,

гравитационные, механические и др.), химические (изменение состава

вдыхаемого воздуха, воды и пищи, действие промышленных и экологических

токсикантов, иных ксенобиотиков), но и стресс-факторы информационной

(семантической, потоковой) и соци€Lлъной (межличностные конфликты,,

соци€LJlьная напряженность, терроризм, локальные вооруженные конфликть1,

стихийные бедствия и техногенные катастрофы) природы. Можно

констатировать, что жизнь современного человека неразрывно связана с

стрессом, а ее качество во многом зависит от активности и согласованной

деятельности стресс-реzLлизующих и стресс-лимитирующих систем.

В настоящее время ключевой стресс-лимитирующей системой

организма признается опиоидная система, рецепторы которой встречаются не

толъко в центрапьной нервной системе, но и в периферических тканях, а к

числу функций опиоидной системь1 относят модуляцию межклеточных

взаимоотношений, включая функции контроля кJIеточного роста,

дифференцировки, программированной клеточной гибели, взаимодействия с

иммунной, медиаторной и пептидэргической регуляторными системами.

2

Известно, что индуцированные стрессом патологические процессы

встречаются во всех органах и тканях. К числу наиболее чувствителъных к

стрессовым воздействиям органам относится печень, являюlцаяся главной

метаболической структурой организма. Инфекционные, токсические,

метаболические, механические (в том числе - операционные) ПоВреЖДениЯ

печени и ее различные заболевания и патологические состояния составляют

по данным статистики до l0% всех нарушений здоровья у человека.

Очевидно, что при сочетании проявлений стресса и патологиИ печенИ

необходимо ожидать р€ввития синдрома взаимоутяжеления состояния

(коморбидности).

В связи с этим тему диссертационного исследования А.В. Солина,

посвященную изучению влияния опиоидных механизмов на состояние

печени при различных стрессовых воздействиях, включая операционный

стресс и частичную гепатэктомию при хирургических вмешательствах,

необходимо считать весьма актуальной как для теоретическоЙ, так и ДЛя

клинической медицины.

Научная новизна исследования, полученных результатов, выводов

и рекомендаций, сформулированных в диссертации. Научная ноВиЗна

исследования определяется тем, что автором впервые в сравнительном

аспекте проанализировано влияние разпичных видов стресса на

функционаJIьное и морфологическое состояние печени у живоТНых.

установлено, что агонисты опиатных рецепторов не только снижают

выраженность стресс-индуцированных повреждений печени (что является

следствием их стресс-лимитирующего действия), но и проявляют прямое

гепатопротекторное действие. Показано, что механизм стресс-протекторного

действия агонистов опиоидных рецепторов в ткани пеЧени ВКЛЮчаеТ

норм€lJIизацию баланса прооксидантных и антиоксидантных СисТеМ,

адаптивные изменения в системе антиоксидантных ферментов,

предупреждение развития цитолитического синдрома, восстановление

функциональной активности печени. Суммарно эти эффекты гrроявляЮТся

1J

уменъшением выраженности морфологических и функционапьных

нарушений в ткани печени, улучшении белок-синтетической функции печени

и обмена липидов при остром или хроническом стрессе. Впервые

установлено, что компоненты эндогенной опиоидной системы, влияя на

функционаJIьную активность печени, участвуют в формировании

механизмов' обеспечивающих стресс-устойчивость: стимуляция продукции

антиоксидантных ферментов, коррекция нарушений микроциркуляции.

Щоказано впервые, что гепатопротекторное действие эндогенной

опиоидной системы связано, шрежде всего,' с активацией ее

динорфинергического звена. Так, применение агониста каппа-опиоидных

рецепторов динорфина А (1-13) оказывает наиболее выраженное

стимулирующее действие. В то же время, при стрессорном воздействии,

связанном с чрезмерной физической на|рузкой, наиболее выраженное

гепатопротекторное действие отмечается при активации мю-рецепторного

компонента эндогенной опиатной системы.

В работе впервые выполнен комплексный анализ влияния опиоидов на

регенерацию ткани печени и функционzLтъную активность гепатоцитов у

животных, перенесших частичную гепатэктомию. Установлено что

селективные агонисты каппа-опиоидных рецепторов динорфин А (1-1З) и

мю-опиоиднъlх рецепторов DAGO оказывают наиболее выраженное

стимулирующее действие. Показано, что предварительное хроническое

стрессорное воздействие не нарушает регенерацию ткани печени у животных

после частичной гепатэктомии и даже стимулирует ее в начаJIьном

послеоперационном периоде.

