抗骨质疏松的药物Drugs Used for the Treatment of

Osteoporosis

骨质疏松症（ osteoporosis ）是老年人最常见的一种全身代谢性骨病，被认为是世界上发病率、死亡率最高及保健费用消耗最大的世纪性疾病。 在未来的 60 年内世界范围内的髋骨骨折人数将达到 600 万人，而髋骨骨折的患者在 1年内将有 12％～ 40 ％死于各种合并症，存活者中也有 50％的人行动不便。

概述 osteoporosis

第一节 骨质疏松的发病机制

原发性骨质疏松症是以全身骨量减少，骨组织超微结构退变为特征，骨强度降低，致使骨的脆性增加以及骨折危险性增加的一种全身性骨骼疾病。

骨质疏松症的定义

第一节 骨质疏松的发病机制

第一类：原发性骨质疏松症 第二类：继发性骨质疏松症 第三类：特发性骨质疏松症

骨质疏松症的分类

第一节 骨质疏松的发病机制

Ⅰ 型：绝经后骨质疏松症，为高转换型骨质疏松症 ; Ⅱ 型：老年性骨质疏松症，为低转换型骨质疏松症，一般发生在 65 岁以上的老年人

第一类：原发性骨质疏松症 随着年龄的增长必然发生的一种 生理性退行性病变。 分型：

骨质疏松患者 的主要症状

骨疼

骨骼变形

骨折

① 当破骨细胞激活频率过高或其吸收功能过强时，就容易导致骨量丢失，产生骨质疏松；

骨质疏松的发病机制

② 当成骨细胞功能受到抑制，钙等矿物质丢失过多或吸收减少，也都将影响骨形成的过程而导致骨质疏松。

骨质疏松的发病机制

骨吸收抑制药（ antiresorptive drugs ）骨形成促进药（ bone-forming drugs ） 骨矿化促进药（ mineralization drugs ）

骨质疏松的防治原理

双膦酸盐（ bisphosphonates ）降钙素 (calcitonin) 雌激素（ estrogen ）依普黄酮 (iprioavone)

骨吸收抑制药（ antiresorptive drugs ）

氟制剂 (fluoride) 甲状旁腺激素（ parathyroid hormone ）同化类固醇 (androgen)

骨形成促进药（ bone-forming drugs ）

钙剂维生素 D(vitamin D) 及其活性代谢物

骨矿化促进药（ mineralization drugs ）

基本原理： 具有抑制破骨细胞的骨吸收功能的作用，这些药物主要通过抑制破骨细胞的激活过程或使破骨细胞超常的破骨功能下降，从而使其对骨的吸收减少，骨的丢失也减少。

第二节 骨吸收抑制药

一、 双膦酸盐

第二节 骨吸收抑制药

bisphosphonates

pyrophosphonate

一、 双膦酸盐

第二节 骨吸收抑制药

1. 抑制骨吸收：是骨吸收的强抑制剂

① 它与羟磷灰石有很强的亲和力，在骨表面形成一个浓度梯度，阻止磷酸盐晶体的生长和溶解，干扰其他细胞对破骨细胞的激活 ;

【药理作用与作用机制】

一、 双膦酸盐

第二节 骨吸收抑制药

1. 抑制骨吸收：是骨吸收的强抑制剂

② 可改变骨基质的活性，影响骨基质对破骨细胞的激活，并直接干扰成熟的破骨细胞功能，抑制破骨细胞活性，减少骨吸收和减慢骨丢失的速度。

【药理作用与作用机制】

一、 双膦酸盐

第二节 骨吸收抑制药

1. 抑制骨吸收：是骨吸收的强抑制剂

③ 可通过细胞毒效应直接损伤破骨细胞，在低浓度时可导致破骨细胞凋亡。

2. 对骨形成的作用 可阻滞正常的骨矿化，抑制骨形成。

【药理作用与作用机制】

依替膦酸二钠 Etidronate disodium

第二节 骨吸收抑制药

为第一代 bisphosphonates 类药物 。

具有双向作用，小剂量时抑制骨吸收，大剂量时抑制骨形成 。主要用于治疗妇女绝经期后骨质疏松症，主要不良反应有腹部不适、腹泻、便软、呕吐、口炎、咽喉灼热感、皮肤瘙痒、皮疹等。

