zarski hépatites virales du16 jpz
TRANSCRIPT
Anti-viraux
Anti-viraux pursAnalogues de nucléos(t)ides
Anti-protéaseanti-NS5a
Anti-polymérase
ImmunomodulateursVaccination
Agonistes Toll-like récepteurs
Interférons:Alfa
Antiviraux Hépatite B
Analogues de: Nucléosides Nucléotides
Interféron a Nouvelles cibles
Hépatite C Anti-protéases Anti-polymérase: NS5B
Nucléosidiques Non nucléosidiques
Anti-NS5a Ribavirine Interféron? Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs
Antiviraux Hépatite B
Interféron α Analogues de:
Nucléosides Nucléotides
Hépatite C Anti-protéases Anti-polymérase:
Nucléosidiques Non nucléosidiques
Ribavirine Interféron? Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs
Organisation du génome VHC et maturation de la polyprotéine
Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.
C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B
NS2/3protéase
Host signal peptidase
Host signal peptide peptidase
NS3/4Aprotéase
Serineprotéase
HélicaseCofacteurSeri
neprotéase
ARN-polymérase ARN-dépendanteProtéaseGlycoprotéines
d’enveloppeCore
Protéines structurales Protéines non-structurales
Cadre de lecture
TRADUCTION
MATURATION
5’NCR3’NCR
NCR : Non Coding Region
Adapté de Lindenbach et al. Nature. 2005; 436(7053): 933-8.
Cibles des antiviraux directs (DAAs)
Liaison au récepteur et endocytose
Transport et relargage
Réplication ARN
Assemblage des virions
Traduction et formation de la polyprotéine Inhibition de la
réplication
Inhibition de l’assemblageFusion et
décapsidation
ARN (+)Inhibition de la maturation de la
polyprotéine
Les anti-viraux directsI protéase Anti-NS5a I polymérase
nucléotidiqueI Polymérase non nucléotidique
Giléad GS-9451GS-9857
LedipasvirVelpatasvir
Sofosbuvir GS-9669
Abbvie Paritaprévir/r
OmbitasvirABT-530
Dasabuvir
Merck (MSD) Grazoprévir ElbasvirMK-8408Samatasvir
MK-3682IDX-459
MK-8876
BMS Asunaprévir Daclatasvir BéclabuvirJanssen (J&J) Siméprévir GSK-2336805 TMC-055/rAchillion Sovaprévir ACH-3102 ACH-3422
Adapté de Lindenbach et al. Nature. 2005; 436(7053): 933-8.
Antiprotéases (anti-NS3/4A)
Liaison au récepteur et endocytose
Transport et relargage
Réplication ARN
Assemblage des virions
Traduction et formation de la polyprotéine
Fusion et décapsidation
ARN (+)Inhibition de la maturation de la
polyprotéine
Saalau-Bethell et al. Nat Chem Biol. 2012; 8(11): 920-5.
Mécanisme d’action des antiprotéases
Substrat / inhibiteur de la protéasePartie C-terminale du domaine hélicaseLinker flexible entre les domaines hélicase et protéase
Conformation fermée(auto-inhibée)
Conformation ouverte(active)
Anti-protéase
Mécanismes Inhibe la sérine protéase
NS3/NS4 responsable du développement de la poly-protéine et de la production de nouveaux virions
G1a et 1b Faible barrière de résistance Effets II: anémie, prurit,
dysgueusie, rash, photosensibilité, bilirubine
Molécules Siméprévir (Olysio®,
Janssen) Bocéprévir, Télaprévir Asunaprévir (BMS) Paritaprevir/r (Abbvie) Grazoprevir (MSD) Sovaprevir (Achillion) GS-9451 (Gilead) GS-9857 (Gilead)
Anti-protéases: cinétique virale
Tellinghuisen et al. Nature. 2005; 435(7040): 374-9.