Установлено, что эффекты опиоидов на развитие индуцированных

стрессом нарушений в печени зависят от типологических особенностей

животных. Впервые показано, что олиоиды активнее проявляют свое

гепатопротекторное действие у животных с низкой устойчивостью к стрессу,

которое характеризуется меньшей активностью стресс-лимитирующих

систем.

4

Методический уровень исследования, как и степень докuIзательности,

весьма высоки и не вызывают сомнений.

выводы, сформулированные автором, закономерно вытекают из

полученных результатов и отражают новизну выполненного исследования.

значимость для науки и практической деятельности полученных

соискателем результатов. Работа А.в. Солина носит фундаментальный

характер и представляет собой обоснование принципиально новых подходов

к профилактике стрессорных (в том числе - послеоперационных) нарушений

функции печени.

разработан метод использования опиоидов для коррекции

индуцированных стрессом морфофункционаJIьных нарушений печени у

лабораторных животных. В работе установлено, что эффекты исследованных

опиоидоВ поД воздейсТвиеМ стресса зависят от индивидуаJIьных

особенностей организма: они наиболее выражены у особей неустойчивых к

стрессу. Полученные результаты необходимо учитывать при исполъзовании

лекарственных анаJIогов опиоидных пептидов.

в диссертации обоснован способ стимуляции регенерации ткани

печени при частичной гепатэктомии путем применения динорфина А (1-1з),,

который заслуживает скорейшего внедрения в клиническую практику.

результаты проведенных исследований подтверждают правильность

предлагаемого автором подхода к профилактике и коррекции

постстрессорных нарушений функчии печени. Тем самым анализируемая

диссертационная работа обосновывает новое научное направление

опиоидэргической модуляции поражений печени.

выявленные в ходе диссертационного исследования данные о

гепатопротекторном действии динорфина А (1-1з) обосновывают

перспективностъ его дальнейшего внедрения в клиническую практику как

средства стимуляции регенераторных процессов в печени после частичной

гепатэктомии, и могут быть включены в регистрационное досъе для

получения рчврешения на проведение кJlинических испытаний.

5

Полученные результаты используются в учебных программах кафедр

патофизиологии', физиологии Курского государственного медицинского

университета, Орловского государственного университета, Белгородского

государственного университета и Воронежской государственной

медицинской академии.

Структура и содержание работы. Щиссертация изложена на 276

страницах машинописного текста, иллюстрирована 45 таблицами и 7I

рисунком и состоит из введения, обзора литературы, описания матери€Lпов и

методов исследования, 2 глав, содержащих описание результатов

собственных исследований и обсуждение результатов, заключения, вывоДоВ,

практических рекомендаций, списка использованной литературы. СписОК

литературъ1 включает З38 литературных источников, в тоМ ЧиСле |2З

отечественных и 2|5 зарубежных авторов.

Обзор литературы выполнен автором по двум направлениям. В первом

из направлений рассмотрены современные представления о механиЗМах

развития стресса и обоснованно подчеркнута патогенетическая роль стресса

в развитии нарушений в желудочно-кишечном тракте.

При анализе современных взглядов на стресс-лимитирующие систеМы

организма автор обоснованно выделяет в них центрапьные стресс-

лимитирующие механизмы, к которым относят опиоидергическую'

дофаминергическую, ГАМК-ергическую, серотониновую системы, систеМу

пептида дельта-сна,, систему мелатонина, а также периферические,

включающие антиоксидантную систему, системы аденозина,

простагландинов, оксида азота, цитопротекторных стресс-белков семейства

HSP70.

В обзоре литературы показано, что одним из органов-мишенеЙ стРеССа

является печень. Исследования разных авторов подтверждают нарушение

прооксидантно-антиоксидантного баланса, развитие цитолитического

синдрома, нарушение метаболической и ферментативной акТиВнОСТИ

гепатоцитов под влиянием стресса.

6

Второе направление обзора литературы посвящено эндогенноЙ

опиоидной системе, опиоидным рецепторам и эффектам опиоидов. Автор

подробно анапизирует современные данные о влиянии селективных

агонистов отдельных подтипов опиатных рецепторов на стресс-

индуцированные повреждения тканей, в первую очередь миокарда, и

эффекты взаимодействия опиоидов с эндокринными и иммунными клетками.

В то же время, в обзоре подчеркивается, что данных о гепатотропном (кроме

влияния на желчевыведение) действии опиоидов в литературе не выявлено.

