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Organizan:

SOCIEDAD ESPAÑOLADE PATOLOGÍA DIGESTIVA

FUNDACIÓN ESPAÑOLADEL APARATO DIGESTIVO

2012 Progreso e Innovación

en Investigacióny FormaciónContinuada

Bilbao, 2 al 5 de junio de 2012

1

XIX Curso de Postgrado

AGA-SEPD

The Chicago Classification of esophageal motility was developed to facilitate the interpretationof clinical high resolution esophageal pressure topography (EPT) studies, concurrent with the

widespread adoption of this technology into clinical practice. The Chicago Classification is anevolutionary process, molded first by published evidence pertinent to the clinical interpretation ofhigh resolution manometry (HRM) studies and secondarily by group experience when suitableevidence is lacking. This classification summarized in Tables 1-3 summarizes the state of ourknowledge as of the most recent meeting of the International High Resolution ManometryWorking Group in Ascona, Switzerland in April 2011. The prior iteration of the ChicagoClassification was updated through a process of literature analysis and discussion. Theclassification now includes criteria for subtyping achalasia, EGJ outflow obstruction, motilitydisorders not observed in normal subjects (Distal esophageal spasm, Hypercontractile esophagus,and Absent peristalsis), and statistically defined peristaltic abnormalities (Weak peristalsis,Frequent failed peristalsis, Rapid contractions with normal latency, and Hypertensive peristalsis).The Chicago Classification is an algorithmic scheme for diagnosis of esophageal motility disordersfrom clinical EPT studies. Moving forward, we anticipate continuing this process with increasedemphasis placed on natural history studies and outcome data based on the classification.

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SESSION I: UPPER GI TRACT DISEASES

Dr. Peter KahrilasNorthwestern University · Chicago, IL

Esophageal dysmotility

2 SED 2012 · Bilbao, 2 al 5 de junio de 2012Semana de las Enfermedades Digestivas

X I X C U R S O D E P O S T G R A D O A G A - S E P D



Table 1

Esophageal pressure topography metrics utilized in the Chicago Classification.All pressures referenced to atmospheric pressure except the integrated relaxation pressure (IRP),

which is referenced to gastric pressure



Table 2

Esophageal pressure topography scoring of individual swallows



Table 3

The Chicago Classification of esophageal motility

Introducción

Las funduplicaturas por vía laparoscópica, con sus distintas variantes, son los procedimientos uti-lizados con mayor frecuencia en el tratamiento quirúrgico de la ERGE (1,2).

Existe un amplio consenso al considerar la funduplicatura de Nissen por vía laparoscópica co-mo la técnica antirreflujo más utilizada, la más efectiva, la que se realiza con más variantes y laque presenta más complicaciones.

Determinar la eficacia global de esta técnica tiene importantes dificultades, porque aunquese dispone de múltiples datos en la literatura, muchos son contradictorios y en general la calidadmetodológica es baja por: pequeño número de pacientes, falta de estandarización y evaluaciónpoco objetiva de los resultados (3). Diferentes estudios muestran, en grupos con experiencia, unosporcentajes de resultados excelentes o buenos que oscilan entre el 80 y el 99% (4, 5-6), este porcen-taje se reduce sustancialmente con el paso del tiempo con una tasa de fracaso sintomático pro-gresivamente más alto a los 3, 5, 7 y 10 años (7-12), momento en el que algunos autores cifran enel 62% los pacientes operados que toman fármacos antisecretores (13).

Síntomas post-funduplicatura

A pesar de las modificaciones en la técnica y de la identificación de una serie de factores asocia-dos con buenos y malos resultados (Tablas 1 y 2) que permiten seleccionar mejor a los pacientescandidatos al tratamiento quirúrgico, las complicaciones y los efectos secundarios siguen siendorelativamente frecuentes y ocasionan una serie de síntomas que incluyen: disfagia, sensación per-sistente de distensión por gas (gasbloat), dolor torácico, síntomas recurrentes de reflujo, diarrea,plenitud gástrica precoz (gastroparesia, dumping). Los más importantes por su frecuencia y po-tencial gravedad son los relacionados con la recidiva de la ERGE y la disfagia. La mayor parte deéstos síntomas se reducen o desaparecen en las semanas siguientes a la intervención, cuando laintensidad y/o la duración de alguno de estos se hace clínicamente relevante y sobre todo cuan-do la cirugía antirreflujo fracasa de tal manera que el paciente se encuentra igual o incluso peorque antes de operarse, es fundamental no precipitarse en la toma de decisiones terapéuticas (14).Un error en el diagnóstico en estas circunstancias puede tener un resultado desastroso.

Diagnóstico

Se debe realizar una cuidadosa anamnesis que recoja los síntomas y los estudios complementa-rios precirugía, los aspectos más relevantes de la técnica quirúrgica utilizada, si se trata de sínto-mas persistentes o nuevos, su frecuencia e intensidad, el tiempo de evolución, si condicionan ladieta, si ocasionan pérdida de peso (impacto sobre la calidad de vida) y por último se realizaranestudios complementarios.

En la valoración de los síntomas se debe tener presente que la persistencia o recurrencia desíntomas de reflujo tienen poca relación con la existencia de reflujo patológico postoperatorio.

SESIÓN I: ENFERMEDADES DEL TRACTO DIGESTIVO SUPERIOR

Dr. Antonio Ruiz de LeónHospital Clínico San Carlos · Madrid

Síntomas post-funduplicatura



Distintos estudios [5,15-18] encuentran un valor predictivo positivo de estos síntomas (pirosis) despuésde la cirugía antirreflujo del 43-44 %, aunque el valor predictivo negativo alcanzó el 82-85%.

La presencia de disfagia en el postoperatorio inmediato de la cirugía antirreflujo es un hechofrecuente con una incidencia que alcanza al 75% de los casos (12,20,21), se ha relacionado con la pre-sencia del edema, hematomas o con hipomotilidad esofágica transitoria (22-23) y desaparece en lamayoría de los pacientes en los 2-3 meses siguientes (24).

En general, excepto en situaciones de afagia, no es preciso realizar pruebas diagnósticas niactuaciones terapéuticas hasta después de 4-6 semanas (23). El porcentaje de pacientes con disfa-gia persistente es muy variable, oscilando en las diferentes series entre un 3 y un 24% (25), entreel 1 y el 3% requerirán dilatación endoscópica o cirugía. La disfagia puede ser constante o inter-mitente y se asocia con frecuencia a otros síntomas como: distensión abdominal, imposibilidadpara el eructo, pérdida de peso ó dolor retroesternal. En algunas ocasiones forma parte de unasintomatología abigarrada “poco congruente” en la que coexisten síntomas previos y nuevos,que sugieren a la vez la persistencia de reflujo con dificultad de paso por cierre excesivo de launión esófago-gástrica.

Todas estas circunstancias junto a una anatomía distorsionada, no siempre fácil de valorarcon las técnicas habituales, dificultan considerablemente el diagnóstico.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

La mayoría de los síntomas tras cirugía anti-reflujo tiene su origen en una serie de alteraciones es-tructurales o funcionales que deben ser identificadas para plantear el tratamiento adecuado. Estasalteraciones están relacionadas con la neoanatomía de la unión esófago-gástrica, entre las másfrecuentes están: plicaturas desechas, apretadas, rotadas, desplazadas al tórax…, otras causasmenos frecuentes son: la existencia de un trastorno motor grave no reconocido en el pre-opera-torio y la lesión vagal con alteración del vaciamiento gástrico (4,15).

