(Aus dem Institut~ fiir Krebsforschung, Berlin. Direktor: Geheimrat Prof. Dr. Blumenthal.)

Zum Gewiichsproblem. ~tiologische und therapeufische Untersuchungen.

Von Hans Auler.

In frfiheren Arbeiten ist von uns darauf hingewiesen worden, dab es nieht mehr geboten erseheine, hinsiehtlieh der )ktiologie der b6sartigen GewD~ehse rein kausal yon einer Krebsursaehe zu spreehen. Es wurde bei der anerkannten Bedeutung der konditionellen bzw. disposit, ionellen Faktoren vorgesehlagen, alle fiir die Entstehung der b6sartigen Ge- wiichse notwendigen Faktoren zusammenfassend als das genetisehe System der Gew~ehserkrankungen zu bezeiehnen. Die wiehtigsten Faktoren dieses Systems sind gegeben 1. in dem l)ifferenzierungsgrad der Zellen, 2. in dem Grade der Isolation, 3. in der I)isposition des Ge- sehwulsttrSgers, welche primiir durch eine Anom~lie des Magen- und Darmkam~ls und seiner Flora gegeben ist. de h6her eine Zelle diffe- renziert ist, um so seltener stellen wit ihre nmligne Entar tung lest. Diese GesetzmitBigkeit wird erweitert dureh den Befund, dab innerhalb eines Zellsystems immer (tie junge, noeh nicht voll differenzierte Ze|le b6sartig wird und nieht die ausgereifte Zelle. Diese ErkenntlfiS ist unbereehtigter- weise eine Sttitze ftir die Entstehung der b6sartigen Zelle aus der embryo- nalen Zelle geworden. Zweifellos kann sieh aus versprengten embryo- nMen Zellen eine b6s~rtige Gesehwulst entwickeln, wenn alle konditio- nellen Faktoren gegeben sind. Es ist t~ber falseh, zu sagen : well die Ent- stehung yon Tumoren aus versprengten Keimen sieher festgestellt ist, entstehen alle bSsartigen Gesehwiilste aus embryonMen Zellen. Der experimentellen, morphologisehen Krebsforsehung mug es als beson- deres Verdienst angereehnet werden, diese Frage geklSzt und dariiber hinaus die schon friiher yon vielen Autoren ausgesprochene Vermutung wahrseheinlich gemaeht zu haben, dab im Siiugetierorganismus fiir die meisten Zellsysteme eine ihnliehe indifferenzierte Keimzellensehieht angenommen werden mug, wie wit sie in der CambiMzellsehieht der Pflanzen kennen. Aus dieser Zellsehieht entwiekeln sieh bei der Pflanze alle hyperplastisehen Prozesse infekti6ser und nieht infektiSser Art. I m

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S~ugetierorganismus entwickeln sich die bSsartigen Geschwfilste aus der analogen Zellsehicht. Hinsiehtlich des Differenzierungsgrad6s der Zelle, welche b6sartig werden kann, dfirfen wir definieren: nur eine em- bryonale Ze]le oder h~ufiger eine dieser potentiell gleichwertige Zelle (Cambialzelle) des Organismus kann bSsartig werden.

Der zweite ffir die Entstehung der b6sartigen Gew~chse unerl~Bliehe Faktor ist gegeben in der Isolation der Zelle, d. h. in der Aussehaltung der Zelle aus dem zentral einsinnig geleiteten Organismus. Die Isolierung einer Zellgruppe kann bedingt sein a) dutch Entwieklungsst6rungen, b) dutch Traumen, c) dutch ehemisehe Insulte, d) durch das physiolo- gische Altern (physiologisehe Isolation Childs), e) dureh infolge patho- logiseher Prozesse bedingte Isolation (ehronische Entztindung, dureh hormonale Anomalien bedingte Isolation). Diese beiden Faktoren sind, jeder f/it sieh und zusamlnen, wichtig ffir die Entstehung b6sartiger Gew/iehse. Wenn aber die dispositionelle Grundlage fehlt, welehe humo- ral der indifferenzierten Zellgruppe vermittelt wird, so kann keine Ge- schwulst entstehen. Warum entsteht das branehiogene Carcinom erst beim erwaehsenen und alternden Menschen und nicht schon intrauterin oder ira S/~uglingsalter ? Die gleiche Frage gilt bei den Warzenkrebsen und beim Narbenkrebs. Die Antwort lautet : Well die dispositionelle Basis ira Wirtsorganismus fehlt, ohne die ein Zellkomplex, bei dem die beiden ersten Faktoren des genetisehen Systems gegeben sind, nieht b6sartig wer- den kann. Eine seheinbare Ausnahme maehen die pigmenthaltigen Tumoren des jugendliehen Alters, die melanotisehen Tumoren und die Chlorome. Eine anamnestisch zah]enm~Big begriindete Zwischenstufe zwisehen diesen und den Careinomen sind die Sarkome. Bei den pigmenthaltigen Tu- moren ist der dispositionell gegebene Faktor in Stoffen zu suehen, die dutch den Pigmentstoffweehsel entstehen. Bei den Sarkomen entsteht der eigentliehe ~tiologisehe Faktor h/~ufig und die Disposition ira An- schluB an Infektionen (Streptococcus haemolytieus). Das experimentelle Carcinom - - erzeugt dutch bekannte leben@ und tote Reize - - isf die n~ehste Gruppe. In diesen F/~llen bedingt der/~tiologisehe Reiz die F aG toren 2 und 3. Die lokale Disposition und die generelle Disposition k6nnen dureh diese Reize gleiehzeitig bedingt sein. Die Hauptgruppe der spon- tanen Krebse entwickelt sieh jedoeh auf dem Boden einer Disposition. Wir linden diese in einer Anomalie des Darmstoffweehsels und seiner Flora. Diese ist erkennbar dureh den Abbautypus der Polysaceharide und der MonosaCcharide, durch den Abbau der Blut- und Gallenfarbstoffe, den mangelnden Fet tabbau and die gesteigerte EiweiBf/~ulnis. Aus16send ffir die im Darm auftretenden Ver~nderungen scheinen Intermedi/~rprodukte im Abbau der Polysaecharide zu sein, die auf den Abbau der Monosaceharide eine inaktivierende Wirkung haben, so dab wir nieh~ selten Zueker in den Faeces krebskranker Men-