Organisation de la protéine NS5A
Domaine I Domaine II Domaine III1977 2003 2189 2226 2314 2328 2442
Association membranaire
Nécessaire pour la localisation des gouttelettes lipidiques
et l’assemblage viral
Nécessaire pour la co-localisation
avec la protéine Core sur les gouttelettes lipidiques et l’assemblage viral
Interaction avec ApoE
Interaction avec PI4K-IIIα
Nettles et al. J Med Chem. 2014; 57(23): 10031-43.
Interaction des anti-NS5A avec NS5A
Membrane du réticulum endoplasmique
Cytosol
Lumière
Liaison à la protéine Core
Eyre et al. Gastroenterology. 2014; 147(5): 959-62.
Sites d’action des inhibiteurs de NS5A
Lumière du réticulum endoplasmique
Inhibiteurs
NS5A
NS3-4A
NS4B
NS5A (dimère)
NS5B
PI4KIIIα
PI4P
Facteurs hôtes
ARN VHC
cholestérol
Synthèse PI4P
Stabilité NS5A
Dimérisation NS5AMultimérisation NS5A
Formation vésicule double membrane
Mécanismes d’action des anti-NS5A
Inhibiteurs anti-NS5A
Activité G1 & G4 et G3*Autres génotypes variables
Faible barrière à la résistance
Activité pangénotypiquePlus forte barrière à la résistance
(/1ère)
1ère génération 2ème générationDaclatasvir* Elbasvir ABT-530Ledipasvir Velpatasvir ACH-3102Ombitasvir
Polymérase virale: cibles des molécules
Anti-polymérasesNucléosidiques Non nucléosidiques
Adapté de Lindenbach et al. Nature. 2005; 436(7053): 933-8.
Inhibiteurs de la polymérase
Inhibition de la réplication
Liaison au récepteur et endocytose
Transport et relargage
Réplication ARN
Assemblage des virions
Traduction et formation de la polyprotéine
Fusion et décapsidation
ARN (+)
Inhibiteurs de la Polymérase
Nucléosidiques: Analogues de substrats
naturels NS5B: très conservée Inhibition compétitive Liaison au site catalytique Tout génotype Haute barrière de
résistance
Non nucléosidiques Liaison à 1/5 sites allostériques Changement conformationnel
du site catalytique Génotype spécifique (1a et 1b) Faible barrière de résistance Sélection de mutants
Site A
Site B
Site D
Site C
Site actif
O'Farrell et al. J Mol Biol. 2003; 326(4): 1025-35.
Inhibiteurs nucléos(t)idiques de la RdRp*
*ARN polymérase ARN dépendante
SOF
3’
AG C
C GA CGGG
C
5’Brin matrice
Brin amorce
U
Les analogues nucléotidiques agissent comme terminateurs de chaine
C
Blocage de l’élongation de la
chaîne d’ARN
Analogues nucléotidiques
Sofosbuvir
MK-3682
ACH-3422
AL-335
Activité pangénotypiqueForte barrière à la résistance
Inhibiteurs nucléos(t)idiques de la RdRp*
*ARN polymérase ARN dépendante
Diminution rapide de la charge virale chez des patients G1 traités par sofosbuvirLawitz et al. J Viral Hepat. 2013; 20(10): 699-707.
Puissance antivirale du sofosbuvir
Suivi (jours)
ARN
VH
C (l
og U
I/mL)
GS-7977 en monothérapie
GS-0938 + GS-7977
À J8- Diminution significative du
taux d’ARN VHC : - 4,65 log (médiane)
- 5 patients sur 8 (63 %) avaient un ARN VHC < 15 UI/mL
GS-7977 : sofosbuvirGS-0938 : inhibiteur nucléotidique de la polymérase NS5B
Site A (pouce I)
Site B (pouce II)
Site D (paume II)
Site C (paume I)
Site actif
Inhibiteurs non-nucléosiques (INN) de la RdRp*
*ARN polymérase ARN dépendanteO'Farrell et al. J Mol Biol. 2003; 326(4): 1025-35.