RADIOLOGÍA

La primera prueba que se debe realizar cuando un paciente se queja de síntomas postoperatorioses un esofagograma con bario, preferentemente con videofluoroscopia (4,14). En buenas manos, es-ta prueba proporciona información tanto anatómica como funcional, habiéndose identificandouna serie de patrones radiológicos que se corresponden con la migración intratorácica de la pli-catura, la disrupción de la misma ó la presencia de hernia paraesofágica…) (26-28). En algunos pa-cientes se apreciará dificultad de paso a nivel de la unión esófago gástrica con aparición de unacolumna de bario con un nivel, en un esófago dilatado en relación con acalasia no diagnosticadaantes de la primera cirugía (14) ó secundaria a la misma (acalasia postNissen) (29). En nuestra expe-riencia la realización de una tomografía axial computarizada con reconstrucción tridimensionalpuede ser de gran ayuda en aquellos pacientes en los que la valoración de los hallazgos radioló-gicos convencionales es particularmente difícil.

ENDOSCOPIA

La endoscopia es una exploración indispensable en la mayor parte de los pacientes con síntomastras cirugía anti-reflujo, informa de la presencia de estenosis de naturaleza orgánica así como desu gravead y dilatabilidad. Puede mostrar la existencia de esofagitis y un cardias abierto en los pa-cientes con recidiva de ERGE, o restos alimentarios en un esófago con mayor o menor dilatación



de la luz esofágica y un cardias cerrado que cuesta franquear más de lo habitual en los que refie-ren disfagia.

En reprovisión, la morfología de la unión esófago-gástrica ofrece mucha información (30,31), lapresencia de una hernia parahiatal, una imagen de excesiva laxitud o de fuerte ajuste de la plica-tura al endoscopio, la disposición de los pliegues migrando a través del hiato o corriendo oblicuoscon respecto al endoscopio con un aspecto retorcido en espiral, o la invaginación de la mucosade la plicatura en el esófago tubular, son imágenes fáciles de reconocer y de gran utilidad en lavaloración de los síntomas.

PHMETRÍA

La pHmetría esofágica de 24 horas esta indicada en los pacientes con persistencia o recurrenciade síntomas de ERGE, la reintroducción de medicamentos después de la cirugía antirreflujo debebasarse en pruebas objetivas utilizado estudios de pHmetría de 24 horas (4,15-19), de no ser así seproducirán un número considerable de errores en el diagnóstico y de tratamientos inadecuados.

Los factores asociados con una pHmetría de 24 horas anormal en estos pacientes son: larealización de una funduplicatura parcial, el inicio de los síntomas después de 6 meses o másdesde la cirugía, la respuesta de los síntomas cuando se reanuda una buena medicación antirre-flujo (19) y una funduplicatura deficiente en la evaluación endoscópica (17).

En los pacientes con disfagia, con frecuencia, se obtiene un registro con práctica ausencia deepisodios de reflujo gastroesofágico. Particular atención, por ser fuente de errores, merecen losdenominados “pseudo reflujos”, caídas de pH coincidiendo solo con los periodos de ingesta o losdescensos lentos y prolongados del pH hacia valores ácidos o débilmente ácidos, que se corres-ponden con fenómenos de “fermentación” del alimento retenido en el esófago.

En nuestra experiencia, la realización de pHmetrías con dos puntos de registro localizadosen estómago y esófago evita errores en el diagnóstico y ofrecen información adicional sobre elcomportamiento gástrico.

MANOMETRÍA

La manometría esofágica informa de algunos aspectos funcionales, como la presión de reposo yla residual durante la relajación del esfínter esofágico inferior y el comportamiento motor delcuerpo esofágico (hiper ó hipo actividad contráctil e incluso puede mostrar una aperistálsis com-pleta “pseudoacalasia” por el efecto de cavidad común creado por la obstrucción distal (14)

La incorporación a la clínica de la manometría de alta resolución ha supuesto un gran avan-ce en el estudio de estos pacientes, sus hallazgos se correlacionan bien con el estado anatómicode la funduplicatura, permitiendo identificar con precisión el componente esfínteriano y el dia-fragmático de la unión esófago gástrica, diferenciando entre mecanismos obstructivos y espásti-cos y facilitando la interpretación de los datos obtenidos con otras exploraciones (32,33). Asociada aimpedancimetría permite identificar mecanismos de disfagia difíciles de apreciar con otras técni-cas.

OTRAS EXPLORACIONES

En un reducido número de pacientes con síntomas generalmente relacionados con alteración ólesión vagal, será necesario realizar exploraciones especiales como estudios de vaciamiento gás-trico o pruebas de provocación de dumping.



Tratamiento

Las primeras medidas terapéuticas son de carácter preventivo, comenzando por una cuidadosaselección de los pacientes, una correcta intervención realizada por cirujanos experimentados, yuna serie de medidas a adoptar en el postoperatorio inmediato destinadas a evitar o reducir lasnauseas y/o los vómitos, entre las que se incluyen la fisioterapia preoperatoria , la utilización deantieméticos IV, evitar los mórficos para el tratamiento del dolor agudo de las heridas de los puer-tos, e incluso la colocación de una sonda naso-gástrica (34).

En cualquier caso, una vez instaurada la complicación no existen tratamientos estándar, cual-quier tratamiento requiere de un preciso y correcto diagnóstico, individualizando la mejor medi-da terapéutica para cada paciente, medidas que van desde controlar el reflujo con tratamientomédico a recirugía pasando por dilataciones.

La recidiva de la ERGE es la causa más frecuente de recirugía (35), no obstante se puede y sedebe manejarse en muchos casos de forma conservadora, por otra parte, en algunas ocasiones,cuando la migración gástrica al tórax es asintomática, no necesita tratamiento (11).

Las dilataciones endoscópicas se deben considerar como paso previo a la cirugía en algunospacientes con disfagia moderada o grave, aunque se han descrito algunas series con buenos re-sultados (36), en nuestra experiencia los resultados son pobres y en gran mediada impredecibles.Los resultados son prácticamente nulos en los pacientes con pseudoacalsia secundaría a cierre ex-cesivo de la plicatura y en los que se apreció en la endoscopia retorcimiento en espiral (twisting)de la fundoplicatura (23).

El porcentaje de reintervenciones después de (10 años) de la fundoplicatura varía del 3%-34% (promedio del 15%). Las reintervenciones están gravadas con una mayor morbilidad y mor-talidad y los resultados son peores, están en torno al 70% de buenos resultados, en comparacióncon el 85-90% de la primera operación (14,23,36).

Se consideran factores pronóstico del resultado: la adecuada selección del paciente, identifi-car correctamente la causa del fracaso, la técnica quirúrgica realizada en la primera intervencióny el cirujano.

Por último, el tratamiento de otros síntomas menos frecuentes, generalmente es sintomáti-co ya que como se ha comentado anteriormente, la mayor parte de estos pacientes mejoran conel paso del tiempo. En el síndrome de Dumping el tratamiento inicial es modificar la dieta evitan-do alimentos ricos en azúcar y la ingesta excesiva de líquido con las comidas, se pueden utilizarsuplementos con la pectina y acarbosa en los casos en los que no se consigue una respuesta ade-cuada, se puede utilizar el octreótido y sólo en casos muy excepcionales se planteará cirugía (in-versión de un segmento yeyunal, gastroyeyunostomía en Y de Roux). La diarrea postvagotomíasuele responder a tratamiento con Loperamida o difenoxilato/atropina y finalmente en la gastro-paresia se recomienda tratamiento con metoclopramida, eritromicina y en casos excepcionales ci-rugía (piloroplastia, gastrectomía) (37).

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Tabla 1: Factores asociados con buenos resultados

• Pacientes con síntomas típicos.

• Pacientes con buena respuesta a IBPs.