Zum Gew~ehsprobtein. 283

schen u n d Tiere nachweisen k6nnen. Die Anwesenhei t dieser Inak t i - va toren im Darm bedingt welter eine in fast a l l en FMlen naehweisbare Umste l lung im Blutfarbstoff- und GMlenfarbstoffabbau. Die Urobil ino- genreakt ion ist in den Faecesext rakten der meisten bis je tzt un te r sueh ten K r e b s k r a n k e n positiv.

Die mit Urobilinreagens versetzten Faecesextrakte zeigen selten eine positive Reaktion. Dureh Wi~rme eingeengte und mit Reagens versetzte Faeces zeigen einen deutlichen Absorptionsstreifen im Spektrum. Naeh Aufkochen yon Faeces- extrakten careinomatSser Menschen mit Natronlauge oder Nylanders Reagens tri t t meistens (naeh dem Erkalten) elne Gerinnung ein. Auf Zusatz yon Lugolseher L6sung zu Faeeesextrakt,en stellt sieh eine der Glykogenjodfarbe sehr ~hnliehe it~6tung ein. Die pH-Zahl der Faeces ist durehsehnittlieh 6,8--6,9. Um diese Befunde experimentell zu festigen and zu erweitern, haben wir TumormSuse mit 5proz. St~rkelSsung geftittert and den Not tfiglieh untersueht. Als Kontrollen dienten ohne Sthrke gefiitterte NormalmSuse und eine II. Gruppe yon Normal- mhusen, wetehe ebenfalls mit 5proz. St~trkel6sung gefiittert wurden. Bei den Normal-St~rkem~usen wurde im Gegensatz zu den Normalm/tusen am 5. Tage n~eh der Fiitterung die Urobilinogenreaktion in den Faeces positiv. Urobilin- reaktion war negativ, die Jodreaktion ebenf~lls. Bei den Tumor-Stgrketieren war die Urobi[inogenreaktion ~_~eg~tiv, vorher sehwaeh positiv. Die Tumoren zeigten sehon am 2. Tage der St~rkef[itterung eine enorme Waehstumsaktivierung. Vom 10. bis 12. Tage der Fiitterung ab traten ~iuger[ieh siehtbare Hi~morrhagien in den Tumoren auf. (~leiehzeitig wurden die Tumoren kleiner, bei einem groBen Teile der Tiere gingen (lie Tumoren zuriiek. Ein grOl3erer Teil der Tiere starb an den Folgen der dutch Tumorzerf~d[ bedingten Intoxikation. Die Tumoren waren trotz der riesigen (.IrSBe his a~ff geringe Kapselreste vollkommen nekrotisch. P~rallelversuehe mit Dextrin untersehieden sieh yon denen der StSrkegruppe dadureh, dag (tie Tumoren die bei den St/irketieren anf/inglieh beobaehtete Waehstumsaktivicrung vermissen ]iegen. Die Tumoren neigten sehon wml 2. Tage der Fiitterung an zu Blutungen und wurden kleiner. Bei einem Teile der Tiere verborkten (lie Tumoren oder gi~gen per resorptionem zuriiek. Die Mort alit/it in tier Dextrin-Tumorgruppe war gr6ger als in der St~rke-Tumorgruppe. Die mit Dextrin gefiitterten Normal- tiere gediehen gut, ebenso wie die St~trke-Normaltiere.