Site A Site B Site CBeclabuvir GS-9669 Dasabuvir
Spectre étroit (G1)Faible barrière à la résistance
Spectre étroit (G1)Faible barrière à la résistance
Spectre étroit (G1)Faible barrière à la résistance
Inhibiteurs non-nucléosidiques de la RdRp
Inhibiteurs de la Polymérase
Analogues nucléosidiques:
Sofosbuvir (Sovaldi®,Gilead)
MK-3682 (MSD) IDX-459 ACH-3422 (Achillion)
Inhibiteurs non nucléosidiques
Dasabuvir (Exviera®,Abbvie)
Becabluvir (BMS) MK-8876 (MSD) TMC-055/r (Janssen)
Effets indésirablesSans RBV
Fatigue Céphalées Insomnie Nausées Toux Dysgueusie Arrêt de trt: <2-3% I Hépatique (Child-Pugh B
et C): Viekirax/Exviera®: C.I.
Avec RBV Anémie Dyspnée Prurit
Cas rares d’arythmies cardiaques chez des patients traités par AVD
Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5
AVD SOF + DCV SOF + DCV + RBV
SOF + SMV puis SOF + RBV*
SOF + DCV SOF + DCV
Amiodarone Non Non Oui Non Non
Diagnostic cardiologique
Dysfonction sinusale
avec échappement jonctionnelFC = 30/mn
Tachycardie jonctionnelle FC = 172/mn
Dysfonction sinusale FC = 30 /mnsyncopale
Récidive à la réintroduction
BAV 1 avec BAV3
paroxystique syncopal
Flutter auriculaire
Délai d’apparition J10 J14 J1 puis J6 J6 J5
Pace-maker Oui (J4) Non Oui (J6 de la récidive) Oui (J1) Non
Evolution virologique RVS12 RVS12 RVS12 RVS12 Échec
* Réintroduction du traitement par AVD
Fontaine H, Paris, AASLD 2015, Abs. 1194, actualisé
Inhibiteurs de la protéine NS5A• Daclatasvir• Ledipasvir• Ombitasvir• ACH-3102• GSK-805• Elbasvir (MK-8742)
Antiprotéases (anti-NS3/4A)• Boceprevir• Telaprevir• Simeprevir• Asunaprevir• Vaniprevir• Paritaprevir• Grazoprevir (MK-5172)
Inhibiteurs de la polymérase NS5B• Sofosbuvir (nucleoside)• MK-382 (nucleoside)• Beclabuvir (INN-1, thumb 1)• Deleobuvir (INN-1, thumb 1)• VX222 (INN-2, thumb 2)• Setrobuvir (INN-3, palm 1)• Dasabuvir (INN-1, palm 1)
PositionV36T54V55Q80S122R155A156V158D168M175M28Q30L31H58Y93S282M414L419R422M423A421P495P496V499G554D559
INN: inhibiteur non-nucléosidique
Tous les antiviraux directs peuvent sélectionner des variants résistants (2/2)
Recherche de variants résistants par séquençage chez 312 malades naïfs de génotype 1
Mutations pré-thérapeutiques : NS3
Dietz et al. PLoS One. 2015; 10(8): e0134395.
Chez les patients naïfs de traitement, le VHC de génotype 1a serait porteur de mutation de résistance
aux anti-NS3 dans environ un tiers des cas
Génotype 1a Génotype 1b
5934,7 %
13796,5 %
WT
Q80K
WT
Q80K
Q80K, D168ED168E
11165,3 %
32,1 %
10,7 %
10,7 %
Lontok et al. Hepatology. 2015; 62(5): 1623-32.
