Yaygın damar içi pıhtılaşması

(DİK)

Dr Canan Vergin

Dr Behçet Uz Çocuk Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji-Onkoloji Kliniği

DİK tanımı

• Farklı nedenlerle, spesifik bir lokalizasyon olmaksızın

• Küçük damar yatağı hasarından kaynaklanan ya da buna neden olabilen

• Organ disfonksiyonu oluşturabilen

• İntravasküler koagülasyon aktivasyonu ile karakterize akkiz bir sendromdur

Taylor et al, 2000, ISTH

DİK

• İlk klinik gözlem: Yılan ısırması sonrası vücutta kanama

• 20yy ortaları: Sepsis ve organ yetmezliği arasında ilişki

• Daha sonra: Multiorgan yetmezliğine yol açan sistemik mikrovasküler trombozun kanıtları

yüzyıllarca önce Celsus

Ho LWW et al 2005

DİK ile ilişkili hastalık

Sistemik koagülasyon aktivasyonu

Yaygın fibrin depolanması

Mikrovasküler tromboz

Organ yetmezliği

Trombosit ve koagülasyon faktörlerinin tüketilmesi

Trombositopeni ve koagülasyon faktörlerinin eksikliği

Kanama

DİK ile ilişkili durumlar

• Sepsis ve ağır enfeksiyon

• Travma – Özellikle nörotravma

• Organ yıkımı – ör pankreatit

• Obstetrik – Amniotik sıvı embolisi

– Plasental abruption

– Pre-eklampsi

– Septik abortus

– Abdominal gebelik

– İntrauterin fetal ölüm

– Dejenere mol hidatiform

• Maliynite – Solid tumor

– Lösemi

• Vasküler anormallikler – Büyük hemanjiom

– Vasküler anevrizma

• Ağır karaciğer yetmezliği

• Toksik ve immünolojik durumlar – Yılan sokması

– Uyuşturucu ilaçlar

– ABO transfuzyon uyuşmazlığı

– Transplant reddi

En sık neden: Bakteriyel Enfeksiyondur (sepsis/septik şok)

• Bakteriler: – Gram (-), Gram (+),

Meningoksemi

• Virüsler: – Herpes, Rubella, Varisella,

akut hepatit, viral hemorajik ateş

• Parazitler

• Riketsiya

• Mikotik (Aspergilloz, Histoplazmoz)

• Protozoa (malarya, kalaazar)

• Bakteriyel ekzotoksin – Stafilokokal α toksin

• Mikroorganizmanın spesifik hücre membran komponentleri – Lipopolisakkarid veya

endotoksin

• Sistemik proinflamatuvar sitokin

• Yaygın inflamatuvar yanıt Wheeler & Bernard, 1999

Bone, 1994

van der Poll, 1991

Levi, 1997

Sepsis/Septik şok - DIK

• Sepsisli hastaların %30-50’sinde DIK gelişir

• Ağır sepsiste DIK gelişmesi ve şiddeti mortaliteyle korelasyon gösterir

İnsidans:

• Sepsis: %7-13

• Septik Şok: %70

Sepsis Gr(-),Gr(+) Fungemi, Viremi, Parazitemi Multitravma, yanıklar Otoimmün hastalıklar

Travma, kanser Obstetrik, yanıklar Anevrizma, vaskülit Sıcak şoku

Sistemik İnflamatuar Response Sendromu (SIRS)

TF salınımı (monosit, endotel)

TF dokudan kana geçiş

TF koagulasyon yolu aktivasyonu

Trombin jenerasyonu Kontrol mekan. yetersizliği

Venomlar FIX ve XI konsantreleri Kanser prokoagülan

DİK AT III ve PC azalır Tr tüketimi Kanama

Damar obstrüksiyonu İskemi

Mikroanjiyopatik

hemolitik anemi Kompanzatuar

fibrinoliz

FV, VIII

Fibrinojen

Diğer F’ler

FDP D-dimer

İnhibisyon

-Trombin

-Tr Agreg

-Fibrin pol. Damar açıklığı

DİK patogenezi

• Kompleks ve dinamik

• Artmış trombin oluşumu

Normal Koagülasyon

Fibrinoliz

DİK

PATOGENEZİ

Fibrin depolanması

TF

sente

zi

Hasar (sepsis, travma)

