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© 2006 Plataforma Bioinformàtica de la UAB

SNPs y QTLs: descubriendo

la base genética de las enfermedades

A G A G T T C T G C T C GA G G G T T A T G C G C G




Cursd’introducció a la bioinformàticaCursd’introducció a la bioinformàticaPlataforma Bioinformàtica de la UAB


Variación heredable del genoma humano

SNPs

A G A G T T C T G C T C G

A G G G T T A T G C G C G



Single Nucleotide Polymorphism

SNPs


Representatividad

Información disponible

Interés

SNPs Base genética de la individualidad humana


A G G G T T A T G C G C G

Se han posicionado en el GH más de 11 millones de SNP

90% de las diferencias en DNA son uno o pocos nucleótidos

En promedio dos personar difieren en 3 millones de nucleótidos

Contribución de los genes a enfermedades comunes como la fibromialgia, el SFC, el cáncer, la diabetis o la enfermedad mental

Significado de la variabilidad genética humana

SNPsSingle Nucleotide Polymorphism


FrecuenciaAlélica

Tiempo

1

0

gen.4Nt 1

1/

Naturaleza de los SNPs:Teoría neutralista de la evolución molecular


Bases de datos SNPs

• entrezSNPs dbSNP del NCBI http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=SnpColaboracion entre el National Human Genome Research Institute y el National Center for Biotechnology Information (NCBI)

– Recopila SNPs y polimorfismos por inserción y delección de varias especies.– En Agosto del 2002, dbSNP incluye 4.700.000 SNPs.

• International HapMap Project: http://www.hapmap.org/index.html.en

• PerlGen: http://genome.perlegen.com/haplotype/

• The SNP consortium (TSC) http://snp.cshl.org/

– Colaboración pública y privada: Bayer, Roche, IBM, Pfizer, Novartis, Motorola……– Se han caracterizado cerca de 1.5 millones de SNPs; se registradan las frecuencias

alélicas de los tres mayores grupos de población human ~57,000 SNPs.

• HGVbase: human sequence variation database http://hgvbase.cgb.ki.se/

– Colección no redundante de todas las variantes conocidas o supuestas de DNA humano

• SVD-Sequence Variation (HMutDB) http://www2.ebi.ac.uk/mutations/

– Un proyecto del EBI.

• HUGO Mutation Db Initiative (MDI) http://www.genomic.unimelb.edu.ua/mdi/dblist/dblist.html

– De la Human Genome Variation Society


Bases de datos SNPs

• SNP de referencia• Notación SNPs


Niveles de descripción de la variación genética en el genoma

SNPs BRCA2

Individual 1 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 2 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 3 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 4 acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 5 acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 6 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacagIndividual 7 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacagIndividual 8 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacagIndividual 9 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag

one-dimensional: SNP

multi-dimensional: Haplotype


SNPs

HLA

Distribución heterocigosidad Cromosoma 6 (2001 Nature 409: 928-941)


Estructura multidimensional de la variabilidad genética en el genoma humano


A G G G T T C T G C G C GA G G G T T A T G C G C G

A G A G T T C T G C T C GA G A G T T C T G C T C GA G A G T T C T G C T C GA G A G T T C T G C T C GA G A G T T C T G C T C G

A G G G T T A T G C G C GA G G G T T A T G C G C GA G G G T T A T G C G C GA G G G T T A T G C G C GA G G G T T A T G C G C G

SNPs


Recombinación y Desequilibrio de

ligamiento

Estructura multidimensional de la variabilidad genética en el genoma humano

SNPs


Desequilibrio de ligamiento (D’ Lewontin)

B1 B2 Total

A1 p11 = p1q1 + D p12 = p1q2 - D p1

A2 p21 = p2q1 - D p22 = p2q2 + D p2

Total q1 q2 1D’ = D / Dmax

SNPs


Desequilibrio de ligamiento

Distribución del DL a lo largo del gen de la lipasa lipotroteína humana (LPL). 66 SNPs en apr. 10 kb de 142 cromosomas

Bloques de ligamiento o Tag SNPs

SNPs


Estructura multidimensional de los Haplotipos

The empirical space:

Data desideratum

SNPs


Human genetic diversity database

SNP1 SNP2 SNP3

Secuenceindividual 1

Secuence individual 2

...