• Pacientes con lesión endoscópica y/ó pH/impedancimetríapatológicas(índice sintomático positivo).

• Pacientes con buena motilidad en cuerpo esofágico.

• Pacientes jóvenes del sexo masculino.

• Ausencia de disfagia.

• Enfermedad no complicada.

Tabla 2: Factores asociados con malos resultados

• Mala respuesta a IBPs.

• No relación síntomas RGE.

• Síntomas atípicos.

• Trastorno motor esofágico grave / enf. asociadas.

• Tamaño de la hernia hiatal > 3 cm.

• Índice de masa corporal > 35.

• Experiencia limitada del cirujano.

Initial management

Initial evaluation of the patient presenting with UGIB is undertaken to assess risk of furtherbleeding, need for intervention, and mortality. Scoring systems such as pre-endoscopic Rockall

and Blatchford are predictive. Rockall et al showed that hemodynamic instability (tachycardia orhypotension), older age (>60), and comorbidities are independent predictors at presentation.Patients with a Blatchford score of 0 (on scale of 0-23) have <1% chance of requiring transfusion,endoscopic therapy, or surgery.

Pre-endoscopic medical therapy 1) Erythromycin may increase the amount of mucosa visualized and the diagnostic yield of

initial endoscopy but hasn’t been documented to improve clinical outcomes, such asfurther bleeding, surgery, or death.

2) PPIs decrease the number of patients with high-risk stigmata and therefore theproportion who receive endoscopic therapy but do not improve clinical outcomes suchas further bleeding, surgery, or death

3) Vasoactive medications (e.g., terlipressin, octreotide) may decrease early varicealbleeding.

4) Antibiotics (e.g., ceftriaxone, quinolone) for cirrhotics decrease infections, rebleeding,and mortality.

Early endoscopy (defined as within 24 hours) is recommended, after resuscitation, for mostpatients. Observational studies suggest a decrease in length of stay and surgery in patientsreceiving endoscopy within 24 hours rather than later than 24 hours. Early endoscopy in low-riskpatients identifies those who have low-risk endoscopic findings and allows early discharge inperhaps 40-45% of patients, thereby decreasing costs. Earlier endoscopy (e.g., < 12 hours) maybe useful in high-risk patients (e.g., hemodynamic instability at presentation, persistent hemate-mesis or bloody NG, comorbidity such as cirrhosis).

Treatment of bleeding ulcers

Endoscopic therapies recommended include bipolar electrocoagulation, heater probe, injectionof sclerosant (e.g., absolute alcohol), and clips. Epinephrine injection should not be used alone,but can be used in combination with other modalities.

Stigmata of recent hemorrhage dictate which patients receive endoscopic therapy.Patients with active bleeding and nonbleeding visible vessels clearly benefit, while endoscopictherapy in patients with adherent clots is not clearly beneficial, although results of randomizedtrials are heterogeneous. Intensive PPI therapy alone may be sufficient for patients with adherentclots, although endoscopic therapy potentially may be beneficial in high-risk patients (e.g., seriousconcurrent illness).

SESSION I: UPPER GI TRACT DISEASES

Dr. Loren LaineYale University · New Haven, CT

Management of upper gi bleeding



PPI therapy after endoscopic therapy. Constant infusion of PPIs is recommended afterendoscopic therapy based on meta-analysis of placebo-controlled randomized trials showingsignificant decreases in further bleeding, surgery, and mortality. Recent studies provideencouraging data suggesting intermittent PPI therapy (oral or intravenous) may provide similarbenefit. Patients with low-risk stigmata (flat pigmented spot, clean base) require only standardoral PPI therapy.

Rebleeding after endoscopic therapy should be treated with repeat endoscopic therapy(consider clipping if thermal or sclerosant therapy was used initially). Further bleeding after a 2ndendoscopic therapy session is generally treated with surgery or interventional radiology(transcatheter arterial embolization).

Treatment of variceal bleeding

Management of acute bleeding includes ligation (significantly more effective thansclerotherapy for acute bleeding) plus vasoactive medication for 2-5 days (e.g., ligation +octreotide is significantly more effective than ligation alone). TIPS may be used in the acute settingin high-risk patients (e.g., Child class C < 14 points or Childs B with active bleeding) after initialpharmacological and endoscopic therapy.

Prevention of recurrent bleeding employs ligation at 1-2 week intervals until varicealeradication with surveillance endoscopies at 1-3 months and then 6-12 month intervals plusmedical therapy (non-selective-blockers; other options studied include addition of nitrates orsubstitution with carvedilol).

Failure of medical and endoscopic therapy is managed with TIPS (with coated stent). Surgicaltherapy may be considered for well-compensated cirrhotic patients.



Los trastornos de la motilidad digestiva clásicamente se han definido como neuro-miopatías gra-ves del intestino delgado asociados a cuadros que asemejan una obstrucción intestinal aguda

(pseudo-obstrucción intestinal). Sin embargo, existe evidencia científica creciente sobre un sub-grupo de pacientes con trastornos motores intestinales menos graves asociados a síntomas de ti-po funcional. En el año 2002 un grupo de expertos publicó una nueva clasificación de los trastor-nos de la motilidad intestinal que incluía dos subgrupos: la pseudo-obstrucción intestinal (pacien-tes con síntomas similares a los de una obstrucción mecánica) y la dismotilidad entérica (pacien-tes con síntomas no obstructivos).1 Posteriormente, varios grupos especializados han publicadoestudios que describen este nuevo subtipo de pacientes diagnosticados de dismotilidad entérica.

El grupo de Bologna publicó una serie de 215 pacientes referidos a su centro para estudiode la motilidad gastrointestinal.2 Un 32% de los pacientes fue diagnosticado de pseudo-obstruc-ción, el resto de trastornos digestivos funcionales graves. La manometría intestinal fue diagnósti-ca de neuro-miopatía del intestino en todos los pacientes afectos de pseudo-obstrucción, perotambién en un 70% de los pacientes diagnosticados de trastorno funcional grave. Los síntomasde los pacientes con pseudo-obstrucción (fuera de las crisis agudas oclusivas) y de los pacientescon trastorno funcional grave eran similares e incluían dolor epigástrico, saciedad precoz, náuse-as, vómitos, plenitud, distensión abdominal y dolor abdominal. Estos síntomas eran similares, pe-ro de menor gravedad, en un grupo de pacientes ambulatorios diagnosticados de intestino irrita-ble.

Los pacientes afectos de dismotilidad entérica muestran asimismo anormalidades en la his-tología intestinal similares a los pacientes afectos de pseudo-obstrucción. En un estudio realizadoen Suecia, se practicó una biopsia transmural intestinal a 115 pacientes con trastornos de la mo-tilidad digestiva, diagnosticados de pseudo-obstrucción o dismotilidad entérica, objetivando sig-nos de neuropatía o miopatía visceral en todos los casos.3 En un estudio previo del mismo grupo,se realizaron biopsias transmurales a pacientes afectos de intestino irritable objetivando signos deganglionitis mientérica en proporción importante de los pacientes.4

Por tanto, la evidencia científica sugiere que los trastornos funcionales digestivos, la dismo-tilidad entérica y la pseudo-obstrucción intestinal forman parte de un continuum clínico con cre-ciente gravedad en los síntomas, deterioro de la calidad de vida y anomalías histológicas.