【作用特点】

氯屈膦酸二钠 Clodronate disodium

第二节 骨吸收抑制药

为第二代 bisphosphonates 药物。

主要作用于骨组织，防止羟基磷灰石结晶溶解并直接抑制破骨细胞活性，从而抑制骨吸收。不影响骨组织中矿物质的正常代谢过程。

【作用特点】

氯屈膦酸二钠 Clodronate disodium

第二节 骨吸收抑制药

临床主要用于治疗恶性肿瘤骨转移所致的疼痛和高钙血症，避免或延迟由肿瘤引致的溶骨性骨转移，并减少这种骨转移所引起的骨折 。

可发生轻度的恶心、呕吐或腹泻。可使甲状旁腺激素和血清转氨酶水平暂时性升高等。

【作用特点】

帕米膦酸钠 Pamidronate Sodium

第二节 骨吸收抑制药

为第二代 bisphosphonates 药物。

作用强度约为 etidronate sodium 的 100倍。可强烈抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用。

【作用特点】

帕米膦酸钠 Pamidronate Sodium

第二节 骨吸收抑制药

用于多种原因引起骨质疏松症，对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，可用于治疗癌症所致的高钙血症。也可用于甲状旁腺功能亢进症。

有时出现一过性感冒样症状。还可见发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和胃肠道反应，如：厌食、腹痛、便秘或腹泻等。

【作用特点】

阿仑膦酸钠 Alendronate sodium

第二节 骨吸收抑制药

为第三代 bisphosphonates 骨吸收抑制剂

骨代谢调节剂，与骨内羟磷灰石有强亲和力。能进入骨基质羟磷灰石晶体中，当破骨细胞溶解晶体，药物被释放，能抑制破骨细胞活性，并通过成骨细胞间接起抑制骨吸收作用。

【作用特点】

阿仑膦酸钠 A1endronate sodium

第二节 骨吸收抑制药

抗骨吸收作用较 etidronate sodium 强 1 000倍，并且没有骨矿化抑制作用。

临床主要用于绝经后妇女的骨质疏松症。

少数患者可见胃肠道反应，如恶心、腹胀、腹痛，便秘，消化不良，食管溃疡，偶有血钙降低，短暂白细胞升高，尿红细胞、白细胞升高。

【作用特点】

二、 降钙素 Calcitonin

第二节 骨吸收抑制药

1. 降血钙作用 ：血钙的调节

2. 抑制破骨细胞活性 ：降钙素受体

3. 对肾脏及肠道钙吸收的影响

4. 止痛作用

【药理作用与作用机制】

二、 降钙素 Calcitonin

第二节 骨吸收抑制药

1. 骨质疏松症的预防和治疗，并发挥镇痛、降低骨质疏松骨折的发生率等作用。

2. 治疗高骨转换型的骨质疏松、各种高钙血症及其危象和变性骨炎等。

有面部潮红、发热感、恶心、呕吐、食欲减退、口干、头晕及过敏性皮疹等不良反应。

【临床应用与不良反应】

三、 雌激素 Estrogen

第二节 骨吸收抑制药

Estrogen 是较早用于治疗骨质疏松症的药物。绝经后补充雌激素可以预防或减少骨量丢失，并能纠正与 estrogen 不足有关的其他健康问题，如更年期综合征等。

目前认为， estrogen 治疗 PMOP 主要是由于雌激素可以抑制妇女绝经后出现的骨转换加快，减少破骨细胞数量和抑制其破骨活性。

三、 雌激素 Estrogen

第二节 骨吸收抑制药

1. 通过对钙调节激素的影响，间接减少骨吸收。

2. 通过对骨吸收因子的影响，抑制骨吸收过程。

3. 直接作用于雌激素受体 。

【药理作用】

三、 雌激素 Estrogen

第二节 骨吸收抑制药

己烯雌酚 Diethylstibestrol 尼尔雌醇 Nylestriol 替勃龙 Tibolone 结合雌激素 Conjugated estrogen

三、 雌激素 Estrogen

第二节 骨吸收抑制药

Estrogen 治疗绝经后骨质疏松症在临床已应用了数十年了，由于该疗法常常带来较多的不良反应，该临床疗法一直有争议。

三、 雌激素 Estrogen

第二节 骨吸收抑制药

选择性雌激素受体调节剂（ selective estrogen receptor modulator ， SERMs ）

三苯氧胺（ tamoxifen, 他莫昔芬， TAM ）主要用于乳腺癌的辅助治疗 , 治疗骨质疏松时 , 可保存骨质 , 降低总胆固醇浓度 ,缺点 :增加绝经后妇女子宫内膜癌发生率雷洛昔芬（ raloxifene ， RLX ）有可能克服第一代的缺点