...

A/A

A/C

G/C

C/C

G/T

T/T

Disequilibriumamong SNPs

Estimation of frequencies


5q31 Región asociada a enfermedad de Crohn

Análisis estructura haplotípica 500 kb de 103 SNPs comunes (>5%)

Bloque 1

76% GGACAACC

18% AATTCGGG

Bloque 1

76% GGACAACTC

15% AATTCGGTG

3% AATTCGGCG

Tag SNP


5q31

•65-85 % del genoma humano puede estar organizado en bloques

•Unos pocos SNPs en un organismo marcan un haplotipo.

•Con sólo estudiar 300000-600000 tag SNPs de los 10 millones de SNPs basta para identificar eficientemente los haplotipos del genoma humano.

Análisis estructura haplotípica 500 kb de 103 SNPs comunes (>5%)


5q31

Tamaño medio de los bloques

•Africanos: 11 kb•Caucásico: 22 kb•Asiáticos: 22 kb

•51% bloques 3 continentes•72% bloques 2 continentes•28% bloque 1 continente (90% África)

Estudio de 929 bloques haplotípicos de África, Asia y

Europa


Linkage Disequilibrium

Linkage blocks

Recombination Hotspot

Associated SitesTagSNPs


International HapMap Project (http://www.hapmap.org)


1. 270 muestras de DNA diferentes

grupos étnicosAfricano (YRI)Asiático (CHO y JPT)Europeo (CEU)

2. >1.000.000 SNPs espaciados 5 kb y comunes (Minor Freq Allele, MFA > 0,05)

3. Estructura haplotípica

El catálogo haplotipos para cada bloque constituye -> el mapa haplotípico del genoma humano

SNPs International HapMap Project (http://www.hapmap.org)


1. Disponer datos genotípicos diferentes grupos

étnicos

2. Selección TagSNPs estudio asociación -> Potencial para Whole Genome Association studies

3. Evaluación significación estadística e interpretación resultados

4. Estudio de los alelos menos comunes

5. Estudio variación estructural

6. Farmacogenómica

Aplicaciones biomédicas



Human genetic & phenotypic diversity database

SNP1 SNP2 SNP3

Secuenceindividual 1

Secuence individual 2

...

...

A/A

A/C

G/C

C/C

G/T

T/T

...

Disease 1

Healthy

Phenotype

Estimation phenotypic effect

Association studies: Phenotpyic effect of SNPs

Genotype

...

Trait i

x2

x1

Cervical

Cancer


Studies of cohorts at a great scale

•deCODE (Islandia)•Estonia•Germany•Canada•Japan•China

•USA

•UK Biobanks

BioBanks:


Association studies: Recurso Web

http://bioinfo.iconcologia.net/SNPstats/


Genome-wide association studies

Phenotypic distribution of

a trait

Disease

Threshold value

Normal phenotypeSNPs

affecting the disease


Asociación genética -> Culpable por asociación

Pacientes vs Control

SNP2 (A/T) 100% A 0% T 0% A 100% T

SNP3 (T/G) 80% T 20% G 60% T 20% G

SNPn

SNP1 (G/C) 40% G 60% C 40% G 60% C


Hoy podemos abordar el análisis de asociación de miles de SNPs, pudiendo

desvelar la base genética de las enfermedades.


Translation of genetic-

phenotypic information

into the clinical practise

D.R. Bentley. 2004 Nature 429: 440-445


Translation of genetic-

phenotypic information

into the clinical practise

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