GENETİKTE YENİ AÇILIMLARGENETİKTE YENİ AÇILIMLARYaygın Hastalıklarda Genetik Yaklaşım

Ajlan TükünXVIII. DÜZEN LABORATUVARLARIXVIII. DÜZEN LABORATUVARLARI

KLİNİK BİYOKİMYA GÜNLERİ Ankara, 19.10.2008

Ri ki nedir?Riskim nedir?

Ri k S flRisk Sınıflaması

GirişimRisk DüzeyiStandart korunma önerileri

Düşük

Aile öyküsüKişisel korunmaönerileri

Orta(“Ailesel”)

Genetik değerlendirme için

( )

sevk ve kişisel korunmaönerileri

Yüksek/Genetik

HastalığaYatkınlıktaHastalığaYatkınlıktaGenetik Danışmanlık

Pedigri analizi ve risk tahmini

Aile öyküsüne göre kişisel riski

Genetik test seçenekleri ve mutasyon riski

Genetik testin artıları/eksileri ve sınırları

Kişiselleştirilmiş riske dayalı inceleme

Korunma seçenekleri ve DesteklerKorunma seçenekleri ve Destekler

KANSERKANSER

Meme Kanserinde Genel Risk FaktörleriMeme Kanserinde Genel Risk Faktörleri

Genel popülasyon riski %10-12

Cinsiyet %99 olgu kadın

Yaş Yaş %77 50 yaş sonrası tutulum

Menarş yaşı 9 yaş altı RR:1.2y ş

Menapoz yaşı 50 yaş üstü RR:2.0

Nulliparite RR:2.0

Meme biyopsisi öyküsüBiyopside atipik hiperplazi tanısı Obesite/hormon replasmanı/oral kont.Majör etkili kanser yatkınlık geni taşıyıcılığı

RR BRCA-1:5-8BRCA 2 3 8BRCA-2:3-8

K l t l K Ol l d D l ğ T l A lKalıtsal Kanser Olgularında Danışmanlığın Temel Amaçları

Görece riskleri belirleme

Efektif riskleri belirleme

İlişkili genlerin mutasyonlarının bireyde taşıma olasılığını kestirme

K l tik tk l k l l dğ b li l Kanser oluşumuna genetik yatkınlık olup olmadığını belirleme (sporadik/kalıtsal)

Bireyin kendisi için en uygun kararı vermebilmesine yardımcı olmaBireyin kendisi için en uygun kararı vermebilmesine yardımcı olma

Yaşam süresini ve/veya kalitesini maksimize edecek klinik uygulama karar sürecine katkıda bulunmakarar sürecine katkıda bulunma

Olgu kalıtsal mı?

Ailenin bir tarafından iki 1. derece akrabada tutulum

Ailede bir kuşaktan fazla tutulumede b uşa a a a u u u

Erken yaşta tutulum

İki taraflı/çoklu primer tümör varlığı

Nadir/sıradışı kanserler (erkekte meme ca.)

Tanımlı bir kanser sendromu ile uyumlu tümörlerin varlığı

Kalıtsal Meme/Over Kanseri

BRCA2 %2-3 5

BRCA1 %3.5-6Diğer %1-3

BRCA2 %2-3.5

Sporadik %90

Antoniou, ve ark. Breast Cancer Res, 2006

BRCA1/2 mutasyon taşıyıcılarının takibi

Meme kanseri

BRCA1/2 mutasyon taşıyıcılarının takibi

Mammografi 40 yaşından ya da en erken hastalığa yakalanan aile üyesinden5 yaş önce başlayarak yıllık

Klinik meme Klinik meme muayenesi 18 yaşından sonra yılda 1-2 kez, mastektomi sonrası 6 ayda 1 kezHastanın kendisini 18 yaşından sonra ayda bir kezkontrol muayenesi

y ş y

Profilaktik Taşıyıcılar arasında meme kanseri sıklığını düşürdüğü içinmastektomi seçenek olarak tartışılabilir.Profilaktik kemoterapi (T if )

Taşıyıcılar arasında meme kanseri sıklığını düşürdüğü için seçenek olarak tartışılabilir.

(Tamoxifen) Magnetik rezonans görüntüleme

Yüksek duyarlılığına rağmen kötü/iyi huylu ayıtımındaki özgüllüğü görece olarak daha düşük olduğu için çok yüksek riskli hastalar için özel merkezlerde yapılması önerilebilirgörüntüleme

(MRI) özel merkezlerde yapılması önerilebilir.Ancak önerildiği takdirde yapılması uygun bulunmaktadır.