四、 植物雌激素 依普黄酮 ipriflavone

第二节 骨吸收抑制药

不具有 estrogen 对生殖系统的影响，但却能增加

estrogen 的活性，具有 estrogen样的抗骨质疏松症特性

【药理作用】

依普黄酮 ipriflavone

第二节 骨吸收抑制药

1. 促进成骨细胞的增殖，促进骨胶原合成和骨基 质 的矿化，增加骨量。

2. 减少破骨细胞前体细胞的增殖和分化，抑制破骨细胞的活性，降低骨吸收。

3. 通过 estrogen样作用增加 calcitonin 的分泌，间接产生抗骨吸收作用。

【作用机制】

依普黄酮 ipriflavone

第二节 骨吸收抑制药

适用于改善原发性骨质疏松症的症状，提高骨量减少者的骨密度。

少数患者可见食欲不振、胃部不适、恶心、呕吐、口腔炎、口干、舌炎、味觉异常、腹胀、腹痛、腹泻和便秘等；可出现消化性溃疡、胃肠道出血或恶化原有消化道症状。

【临床应用与不良反应】

第三节 骨形成促进药

骨形成促进药主要指通过促进成骨细胞的活性，进而促进骨形成的药物。

主要包括： 氟制剂 (fluoride) 甲状旁腺激素 (parathyroid hormone, PTH)

雄激素（ androgen）

第三节 骨形成促进药

氟 (fluorin)是维持人体生理活动，保证骨骼、牙齿正常所必须的一种微量元素。

Fluoride对骨骼的正常发育和矿化有促进作用。

Fluoride具有强烈的亲骨性，对维持骨和牙齿的正常结构有非常重要的作用。

一、 氟制剂 Fluoride

第三节 骨形成促进药

Fluoride与羟磷灰石结晶中的 OH-发生置换，形成体积较大的氟磷灰石结晶，导致骨与细胞外液可交换面积缩少，阻碍骨钙的动员和移出。骨的溶解度降低，使骨对 PTH的作用产生抵抗，破骨细胞活动减弱。

Fluoride 又是一个很强的骨形成促进剂，对成骨细胞有明显的刺激作用，这已在体内和体外研究所证明。

一、 氟制剂 Fluoride

第三节 骨形成促进药

氟化钠 Sodium fluoride 一氟磷酸二钠 Sodium monofluorophosphate 一氟磷酸谷氨酰胺 Glutamine monofluorophosphate