Niveaux de résistance aux antiprotéases (in vitro, système replicon)
Fold change par rapport au type sauvagePosition RAVs génotype Simeprevir Asunaprevir Paritaprevir VaniprevirV36 V36M 1a 2 2
V36M+R155K
1a 55 79
V36M+R155K
1b 72
Q80 Q80K 1a 11 3Q80K+R155K
1a 1830 60
Q80K+R155K
1b 420
Q80R+D168A
1b 2660
R155 R155K 1a 86 21 37 > 1000A156 A156G 1b 19 16,0D168 D168A 1a 23 50
D168A 1b 784 127 27
Mutations pré-thérapeutiques : NS5B
Dietz et al. PLoS One. 2015; 10(8): e0134395.
Chez les patients naïfs de traitement, le VHC de génotype 1b serait porteur de mutation de résistance
aux anti-NS5B dans environ 20% des cas
Recherche de variants résistants par séquençage chez 312 malades naïfs de génotype 1
WT
C316Y
WT
C316H
C316H, S556GC316N
C316Y, Y448HS556G
S556N
S556R
C316N, S556GS556G
Génotype 1a Génotype 1b
16496,5 %
7955,6 %
3222,5 %
1812,7 %
107 %
21,4 %
10,6 %
10,6 %
10,6 %
10,6 %
10,6 % 2
2,1 %
Fold change par rapport au type sauvagePosition RAVs Génotype Sofosbuvir (analogue nucléotidique)L159 L159F 3a 1,2 - 1,8S282 S282T
S282T2a2b
216
V321 V321A 3a 1
Niveaux de résistance au sofosbuvir(in vitro, système replicon)
Lontok et al. Hepatology. 2015; 62(5): 1623-32.
Fold change par rapport au type sauvage
Position RAVs Génotype Dasabuvir Beclabuvir
C316 C316YC316Y
1a1b
14721569
M414 M414IM414T
1a1a
832
Y448 Y448H 1a 975
P495P495AP495LP495 S
1a1a1a
123167
A553 A553T 1a 152G554 G554S 1a 198
S556 S556GS556G
1a1b
3011
Niveaux de Résistance aux INN(in vitro, système replicon)
Lontok et al. Hepatology. 2015; 62(5): 1623-32.
INN : inhibiteurs non-nucléosidiques
Mutations pré-thérapeutiques : NS5AGénotype 1a Génotype 1b
Dietz et al. PLoS One. 2015; 10(8): e0134395. Chez les patients naïfs de traitement, le VHC de génotype 1b serait porteur de mutation de
résistance dans environ 20 % des cas
Recherche de variants résistants par séquençage chez 312 malades naïfs de génotype 1
Prévalence des RAVs NS5A détectés en pré-thérapeutique (n=5397 pts, cut-off 1%)
Europe1a: 25% (130/517)1b: 25% (105/416)
Asie Pacifique1a: 15% (4/27)1b: 26% (150/570)
Océanie1a: 27% (89/328)1b: 26% (26/99)
Amérique du Nord1a: 26% (686/2638)1b: 23% (184/202)
USACanadaPorto Rico
Belgique SuisseRépublique TchèqueAllemagne Espagne FranceRoyaume UniItaliePays-BasPologne
ChineIndeJaponCorée RussieTaiwan
AustralieNouvelle Zélande
Avec un cut-off de 15 % (“population sequencing”), la prévalence des RAVs NS5A était de 13 % et 16 % en Amérique du Nord, 14 % et 17 % en Europe, 7 % et 20 % en Asie Pacifique, et 16 % et 19 % en Océanie, pour les génotypes 1a et 1b respectivement
Fold change par rapport au type sauvagePosition RAVs Génotype daclatasvir ledipasvir ombitasvir
M28 M28TM28V
1a1a 205 61 8965
58
Q30Q30EQ30HQ30R
1a1a1a
7500435365
5458183632 800
L31L31ML31VL31ML31V
1a1a1b1b
1051000
315
554
H58 H58D 1a 1127 243
Y93Y93CY93HY93NY93H
1a1a1a1b
5551600
14 10012
16021677
> 14 706
167541 38366 740
77
Niveaux de résistance aux anti-NS5A (in vitro, système replicon)
Lontok et al. Hepatology. 2015; 62(5): 1623-32.