En la actualidad el diagnóstico de los trastornos de la motilidad intestinal se basa fundamen-talmente en la manometría intestinal. La presencia de anormalidades en esta prueba permitediagnosticar un trastorno motor intestinal en un subgrupo de pacientes diagnosticados comofuncionales. Sin embargo, la manometría intestinal presenta diversos inconvenientes: es unaprueba compleja e invasiva, disponible en escasos centros de referencia a nivel mundial. En la úl-tima década se han desarrollado algunas nuevas tecnologías para el diagnóstico de los trastornosmotores intestinales: la resonancia magnética funcional, la manometría intestinal de alta resolu-ción, el estudio del tránsito de gas intestinal y la evaluación de la motilidad intestinal medianteanálisis de las imágenes endoluminales.

SESIÓN I: ENFERMEDADES DEL TRACTO DIGESTIVO SUPERIOR

Dra. Carolina MalageladaHospital Universitario Vall d’Hebrón 3 Barcelona

Evaluación de la motilidad intestinal: nuevas tecnologías



Los avances en el campo de la resonancia magnética permiten adquirir las imágenes congran rapidez y con elevada resolución, obteniéndose buenas imágenes del peristaltismo intesti-nal. Mediante resonancia magnética dinámica se ha demostrado la posibilidad de medir el trán-sito de fluidos a través del intestino así como el efecto de fármacos inhibidores del peristaltismointestinal.5 Además de la valoración de la función intestinal, la resonancia magnética permite unavaloración estructural del intestino.

La manometría de alta resolución aplicada al esófago ha producido una eclosión en el cam-po de los trastornos motores esofágicos. Esta tecnología, basada en sondas con un gran númerode puntos de registro, se ha aplicado de forma experimental al intestino. Andrews et al demos-traron mediante manometría de alta resolución contracciones de propagación retrógrada a nivelduodenal, no objetivables con manometría convencional.6 Sin embargo, esta tecnología presentainconvenientes similares a la manometría convencional (complejidad e invasividad).

El tránsito de gas intestinal se realiza mediante la infusión en yeyuno de gas y cuantificaciónde la evacuación mediante una cánula rectal. Se ha demostrado una retención de gas tanto enlos pacientes con trastornos graves de la motilidad intestinal como en pacientes con trastornosfuncionales digestivos.7 Mediante estudios con gas marcado y gammagrafía, se ha objetivado quela retención de gas se produce en el intestino delgado, sugiriendo un trastorno de la motilidad aeste nivel.8

El análisis de las imágenes endoluminales obtenidas mediante la cápsula endoscópica es unanueva tecnología no invasiva para evaluar la motilidad del intestino delgado. Se basa en el uso dela cápsula endoscópica para proporcionar una visualización continua del movimiento de la paredintestinal y los cambios del diámetro de la luz intestinal, que reflejan secuencias de contracción yrelajación, así como del contenido intestinal. Mediante programas de visión por computadora ytécnicas de aprendizaje automático se ha desarrollado una herramienta para el diagnóstico de lostrastornos motores intestinales. Recientemente se ha demostrado la presencia de alteraciones dela motilidad intestinal objetivadas mediante esta técnica en un subgrupo de pacientes afectos detrastornos funcionales digestivos.9

En conclusión, el desarrollo de nuevas tecnologías, más sensibles y menos invasivas, podríandeterminar que pacientes diagnosticados de trastorno funcional presentan una alteración de lamotilidad intestinal. El uso generalizado de estas tecnologías, no de forma restringida a centrosmuy especializados como la manometría intestinal, permitiría subdividir el grupo heterogéneo einespecífico de los trastornos funcionales digestivos y contribuir a su mejor manejo.

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Definición

En 2010, durante el congreso de la Asociación Internacional de Pancreatología celebrado enFukuoka, un grupo de expertos definió la PAI como una forma particular de pancreatitis que

a menudo se manifiesta como ictericia obstructiva asociada o no a masa pancreática, que cursacon cambios histológicos característicos consistentes en infiltrado linfoplasmocitario y fibrosis, yque presenta una respuesta excelente al tratamiento con corticoides1.

Tipos de pancreatitis autoinmune

El análisis histopatológico del páncreas define dos patrones con características diferenciales, queson la pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria (PELP) o PAI sin lesiones epiteliales granulocíti-cas, y la pancreatitis idiopática ductocéntrica (PIDC) o PAI con lesiones epiteliales granulocíticas.Sin embargo, dado que no siempre es posible disponer de la información histológica, se han in-troducido los términos PAI tipo 1 y tipo 2 con el objetivo de describir las manifestaciones clínicasasociadas a la PELP o la PIDC, respectivamente2.

La pancreatitis tipo 1 es la forma predominante en paísees asiáticos como Japón y Korea. Semanifiesta más frecuentemente en hombres (3-4:1), con un pico de presentación durante la sex-ta década de vida, cursa por lo general con elevación de IgG4 en suero y se asocia a menudo ala afectación de otros órganos. Por este motivo la PAI tipo 1 es considerada la manifestación pan-creática de una enfermedad sistémica asociada a IgG4. En este grupo de pacientes es caracterís-tica la resolución de las manifestaciones pancreáticas y extrapancreáticas con corticoides, aunquela recurrencia tras cesar el tratamiento es frecuente, en especial en los casos que cursan con afec-tación extrapancreática.

La pancreatitis tipo 2 se describe más en Europa y Estados Unidos. Afecta a pacientes másjóvenes (una década antes que la PAI tipo 1), sin predilección por el sexo, no cursa con elevaciónsérica de IgG4, no se asocia a afectación de otros órganos, y en el 11-30% existe enfermedad in-flamatoria intestinal asociada (colitis ulcerosa más frecuente que enfermedad de Crohn). La res-puesta al tratamiento con corticoides es buena y las recaídas son infrecuentes. Dado que la PAItipo 2 carece de marcadores serológicos (no aumento de IgG4) y de afectación de otros órganos,su diagnóstico definitivo requiere estudio histológico del páncreas. Ello explica que la PAI tipo 2sea diagnosticada con menos frecuencia que la tipo 1.

Manifestaciones clínicas

La manifestación más frecuente es la ictericia obstructiva causada por una masa en la cabeza pan-creática o por engrosamiento de la pared del colédoco. También se puede manifestar en forma depancreatitis aguda única o recurrente o evolucionar a pancreatitis crónica con calcificaciones e in-suficiencia pancreática exocrina y endocrina. Los síntomas relacionados con la afectación extrapan-creática son otra forma de presentación, como por ej. la tumoración lacrimal o salival, tos o disneapor lesiones pulmonares o lumbago secundario a fibrosis retroperitoneal o hidronefrosis.

SESIÓN II: ENFERMEDADES DEL PÁNCREAS Y ONCOLOGÍA

Dra. Eva VaqueroHospital Clínic · Barcelona

Pancreatitis autoinmune



Cambios histológicos

La PAI presenta unos cambios histológicos en el páncreas bien definidos que son fácilmente dis-tinguibles de los cambios ocurridos en la pancreatitis crónica alcohólica u obstructiva3. Algunosson hallazgos comunes al tipo 1 y 2 y otros sirven para distinguir ambos tipos.

HALLAZGOS COMUNES A LA PAI TIPO 1 Y TIPO 2

La infiltración linfoplasmocitaria y el estroma celular inflamatorio son hallazgos muy característi-cos de la PAI. El infiltrado linfoplasmocitario es denso y se acentúa entorno a los ductos de me-diano y gran tamaño comprimiendo la luz ductal. Ello ocasiona una imagen ductal en herradurao estrella muy característica de la PAI que la difiere de la dilatación ductal observada en la pan-creatitis crónica de otro origen.

La infiltración linfoplasmocitaria se extiende de forma difusa al parénquima pancreático,donde se acompaña de fibrosis y destrucción acinar. El resultado es un estroma celular inflama-torio, en el cual abundan los linfocitos, las células plasmáticas y áreas parcheadas de eosinófilos,propios de la PAI pero no de otros tipos de pancreatitis crónica.