Diese Versuehe erwShne ieh hier nu r kurz zweeks Vervollst i indigung des kl inisehen Bildes und komme an anderer Stelle darauf zuriiek. Die kliniseh a n d experimentell nachweisbare Folge der Ff i t t e rung yon Polysaeehariden ist die im Serum naehweisbare, unkompens ie r te Aeidose. Wi t wissen dutch die Arbei ten Kaemmerers, welehe groBe Bedeu tung der Darmflora fiir den Abbau der Blur- und Galtenfarbstoffe zukommt . Der Abbau der Blut- und Gallenfarbstoffe dureh die Darmflora ist ab- hgngig yon der Art und dem Grade des Kohlehydra tabbaues im Darm, yore i)~ a n d der Eiweiftf~ulnis im Darm. Dureh Dextr inf / i t te rung ge- lang es, den Darmstoffweehsel u n d den seiner Flora bei Tumormi~usen wieder normal zu gestalten. Diese Umges ta l tung bewirkte, dab Maltose wieder verggrbar wurde und Sgurebi ldung auftrat . Normalt iere, welehe mi t Dext r in 10 Tage lang vor der I m p f u n g mi t Tumorbre i gefii t tert wurden, sind dutch diese F i i t t e rung bzw. du tch die Wirkung derselben

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im Darm gegen das Tumorwachstum geschiitzt. Auf den Rat v0n O. War- burg habe ich vor einigen Jahren an Tumortiere Blur verffittert, weil bei dem l~eiehtum an Atmungsferment in den roten BlutkSrperchen angenommen werden konnte, dal] eine therapeutische Wirkung sich einstellte. Das Gegenteil war der Fall. Die Tumoren zeigten ein wesent- lich st~rkeres Wachstum als die der Kontrolltiere. Blutzusatz zu Tumor- brei aktiviert das Geschwulstwachstum ebenfalls sehr stark und ist eine bew~hrte Methode, sehleeht wachsende Tumoren wieder virulent zu machen. Unsere damalige Vermutung, dal] durch einen anormalen Abbau des Blutfarbstoffes die Waehstumsaktivierung bedingt sei, findet durch unsere jetzigen Befunde eine weitere Stfitze. Es war nun unsere n~chste Aufgabe, naehzuweisen, ob in der b6sartigen Geschwulst selbst diese Inaktivatoren vorhanden sind. Dies war an sich schon wahrscheinlich in Anbetracht der Transplantationstumoren, welehe ein normales Tier umzustimmen in der Lage sind. F.P . Tinozzi und ich haben in allen bis jetzt untersuehten Tumoren Inaktivatoren nachweisen k6nnen, welche in vitro den fermentativen Abbau der Kohlehydrate hemmen. Es ist uns gelungen, dureh weitgehende Reinigung einen KSrper aus Tumorextrakten zu iso]ieren, welcher diese hemmende Wirkung in st~r- kerer Weise bedingt als der Frisehextr~kt. Dieser Stoff hat griine Farbe und gibt die Furfurolreaktion. Wir konnten den Naehweis fiihren, dab diese Inaktivatoren bus dem Tumor fiber den Kreislauf zu dem Darm gelangen und dort wirksam sind. Mit diesem Befunde ist der seheinbare Gegensatz, der zwischen Transplantationstumoren und Spontantumoren hinsichtlich der Disposition best~nden hat, beseitigt.

Die Inaktivatoren des Impftumors setzen im Normaltier diejenige Dis- position, welehe bei der Entstehung der Spontantumoren primer durch ahnliehe Substanzen, die infolge einer Stoffwechselanomalie hn Abbau der Kohlehydrate gebildet werden, im Darm, und zwar hauptsaehlich im Dick- darm ihren Ursprung hat. Wir verstehen jetzt, warum bei der ImPfung yon Tumoren bei zu gro~en Verdfinnungen der Tumor nieht angeht. Der K6rper kann dutch die geringe Tumorzellmenge nicht umgestellt werden. Verst~ndlieh werden hierdureh die Befunde, in denen es gelang, durch Bakterienaufschwemmungen, die aus Tumorgewebe stammten, oder welche in Tumorextrakten geziichtet wurden, am Tier Geschwiilste zu erzeugen. Durch die mit Inaktivatoren behafteten Bakterien ent- standen am Orte der Impfung diejenigen Stoffe, die lokal und genere]l die Disposition zur Krebsbildung setzen. Die Disposition kann vorhanden sein, ohne dal] Faktor I u n d I I gegeben sind, dann entsteht kein Krebs oder erst dann, wenn dutch Trauma oder einen anderen Reiz die ]okalen Bedingungen zur Krebsbildung erftillt sind. Faktor I und I I kSnnen gegeben sein; fehlt die Disposition, so ist die Entstehung yon Krebs un- m6glich; im anderen Falle miil~te sieh z. B. d~s branchiogene Carcinom

Zum Gew~tchsproblem. 285

frtiher entwickeln und nicht erst im hOheren Lebensalter. Auf Grund des Vorangegangenen gilt fiir die bSs~rtige Zelle folgende I)efinition: Die bSsartige Zelle ist eine embryonale oder eine der embryona.len potentiell gleichwertige Zelle, welche bei bestehender oder naeh voll- zogener Isolation ~uf dem Boden einer erworbenen oder vererbten Dis- position bSsartig wird.