AASLD 2014 - D’après Sarrazin C et al., abstr. 1926,
Polymorphismes NS5A: Impact cliniqueSOF+LDV+/- RBV SOF+GS-5816+/- RBV
GT1 8-Wk Treatment
76%with no NS5A
RAVs at baseline: SVR 88%
SVR86%
24%with
NS5ARAVs
GT2 8-Wk Treatment
SVR81%
51% withNS5ARAVs
49%with no NS5A
RAVs at baseline: SVR
94%
Tran TT, et al. AASLD 2014. Abstract 80.
Taux de réponse plus faible chez les patients de G2 avec RAV
La présence de mutations de résistance NS5A avant traitement est peu prédictive d’échec virologique sous SOF/LDV
Echecs thérapeutiques et résistance
Populations Traitement N Échec virologique
NS5A RAV lors de l’échec
Daclatasvir1 G1/2/3/4 Rx-naïve and -exp.
SOF+DCV±RBV8, 12, 16 ou 24 sem. 616 33 (5.4%) 24 (73%)
Ledipasvir2 G1 Rx-naïve and -exp.
SOF/LDV±RBV8, 12 ou 24 sem. 1952 37 (1.9%) 29 (78%)
Ombitasvir3G1/4 Rx-naïve and
-exp.G2 Rx-exp.
2D ou 3D±RBV8, 12 ou 24 sem. 2652 82 (3.1%) 73 (89%)
Elbasvir4 G1/4/6 Rx-naïve and -exp.
GZR/ELV±RBV12 sem. 1492 47 (3.1%) 42 (89%)
Velpatasvir5G1/2/3/4/5/6 Rx-
naïve and -exp.
SOF/VEL±RBV12 ou 24 sem. 1623 35 (2.1%) 29 (83%)
1) ALLY-2, -3, AI4444040 2) ION-1, -2, -3 3) PEARL-I, -II, -III, -IV, AVIATOR, TURQUOISE-I, SAPPHIRE-II 4) C-SUFFER, C-EDGE, C-SALVAGE, C-WORTHY. 5) ASTRAL-1, -2, -3, -4
Dvory-Sobol et al. EASL 2015. Abstract O059, actualisé.
VF Baseline FU12 FU24 FU48 FU960
20
40
60
80
100 98 100 98 10095
86
Pati
ents
ave
c de
s RA
V N
S5A
(%)
Persistance des variants résistants chez les patients en échec d’un traitement par LDV
Les variants NS5A peuvent persister plus de 96 semaines après l’arrêt du traitement chez les patients
en échec de traitement à base de NS5A fitness élevé des RAVs NS5A
Echec Baseline
12ème semaine de suivi
24 ème semaine de suivi
48 ème semaine de suivi
96 ème semaine de suivi
Persistance des variants résistants chez des patients GT 1a en échec de traitement 3D
Krishnan et al. EASL 2015. Abstract O057, actualisé.