HALLAZGOS CARACTERÍSTICOS DE LA PAI TIPO 1

La fibrosis estoriforme, la flebitis obliterativa, los folículos linfoides prominentes y las células plas-máticas IgG4+ son hallazgos muy característicos de la PAI tipo 1, aunque también se observan enmenor proporción en la tipo 2.

La fibrosis estoriforme, o arremolinada, es un tipo peculiar de fibrosis ocasionado por un en-tramado de fibras cortas de colágeno entrelazadas en diversas direcciones e infiltradas por undenso componente linfoplasmocitario. Este patrón se describe en el 90% de las PAI tipo 1 y el29% de las PAI tipo 2.

La flebitis obliterativa traduce la inflamación de las venas por infiltración linfoplasmocitaria yconsiguiente obstrucción de la luz vascular. Si bien es difícil de reconocer, su identificación es degran interés por ser un signo patognomónico de PAI. Esta alteración se describe en el 90% de laPAI tipo 1 y en el 57% de la PAI tipo 2.

La existencia de agregados y folículos linfoides prominentes en el parénquima y grasa peri-pancreática es otro hecho característico de la PAI (100% en la tipo 1 y 47% en la tipo 2), peroque también se observa en aproximadamente la mitad de casos de pancreatitis crónica alcohóli-ca y pancreatitis crónica obstructiva.

La detección de abundantes células plasmáticas IgG4 (> 10 células/campo gran aumento[CGA]) es un dato clave en el diagnóstico de PAI tipo 1, en tanto que en la PAI tipo 2 no existencélulas plasmáticas IgG4 o son poco abundantes (< 10/CGA). Es importante considerar que éstascélulas también pueden observarse en otras formas de pancreatitis crónica (11-57%) y en el ade-nocarcinoma ductal de páncreas (12-47%).

HALLAZGO CARACTERÍSTICO DE LA PAI TIPO 2

Las lesiones epiteliales granulocíticas son patognomónicas de la PAI tipo 2. Estas lesiones consis-ten en infiltrados de neutrófilos que afectan a los ductos de mediano y pequeño tamaño así co-mo a las células acinares ocasionando la destrucción celular y la obliteración de la luz.

Hallazgos en las pruebas de imagen

Para el diagnóstico de PAI debemos buscar cambios parenquimatosos y ductales característicos,aunque en muchas ocasiones pueden ser indistiguibles de los presentes en el cáncer de páncreas.Los hallazgos parenquimatosos más típicos observados mediante tomografía computerizada son el



aumento difuso del páncreas en forma de salchicha, el halo periférico hipodenso y el realce retar-dado del páncreas en la fase arterial tardía. La PAI puede manifestarse también como una masa fo-cal pancreática hipodensa, lo que hace muy difícil el diagnóstico diferencial con el cáncer de pán-creas. En la resonancia magnética (RM) es característico un aumento del tamaño del páncreas conuna señal en T1 menos intensas que en comparación con el páncreas no afecto o con el hígado yhalo periférico de menosr intensidad. La wirsungrafía mediante RM o colangiografía retrógada(CPRE) aportan información de gran ayuda. Los cambios ductales característicos de PAI incluyen laestenosis larga (>1/3) sin dilatación proximal y estenosis irregular o arrosariada (difusa o focal) delWirsung. La ecoendoscopia es una prueba de gran valor en el diagnóstico de PAI al ofrecer ade-más la posibilidad de conseguir biopsias pancreáticas para establecer el diagnóstico.

Datos serológicos

La elevación de IgG (70%), de IgG4 (90%), de anticuerpos antinucleares (40%), de factor reuma-toide (30%) y la hipergammaglobulinemia (60%) son característicos de la PAI tipo 1. La elevaciónde IgG4 es el parámetro más sensible (95%) y específico (97%) para el diagnóstico de PAI tipo 1y el más útil para determinar la actividad y predecir el curso de la enfermedad. En el contexto deun paciente con una masa pancreática y/o ictericia obstructiva el aumento de IgG4 dos veces porencima del límite superior normal es muy sugestivo de PAI. Sin embargo, es importante recordarque la IgG4 puede hallarse elevada en otras condiciones como el cáncer de páncreas o la pancre-atitis crónica.

Afectación de otros órganos

El 50-70% de pacientes con PAI tipo 1 presentan afectación de otros órganos como parte de unaenfermedad sistémica asociada a IgG4. Las manifestaciones extrapancreáticas pueden preceder, sersimultáneas o posteriores a la PAI. El diagnóstico de afectación de otros órganos se puede realizaren base a la afectación histológica (infiltración de células plasmáticas IgG4 del el tejido afecto),imagen (estenosis del colédoco proximal, fibrosis retroperitoneal), examen clínico (aumento del ta-maño de las glándulas salivares) y respuesta a esteroides. Hay gran número de tejidos que puedenestar afectados, siendo la afectación más frecuente (50-90% de casos) la del árbol biliar (colangi-tis esclerosante asociada a IgG4), la cual se manifiesta habitualmente como ictericia obstructiva ofiebre. Otras localizaciones posibles son los nódulos linfáticos, glándulas salivales y lacrimales, tiroi-des y retroperitoneo vesícula biliar, hígado, aorta, riñones y uréter, mama, pulmón, sistema nervio-so central y próstata. Otros trastornos autoinmunes (p.ej. artritis reumatoide, psoriasis, síndromede Sjögren) no se consideran afectación de otros órganos en el diagnóstico de PAI.

Tratamiento

El objetivo del tratamiento es conseguir la desaparición de los sintomas y la resolución de de lasmanifestaciones pancreáticas y extrapancreáticas observadas en las pruebas de imagen. El trata-miento de elección son los corticoides. Aunque no existe un protocolo terapéutico estandariza-do, la mayoría de pautas recomiendan prednisona a una dosis inicial de 35-40 mg/día durante 4semanas y si ha habido respuesta radiológica y clínica disminuir gradualmente la dosis a los largode 3-4 meses. Algunos grupos recomiendan mantener el tratamiento con corticoides a dosis ba-jas (2,5-5 mg/día) durante 3 años en la PAI tipo 1 dada su elevada tasa de recurrencia. La azatio-prina, el metotrexato y el micofenolato son alternativa terapéuticas utilizadas en casi de recurren-



cia al cesar el tratamiento con esteroides. Se consideran facotores predoctores de recurrencia laestenosis prximal del conducto biliar y la persistencia de elevación de IgG4. Algunos casos, espe-cialemente la PAI tipo 2, presentan remisión espontanea sin tratamiento esteroideo.

Diagnóstico

La Asociación Internacional de Pancreatología elaboró en 2010 el Consenso Internacional sobreCriterios Diagnósticos (CICD) de la PAI. Este documento unifica los criterios diagnósticos definidoshasta entonces por diversas sociedades (japonesa, coreana, asiática, Clínica Mayo, Mannheim, ita-liana). El CDI establece el diagnóstico de PAI mediante la combinación de 1 o más de los siguien-tes aspectos (Tabla 1 y Tabla 3): 1) Hallazgos en la imagen: a) del parénquima pancreático (median-te TC o RM) y b) del conducto pancreático (mediante colangioRM o CPRE), 2) Serología (IgG, IgG4,anticuerpos antinucleares), 3) Afectación de otros órganos, 4) Histología del páncreas y 5)Respuesta a corticoides. Cada uno de estos aspectos se categorizan en nivel 1 y nivel 2 según sufiabilidad diagnóstica. Tras aplicar estos criterios se puede llegar al diagnóstico definitivo o pro-bable de PAI tipo 1 o tipo 2, aunque en algunos casos no es posible distinguir entre ambos tipos(pancreatitis autoinmune indeterminada) (Tablas 2, 4 y 5). Estos criterios permiten el diagnósticodefinitivo de pancreatitis tipo 1 sin necesidad de incluir la histología. La pancreatitis tipo 2 sin em-bargo requiere confirmación histológica para llegar al diagnóstico definitivo.