I I .

Bei den krebskranken Mensehen linden wit humoral folgende Ver- ~nderungen, welehe fiir das Waehstum der b6sartigen Zelle eine Bedeu- tung h~ben.

1. Die Reaktion des Blutes, welehe beim Krebskranken mehr naeh der alkalisehen Seite eingestellt ist, wodureh der Reaktionsverlauf wieh- tiger Vorg/~nge ges werden kann, z. B. Gs Wasserhaushalt (Hydrs

2. Das Verh/~ltnis Kal. :CMe. ist beim Krebskranken zugunsten des Kaliums ver~tndert. Wasserhaushalt und G~rung werden hierdureh in dem gleiehen Sinne beeinflugt wie dureh 1.

3. Die Vermehrung des Fibrinogens und Globulins in Blur und Lymphe. Ohne Fibrinogen ist die Tumorzelle nieht lebensf~hig. Ein- griffe, welehe zu einem Fibrinogensehwunde im Organismus fiihren, haben eine sta.rke Wirkung auf die Tumorzelle, z. B. (tie Phosphorver- giftung. Phosphor und das Ikterogen Ehrlichs sind Gifte, welehe den Entstehungsort des Fibrinogens, die Leber, angreifen. Immunzust~nde, welehe sieh dureh eine Vermehrung des Fibrinogens auszeiehnen, sind sowohl im Tierexperiment, wie beim Mensehen dispositionell sehr wiehtig. DiGs gilt ganz besonders fiir dig n~eh iiberst~ndener Infektion dutch Streptokokken und St~phylokokken a.uftcetenden [nltllunzust.fin(le. l)ie [nfektion dutch Streptokokken, Pneumokokken und Staphylokokken zeigt am gesehwulstkranken Mensehen und Tier, solange die Parasiten im ()rganismus virulent sind, eine st~rke Waehstumshemmung nm Tumor. Sie wird um so st:~rker, je gr66er das von der lnfektien be- troffene Gebiet ist und je virulenter die Erreger sind. Auf Tumorgewebe geziiehtete Streptokokken sind ~m wirksamsten. Von 20 Ca-Miiusen (TumorEhrlich), welehe mit in Tmnorbouillon geziiehteten Streptokokken subeut~n geimpft waren, verloren 17 Tiere ihren Tumor, 3 Tiere hat ten naeh iiberstandener Infektion noeh einen Tumor, weleher intensiv welter wuehs. Beim krebskr~nken Mensehen h~tben wit ebenfalls die starke waehstumshemmende Wirkung yon Streptokokkeninfektionen beob- aehten k6nnen, und zwar nieht nur beim Erysipel, sondern aueh bei Furunkulosis und ktinstlieh gesetzten Streiptekokkenabscessen. W~ihrend der Zeit der Infektion setzt aueh beim krebskranken Mensehen eine starke Riiekbildung am Tumor ein. Der Typus der l/fiekbildung ist der per resorptionem. Tri t t spont~n oder dureh therapeutisehe M~Blmhmen

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bedingt (Streptoserin) die Infektion zuriiek, so ist oft sehr starke Waehs- tumsaktivierung der Gesehwulstreste und Genemlisation die Folge. Die Generalisation ktindigt sich oft an dureh das Auftreten einer Haut- ver~nderung, welehe dem Erythema exsudativum multiforme sehr ~hn- lich ist. Gelegent]ieh ist bei solchen Kranken eine typische Urticari~ sichtbar, die prognostiseh sehr nngiinstig zu werten ist.

Die gtinstige Wirkung an der Gesehwulst w~hrend der Infektion ist bedingt dutch die Stoffweehselprodukte der Parasiten nnd die dadureh gegebenen Vergnderungen des Organismus. Es treten ~uf eine 1Re~k- tionsverschiebung des Blutes zur Aeidose, ein starker Abbau der Kohle- hydrate, eine starke Bindung des Fibrinogens. Ein weiterer wichtiger Faktor ist die Bildung yon peroxydartigen Verbindungen, welche in- folge der Katalasearmut der Bakterien vom K6rper abgebaut werden und denAufb~utypus der Kohlehydrate weitgehend bestimmen. Die durch die Bakterien gebildeten leieht verbrennbaren Sauren und das fast immer bei Streptokokkeninfektionen auftretende Aceton steigern in- fo]ge C02-Bildung das Oxydationspotential des Organismus. Mit anderen Worten, dureh die Streptokokkeninfektion wird im therapeutischen Sinne derjenige Zust~nd erreieht, den wir nach dem augenblieklichen Stande tier Forsehung Ms den therapeutiseh wertvollsten zu erstreben suehen. Die naeh ErysipeI auftretenden spontanen Rfiekbildungen bSs- artiger Gew/iehse sind dureh das Vorangegangene geniigend erklS, rt.