Указанные факт обоснованно воспринимается автором как подтверждение

новизны проводимого исследования.

При анализе матери€Lпов главы, посвяrценной анализу литературы по

проблеме, обращает на себя внимание отсутствие подраздела обзора,

посвященного гепатопротекторным механизмам действия известных

лекарственных средств. Щелесообр€вность такого подраздела вытекает из

названия работы - <<Гепатопротекторное действие опиоидных пептидов при

стрессе)). В нем было бы желательно дать trредставление о признаках и

критериях гепатопротекторного действия, экспериментаJIьным моделям его

изучения, возможным механизмам реаJIизации. Это позволило бы более

четко обосновать дизайн и методологию проводимого исследования.

Вторая глава диссертации посвяrцена материыIам и методам

исследования. Организация исследований соответствовала этическим

нормам, регламентирующим исследования на животных, отраженным в

международных и российских нормативно-правовых документах, с

соблюдением правил надлежаrцей лабораторной практики (GLP) в

Российской Федерации.

В работе изучена роль агонистов опиоидных рецепторов в

предупреждении стресс-индуцированных изменениЙ в ПеЧени, а Также

влияния опиоидов на регенерацию печени после частичной гепатэктомии у

крыс, в том числе и предварительно стрессированных. В исследовании

применен широкий набор методов: морфологических, планиметрических,

7

биохимических с целью подтверждения развития изменений печени при

стрессе, а также исследования гепатопротекторных эффектов опиоидов. С

целью выявления особенностей действия опиоидных пептидов животные

были разделены на группы по критерию устойчивости или неустойчивости к

стрессу. Выполнено исследование действия опиоидов на крыс различных

групп. Применение селективных агонистов опиоидных рецепторов в

эквимолярных дозах позволило провести сравнительный анаJIиз действия

опиоидов и установить наиболее эффективные.

В диссертационной работе исследованы эффекты З селективных

агонистов отдельных классов (*ю, каппа, дельта) опиоидных рецепторов

производства российской компании <Вектор> (Новосибирск).. frозы и гIути

введения препаратов обоснованы данными литературы.

Важной особенностью анализируемой работы является

предваритеJIьная дифференциация лабораторных животных по типу

поведенческой активности в тесте (открытого поля>>. Автор работы в целом

обоснованно полагал, что животные с высоким уровнем поведенческой

активности и низким уровнем эмоционалъной лабильности могут

оцениваться как устойчивые к стрессу, а животные с низким уровнем

поведенческой активностью и высоким уровнем проявлений эмоциональной

лабильности являются менее устойчивыми к стрессу. Однако выбор

методики тестирования стресс-устойчивости животных не является

оптима_пьным, так как тест открытого поля предназначен для оценки не

проявлений стресса, а поведенческой активности, преимущественно

ориентировочно-исследовательской. Более специаJIизированными для оценки

выраженности стресс-реакции в ответ на типичный стрессовый стимул

(например, резкий звук) являются тесты <Приподнятый крестообразный

лабиринт)), ультразвуковой вокаJIизации животных.

Для моделирования состояния острого и хронического стресса в

диссертационном исследовании используются хорошо стандартизированные

методы - иммобилизации или частичного ограничения подвижности, а также

8

методика стресса погружения в воду (плавательный стресс). Несмотря на то,

что все они вызывают у животных явный и достаточно стандартный

стрессовый ответ, картина эмоциональных, вегетативных, эндокринных и

иммунных ответов на стрессовое воздействие при этом существенно

отличается. В связи с этим проведение исследований на нескольких моделях

стресса является несомненным достоинством работы, повышающим

надежность ее результатов.

Методика частичной гепатэктомии корректно использована для оценки

регенераторного потенци€ша этогс органа.

Используемые в работе биохимические методы исследования

особенностей метаболических показателей в плазме крови и

морфологических особенностей ткани печени являются стандартными для

подобных исследований.

Не совсем понятен выбор расположения дизайна исследования (раздел

2,10) - в завершении методической главы. Его представление в виде схемы

достаточно наглядно, но в диссертации не представлено обоснование такого

дизайна. В работе не представлены препараты сравнения с иным, кроме

опиоидного, механизмом стресс-лимитирующего действия, что не позволяет

в полной мере оценить специфичность выявленных эффектов улучшения

состояния функций печени при стрессе и в постоперационном периоде после

частичной гепатэктомии, установленных для агонистов опиоидных

рецепторов.