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Tabla 1. Clasificación de los criterios diagnósticos de pancreatitis autoimmune tipo 1 en nivel 1 y 2

* Atípica: Masa de baja densidad, dilatación ductal o atrofia pancreática distal. Estos hallazgos atípicos en unpaciente con ictericia obstructiva son muy sugestivos de cáncer de páncreas. Estos casos deben ser consideradoscomo cáncer de páncreas a menos que existan importantes evidencias colaterales de PAI y se haya realizado unexhaustivo diagnóstico para descartar malignignidad. CGA: campo gran aumento.



Tabla 2. Diagnóstico de pancreatitis autoimmune tipo 1 definitiva o probable

Tabla 3. Clasificación de los criterios diagnósticos de pancreatitis autoimmune tipo 2 en nivel 1 y 2

Tabla 4. Diagnóstico de pancreatitis autoimmune tipo 2 definitiva o probable

Tabla 5. Diagnóstico de pancreatitis autoimmune indeterminada

La pancreatitis aguda es una patología relativamente frecuente con un significativa morbilidady mortalidad. El 20% de las pancreatitis agudas son graves, y si la causa de la pancreatitis no

se corrige, un 30-50% de los pacientes va a tener una recurrencia.Aunque no hay un consenso bien establecido, se define la pancreatitis aguda recurrente

(PAR) como 2 episodios de pancreatitis aguda con una resolución completa de los síntomas y lossignos de pancreatitis entre los dos episodios (1,2).

La PAR es una entidad relativamente frecuente y potencialmente grave que requiere unacompleja estrategia diagnóstica para determinar la etiología y el tratamiento (3). En un estudio,después del primer ataque de pancreatitis aguda, presentaron una PAR el 16,5% de los pacien-tes con un media de seguimiento de 7,8 años. Los episodios anuales eran más frecuentes en loscasos con una etiología biliar en el 1,5% y con una causa alcohólica en el 5,3%. En las otras etio-logías, incluyendo las idiopáticas, la recurrencia era del 1% o menor (4).

El estudio etiológico con frecuencia necesita utilizar técnicas invasivas y costosas, algunas delas cuales tienen riesgo de complicaciones, incluyendo la misma pancreatitis. Existe también, enalgunos casos la PAR puede ser una manifestación inicial de una pancreatitis crónica o acaba pro-gresando hacia ella (6).

Etiología

Cualquier causa que produce un episodio de pancreatitis aguda, puede potencialmente produciruna recurrencia, especialmente si no se realiza el tratamiento adequado. En un 7% de los pacien-tes coexisten varias etiologías, como por ejemplo la predisposición genética con otro factor obs-tructivo o tóxico (5) y si no se corrige uno de los factores no se previene adecuadamente la recu-rrencia. A pesar de una evaluación minuciosa de los pacientes, a un 10% no se le detectará lacausa del episodio de pancreatitis y serán clasificados como idiopáticos.

La etiología de la PAR ha sido investigada en numerosos estudios, siendo el alcohol y la litia-sis biliar las etiologías más prevalentes, englobando un 70% de los casos (7).

El consumo de alcohol es un factor reconocido de PAR estimándose el riesgo de pancreatitisen un 5% anual, y una evolución a pancreatitis crónica del 38% a partir del segundo episodio depancreatitis (8).

La pancreatitis aguda biliar puede ser una causa de PAR cuándo esta no se reconoce en unprimer episodio, ya que la sensibilidad de la ecografía abdominal para detectar litiasis disminuyedurante el episodio agudo, y se recomienda repetirla una vez resuelta. En los casos que esta se-gunda exploración sea negativa la ultrasonografía endoscópica (USE) tiene una alta sensibilidadpara detectar microlitiasis vesicular y coledocolitiasis. La colangiopancreato resonancia magnética(CPRM) puede ser útil para detectar litiasis en las vías biliares, aunque su sensibilidad es menorpara detectar las de pequeño tamaño (4).

Diversos fármacos están implicados en la etiología de la pancreatitis aguda aunque es difícilatribuirles la causa-efecto, ya sea porque puede existir un periodo de latencia o ser una fenómeno


Dr. Jaume Boadas MirConsorci Sanitari de Terrasa · Terrasa-Barcelona

Pancreatitis Aguda Recurrente



idiosincrático. Se recomienda siempre revisar la medicación que han tomado estos pacientes y sus-pender los fármacos que se sospeche puedan estar relacionados con el episodio de pancreatitis.

La hipertrigliceridémia con niveles superiores a 1000 mg/dL puede ser una causa de PAR yasea de causa hereditaria o enólica (4).

Recientemente se ha descrito el tabaco como un factor independiente de PAR, probablemen-te en combinación con otros factores, siendo también un cofactor favorecedor de evolución apancreatitis crónica (9).

Los factores genéticos pueden tener un papel, en la causa, la evolución y la recurrencia dela pancreatitis. Los genes implicados son el gen del tripsinógeno catiónico (PRSS1), el gen inhibi-dor de la proteasa serina Kazal tipo 1 (SPINK1), el gen regulador de la conductancia transmem-brana de la fibrosis quística (CFTR) estando presentes en el 50% de la pancreatitis crónicas idio-páticas (9).

Se ha encontrado una asociación entre el CFTR y el páncreas divisum, el SPINK1 con la “pan-creatitis tropical“ y parece que el CFTR y el SPINK1 aumentan el riesgo de padecer una pancrea-titis aguda alcohólica. La pancreatitis hereditaria o familiar es una entidad con una herencia au-tosómica dominante con una penetrancia del 80%. La mutaciones en el gen PRSS1 son las res-ponsables en la mayoría de los casos y produce una activación continua de la tripsina. Los pacien-tes desde la infancia tienen episodios de PAR y evolucionan a pancreatitis crónica, con un eleva-do riesgo, del 40% de padecer una cáncer de páncreas. Para el diagnóstico es importante unahistoria familiar y la confirmación por test genéticos (10).

La celiaquía es una causa poco frecuente de PAR por inflamación y obstrucción de la papila (11). La pancreatitis autoinmune es una enfermedad fibroinflamatoria sistémica que pude afectar

al páncreas. Se han descrito la tipo 1 (pancreatitis esclerosante linfoplasmocítica) relacionada conla IgG4 y la tipo 2 (pancreatitis ductocéntrica idiopática). La presentación clínica es muy variable,desde una obstrucción de la vía biliar y pancreática con o sin masa pancreática que plantea eldiagnóstico diferencial con el cáncer de páncreas, y también se puede presentar como una PAR,especialmente en mujeres jóvenes con enfermedad inflamatoria intestinal. El diagnóstico no essencillo y requiere de varios criterios y de la confirmación histológica (12).

El páncreas divisum es una frecuente anomalía congénita, con una prevalencia del 7-14%.Existen diversos estudios que relacionan esta entidad con la pancreatitis aguda, la pancreatitis cró-nica, y la PAR, estando presente en más de 20% de los casos de PAR. La CPRM con secretina pa-rece ser la prueba más útil para el diagnostico (13).

La recurrencia de la pancreatitis se reduce si se practica una esfinterotomía de la papila mi-nor ya sea por vía endoscópica y quirúrgica, con un 20 al 30% de reestenosis que requieren nue-vas intervenciones.