TNF-α

IL-1

IL-6

TM

EPCR

PAI-1

AT ve

PC

tüketimi

Trombin

jenerasyonu

monosit

• Trombin jenerasyonu artmıştır

• Bakteremi veya endotoksemiden 3-5 saat sonra trombin jenerasyonu gösterilir

(van der Poll et al, 1990)

Fibrin birikimi

Mononükleer hücreler

Proinflamatuar sitokinler

İntravasküler fibrin

oluşumu

Yetersiz fibrin

temizlenmesi

Doku faktör

ekspresyonu

Antikoagülan

mekanizmalar

da bozulma

PAI-1 aracılı

fibrinolizin

inhibisyonu

Vasküler endotelyal hücreler

DİK

• Koagülasyon sisteminin yaygın aktivasyonu sonucu – intravasküler fibrin oluşumu

– küçük ve orta çaplı damarların trombüsle tıkanması

– Aynı anda trombosit ve koagülasyon faktörlerinin tüketimi

Organ yetmezliği

Kanama

Hastanede yatan hastalarda oran %1

TF kaynağı

• MNL h – Ağır enfeksiyonlu hastaların monositlerinde

TF ekspresyonu görülür (Osterud & Flaegstad, 1983)

• Endotel – İnvivo önemi /patogenezdeki rolü ? (Levi et al,

2002a)

• Pml ve diğer kan hücreleri (Giesen , 1999; Osterud, 2000)

Fizyolojik antikoagülan yolun disfonksiyonu

• Antitrombin III

• Protein C

• TFPI

Daha fazla trombin jenerasyonu ve fibrin oluşur (Esmon et al, 1987)

Fizyolojik antikoagülan yolun disfonksiyonu

Septik hastalarda ATIII belirgin azalmış – Azalmış sentez

– Aktive nötrofillerden salınan elastazla parçalanma

– Tüketim (Naghmi, 2010)

Düşük ATIII düzeyi: Artmış mortalite ile ilişkili (Fourrier et al, 1992; Mesters et al, 1996a)

–

• Protein C de anlamlı azalmış. – Proinflamatuvar sitokinlerle (TNFα, IL-1β)

endotel h üzerindeki trombomodulin ekspresyonunun regülasyonu azalmış

(Conway & Rosenberg, 1988; Esmon, 2001; Levi, 2001)

• Protein C geninin bir allelinde delesyon olması (heterozigot protein C eksikliği) – Daha ağır DİK ve organ yetmezliği

– Daha yüksek mortalite ile ilişkili (Levi, 2003)

Endojen fibrinolizin bozulması

• Temelde dolaşımda fibrinolitik inhibitörü PAI-1’in yüksek düzeyine bağlıdır

• Ayrıca fibrinolitik aktivite artabilir ve kanamaya katkı sağlayabilir

Fibrinolizin bozulması

• PAI-1 geninde bir mutasyon (4G/5G

polimorfizm) varlığı:

– Plazma PAI-1düzeylerini ve

– Meningokok septisemi klinik seyrini etkiler

• Endotoksinle oluşan trombin jenerasyonunun,

anti TF antikorları veya rekombinan hirudinle

tam olarak bloke edilmesi

– Fibrinoliz aktivasyonu ve sonrasında inhibisyonunu

etkilememiş

• Bu iki olayın birbirinden bağımsız regüle

olduğunu düşündürmüş

Koagülasyon, antikoagülan, fibrinolitik yol ve inflamasyon arasındaki ilişki

Antikoagülan ve fibrinolitik yol

Koagülasyon

İnflamasyon

İnflamasyonu etkileyen en önemli mekanizma: Koagülasyon proteazları

• Proteaz aktive eden reseptör (PAR): PAR 1-4

• PAR 1,3,4: Trombin reseptörü – PAR 1: TF/FVIIa kompleksi ve FXa

reseptörü

• PAR 2: TF/FVIIa kompleksi, FXa ve tripsinle aktive olur

• PAR’lar endotel h, MNL, trombosit, fibroblast ve düz kas hücreleri üzerinde eksprese olur

(Coughlin, 2000)

Koagülasyon ve inflamasyon

arasındaki etkileşim • Sağlıklı kişilere rFVIIa verilmesiyle IL-6 ve

IL-8 düzeylerinde 3-4 kat artış gösterilmiş

(de Longe, 2003)

• Fizyolojik antikoagülan yolların hepsi

inflamasyon aktivitesini etkiler.