Unsere klinisehen Erfahrungen am Mensehen stimmen mit den ex- perimentellen Ergebnissen v61!ig iiberein: t{fiekbildung der Tumoren w/~hrend der Infektion, Waehstumsintensivierung und Generalisation naeh eingetretener Immunitgt, Auftreten yon Sarkomen und Carei- nomen bei his dahin gesunden Mensehen naeh Uberstehen yon Strepto- kokkeninfektionen.

Eine bis jetzt v611ig unbeaehtete dispositionelle Grundlage fiir die Gew/~ehsentstehung geben die allergisehen Erkrankungen und die mit dieser Krankheitsgruppe eng verbundene Anaphylaxie. Die Tatsaehe, dab im Blute der krebskranken Menschen lytisehe, gegen die Tumorzetle geriehtete Stoffe vorhanden sind, die in vitro dureh geringe Magnahmen, z. B. dutch Inaktivierung und Komplementzusatz, dureh Verdiinnung wieder aktiv gemaeht werden kSnnen, weist an sieh sehon darauf bin, dab ein atypiseher Reaktionsmodus zwisehen den Tumorzellen und in den AntikSrpern im Gesehwulsttr~ger gegeben ist. Die Anamnese bei krebskranken Mensehen ergibt oft, dab die Kranken gegen irgendeine als Allergen bekannte Substanz empfindlieh waren und Erytheme gehabt haben. Der Gesehwulsttr/~ger selbst ist in der klinisehen Prfifung gegen Allergene empfindlieher als der gesunde Menseh. ])as empfindliehste Gewebe der Gesehwulstkranken ist naeh unseren bisherigen Erfah- rungen der Tumor selbst. An erster Stelle unter den wirksamen Aller-

Zum Gewi~chsproblem. 287

genen steht der Extrakt aus Geschwiilsten bzw. das Blur yon Geschwulst- tr~gern. Der urs~chlich mit den Mlergischen Hautreaktionen eng zu- sammenh~ngende Dermographismus Mbus ist bei krebskranken Men- schen nicht selten, besonders bei jfingeren Individuen, die noch nicht kachektisch sind. Diese Befunde weisen auf die groBe l~olle hin, welche dem autonomen Nervensystem ffir das Wachstum der b6sartigen Ge- schwiilste zugesprochen werden muB. Experimentell konnten Tinozzi, Helm und ich vor einigen Jahren Befunde erheben, welche den Einflug des autonomen Nervensystems auf das Geschwulstwachstum zeigten. Die Allergieforschung ist in den letzten J ahren zu der Erkenntnis ge- langt, dab das autonome Nervensystem an den Vorg/ingen der aller- gischen geaktionen sehr stark beteiligt ist. Das Verh/~ltnis Kalium- CMcium ist fiir die Art des Reaktionsablaufes entscheidend bei der Mler- gischen geakt ion und bestimmend ffir den Reaktionstypus des auto- nomen Nervensystems. Es liegt nicht in meiner Absicht, den Mlergischen l~eaktionszastand Ms solchen ohne weiteres als Disposition fiir die b6s- artigen Gew~chse anzuspreehen. Es ist lediglich eine klinische Er- fahrung, gestiitzt dutch die experimentellen Untersuchungen yon Pelczar und mir. Die humorMen Ver/s die wir ffir den Allergiezustand annehmen, sind wohl viel allgemeiner und umfassender, als wir zur Zeit wissen. Alle postinfekti6sen Zust~nde, z. B. Lues, in denen AntikSrper nachweisbar sind aber als solche keine Heilwirkung zeigen, sind der Allergic sehr nahe vcrwandt. So aueh der humorale Reaktionsmodus bei Geschwulsttr~gern. Der krebskranke Organismus besitzt Lysine gegen die b6s,u'tigen Zellen, welehe in vitro und in vivo n~ehweisbar sind. [m Organismus bleiben die Antik6rper l)loekiert und unwirksam, d. h. der krebskranke Organismus ist der biisartigen Zelie gegen/iber allergisch cingeste/lt, aber nieht nm' dieser sondern aueh anderen bekannten Allergenen gegeniiber.