Recientemente se ha descrito que la combinación del páncreas divisum con la presencia dealteraciones genéticas especialmente en CFTR favorece la aparición de una pancreatitis (14).

La disfunción del esfínter de Oddi como causa de una PAR es todavía controvertida. Se defi-ne como una manometría del esfínter de Oddi patológica, que se encuentra alterada en el 30 a65% de los pacientes evaluados por una pancreatitis idiopática. Desafortunadamente, una dis-función del esfínter no tiene porque relacionarse necesariamente con una resolución de los sín-tomas después de realizar una esfinterotomía biliar o pancreática, aunque los pocos estudios exis-tentes, no controlados, con pocos pacientes y seguimiento limitado sugieren que una esfintero-tomía biliar y/o pancreática reducen la incidencia de la PAR (15-17).

Las neoplasias pancreáticas o ampulares pueden ser una causa de PAR por obstrucción delconducto pancreático. Los tumores neuroendocrinos, las neoplasias quísticas, la neoplasia muci-



nosa papilar intraductal (NPMI), y el adenocarcinoma pancreático pueden ser la causa de pancre-atitis en alrededor del 2% de los pacientes. En el caso de las NPMI, la pancreatitis aguda se pre-senta como síntoma centinela en el 15% de los casos, sin factores predisponentes ni etiologia fi-liada (alcohol, litiasis biliar, hiperlipidemia, etc.) y ocurre con igual frecuencia tanto en las NMPIde conducto principal como en las de ramas laterales (18,19). Algunos tumores pueden pasar desa-percibidos por la pruebas de imagen como la TC o la CPRM, en estos casos la realización de unaUSE está indicada, especialmente en los casos de pancreatitis de causa desconocida, sobretodoen pacientes de edad avanzada y/o con síntomas de sospecha, como la pérdida de peso.

Evaluación diagnóstica

Una adecuada historia clínica registrando el consumo de tabaco, alcohol, fármacos, los antece-dentes de vasculitis, infección, traumatismo y historia familiar de pancreatitis juntamente con unexamen físico son cruciales para evaluar la etología de la PAR. La analítica debe incluir calcio y tri-glicéridos, amilasa, lipasa y pruebas de función hepática (figura 1).

La ecografía abdominal está indicada en los casos de pacientes de con vesícula biliar in situpara detectar litiasis biliar. Se recomienda repetirla después del episodio inicial si la evaluación eco-gráfica ha estado limitada por la presencia de íleo o dolor. El TC abdominal multidetector es útilpara detectar alteraciones morfológicas del páncreas así como, la extensión y la gravedad de lapancreatitis, la dilatación del conducto, la evidencia de pancreatitis crónica o autoinmune, y la pre-sencia de un tumor, especialmente en pacientes de más de 40 años. La USE se recomienda des-pués de un primer episodio de pancreatitis no filiada, especialmente en personas de edad avanza-da i con vesícula biliar in situ, para descartar un pequeño tumor o reevaluar la vesícula biliar. LaCPRM con secretina puede ser útil para valorar la anatomía de conducto pancreático en los casosen que la ultrasonografía endoscópica es normal. En pacientes jóvenes, menores de 40 años, pa-rece razonable investigar los marcadores genéticos en ausencia de otra etiología, aunque el papelde estos marcadores, fuera de estudios de investigación no está bien establecida. A pesar de ello,es importante reconocer la pancreatitis hereditaria, ya que tiene importantes implicaciones clínicascomo por ejemplo el cribado de cáncer de páncreas. La practica de una colangiopancreatografíaretrógrada endoscópica ha de evitarse con intenciones diagnósticas y su papel ha de ser únicamen-te terapéutico debido al riesgo de complicaciones. La esfinterotomía endoscópica se ha de plante-ar en los casos de coledococele, páncreas divisum y disfución del esfínter de Oddi (15).

La colecistectomía empírica en pacientes con PAR sin demostración previa de microlitiasis esun practica habitual, aunque no hay evidencia directa de su necesidad, y no se recomienda en loscasos que tengan una USE normal y ausencia de alteraciones de los enzimas hepáticos asociadosa los episodios de pancreatitis (20).

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Figura 1: Algoritmo del diagnóstico y tratamiento de pancreatitis aguda recurrente

Introducción

El cáncer colorrectal (CRC) es el segundo tumor maligno que más frecuentemente causa lamuerte en los países occidentales, después del cáncer de pulmón en hombres y el de mama

en mujeres (1). En Europa se diagnostican casi 280.000 nuevos casos cada año y es el causante de145.000 muertes (2). En Europa, los pacientes afectados tienen una supervivencia que oscila a los5 años entre el 26% y el 55% (2). La enfermedad no es solo curable cuando se diagnostica en es-tadios precoces, sino que es prevenible (2). La prevención está basada en la detección y en la extir-pación endoscópica de los pólipos adenomatosos del colon, los cuales se detectan en el 11% al40% de la población de riesgo estándar por encima de 50 años, cuando se les explora el colon(1,4,5). La colonoscopia convencional es la técnica preferida en los programas de screening CRC enla población de riesgo standard, ya que es capaz de detectar y extirpar los pólipos, lo que puedellegar a disminuir la incidencia de CRC en un 90% (6). El problema es que no más de un 30% dela población acepta participar en los programas de screening del CCR (2). Esta baja aceptabilidadpuede ser explicada, por el desconocimiento de la enfermedad por parte de los pacientes, por lafalta de recomendaciones dadas por los médicos de asistencia primaria, por el miedo a las moles-tias o complicaciones que puedan aparecer durante las pruebas, angustia por lo desconocido ypor querer evitar una preparación molesta (7). Nuevos métodos para el screening del CCR han si-do aprobados como la colonografía con CT (8) y otros como la colonoscopia con cápsula, estánsiendo evaluadas como alternativas a la colonoscopia convencional, intentando mejorar la acep-tabilidad de los pacientes a los programas de screening de CCR (9).

Descripción de la cápsula

La cápsula PillCam COLON2 (CCE-2) está equipada con dos cámaras, lo que le permite obtenerimágenes de ambos extremos. Su tamaño es de 31,5 mm de longitud por 11,6 mm de calibre(fig. 1) y puede tomar imágenes con una frecuencia que puede oscilar entre 4 y 35 por segundo,dependiendo de que la cápsula este quieta o en movimiento.

Cada cámara tiene un campo visual de 174 grados, lo que sumando las dos permite casi cu-brir los 360 grados del colon.

A diferencia de la primera generación de la cápsula de colon, la CCE-2 no tiene un periodoen el que está apagada. Esto evita la realización de exploraciones incompletas, que ocurrían cuan-do la cápsula alcanzaba el colon durante este periodo (2,5% de los pacientes) (10). El nuevo regis-trador (Data Recorder) (DR) (Fig. 2) recibe los datos de la cápsula, los analiza y es capaz de reco-nocer cuándo la cápsula ha alcanzado el intestino delgado. Cuando esto sucede el DR envía ins-trucciones a la cápsula para que ésta pueda incrementar el número de imágenes que toma porsegundo y activa una alarma que le indica al paciente la necesidad de tomar un estimulante dela motilidad intestinal que facilitará el paso rápido a través del intestino delgado y la limpieza delcolon.