Полученные в результате проведенных исследований данные

подвергаJIись статистической обработке с помощью параметрических и

непараметрических методов. Все данные проверялись на норм€IJIьность

распределения. С целью выявления скрытых факторов, влияющих на на_пичие

статистических корреляций, автором был проведен факторный анализ

методом главных компонент. Статистическая обработка и последуюrций

анаJIиз данных выполнен корректно.

В третьей главе отражены результаты экспериментапьного

9

иссJlедования. Представлены данные, отражающие динамику показателей

содержания продуктов перекисного окисления липидов (МДД и

ацилгидроперекисей) и активностъ ферментов антиоксидантной заlциты

(сод, каталаза) в пл€tзме крови и тканях печени при иммобилизационном и

плавательном стрессе, а также при хроническом стрессе ограничения

подвижности.

В работе установлено, что все исследованные селективные агонисты

опиоидных рецепторов проявляют антиоксидантную активность, что

выражается уменьшением содержания промежуточных и конечных

продуктов ПОЛ (ацилгидроперекисей и МДА), в плазме крови и ткани

печени при различных стрессорных воздействиях. При этом устаноВЛены

особенности влияния отдельных агонистов опиоидных рецепторов.

Показано, что при моделировании острого иммобилизационного стресса

наиболее выраженное влияние на содержание IVII]A и ацилгидроперекисей в

плазме крови ок€вываJIо применение селективного ан€Lпога дельта-

опиоидного рецептора DSLET. Наиболее активным антиоксидантоМ,

ингибируюrцим усиление процессов ПОЛ в ткани fIечени, оказ€LгIся динорфин

д (1-13). Среди исследованных агонистов наибольшую антиоксидантную

активность при плавательном стрессе проявпял DAGO. При его tIриМенении

концентрация конечного продукта ПОЛ была достоверно ниже, чем в

контрольной группе, и не отличаJIась от анаJIогичного значения у интактных

крыс как в ткани печени!' так и в плазме крови.

Проанализированы морфологические проявления острого и

хронического стресса в тканях печени в зависимости от Уровня Стресс-

устойчивости животных. Показано, что моделирование иммобилизационного

стресса у стресс-устойчивых и стресс-неустойчивых крыс сопровождается

развитием дистрофических изменений в гепатоцитах) нарушением

микроциркуляции в ткани печени, а также активациеЙ регенераторныХ

процессов в паренхиме органа. Щистрофические изменения в гепатоцитаХ В

большей степени были выражены у стресс-неустоЙчивых животных, чТО

проявляется увеличением удельного объема дистрофически измененных

участков цитоплазмы. Все исследованные опиоиды оказываJIи стресс-

протективное действие, что проявлялось снижением суммарного объема

синусоидов и усилением регенераторных процессов в паренхиме лечени.

Введение стресс-устойчивым животным динорфина А (1-13) предупреждало

развитие дистрофических изменений в паренхиме печени, что проявляется

уменьшением количества дистрофически измененных гепатоцитов. У стресс-

неустойчивых крыс, перенесших стресс, введение всех исследованных

опиоидов приводило к снижению выраженности деструктивных нарушений и

усилению регенераторных процессов в паренхиме гIечени. Наиболее

активным гепатопротектором также оказыIся динорфин Д (1-1З).

исследованные селективные агонисты опиоидньiх рецепторов в

условиях хронического стресса проявляют стресс-лимитирующее

гепатопротекторное действие, проявляющееся уменьшениеМ диСтрофиЧеСКИХ

изменений в ткани гlечени и активацией репаративных процессоВ. ИХ

применение предупреждаJIо угнетение белково-синтетической функции

печени, снижаJIо выраженность цитолитического синдрома. Наиболее

выраженное гепатопротекторное действие как при остром, так и хроническом

10

селективныи агонист каппа-опиатных рецепторовстрессе проявлял

динорфин А (1-13).

Установлено, что введение любого из исследованных

сниж€Lпо стресс-индуцированные

агонистов

измененияопиоидных рецепторов

липидного обмена у животных, перенесших плаватеJIьный стресс. Наиболее

выраженный эффект оказываJlи селективный агонист опиоидных каппа-

рецепторов динорфин А (1-1з) и селективньтй агонист опиоидных мю-

рецепторов DAGO.

применение опиоидных препаратов оказывапо стимулирующее

влияние на регенерацию ткани печени после частичной гепатэктомии. Так, на

1 сутки после резекции масса правой и хвостатой долей увеличилась на 5зо/о

при введении DдGо, на 48о/о - динорфина д (1-13), на з8% - DSLET.