Les RAVs NS5A et NS5B sont encore détectables 48 semaines après l’arrêt du traitement*TEV: treatment-emergent resistance-associated variants
PT24W PT48W0
20
40
60
80
100
46%
9%
Pro
porti
on d
e pa
tient
s ave
c TE
V*
PT24W PT48W0
20
40
60
80
100 97% 96%
PT24W PT48W0
20
40
60
80
100
75%
57%
NS3 NS5A NS5B
24 semaines après l’arrêt
du traitement
24 semaines après l’arrêt
du traitement
24 semaines après l’arrêt
du traitement
48 semaines après l’arrêt
du traitement
48 semaines après l’arrêt
du traitement
48 semaines après l’arrêt
du traitement
RIBAVIRINE
Analogue nucléosidique de la purine Forme active: ribavirine triphosphate Effet anti-viral:
Réplication virale: faible ( 0,3 Log) 2 ’5 ’ OAS en synergie avec
l ’interféron Inhibition de l ’IMPDH Réduction de synthèse de GTP Mutations possibles (NS5b)
MECANISME D’ACTIONDE LA RIBAVIRINE
Glutamine
PRA
IMP (Inosine monophosphate)
XMP (Acide xanthylique)
GMP, GDP, GTP
Ribavirine
Ribavirine - MP
RIBAVIRINEMécanismes d’action
Les autres molécules …
Inhibiteurs Cyclophillines: CPI-431-32
Inhibiteurs ARNmi: Miravirsen RG-101
ABT-493 (anti-NS3) + ABT-530 (anti-NS5a) 8 semaines chez des patients de G1 (SURVEYOR 1)
34 patients génotype 1 non cirrhotiques
Poordad F, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. LB14, actualisé
CaractéristiquesABT-493 300 mg
+ ABT-530 120 mg(n = 34)
Homme, n (%) 19 (56)
Age, médiane (range), années 54 (28-67)
IMC, médiane (range), kg/m² 27 (19-38)
G1a, n (%) 24 (71)
Génotype IL28B non-CC, n (%) 23 (68)ARN VHC, médiane (range), log10 UI/ml 6,5 (2,9-7,5)
ARN VHC > 6 000 000 UI/ml 13 (38)
Patients naïfs, n (%) 29 (85)
En échec de PR , n (%) 5 (15)
Stade initial de fibrose, n (%) F0-F1 24 (70)
F2 5 (15)
F3 5 (15)
0
20
40
60
80
100
RVS4 RVS12
100 97
34/34 33/34
RVS,
pati
ents
(%)
Antiviraux Hépatite B
Analogues de: Nucléosides Nucléotides
Interféron a Nouvelles cibles
Hépatite C Anti-protéases Anti-polymérase: NS5B
Nucléosidiques Non nucléosidiques
Anti-NS5a Ribavirine Interféron? Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs
Les molécules approuvées 1991: Interféron α 1998: Lamivudine 2002: Adéfovir 2005: Peg-Interféron; Entécavir 2006: Telbivudine 2008: Ténofovir
Les sites d’action
MOLECULES ANTIVIRALESAnalogues de nucléos(t)ides
Guanine. Entécavir
Adénine. Ara-MP
Analogues fluorés. FIAU (Uracyl)
Phosphonates de nucléosides acycliques
. Adéfovir, TénofovirAnalogues de pyrophosphates
. FoscarnetAnalogues lévogyres de
nucléosides. Lamivudine (Cytidine). FTC ou Emtricitabine
(Cytidine). L-dT (Telbivudine). LFD4C (Cytidine)
ANALOGUES DE NUCLEOSIDESEfficacité
Bonne captation cellulaire Phosphorylation par les kinases
cellulaires (tri-phosphate) Degré de compétition avec les
nucléosides naturels endo-cellulaires Efficacité de la liaison à la polymérase
virale et de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante
INITIATION
Entécavir
3 ’AAA
5 ’
AATG
TRANSLOCATION et ELONGATION
LamivudineEmtricitabineEntécavir
3 ’AAA
POL
5 ’
AATG
DR1AdéfovirTénofovir
ENTECAVIR Analogue de la guanine
Inhibiteur sélectif et puissant du VHB(EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)
Agit à 3 niveaux de la polymérase:InitiationSynthèse ADN-
dépendanteReverse transcription
N
NHN
NOH
OH
O
CH2NH2
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
0 1 2 3 4 6 8
Placebo0.05 mg0.1 mg0.5 mg1.0 mg
Mea
n lo
g H
BV
DN
A (M
Eq/m
L)
Dosing
Weeks
ENTECAVIR :ADN VHB
TENOFOVIR Analogue nucléotidique
(monophosphorylé) Utilisé dans le VIH depuis 2000 Inhibe l’ADN Polymérase Terminateur de chaine Plus efficace que l’Adéfovir Aucune mutation de résistance à 6 ans Tolérance rénale bonne mais:
Clairance à surveiller Hypophosphorémie
Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
ADV1
10 mgADV2
30 mgLAM3 LdT3 ETV4 TDF5
-3,5
-4,8-5,5
-6,5 -6,9-6,4
*Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons(populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes)
Patients AgHBe-positifs
1Hepsera [RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.