– En belirgini protein C yolu (Okajima, 2001)

• APC’nin, endotoksinle oluşan TNF-α, IL-

1β, IL-6, IL-8’i inhibe ettiği gösterilmiş (Grey, 1994; Yüksel, 2002)

Koagülasyon ve inflamasyon

arasındaki etkileşim • Deneysel E coli sepsis modelinde APC

infüzyonu ile,

– inflamatuvar aktivitenin ortadan kalktığı,

– organ fonksiyonu ve yaşamın düzeldiği

gösterilmiş (Taylor, 1995)

• APC’nin inflamasyon üzerinde etkisi

endotelyal protein C reseptörü (EPCR)

yoluyla olur (Esmon, 2002)

DIK Patogenezi TF salınımı Endotel hasarı

Koagülasyon

aktivasyonu

Vasküler oklüzyon

Yaygın mikrovasküler tromboz

Trombosit agregasyonu

Plazmin aktivasyonu Koag faktör tüketimi

MAHA Doku

iskemisi

Kanama

Koag faktörlerin

proteolizi Fibrinoliz

FYÜ

Trombin inh

Tr agregasyonu

Fibrin

polimerizasyonu

DİK Kliniği

• Trombin aktivasyonu ile sekonder fibrinoliz arasındaki dengeye bağlı

• Asemptomatik

• Yalnız laboratuvar bulguları

• Klinik

• kanama, purpura fulminans, tromboz

DİK’te Organ Tutulumu

Organ Klinik görünüm Deri Purpura, hemorajik bül, girişim yerlerinden kanama,

fokal nekroz, akral gangren

Kardiyovasküler Şok, asidoz, akut myokard infarktüsü, TİA, trombozlar

Renal Oligüri, hematüri, akut böbrek yetmezliği, renal kortikal nekroz

Karaciğer Sarılık, karaciğer yetmezliği

Akciğerler Hipoksi, ödem, kanama, ARDS

Gastrointestinal Kanama, mukozal nekroz/ülserasyon, intestinal iskemi

SSS Kanama, konvulsiyon, fokal lezyonlar, koma

Adrenal Kanama, nekroz, adrenal yetmezliği

DİK’li hastaların temel özellikleri

Özellikler %

Kanama

% 64

Renal disfonksiyon

% 25

Hepatik disfonksiyon

% 19

Respiratuvar disfonksiyon

% 16

Şok

% 14

Santral sinir sistemi disfonksiyonu

% 2

DİK Kliniği

Akut DIK

• Çok miktarda TF’ünün kısa zamanda kana karışması

• Dekompanzasyon mekanizmalar

• Ani başlangıçlı DİK

• Kesi yerlerlerinde kanama

• Şok, ABY bulguları

• TİA, Tromboemboli

Kronik DIK

• Az miktarda TF’nin sürekli veya aralıklı kanla maruziyeti

• Kompanze bir durum

• Asemptomatik

• DİK nadir

• Venöz/arteriyel tromboz

• FYÜ artışı

DİK tanısı

• Tanı için tek bir laboratuvar testi yoktur – Klinik görünüm, tanı ve laboratuvar sonuçları birlikte

değerlendirilmeli

• DİK tanısının konulması son derece aktif bir durumdur

• Tanıda, DİK ile ilişkili bir hastalık varlığında

tekrarlanan testlerin kombinasyonu kullanılır.

(Bick, 1996; Levi et al, 1999; Toh & Dennis, 2003;Taylor et al, 2001)

Tanısal Testler

Tarama testleri

• Periferik yayma: Şistositler

• Trombositopeni, büyük trombosit

• PT, aPTT, TT, fibrinojen, D-dimer

Spesifik testler

• sFibrin monomer

• FYÜ

• Fibrinopeptid A & B

• Protein C ve S

• Plazmin

• Antiplazmin

• PAP kompleks

• TAT kompleks

Organ hasarı

• LDH

• Kreatinin

DİK’te laboratuvar testleri Prokoagülan aktivasyon testleri

Fibrinolitik aktivasyon testleri

İnhibitör tüketim

testleri

Son organ hasarı veya yetmezliği

testleri

Protrombin

parçaları 1+2

D-dimer Antitrombin LDH

Fibrinopeptid A FYÜ α2-antiplazmin Kreatinin

Fibrinopeptid B Plazmin Protein C /S pH

TAT kompleksi PAP kompleksi TAT kopleksi PaO2

D-dimer PAP kompleksi

TAT: trombin-antitrombin

FYÜ: fibrin yıkım ürünleri

PAP: plazmin α2-

antiplazmin

LDH: laktat

dehidrogenaz

Fibrin yıkım ürünleri ve D-dimer

Soluble fibrin monomer • SF yalnız intravasküler oluştuğu için, lokal inflamasyon

