XXXVI Congreso Nacional de la SEMI

IX Congreso de la SEXMI

11-13 de noviembre de 2015

Juan Ignacio Pérez Calvo

Novedades y controversias en insuficiencia cardiaca

Avances en fisiopatología.

El protagonismo de los péptidos natriuréticos

Moderadores:

Luis Manzano Espinosa Luis Alberto Cámera

4

ESTUDIO PARADIGM-HF

McMurray JJV, et al. NEJM 2014; 371: 993-1004

5

ESTUDIO PARADIGM-HF

McMurray JJV, et al. NEJM 2014; 371: 993-1004

6

ESTUDIO PARADIGM-HF

2,500

1,000

0

2,000

1,500

500

Entrada

ENL LCZ 4 semanas 8 meses

Pre-inclusión† Doble-ciego

NT-proBNP

pg/

mL

p<0.0001* p<0.0001*

500

200

0

400

300

100

BNP

pg/

mL

Entrada

ENL LCZ 4 semanas 8 meses

Pre-inclusión† Doble-ciego

p<0.0001* p<0.0001*

2,000

800

0

1,600

1,200

400

cGMP urinario

Entrada

ENL LCZ 4 semanas 8 meses

Pre-inclusión† Doble-ciego

p<0.0001*

p<0.0001*

Packer M, et al. Circulation 2015; 131: 54-61

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EL PROTAGONISMO DE LOS PN

http://www.cafepress.co.uk/+brain_natriuretic_peptide_molecule_bib,769262090

8

INDICE

9

Acciones fisiológicas

10

SÍNTESIS Y SECRECIÓN

Convertasa

Hall C. Eur J Heart Fail 2004; 6: 257-260

Semenov AG, Clin Chem 2010;56: 1166-1176 Ichiki T Adv Clin Chem 2013; 61: 1-23

* Corina

Furina

Convertasa

11

ACCIONES FISIOLÓGICAS

Armaly Z, et al. Curr Opin Neprhol Hypertens 2013; 22: 713-722

Houben A, et al. Fundam Clin Pharmacol 2005; 19: 411-419

Acciones fisiológicas (BNP):

12

EFECTOS BIOLÓGICOS

Houben A, et al. Fundam Clin Pharmacol 2005; 19: 411-419

Efectos hemodinámicos centrales

Nulo en sanos

En IC: disminuye el tono venoso sistémico y reduce la precarga

Efectos vasculares

Relajación arterial dosis dependiente

Venodilatación y reducción de la precarga

Efectos renales

Se conocen mal

Se ejercen vía túbulos y por acciones microvasculares

Dependen del balance entre arteriola aferente y eferente

El efecto neto es natriurético y diurético

Interacción con otros sistemas

vasoactivos

Inhibición SNS

Inhibición de la sed (SNC)

Vasoconstricción mediada por ET1

Contrarregulación del Sistema RAA

Inhibición de la aldosterona sintetasa

Efectos biológicos (BNP):

VASODILATADOR

NATRIURÉTICO

DIURÉTICO

ANTIPROLIFERATIVO

13

RECEPTORES (NPR)

Bayés-Genís A. JACC Heart Fail 2015; 3: 637-640 Houben A, et al. Fundam Clin Pharmacol 2005; 19: 411-419

CNP

NO

Ang II

Endothelin

NP

Adrenomedullin

Bradykinin

-

14

NEPRILISINA

Atriopeptidase, neutral endopeptidase, EC 3.4.24.11, enkephalinase, common acute lymphoblastic leukemia antigen, CD10

15

NEPRILISINA

Relative

affinity

for NEP

ANP and CNP

Endothelin

Substance P

Bradykinin

Ang II

Adrenomedullin

Ang I

Inactive

fragments

or metabolites

BNP

Proteína β amiloide

16

Otras acciones fisiológicas

17

18

REFERENCIAS

Sclueter N, et al, et al. Pharmacol Ther 2014; 144: 12-27

Verbrugge FH, et al. JACC 2013; 62: 485-495

Best PJM, et al. Cardiovasc Res 2002 ; 55: 375-384

Johns D, et al. Biochem Biophys Res Com 2007; 358: 145-149

Lee CYW, et al. J Investig Med 2009; 57: 18–21

Forssmann WG, et al. Cardiovasc Res 2001; 51: 450-462

Flüge T, et al. Eur J Med Res 1999; 4: 411-415

Nijst P, et al. JACC 2015; 65: 378–388.