Beispicl: Eitt ~m Chondrosarkom des l~eckens leidcnder 62 Ja.hrc alter Mann schneider mit der Maschine Brennesseh~. An der Hand bilden sieh Quaddeln in- folge Beriihrung mit den Pflanzcn. In ganz kurzcr Zeit ist der ganze K6rper mit Quaddeln bedeckt, des Patient wird bewui3tlos und crwaeht erst nach mehrcren Stunden. Vor der Krankhcit hatte dcr P~tient nie cine Empfindlichkeit gegen Brennesscln beob~chtet. Eine ~m Mammacareinom leidende ]?ran, 52 Jahre air, geniel3t Hmnmermayonnaise. Es cntwickelt sieh naeh wiederholtem GenuB eine Urticaria, (lie na.ch einigen Stunden wieder abklingt. Die ]?atlentin war vor der Erkrankung nicht empfindlieh gegen Hummer. Ein an Bronehioeareinom leidender 60 Jahre alter Mann zeigt naeh dcm Waschen regclm~igig eine Urticaria. Vor der Erkrankung hat sich dieses Phtinomen nicht gezeigt.

Diese Beoloaehtungen, dab krebskranke Mensehen gegen bestimmte Stoffe allergiseh eingestellt sind, gegen die sic vor der Erkrankung nieht empfindlich waren, zwingt dazu, (tie Genese der Mlergisehen Zusta.nde nicht nut vom Allergen aus anzusehen und anzugreifen, sondern auch

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288 H. Auler :

den Organismus selbst bei diesem Krankheitsbild zu beriicksichtigen. Die primate Sch~tdigung liegt in den Regulationsappar~ten des KSrpers und ist nut sekund~r humoral gegeben. Das autonome Nervensystem und die mit ihm eng im Zusammenhang stehenden endokrinen I)riisen, insbesondere die Nebennieren, sind diejenigen Organe, welche an der Ent- stehung der Allcrgiezust~nde primer beteiligt sind; sekund~r sind es die Zellen des I~.E.S., die Erfolgsorgane der beiden genannten Regulatoren. Der Funktionszustand des autonomen Nervensystems und tier korrel~tiv wirkenden endokrinen Drfisen is~ bestimmend d~riiber, ob die normMe lytische Abwehr in einem kranken Organismus einsetzt oder ob der aus der Kr~nkheit resultierende Zustand ein allergischer ist. Wir wissen durch die Ergebnisse auf dem Gebiete der Anaphylaxie, da{3 ein mit St~rke behandeltes Serum reinjiziert schwere anaphylaktisehe Zustande hervorruft. Es ist bekannt, dab das Serum krebskranker Menschen nach mehrsttindigem Stehen intravenSs reinjiziert einen schweren Shock zur Fo]ge hat. Die Symptome werden noch schwerer, wenn das Serum einem anderen krebskranken Menschen eingespritzt wird. Am intensivsten ist die Shockwirkung, wenn Blur eines anderen Geschwulsttr~gers der- selben oder eincr anderen Spezies in einen gut vaskularisierten Tumor eingespritz~ wird. Diese eigenartigen Befunde kSnnen erkl~rt werden durch das Vorhandensein des Inak t iw to r s im Blute der Geschwulst- tr~ger.

I I I .

Rubenow und mir ist es gelungen, aus der Nebennierenrinde ein ~ther- und wasserlSsliches Prinzip zu isolieren (Prap~rat Ic) , welches in vitro die inaktivierende Wirkung yon Tumorextrakten auf den fermentativen Kohlehydratabbau aufhebt und die I~eaktion ohne Tumorextraktzusatz beschleunigt.

Eine weitere Eigenschaft dieses KSrpers ist, dal3 die Blutgerinnung um etwa 50 % beschleunigt ist, und es auch im Blute krebskranker Men- schen zu einer maximalen Kontrakt ion des Blutkuehens kommt. Diese interessanten Wirkungen in vitro werden erggnz~ dureh folgende Wir- kungen in vivo. Peroral zeigt dieser KSrper Heilwirkungen bei aller- gischem Asthma. Es wirkt auf die Regeneration des Blutbildes intensiv fSrdernd. Bei Tumortieren fiihrt er in zahlreichen Fgllen per injectionem appliziert zur Riickbildung der Geschwiilste. Dieser KSrper i s t wahr- seheinlich identisch mit dem yon mir vor mehreren Jahren aus dem Sympathicus isolierten Stoff. Die Wirkungen dieser Rindensuhstanz auf den Tumor und bei allergischen Erkrankungen (der Stoff ist adrenalin- frei) lassen dar~n denken, d~B der Lipoidarmut in der Nebennierenrinde der Krebskranken ffir den pathologisehen Stoffwechsel eine gr6Bere Be- deutung zukommt, und da{3 die St6rungen im D~rm von hier aus bc- dingt sein k6nnen.