veya travma ile oluşan ekstravasküler fibrin oluşumundan etkilenmez

• DİK tanısında sensitivitesi % 90–100, spesifite düşük (Horan

& Francis, 2001).

• ISTH skorlama sisteminde DİK tanısında fibrin ilişkili marker olarak D-dimer yerine SF kullanılması ile spesifitenin arttığı gösterilmiş (Dempfle et al, 2004a).

• Temel sorun: Ölçüm teknikleriyle ilgili sonucun güvenilirliliği (McCarron et al, 1999; Dempfle et al, 2001).

Tromboelastogram

Global hemostatik profil

• aPTT’de atipik ışık geçirgenlik profili DİK’le ilişkili (Downey et al, 1997; Toh et al, 2000).

• Bifazik dalga (biphasic waveform) denilen bu anormallik, pıhtılaşma zamanında bağımsız uzamaya neden olur , böylece basit, kolay şekilde DİK’i gösterir (Downey et al, 1998; Bakhtiari et al, 2004; Dempfle et al, 2004b; Matsumoto et al, 2006).

• 1187 yoğun bakım hastasında yapılan bir çalışmada, bifazik dalga DİK için artan PPD’de bulunmuş ve DİK tanısında daha konvansiyonel parametre olarak saptanmış (Downey et al, 1998).

• Ancak bu testin performansı sınırlı

DİK tanısı için skorlama sistemi (ISTH)

• Risk değerlendirmesi: Aşikar DİK’le ilişkili bir hastalık varmı? Varsa devam et, yoksa algoritmayı kullanma

• Koagülasyon testleri • Trombosit sayısı

• >100·000/mm3 = 0 • <100·000/mm3= 1 • <50·000/mm3 = 2

• Yüksek fibrin markır (D-dimer, fibrin yıkım ürünleri) • Artış yok= 0 • Orta artış= 2 • Güçlü artış= 3

• Uzamış PT • <3 s = 0, • >3 - <6 s = 1 • >6 s = 2)

• Fibrinogen düzeyi • >1 g/l = 0 • <1 g/l = 1

Skor hesabı: ‡5 aşikar DİK ile uyumlu, günlük skor tekrar edilir <5 aşikar olmayan DİK düşünülür, 1-2 günde bir tekrar edilir

• ISTH skoru aşikar DİK için %91 sensitif, %97 spesifik (Bakhtiari et al, 2004)

• Artan DİK skoru mortalite ile ilişkili

Robinger G Khemani, 2009

Japonya, DIK Skorlama Sistemi

• Sistemik inflamatuvar yanıt sendrom kriteri • ≥3 = 1 • 0-2=0

• Trombosit sayısı • >80·000/mm3 veya 24 saatte %50 azalma 3 • ≥80.000/mm3 ve ‹120·000 veya 24 saatte > %30 azalma 1 • ≥120.000/mm3 0

• Protrombin Zamanı (Hasta düzeyi/normal düzey) • ≥ 1.2 1 • ‹ 1.2 0

• Fibrin/Fibrinogen yıkım ürünleri (mg/L) • ≥ 25 3 • > 10 ve < 25 1 • ‹ 10 0

Skor hesabı: ≥ 4: DİK tanısı

Toshiaki Iba, 2010

DIK Tanısında ISTH ve TCH’nin karşılaştırılması

ISTH

• Trombosit sayısı • >100·000/mm3 • <100·000/mm3 • <50·000/mm3

• Uzamış PT • <3 s = 0, • >3 - <6 s = 1, • >6 s = 2)

• Fibrinogen düzeyi • >1 g/l = 0 • <1 g/l = 1

• D-dimer • Artış yok= 0 • Orta artış= 2 • Güçlü artış= 3

Aşikar DİK

TCH

• Seri ölçüm

• ‹2.6

• 2.6-5.6

• 5.6

• Seri ölçüm

• ‹ 1.5

• 1.5-3.9

• ≥ 4

0

1

2

0

1

2

0

1

0

2

3

≥5

Esther P Sounder, 2013

Skor

Öneriler

• DİK tanısı klinik ve laboratuvar verilere göre konulur (IVC).