BRCA1/2 mutasyon taşıyıcılarının takibi

Over kanseriji l S 30 3 d d k h t lğ k l ilTransvajinal US 30-35 yaşından ya da en erken hastalığa yakalanan aile

üyesinden 5 yaş önce başlayarak yıllıkSerum CA-125 Menapoz sonrası yılda 1 kezProfilaktik salpingoooferektomi

30-35 yaşından ya da çocuk sahibi olmanın tamamlanmasındansonra seçenek olarak düşünülebilir.

Profilaktik kemoterapi Over kanseri için koruyucu özellik taşımasına rağmen memeProfilaktik kemoterapi (oral kontraseptifler)

Over kanseri için koruyucu özellik taşımasına rağmen memekanseri için hafif artmış risk taşıdığından her hasta için ayrıdeğerlendirilmelidir.

Aile ÖyküsüAile Öyküsü

I 50 yaş

OLGU I40 yaş, bekar

III

II 35 yaş

3240 yaş, Tanı 34

47 yaş

69 yaş

y şOver kanseriTanı yaşı: 34 yaşBaşvuru : Genel CerrahiBaşvuru nedeni: Koruyucu mastektomi

Ca?Endometriyum CaKolon Ca

Over Ca

Meme Ca

2

32 yaş

Tanı 34 yaş

Başvuru nedeni: Koruyucu mastektomiTıbbi Genetik konsültasyonu

M. I.

2 2 3 2

62yLös

Akc

2 2

5

3 2

13yFAP

Fbks+TyrOLGU II33 yaş, evli B d i k i i ki

26y28y

33 y36y

PCOSİ

Başvuru nedeni: meme kanseri riski

28 yaş, bekar kardeşte İnvazif Duktal Meme kanseri

Duktal Meme CLösemiAkciğer Caİntrakraniyel kitlePCOS

FAPKemik CaFibrokistik H + Tiroid Nodül

İKr ktleDc MeDuktal Meme kanseri

BRCAPRO BRCAPRO (CaGene4.3)

MUTASYON RİSKİ

BRCAPRO(%)

MEME KANSERİ

BRCAPRO(%)

Olgu I BRCA1 BRCA2BRCA1 BRCA2 45 yaş 60 yaş hayat boyu pop

40 yaş 0.1 0.1 0.2 0.6 4.3 14.4

740 y Over CA 5 3 1 5 6 7 1 1 6 16 8 7Over CA 5.3 1.5 6.7 1.1 6 16.8

40 yOVER CA aile öyküsü + 56.5 8.8 65.1 5.8 22.4 38.7

MUTASYON RİSKİ

BRCAPRO

MEME KANSERİ RİSKİ

BRCAPRO(%)

BRCAPRO(%)

Olgu II BRCA1 BRCA2BRCA1 BRCA2 38 yaş 58 yaş hayat boyu popOlgu II BRCA1 BRCA2 BRCA2 38 yaş 58 yaş hayat boyu pop

33 yaş 0.1 0.1 0.2 0.2 4 14 0.7

33 yaile öyküsü + 1.5 1.2 2.7 0.4 4.8 15

OLGU ISAPTANAN TANIMLANMIŞ MUTASYONSAPTANAN TANIMLANMIŞ MUTASYON

BRCA1 ekzon 11

A1186 G ( heterozigot )

MUTASYON RİSKİ

BRCAPRO(%)

MEME KANSERİ

BRCAPRO(%)

Olgu I

(%) (%)

BRCA1 BRCA2BRCA1 BRCA2 45 yaş 60 yaş hayat boyu pop

40 yaş 0.1 0.1 0.2 0.6 4.3 14.4

40 y Over CA 5.3 1.5 6.7 1.1 6 16.8

40

7

40 yOVER CA aile öyküsü + 56.5 8.8 65.1 5.8 22.4 38.7

40 yOVER CA OVER CA aile öyküsü +Mutasyon - 2.7 11.8 24.5

40 yOVER CA OVER CA aile öyküsü +Mutasyon + 12.9 44.1 63.6

ALZHEIMER HASTALIĞIALZHEIMER HASTALIĞI

HİPERTANSİYONHİPERTANSİYON

ACE Pl A ji t i II dü i I/D DD l ji t i II ACE Plazma Anjiotensin II düzeyi üzerinde etkili