Sum Gewiichsproblem. 289

Die biologisch-therapeutischen Folgerungen aus dem Vorangeg~n- genen sind yon Schlottmann und mir am Menschen und am Tier gepriift worden. Unser erster Schritt dazu waren die im J~hre 1927 begonnenen Versuche, dutch perorMe und rec~ale Applikation yon uns geeignet er- seheinende~l PufferlSsungen den Stoffwechsel des Darms und seiner Flora zu beeinflussen. Diese Aufgabe ist insofern schwierig, weft je naeh dem Darmabschnitt die Reaktion im Darmtraktus wechselt. So er- scheint es fraglich, ob es gelingt, z. B. den unteren Diinndarmabschnit t in den be~bsichtigten Re~ktionszustand zu versetzen. Es w~r weiter zu beriicksichtigen, dab die einzelnen funktionel! verschiedenen Abschnitte des M~gcn- und Darmtraktus in gegenseitiger regulatorJschcr Abhgngig- keit zueinander stehen; so ist z. B. die Salzsi~m:eproduktion des Magens in gewisser Weise yon dem Funkt.ienszustand des Dickdarms abh~ngig. Hinzu kommt (tie Abh~ingigkeit der l )armreaktion und -funktion v o n d e r angebotenen Nahrung. Um die Kohlehydratgiirung im I)arm zu treffen, gaben wir einer Gruppe krebskranker Mensehen, ohne die Nahrung zu 5mdern, Traubenzuekersirup in einem sauren Phosphatgemiseh, das dutch Zusatz yon Hypophosphiten labilisiert war, per os 3---4real tgglieh einen TeelSffel in einem viertel (~las bmwarmen Wassers. Phosphate haben wir gewShlt, weil ihre Helle beiln Zuekerabbau uud bei der Kohle- hydratsynthese dominierend ist. Hinsiehtlieh der Wirkung am Tumor waren drei l{eaktionsmiigliehkeiten zu erwarten:

1. l)er Tumor wird nieht beeinflu6t.

2. Das Waehstum des Tumors wird aktiviert , weft (lurch den Ein- griff eine Steigerung der atypisehen l)armt~itigkeit bedingt wird.

3. Waehstumshemmtmg des Tumors dureh Umstellung der l )arm- gfirung in die Normdform.

Sehitdliehe, d .h . wachstumsaktivierende Wirkungen haben wir nieht erlebt; bei den meisten Kranken stellten wit eine Steigerung der Darmt/~tigkeit fest. Bliihungen gehen in vm:st/i,rktem MaBe ab, die Stuhl- entleerungen werden h/itffiger. Daneben setzt eine Steigerung der Urin- ausseheidung ein, die so stark werden kann, dab die Harnzah| sieh inner- halb weniger Tage verdoppelt und verdreifaeht. Am Tumor ist bei vielen Kranken eine Waehstumshemmung wahrnehmbar; ferner erfolgt He- bung des Allgemeinbefindens und Steigerung der Nahrungsaufnahme. Wir erweiterten dann die Versuehe dahin, dab dem Phosphatzueker- gemiseh Lecithin und in ganz geringer Menge metallisehe Katalysatoren (Fe, Mn, Ag) zugesetzt wurden, die eine regul~re Verbrennung der Kohle- hydrate bedingen. Ob hierdureh nieht aueh zugteieh e.ine Inakt ivierung der Darmfermente und der Darmflora erreicht wird, ist noeh nieht ent- sehieden trod wird yon tms weiter untersueht. Die beste, Wirkung in diesen Kombinationen zeigte das Silber.

290 H. Auler:

Mit diesen Gemischen wurden im Laufe der letzten Jahre mehrere hundert Kranke behandelt. Als Gesamtergebnis dieser Priifungen, die ohne )[nderung der Nahrung und ohne andere therapeutisehe Mal~- nahmen vorgenommen wurden, hat sieh gezeigt, dab das Wachstum und die Generalisation der Gesehwiilste mit den angewandten Mitteln be- einfluBbar ist. Bei den meisten Kranken wurde eine Ver]angsamung des Geschwulstwachstums trod eine geringere Neigung zur Metastasen- bildung festgestellt. Das Allgemeinbefinden der Kranken wurde ge- bessert, die Ausscheidungen /~nderten sieh bei fast allen Pat ienten in dem vorhin geschilderten Sinne, soweit sie noch nicht allzu kachektisch waren. Die Regelm~Itigkeit der giinstigen Reaktion auf das Angebot dieses Zueker-Phosphatgemisches veranlal3te uns, die sieh zeigende Wirkung dutch andere Mal~nahmen zu verst/s Wir gingen dabei von zwei versehiedenen Seiten an die Frage hel"an.