• ISTH DIK skorlama sistemi ile objektif DİK değerlendirmesi yapılır

• DİK varsa skorlama sistemi klinik gözlem ve seyri ile koreledir (IVC).

• Klinik gözlem ve laboratuvar sonuçlarına göre monitörizasyonda testlerin tekrarlanması önemlidir (IIIB).

M. Levi et al, BJH, 2009

Ayırıcı Tanı:

• Parankimal KC hastalıkları

• Pirimer fibrinojenoliz

• Kardiyopulmoner By-pass

• Vitamin K eksikliği

• Heparin kullanımı

Ayırıcı Tanı

Vit. K eksikliği KC hastalığı DİK

KK morfolojiisi N target hc. şistosit

PT

aPTT

FYU N N/

Trombosit N N

Azalan II,VII,IX,X I,II,V,VII,IX,X I,II,V,VIII,VII,XIII

faktörler

Primer Fibrinoliz

• DİK olmadan plazmin oluşması

– Hepatik hastalık

– Prostat Ca

– Yatrojenik (trombolitik tedavi)

– Trombosit sayısı normal, FYÜ artmış

DİK Tedavisi Genel

• DİK tedavisinde temel olan altta yatan hastalığın tedavisidir (IVC).

M. Levi et al, BJH, 2009

DİK Tedavisi

1. Plazma ve trombosit tedavisi

2. Antikoagülanlar

3. Antikoagülan yolun restorasyonu

4. Diğer ajanlar

Replasman tedavisi Trombosit transfüzyonu

TDP

Kriyopresipitat

Fibrinojen

Protrombin kompleks konsantresi

Antikoagülanlar Heparin (UFH ve DMAH)

Danaparoid sodyum

Rekombinan hirudin

Rekombinan TFPI

Rekombinan nematod antikoagülan protein c2

Antikoagülan yolun

restorasyonu

Antitrombin

Rekombinan human aktive protein C

Diğer ajanlar Rekombinan aFVII

Antifibrinolitik ajanlar

Antiselektin antikorlar

Rekombinan IL-10

TNF ve CD14’e karşı monoklonal antikorlar

DİK’li hastalarda kanama nedenleri

• Koagülasyon faktörlerinin tüketimi

• Trombositopeni

• Trombosit fonksiyon bozukluğu

• Aşırı fibrinoliz

Trombosit veya plazma komponent transfüzyonu

• Kanama bulgularına göre karar verilir

• Laboratuvar sonuçlarına göre değil (Grade C, Level IV).

M. Levi et al, BJH, 2009

Trombosit transfüzyonu

• DİK’li kanamayan hastalarda yüksek kanama riski olmadıkça profilaktik trombosit transfüzyonu verilmez (Grade C, Level IV).

M. Levi et al, BJH, 2009

• Trombosit transfüzyon endikasyonları: – Aktif kanama

– Postoperatif veya invaziv işlem gerekliliği

– Kanama komplikasyonları açısından riskli hastalar

Trombosit sayısı ‹50.000/mm3 Alving, 1998

(Grade C, Level IV).

Plazma tedavisi

• DİK’li kanayan ve PT/aPTT uzunluğu olan

hastalarda TDP verilmesi yararlıdır.

• Yalnız laboratuvar testleriyle TDP düşünülmemeli, aktif kanama veya invaziv işlem gereken hastalara verilmelidir.

• Plazma infüzyonunun koagülasyon aktivasyonunu uyardığına ilişkin kanıt yoktur (Grade C, Level IV).

M. Levi et al, BJH, 2009

Fibrinojen konsantresi veya kriyopresipitat

• TDP replasmanına rağmen devam eden

ağır hipofibrinojenemi (<1 g/l) varlığında kullanılır (Grade C, Level IV).

M. Levi et al, BJH, 2009

Protrombin kompleks konsantreleri

– FV düşük. İçinde az miktarda aktive faktörler var

– Koagülopatiyi artırır !!!