一、 氟制剂 Fluoride

第三节 骨形成促进药

适用于骨质疏松症。 可出现胃肠道反应。还可出现肢体疼痛综合征，多由过量引起，减量或停药数周后可改善症状。肾功能减退者慎用。应同时补钙。

儿童或生长发育期、妊娠或哺乳妇女、骨软化症、严重肾衰、高血钙症及高尿钙症患者禁用本品。

一、 氟制剂 Fluoride

PTH是一种单链多肽激素，由 84个氨基酸组成。在甲状旁腺内生成前体，通过甲状旁腺的主细胞分泌。

PTH作用于骨、肾和小肠，升高血Ca2+而调节钙磷代谢。

血Ca2+水平对 PTH分泌负反馈调控是维持血Ca2+浓度相对恒定的主要机制。

二、 甲状旁腺激素 parathyroid hormone,PTH

成骨细胞膜和肾小管细胞膜均有 PTH 受体，能与 PTH 片段结合；

小剂量 PTH 激动成骨细胞膜 PTH 受体，通过腺苷酸环化酶系统，产生骨形成大于骨吸收的效应；

但大剂量 PTH 通过 PTH 受体激活磷酯酶 C系统，加强破骨细胞功能，使骨吸收效应超过成骨效应。

PTH

PTH 可激活肾远曲小管细胞基膜侧的二氢吡啶敏感的钙通道，增强管腔侧Na+-Ca2+交换，增加 Ca2+的重吸收；

PTH 还能显著抑制远端近曲小管对磷的重吸收，促进近曲小管 1， 25-(OH)2D3 ( 活性维生素 D) 的合成，降低其代谢降解和失活。

1 ， 25-(OH)2D3能促进肠道吸收 Ca2+

，升高血 Ca2+。

PTH

PTH 能增加成骨细胞的数目，促进成骨细胞释放骨生长因子，促进骨形成。

PTH 也能增加破骨细胞的数目及活力，促进骨吸收，升高血 Ca2+

PTH 促进正常骨的形成；而破骨细胞抑制药抑制破骨细胞活性，防止骨质疏松的发展。

破骨细胞抑制药不能使已被破坏的骨重建，联合应用 PTH 可提高骨量、改善骨质量。

PTH

【药理作用】

治疗骨质疏松症，也可用于原发性甲状旁腺功能减退症。应同时加服维生素 D和钙。

甲状旁腺激素因长期使用会因抗体产生而失效，一般仅适用于急救。

PTH

【临床应用】

androgen减少是男性老人发生骨质疏松的重要原因之一，雄激素可促进蛋白质和骨胶原的合成，刺激骨形成，雄激素还有保留钙、磷、钾等作用，因此已有学者用雄激素治疗男性骨质疏松，但因其副作用较大，治疗方法和剂量及利弊关系仍在进一步研究之中。

三 雄激素和蛋白同化剂 androgen and anabolic hormone

雄激素

anabolic hormone 为雄激素睾丸酮的合成衍生物，有减少骨吸收的作用，而且还有增强骨形成的作用，是一种正性骨形成药物。由于长期使用可出现钠潴留、雄性化和使高密度脂蛋白减少，低度脂蛋白升高及影响肝功能等而限制其使用。

androgen and anabolic hormone

蛋白同化剂

代表药物有： 司坦唑醇（ Stanozolol） 苯丙酸诺龙（ Nandrolone phenylpropionate

） 去氢甲睾酮（Metandienone）

androgen and anabolic hormone

蛋白同化剂

钙矿化促进药钙矿化促进药 能够促进骨矿物质沉淀的药物 , 包

括钙剂和维生素 D 1 钙制剂 2 维生素 D

钙制剂钙制剂 药理作用 (1) 补充矿物质 , 促进骨钙化 ,

利于骨和牙齿的形成 (2) 维持神经肌肉组织的正常兴奋性 , 增强心肌收缩力 (3) 降低毛细血管通透性 , 并有消炎抗过敏作用

临床用途 (1) 用于急慢性低 calcium 血症, 手足抽搐 ;(2) 预防和治疗各种原因所致的佝偻病 , 骨化症 , 骨质疏松症 , 肾性骨病 , 甲状旁腺功能减退和假性甲状旁腺功能减退 .(3) 它和镁是相互拮抗的 , 所以可以作为…… ?

不良反应 口服大量 calcium 可致轻度胃部不适 , 严重可引起胃酸增多 ,厌食 . 过量可致高血钙症 . 静脉注射时 , 有全身发热感 , 过快可引起心律失常 , 甚至室颤或心脏骤停 .

维生素维生素 DD 包括维生素 D2, 维生素 D3, 骨化二醇

和骨化三醇 药理作用 :(1) 骨化三醇能增加小肠吸

收饮食中钙和磷 , 与 PTH 一起通过骨矿物质溶解 , 促使钙从骨钙库释放维持钙磷平衡 (2) 骨化三醇可增加成骨细胞的活性 , 合并小剂量能增加肠对钙的吸收 , 可预防脊柱和股骨骨折

临床应用 :1 治疗 vitaminD 缺乏症 2 慢性肾功能衰竭 3 骨质疏松症 4 牛皮癣局部应用有效地减少患者的皮屑 . 痂的厚度和红斑 5 预防维生素 D 的缺乏症

不良反应 1 长期大量使用可引起高血钙 ,食欲不振等 ; 若肾功能受损 . 可引起多尿, 蛋白尿等 ;孕妇使用过量 , 使胎儿瓣膜上主动脉狭窄 , 脉管受损 , 甲状旁腺功能抑制使新生儿长期低钙抽搐