11

IvIожно согласиться с мнением автора работы, что стимулирующее

действие агонистов опиоидных рецепторов на регенерацию печени после

частичной гепатэктомии связано с их влиянием на цитокиновый каскад, что

приводит к повышению концентрации активного фактора роста гепатоцитов

в ткани печени или ускорению его актива|\ии, что в свою очередь приводит к

раннему начаJIу митотического деления сохранившихся клеток. Наибольшим

таким действием обладает DAGO, его стимулирующее действие отмечается

на всех сроках наблюдения.

В этой главе диссертации, кроме результатов экспериментаJIьного

исследования, в качестве саN{остоятельного подр€tздела представлены

результаты факторного анаJlиза. I]елью этого анализа является выявление

скрытой структуры взаимодействий, обеспечивающих корреляцию между

исследуемыми параметрами при р€вличных видах стресса. Представленные

результаты подтверждают, что ведущую роль в развитии нарушений в плазме

крови и тканях печени при стрессе играет ПОЛ. Рост содержания }rIЩА в

плазме сопровождается снижением активности антиоксидантных ферментов

в печени

Введение агонистов опиоидных рецепторов изменяло cTp)iкTypy

факторов корреляционньlх взаимOсвязей. В диссертации покitзано, что DAGO

усиливает взаимодействие показателей, характеризующих состояние

энергического и пластического обмена. В группе крыс, которым вводили

DSLET, факторные нагрузки могут характеризоватъ замедление развитие

повреждения гепатоцитов на фоне повышения антиоксидантной активности.

Введение динорфина А (1-13) практически не перестраив€lJIо характерные для

контрольной групrrы пути нормализации показателей, но ускоряло

завершенность регенераторных процессов.

tанные факторного анализа подтверждают вывод о наJIичии у

исследованных опиоидных средств гепатопротекторного компонента стресс-

лимитирующего действия при различных видах стресса. Такой эффект может

l2

быть обусловлен активацией антиоксидантных систем и мобилизацией

энергетических ресурсов.

В целом, в этой главе детально (и избыточно подробно) описаны

изменения показателей ПОЛ, активности антиоксидантных ферментов,

биохимических маркеров различных функций печени и ее повреждения,

морфологические признаки активности регенераторных процессов.

Глава четвертая посвящена обсуждению результатов, гIредставленных в

главе 3. В ней автор сопоставJIяет выявленные сдвиги продуктов ПОЛ и

активности ферментов антиоксидантной системы при стрессе с данными

других исследователей. Представлены возможные механизмы влияния

стресс-реаJIизующих систем, в частности - катехоламинов, активных форшл

кислорода, на морфологические и биохимические маркеры повреждения

клеток печени. Прослежены возможные точки действия изученных в работе

агонистов опиоидных рецепторов на процессы регенерации гепатоцитов.

Основные положения и выводы логически вытекают из резулътатов

проведенных исследований и соответствуют поставленным целям и задачам.

Обоснованность научных положений, выводов и рекомендаций

подтверждается большим объемом экспериментального материапа,

использованием адекватных способов моделирования на лабораторньж

животных исследуемых патологических процессов и функционzlJIьных

механизмов, корректной статистической обработкой полученных данных и

не вызывает никаких сомнений.

Необходимо отметитъ, что материалы экспериментальной главы

несколько перегружены анализом фактического полученного материала,

выполненным автором по каждому исследуемому пок€вателю. В то же время,

к сожалению, в работе не дел€шасъ попытка разработки интегр€Lпьных

показателей стрессорных поражений у лабораторных животных на основе

статистического моделирования,, мультифакторного, дисперсионного и

дискриминантного анаJIизов. Такую задачу автор и не ставил перед собой

при планировании работы, хотя это суlцественно бы упростило

13

сравнительный анаJIиз эффективности исследуемых соединений В Динамике,

и усилило бы значимость теоретических обобщений полученных

результатов. Все необходимые для статистического моделирования

фактические данные у автора имеются. Высказанное суждение не снижает

высокой оценки ан€Lпизируемой работы, и направлено на ее улучшение с

точки зрения восприятия представленного материапа.

Исследование выполнено в строгом соответствии с правилами

надлежащей лабораторной практики (GLP) в РФ по протокопу, одобренному

Комитетом по биоэтике при Курском государственном медицинском

университете.

Текст диссертации не лишен стилистических ошибок и повторов, но

они не портят общего положительного впечатJIения от исследования.