• Sıvı yükü nedeniyle TDP’nin verilemediği kanamalı hastalarda PCC düşünülebilir.

• PCC yalnız seçilmiş faktör içerdiği için koagülasyon faktörlerinin global azaldığı DİK’te kısmi bir yarar sağlar

(Grade C, Level IV). M. Levi et al, BJH, 2009

Antikoagülanlar

HEPARİN • Bu konuda randomize kontrollü klinik çalışma yok

• Deneysel çalışmalarda DİK’te heparin kullanılması ile koagülasyon

aktivasyonunun inhibe olduğu gösterilmiş (Pernerstorfer et al, 1999).

• Kontrolü olmayan küçük çalışmalarda DMAH’in DİK ile ilişkili laboratuvar anormalliklerini düzelttiği gösterilmiş

(Corrigan & Jordan, 1970; Audibert et al, 1987; Feinstein, 1988).

• 1 veya daha çok risk faktörüne bağlı (ileri yaş, yakın zamanlarda

cerrahi, immobilizasyon, vasküler kateter, önceden VTE öyküsü), venöz TE riski yüksektir (Cook et al, 2005).

• UFH, DMAH ve/veya mekanik yöntemlerle VTE profilaksisi

standart bir yaklaşım olarak görülmüş (Samama et al, 1999; Patel et al, 2005).

Antikoagülanlar

HEPARİN

• Ağır sepsisli hastalarda düşük doz heparin etkisine yönelik bir çalışmada: – Heparin verilen DİK’li hastalarda düşük skor

saptanmış – Ancak 28 günlük mortalite üzerinde anlamlı bir

etkisi olmamış

(Levi et al, 2007).

Heparin

• Trombozun baskın olduğu DİK’li olgularda terapötik

dozda HEPARİN ENDİKASYONU VARDIR – Arteriyel ve venöz tromboembolizm, – Akral iskemi veya vasküler deri infarktüsü ile ilişkili ağır

purpura fulminans

• Bu hastalarda kanama riski yüksekse: kontinü UFH

infüzyonu düşünülür. – Yarı ömrünün kısa olması ve reversibilitesi nedeniyle – Doz: 10 U/kg/h – Monitörizasyon: aPTT kontrolün 1.5–2.5 katı olması ile

M. Levi et al, BJH, 2009

Heparin

• Kanama bulgusu olan hastalarda aPTT

monitörizasyonu sırasında komplikasyon gelişebilir (IVC).

• Kanamayan, DİK’li kritik hastalarda da heparin veya DMAH ile venöz tromboembolizm profilaksisi önerilir (IB).

M. Levi et al, BJH, 2009

Antikoagülanlar

Direkt trombin inhibitörleri

• Hirudin

• Argatroban

• Teorik olarak daha etkili

• Kanama riski !!

Antikoagülanlar

Rekombinan Trombomodulin • İntravasküler koagülasyon

regülasyonunda önemli

• Antikoagülan

– Trombine bağlanır.

– Trombin-rTM kompleksi ═ PC stimülasyonu

• Antiinflamatuvar

– Sepsiste sitokin anahtarı olan HMGB (hig

mobility group box) yapımını baskılar

Antikoagülanlar

Rekombinan Trombomodulin • DİK tedavisinde etkili

• Randomize, çift kör, Faz III çalışmasında

etkin ve güvenli

• DİK’te düzelme oranı: %66.1

• Endikasyon/Kontrendikasyon: Belli değil

(Iba et al, 2009; Saito, 2007)

Antikoagülanlar

TF aktivitesine karşı antikoagülan ajanlar:

• Rekombinan TF inhibitörü

• İnaktif FVIIa

• Rekombinan nematod antikoagülan

protein c2 (NAPc2)

– TF/FVIIa ve FX arasındaki tenar kompleksin

spesifik, güçlü inhibitörü

Antikoagülanlar

rTFPI

• Doğrudan TF aktivitesine karşı etkili.

• Teorikte DİK’te en mantıklı antikoagülan ajan

• Faz II çalışmaları ümit verici

• Ancak faz III çalışma sonuçlarında yaşam üzerine etkili değil

• INR<1.2 olanlarda daha iyi sonuç (Abraham et al, 2001, 2003).

Antikoagülanlar

rTFPI

Doku faktörü yolu inhibitörü (TFPI):

• DİK patogenezindeki rolü ?