Liu X, et al. Clin Exper Pharmacol Physiol 2014; 41: 739-743

Zhang X, et al. Mol Med Rep 2015; en prensa. DOI: 10.3892/mmr.2015.4247

19

Más acciones fisiológicas

http://geonopia.com/2014/07/27/nuevo-mapa-geologico-de-marte/

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NEP Y FISIOPATOLOGÍA VASCULAR

Bayés-Genís A. JACC Heart Fail 2015; 3: 637-640

21

NEPRILISINA SOLUBLE

Bayés-Genís T, et al. JACC 2015; 65: 657-665

ICCrónica

22

NEPRILISINA SOLUBLE

Bayés-Genís T, et al. JACC 2015; 65: 657-665

23

NEPRILISINA SOLUBLE

Bayés-Genís T, et al. JACC HF 2015; 3: 641-644

IC aguda

24

NEPRILISINA y BNP

Vodovar N, et al. JACC HF 2015; 3: 629-636

25

NEPRILISINA y BNP

Vodovar N, et al. JACC HF 2015; 3: 629-636

26

NEPRILISINA y BNP

Vodovar N, et al. JACC HF 2015; 3: 629-636

• Máxima concentración NEP en IC aguda

• Mínima actividad NEP en IC aguda

• No existe correlación entre concentración y

actividad (σ =-0,04; p=0,27)

Paso 1

Caracterizar las poblaciones

• IC aguda

• IC compensada

• Disnea no cardiaca

27

NEPRILISINA y BNP

Vodovar N, et al. JACC HF 2015; 3: 629-636

Paso 2

Analizar la relación NEP y irBNP

• El 95% de la muestra se encuentra en 2

cuadrantes

• Hay una relación inversa entre irBNP y

actividad de neprilisina

Ac

tiv

ida

d N

EP

Actividad BNP

28

NEPRILISINA y BNP

Vodovar N, et al. JACC HF 2015; 3: 629-636

Paso 3

Verificar causalidad en la relación

NEP y irBNP

• La adición de BNP o proBNP inhibe la actividad

NEP

• La adición de BNP o proBNP no modifica la

concentración de NEP

Actividad NEP Concentración NEP

29

NEPRILISINA y BNP

Vodovar N, et al. JACC HF 2015; 3: 629-636

Paso 4

Verificar la actividad biológica in vivo

de NEP

• La inhibición de NEP por el irBNP protege in

vivo la degradación de otros substratos

CONCLUSIÓN

El aumento de concentración de BNP en

la IC aguda produce una inhibición de la

actividad de NEP

30

¿NUEVO ESCENARIO FISIOPATOLÓGICO?

BNP deglicosilación

Sustratos

alternativos

Vodovar N, et al. JACC HF 2015; 3: 629-636

31

¿NUEVO ESCENARIO FISIOPATOLÓGICO?

BNP deglicosilación

Sustratos

alternativos

BNP

-

PN interruptores moleculares de otros mediadores CV

Regulan acumulación de substratos de NEP

Inhibición de NEP por BNP y proBNP y fisiopatología ICA

Mecanismo de resistencia del BNP a la degradación por NEP

Relación inversa concentración/actividad NEP

Subgrupos sensibles a ARNi

Implicaciones

Vodovar N, et al. JACC HF 2015; 3: 629-636

32

“Nunca la bandera arriada, nunca la última empresa”

Ernest Sackleton

https://en.wikipedia.org/wiki/Ernest_Shackleton#/media/File:TheSouthernParty.jpg

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