Erstens mul~te versueht werden, dureh Injektion von Organextrakten den parenteralen Zuckerstoffweehsel zu beeinflussen. Dabei war aber die Grundforderung, nur mit solchen Substanzen zu arbeiten, die von den inaktivierenden Stoffen des Tumors nicht getroffen werden und von diesen ungestSrt ihre Wirkung ausiiben k5nnen. Hierzu waren syste- matische Untersuchungen in vitro erforderlich. Bis jetzt haben nur Sub- stanzen aus zwei Organen diesen Anforderungen geniigen kSnnen, n/~m- lich ein aus der Placenta und mehrere aus der Nebennierenrinde isolierte K6rper. Vorversuche am Tier hat ten die erwarteten Ergebnisse. Bei einem gr01~en Teile der Tiere bildeten sich die Geschwiilste per resorp- t ionem zuriick. Die am krebskranken Menschen durchgefiihrte Kombi- nationstherapie, d .h . das perorale Angebot von Zucker-Phosphat- gemisch und gleichzeitige Injektionsbehandlung mit den Stoffen aus Placenta und Nebenniere, zeigte die beste bisher von uns beobachtete Wirkung einer medikament6sen Therapie.

Ein Uteruscarcinom mit Anus praeter, 2 Magencarcinome, 1 Gallenblasen- carcindm, 1 0esophaguscarcinom wurden durch diese Behandlung so weitgehend beeinfluBt, da~ sie nach langerer Zeit noch klinisch symptomlos sind. Die F/file stehen self 11/2 Jahren, die letzten seit 2 Monaten, in regelmg6iger Beobachtung. Bei einer gro$en Anzahl yon Kranken wurden Besserungen erzielt, die zweifellos eine Lebensverlangerung zur Folge batten. Klinisch wertvoll fiir die Beurteilung der Wirkung der Extrakte wa.r uns, dab einige Stunden naeh der Injektion eine gesteigerte Darmt~tigkeit in dem yon uns erstrebten Sinne einsetzte.

Die zweite AngriffsmSg]ichkeit auf den StSrungsherd im Darm ist darin gegeben, rectal oder nach An[egen einer Darmfistel (C6ealfistel) einen Einflul~ auf die Darmt/~tigkeit zu gewinnen. Durch Reinigungs- spiilungen vom Rectum aus (hohe Einl/~ufe) bzw. dutch Sptilungen des ganzen Dickdarms yon der C6calfistel aus kann ein grofter Tell des Darminhaltes beseitigt werden. Weiter kann durch Sptilung mit Des- infizientien eine Ausschaltung st6render Darmparasi ten erreicht werden.

Zum Gewi~chsproblem. 291

Es ist ferner m6glich, durch Einft ihren von PufferlSsungen den ~o H des Diekdarms willkiirlieh zu iindern, dureh Angebot yon bes t immten Nah- rungsstoffen korrigierend einzugreifen und eine normale Flora dem Darm wieder zuzufiihren. Es ha t sich gezeigt, daft die Aniegung einer Cbcaliistel an sich schon wesentliche Wi rkunge n an der Geschwulst u n d am Oeschwulsttriiger haben karm.

Einer hoffnungslos kranken, 51 Jahre alten Frau, mit einem generalisierten Mammaeareinom (Rezidiv in der linken Operationsnarbe, doppelt faustgroger Tumor in der reehten Mamma, Metastasen in beiden Ober- und UntersehliisseL beingruben, Metastasen in beiden AchselhShlen, diffuse Aussaat yon Hau~meta- sgasen) wurde yon Prof. Ni,ssev, der chirurgisehen Klinik der Charitd (Direktor: Geheimrag Prof. Dr. Sa.ue'rb~-~eh) vine CScalfistel angeIeg~. Die Nahrungsaufnahme, die bei der Frau vor dem operativen Eingriffe sehr sehleeht war, wurde einige Tage naeh der Operation besser. W/thrend (tie Patientin vor der Operation infolge groiler Sehmerzen nieht ohne Morphium existieren konnte, ist sic seitdem sehmerz- frei und sehl~ift gut ohne jedes Sehlafmittel. Die Tumoren haben sieh verkleinert; die iiber ihnen liegende Haut zeigt vine der entz/indliehen t~tmliehe Hvperfimie. Bei dieser Patientin und einem an Mageneareinom erkrankten Manne, dem eben- falls eine C6ealfistel angelegt wurde, haben sieh etwa 14 Tage post operationem die Symptome der Aeidose eingestellt. Komat6se Symptome, Aeetessigsiiurc, Aeeton im Harn.

Die Untersuehungen werden weitec fortgesetzt; cs gilt vor Mlcn l)ingett nunmehr (lie Beziehungen zwischen dem Koh lehyd ra t abbau und dem Abbau der BluI~- und (~allenfarbstoffe im Darmt rak tus der kcebskranken Menschen und !l'ierc welter zu untcrsuchcn und zu klSrcn.

Die Arbei ten wurden mit Hilfe dcr yon Hcrrn GcnerMdirektor Janke gesehaffenen St if tung durchgcffihrt.