Réd
uctio
n de
l’A
DN
du
VHB
à 1
an (L
og10
)
845 a.a.
Terminalprotein spacer Pol/RT RNaseH
A B C ED
1 183 349 692
YMDD
V173LL180M M204I/V
GVGLSPFLLAI(G) II(F)
(rt1) (rt 344)
MUTATIONS DE RESISTANCE
LAM / FTC
ETV T184G S202I M250V
ADV A181V N236T
LdT M204I
Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003
LVD1
ETV*5,6
LdT†2,3
ADV‡1
TDF§4
Résistance à 6 ans
§ Patients avec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne peut pas être totallement certifiée5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible
Année 3
1.2%
0%
55%
11%
Année 4
1.2%
–
0%
71%
18%
Année 2
<1%
0%§
46%
3%
25%
Année 1
<1%
0%
23%
0%
5%
Année 5
–
0%
80%
29%
1.2%
Année 6
0%
–
–
–
72SEMAINES
1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.
–
1.2%
TOLERANCE
Rash
TenofovirAdefovir
Lamivudine
Telbivudine
Entecavir
Amyl
ase,
lip
ase
Peri
pher
al
neur
opat
hy
Mya
lgia
,rh
abdo
myo
lyseCP
K
Panc
reat
ite
Néc
rose
tu
bula
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Cl
Créa
tini
ne
Hyp
opho
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tem
ie
Acid
ose
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ique
Thro
mbo
cyt
open
ie
Dys
pnée
Mal
aise
Céph
alée
s
Gas
troi
ntes
tina
l
Vert
ige
Très fréquent:1/10
Rare:1/1,000-1/10,000
fréquent:1/100-1/1,000
Très rare:>1/10,000
Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27.
Tenofovir alafénamide Prodrogue Réduit la concentration sanguine Limite les effets II: osseux et
rénaux DMO hanches et vertèbres DFG amélioré Demande d’autorisation: mars
2016?
Ag Hbe(+) Ag Hbe(-)
64
94
67
93
ADN VHB (-) à S48TAF TDF
INTERFERONS
. Protéines ou glycoprotéines
. Spécifiques de l’espèce
. Agissant sur la cellule cible (récepteur)
. Expression de certains gènes : synthèse des ARNm et
protéines
INTERFERONAction des principales enzymes induites :
1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :- catalyse synthèse d’oligomères
d’adénine- oligomères activent endonucléase- destruction des ARN viraux
2°) Protéine kinase P1- Sérine thréonine kinase- initiation de la synthèse
protéique
INTERFERON ALPHAEffet immunomodulateur
IFNIFN
IFN
IFN
HLA IITh0
Th2
ActivationCellule B
Prolifération
Anticorps
IFN
Activation
IL12rIL12
Th1
CTL NK
HLA I
CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG
Taille: 40kDa Structure:
branché Dose fixe Clairance
hépatique
Taille: 12kDa Structure: linéaire Dose adaptée au
poids Clairance rénale
PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b
Les nouvelles thérapeutiquesAnti-viraux directs
Approuvés: Inhibiteurs de polymérase
Potentiels: Prodrogues de I.P. Inhibiteurs de l’AgHBs Inhibiteurs de capside Inhibiteurs de Rnase-H CRISPR/Cas9 système
ciblant le cccDNA Inhibiteurs d’attachement
Anti-viraux ciblant l’hôte Immunomodulateurs:
Approuvé: Interféron Potentiels:
Agonistes TLR Vaccins Cytokines, Interleukines
Fonction de l’hôte: Approuvé:0 Potentiels:
Inhibiteurs d’entrée Modificateurs
épigénétiques
Les molécules en développement
Les molécules en développement