• rTFPI uygulanan hastalarda – İnflamasyonla oluşan trombin jenerasyonunun bloke

olduğu

– Farmakolojik TFPI dozuyla sistemik enfeksiyon ve inflamasyonla ilişkili mortalitenin önleyebildiği

– Yüksek konsantrasyonda TFPI ile, TF’le oluşan koagülasyonun modüle edilebildiği düşünülmekte

(Creasey, 1993; de Longe , 2000)

Antikoagülan yolun

restorasyonu Antitrombin

• En önemli koagülasyon inhibitörü

• RCT: Sepsis ve septik şok • DİK parametrelerinde azalma

• DİK süresinde kısalma

• Organ fonksiyonlarında düzelme Levi, 1999

• Çok yüksek doz: Suprafizyolojik plazma

düzeyi

Antikoagülan faktör konsantreleri

Antitrombin konsantresi

• 1980’den bu yana birçok çalışmada kullanılmakta.

• Küçük çalışmalar: Mortalite azalmış Fourrier, 1993; Baudo, 1998

• Multisentrik RCT: Septik hastalarda mortalitede anlamlı azalma yok (Warren et al, 2001).

• Heparin almayan DİK’li hastalarda yaşamın belirgin iyi olduğu belirtilmişse de prospektif araştırmalara gerek duyulduğu vurgulanmış (Kienast et al, 2006).

Antikoagülan faktör konsantreleri

Aktive Protein C

• Antitrombotik – FVa ve VIIa’yı inhibe eder

– Trombin jenerasyonunu sınırlar

• Antiinflamatuvar – Monositlerde TNFα yapımını inhibe eder

– Lökosit adezyonunu bloke eder

– Mikrovasküler endotelde trombinle oluşan inflamatuar yanıtı sınırlar

• Profibrinolitik etki – PAI-1 inhibisyonu

• Endikasyonları: • Ölüm riski yüksek, ağır sepsisli (≥ 2 organ etkilenmesi ve APACHE II

skor yüksek) hastalar

Antikoagülan faktör konsantreleri

Aktive Protein C

• Eksperimental sepsis modelinde, organ yetmezliği ve mortaliteyi azaltmada etkili (Taylor et al, 1987).

• Randomize geniş kontrollü çalışmada ağır sepsiste klinik olarak etkin (Bernard et al, 2001).

• Mortalite APC grubunda % 24, plasebo grubunda %30

• DİK’li hastalarda en çok APC yararlı (Dhainaut et al, 2004).

• Daha sonra yapılan çalışmalarda da, ağır sepsis sırasında koagülasyon aktivasyonunu normale döndürmek için etkili (De Pont et al, 2005).

Protein C

• Ağır sepsis ve DİK’li hastalar rhPC ile tedavi edilir (kontinü infüzyon, 24 lg/kg/h 4 gün) (Ib).

• Yüksek kanama riski olan ve trombosit sayısı <30.000 olan hastalara rhPC verilmez

• İnvaziv işlemlerde girişimden kısa süre önce (eliminasyon yarı ömrü 20 dk) rekombinan aktive PC kesilir ve klinik duruma göre birkaç saat sonra başlanabilir (IVC).

• Heparin almayan DİK’li hastalarda antitrombin önerilmemektedir (Ib).

M. Levi et al, BJH, 2009

Diğer ajanlar

rFVIIa

• Hayatı tehdit eden kanaması olan DİK’li hastalarda kullanılabilir

• Ancak DİK tedavisinde FVII etkinlik ve güvenliği bilinmiyor

• Dikkatli kullanılmalı !!!!

Diğer ajanlar Antifibrinolitikler

• Genellikle DİK’li hastalar antifibrinolitik

ajanlarla tedavi edilmemeli (IVC).

• Primer hiperfibrinolitik durumu olan ve

şiddetli kanama görülen DİK’li hastalar

traneksamik asit gibi lizin analoglarıyla

tedavi edilir (IVC).

M. Levi et al, BJH, 2009

ÖZET

• DİK altta yatan birçok hastalıkta oluşan

sistemik koagülasyon aktivasyonuyla ortaya çıkar

• Tanı için spesifik bir test yoktur. İlişkili hastalık varlığında tekrarlanan hemostaz testlerin birlikte değerlendirilmelidir

• DİK tedavisinde temel olan altta yatan hastalığın tedavisidir