I/D DD: plazma anjiotensin II en yüksek

Aldosteron sentaz Deoksikortikosterondan Aldosteron sentezi

-344 C>T -344 T alleli SF1 bağlanmasını 4 kez arttırır ve hipertansiflerde daha yaygındaha yaygın

ADD1 (α-Adduccin) Na/K pompasının düzenlenmesinde rol oynayan iskelet proteini

Gly460Trp 460Trp alleli renal tubuler Na geri emilimini arttırır

Anjiotensinojen Met235Thr TT plazma anjiotensinojen %20 yüksek

AGTR1 A1166C 1166C alleli, AngII’nin intrarenal ve peripheral aktivitesini arttırırp p

CYP-7A1(Cholesterol 7 alpha hydroxylase)

Safra asiti sentezi ve kolesterol katabolizmasında anahtar enzim

A204C Daha yüksek LDL-kolesterol düzeyi

A B (A li t i B 100 LDL t bi di d i A 3500Gl LDL’ i hü i i l d ApoB (Apolipoprotein B-100; Familial Defective apolipoprotein B geni)

LDL-receptor-binding domain olarak LDL’nin protein komponenti

Arg3500Gln LDL’nin hücre içine alımında düşme ile yüksek plazma LDL düzeyi

ApoE (Apolipoprotein E Familial

LDL-receptor-binding domain olarak LDL’nin protein

E2:112cys, 158cysE3 (wt):112cys 158arg

LDL düzeyi değişiklikleriFamilial Disbetalipoproteinemia geni)

olarak LDL nin protein komponenti

E3 (wt):112cys, 158argE4:112arg, 158arg

CETP (Cholesteryl ester transfer protein)

HDL’den LDL’ye kolesterol taşır

G279A (Taq I)B1/B1 (G/G)

LDL/ VLDL kompozisyon değişiklikleri ve atherogenicitytransfer protein) taşır. B1/B1 (G/G) değişiklikleri ve atherogenicity

KORONER ARTER HASTALIĞIKORONER ARTER HASTALIĞI

CYP-7A1(Cholesterol 7 alpha

hydroxylase)

safra asiti sentezi ve kolesterol katabolizmasında anahtar enzim

A204C Daha yüksek LDL-kolesterol düzeyi

anahtar enzim

ApoB (Apolipoprotein B-100; Familial Defective apolipoprotein B geni)

LDL-receptor-binding domain olarak LDL’nin protein komponenti

Arg3500Gln LDL’nin hücre içine alımında düşme ile yüksek plazma LDL düzeyi

1/20 erken KAH1/20 erken KAH

ApoE (Apolipoprotein E Familial

Disbetalipoproteinemia geni)

LDL-receptor-binding domain olarak LDL’nin protein komponenti

E2:112cys, 158cysE3 (wt):112cys, 158argE4:112arg, 158arg

LDL düzeyi değişiklikleriE4/E4’te MI riski E3/E3’ten %42 fazlaE2/E2’de risk yok E2< E3< E4

CETP (Cholesteryl ester transfer protein)

HDL’den LDL’ye kolesterol taşır.

G279A (Taq I) B1/B1 (G/G)

LDL/ VLDL kompozisyon değişiklikleri ve atherogenicity

ABCA1 (ATP binding cassette transporter 1)

Kolesterol ve fosfolipid Apo A-I’e akışı

Arg219Lys Lys aleli KAH için koruyucup ) p ş

HDL sentezinde hız kısıtlayıcı

PON 1 (Paraoxonase 1) HDL partiküllerine b ğl

Gln192Arg HDL’nin antioskidan özelliklerinde lbağlanan

antioksidanazalma

PAI 1 (Plasminogen activator inhibitor I)

Endojen fibrinolitik aktivitenin başlıca inhibitörü

Wt:-675 GGGGGMt:-675 GGGG

koagulasyon ve platelet agregasyonunda artma

4G/4G: MI için 2 kat artmış riskinhibitörü 4G/4G: MI için 2 kat artmış risk

Glycoprotein III Platelet membranı üzerinde fibrinojen reseptörü

Leu33Pro(C1565T)PL A1/A2PL A2/A2

platelet agregasyonunda artma

reseptörü PL A2/A2

MTHFR Ala 222 Val Hiperhomosissteinemi

T EdTesekkür Ederim