Автореферат полностью соответствует содержанию диссертации.

Положительным качеством представленной работы является то, что ее

материаJI неоднократно обсуждался на различных научных форумах.

Основные положения диссертации отражены в 25 публикациях (в том

числе 14 статьях в научных журнаJIах и изданиях, включенных в перечень

российских рецензируемых научных журнzLлов и изданий для опубликования

основных научных результатов диссертаций). Соискателем по теме

диссертации получен 1 патент РФ. Опубликованные автором работы

адекватно отражают основные результаты проведенного исследования. Тема

диссертации соответствует научной специальности 1 4.0З.03 - патологическая

физиология.

Вопросы к работе. В порядке дискуссии хотелось бы получить ответы

автора на следующие вопросы:

1. Чем обусловлено отсутствие при оценке гепатопротекторноЙ

активности рефересного препарата - реаJIьно используемого в клинической

практике гепатопротектора с неопиоидным механизмом действия?

2. Анализ матери€lJIов раздела 3.1 показывает, что между

длительностью иммобилизационного стресса и динамикой показателей

|4

процессов ПОЛ и активностью ферментов антиоксидантной заtциты

суrцествует нелинейная зависимость. Как Вы можете ее объяснить? Какие

патофизиологические закономерности реакции на стресс могут быть с ней

связаны?

К работе имеется также несколько замечаний, преимущественно

редакционного характера, направленные на улучшение восприятия

матери€tлов диссертационного исследования:

1. В обзоре литературы не анапизируются известные механизмы и

критерии оценки гепатопротекторного действия.

2. В главе 2 (сrр. 58) представлено устаревшее наименование

питомника лабораторных животных <Столбовая)) (изменено в 2013

г).

3. В работе обоснованно применялось несколько методов

моделирования стрессового состояния лабораторных животных

(иммобилизационный стресс разной длительности, плавательный

стресс, хронический стресс ограничения подвижности). Однако при

этом не изучапись прямые:' однозначно трактуемые признаки

выраженности стрессорцого ответа (язвообразование в слизистой

желудка, состояние тимуса и селезенки, соотношение лимфоцитов и

нейтрофидов, уровень кортизона и катехоламинов в крови и др.). В

результате этого в диссертационном исследовании не представлена

попытка выполнитъ анализ специфических особенностей данных

экспериментапьных моделей, что позволило бы более четко

анаJIизировать полученные экспериментаJIьные данные, и могло

дать ценные теоретические обобщения.

4. В работе выполнено исследование показателей ПОЛ и

антиоксидантной системы в плазме крови и ткани печени при

разных сроках длительности иммобилизационного стресса (3, б и |2

часов), однако специальный статистический анализ роли

длительности стрессового воздействия не был выполнен. В

результате не были выявлены важные закономерности9 связанные с

15

фазностъю острой стресс-реакции и постстрессорного состояния.

5. Практическая рекомендация б о целесообразности использования

полученных данных при профессиональном отборе лиц, работа

которых может быть связана с развитием стресса и повреждением

печени, не подтверждена изложенными в диссертации материапами.

Щанные исследования о повышенной чувствительности к стрессу

лабораторных животных с определенным поведенческими

особенностями не могут быть экстраполированы на людей, В

системе профессион€lJIьно-психологического отбора специаJIистов

подразделений особого риска методы оценки и прогнозирования

стресс-устойчивости используются широко.

Сформулированные вопросы и отдельные замечания не снижают

ценности исследов ания А.В. Солина.

Заключение. !иссертация СОЛИНА Алексея Владимировича

<<Гепатопротекторное действие опиоидных пептидов при стрессе>, является

законченной научной квалификационной работой, в которой на основании

выполненных автором исследований разработаны теоретические положения,

совокупность которых можно квалифицировать как научное достижение -обоснование нового научного направления в области патофизиологии

повреждений внутренних органов при стрессе - исследование механизмов

лечебно-профилактического действия селективных агонистов опиоидных

рецегIторов, что вносит существенный вклад в р€Iзвитие медицинских

технологий регуляторной и метаболической защиты организма от

постстрессорных нарушений.

По своей акту€шьности', научной новизне, объёму выполненных

исследований и практической значимости полученных результатов,

представленная работа соответствует требованиям п. 9 <<Положения о

присуждении ученых степеней>>, утвержденного Постановлением

Правительства РФ от 24.09.20|Зг. N9 842 (в редакции от 02.08.2016 г),

предъявляемым к диссертациям на соискание учёной степени доктора наук, а