Dr. Miguel Muñoz-NavasClínica Universidad de Navarra · Pamplona

Cápsula endoscópica para el cribado del cáncercolorrectal en pacientes de riesgo estándar



Otras ventajas que aporta esta cápsula con respecto a las de la generación previa es la posi-bilidad de ver en el DR la imagen endoscópica de ambas cámaras en tiempo real, lo que permiteal médico localizar con facilidad dónde esta localizada la cápsula; dispone también de un dispo-sitivo para medir automáticamente el tamaño de los pólipos. La transferencia de las imágenes gra-badas al ordenador donde vamos a analizarlas y la revisión de las mismas con el “RAPID softwa-re” son similares a las de la primera generación, incluyendo el localizador de las lesiones y los pro-cesadores de tratamiento de las imágenes. Con las versiones de software RAPID 6 o superiores,se puede utilizar el sistema “FICE” de tratamiento de imágenes, que permite estudiar con másprecisión las características de la mucosa de las lesiones y su patrón vascular (11).

Métodos de preparación del intestino para realizar la cápsula de colon

Se han probado diferentes métodos para la limpieza del colon (10,12-15). Generalmente incluyen unapreparación tradicional de una colonoscopia antes de ingerir la cápsula y posteriormente se ingie-re un laxante que estimule el avance de la cápsula a través del intestino delgado y permita el al-canzar con rapidez el colon y que además mantenga la limpieza del colon.

Actualmente solemos realizar la siguiente preparación, que está recogida en la tabla nº 1.

Tabla 1: Preparación para la realización de colonoscopia con cápsula

* En nuestra experiencia, el 55% de los pacientes excretaron la cápsula antes de tomarel segundo boost de NaP y solo el 22% de los pacientes necesitaron ponerse elsupositorio de bisacodylo

Rendimiento diagnóstico de la colonoscopia con cápsula

La colonoscopia con cápsula es una técnica que nos permite visualizar directamente la mucosacolónica sin necesidad de sedación, sin introducir ningún instrumental, sin tener que insuflar airey sin radiar al paciente.

El que la cápsula de colon sea eficaz y rentable desde el punto de vista económico en la pre-vención del CCR, depende de su precisión para detectar lesiones colo-rectales, tanto pólipos co-mo carcinomas (16,17).

Varios estudios han sido realizados para establecer la precisión diagnóstica de la cápsula decolon comparándola con la colonoscopia convencional, que se considera la técnica “gold stan-dard” (10,12,13). Recientemente se han publicado dos meta-análisis que analizan los resultados obte-nidos con la cápsula de colon (17,18). Los estudios se centran en analizar la sensibilidad y la especi-ficidad de la cápsula de colon para detectar pólipos de cualquier tamaño, y la precisión diagnós-



tica de hallazgos significativos (1 pólipo mayor de 6 mm, ó 3 ó más pólipos mayores de 3 mm). Losresultados de estos estudios con la PillCam COLON 1 (CCE-1) se muestran en la tabla 2.

Tabla 2

* Meta-análisis incluyendo 8 estudios ** Meta-análisis incluyendo 6 estudios

Estos estudios se realizaron con la primera cápsula de colon CCE-1. Recientemente se ha comer-cializado una nueva cápsula, la CCE-2; esta nueva cápsula ha sido diseñada para mejorar su pre-cisión diagnóstica, aumentando el ángulo de visión, el número de imágenes que se pueden to-mar por segundo y otra serie de ventajas ya comentadas en la introducción, que han permitidomejorar la precisión diagnóstica con respecto a la anterior cápsula. Sus resultados se muestran enla tabla 3.

Tabla 3: Sensibilidad y especificidad de la CCE-2 (23,24)

No solo las características técnicas de la cápsula pueden afectar la sensibilidad y la especificidadde la prueba; el grado de limpieza del colon juega un papel muy importante. La cápsula de co-lon no tiene la posibilidad de aspirar o lavar las secreciones, como sí que tiene la colonoscopiaconvencional; por ello, un grado de limpieza óptimo es incluso más importante que en la colo-noscopia. Se ha demostrado que un buen grado de limpieza del colon mejora la sensibilidad pa-ra detectar pólipos (10).

En la tabla 4 se recoge el valor predictivo positivo y el negativo que han demostrado la CCE-1 y 2 en los diversos trabajos publicados para el estudio de hallazgos significativos (pólipos ma-yores o iguales de 6 mm o al menos 3 pólipos (25).



Tabla 4: Valor predictivo de ambos tipos de cápsula de colon para hallazgos significativos

Aunque la cápsula de colon no alcanza la precisión diagnóstica de la colonoscopia convencional,podría ser una técnica alternativa razonable para examinar la mucosa colónica para población deriesgo standard de CCR (19). También estaría indicada en pacientes a los que se les ha realizado unacolonoscopia incompleta, en los que la colonoscopia clásica este contraindicada o en aquellos pa-cientes que se nieguen a realizarse una colonoscopia convencional (18,25,26). También se piensa quesu uso podría aumentar el número de pacientes que participarían en los programas de cribado deCRC (18).

Con respecto a que la cápsula de colon sea costo-eficaz en el cribado de CCR en poblaciónde riesgo estandard, depende de que su uso aumente el porcentaje de pacientes que aceptan par-ticipar en el cribado (16,25), habiéndose considerado costo-eficaz si se consigue una aceptabilidad dela prueba de un 30% más que el de la colonoscopia convencional (16).

Recientemente hemos participado en la publicación de la Guideline de la Sociedad Europeade Endoscopia Gastrointestinal (ESGE) en la revista Endoscopy (25), en la que se afirma con un gra-do de evidencia 2++ y un grado de recomendación grado C que la cápsula de colon es una téc-nica practicable, segura y precisa cuando se usa en sujetos con riesgo standard de CCR. En la mis-ma publicación destacamos que no disponemos de estudios en los que se haya utilizado esta téc-nica en el cribado del CCR. Actualmente se está realizando un amplio estudio multicéntrico enEstados Unidos utilizando esta técnica en el cribado del CCR.

Las contraindicaciones para realizar la cápsula de colon son similares a las de intestino del-gado: además, el uso de fosfáto sódico como propulsor de la cápsula debe evitarse en pacientescon insuficiencia renal, enfermedades renales, ascitis, hipovolemia, hipertensión arterial no con-trolada y en ancianos y niños (25).

Conclusiones

Basándonos en los estudios publicados podemos afirmar que la cápsula de colon es una técnicaeficaz y segura que se puede realizar ambulatoriamente, que permite en la mayoría de los pacien-tes una correcta y completa visualización de toda la mucosa colónica, consiguiendo diagnosticarlas lesiones con una aceptable sensibilidad y especificidad, permitiéndonos, si la prueba es nega-tiva y realizamos la técnica con la nueva cápsula, excluir la presencia de lesiones tumorales signi-ficativas en el colon con una precisión del 92%.

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Fig. 1 Cápsula de colon

Imágenes endoscópicas

Pólipos

Tumores

Colorectal cancer (CRC) is the third leading cancer in both sexes in the developed countries.Among all highly common cancers CRC has the highest proportion of cases due to inherited

predisposition. In fact, around 15% of patients with CRC present in familial clusters andapproximately 10% display a hereditary pattern. Of the latest, at least 5% represent wellcharacterized syndromes of which their responsible genes have already been described.Hereditary CRC syndromes can be divided in polyposis and non-polyposis ones. Polyposissyndromes are the least frequent group and can be divided in adenomatous or hamartomatous.All known hereditary colorectal cancer syndromes, except for MYH-related adenomatouspolyposis or MAP, follow an autosomal pattern of inheritance with variable penetrance.

Adenomatous polyposis syndromes

This group includes familial adenomatous polyposis (FAP), attenuated familial adenomatouspolyposis (AFAP), and MAP 1.

FAP is characterized by the presence of 100’s-1,000’s of adenomatous colon polyps. Themean age of polyp appearance is 16 years, but polyps can present at a much younger age. Almostall patients end up developing CRC if prophylactic colectomy is not performed and the mean ageof cancer development is 39. Patients are also at higher risk for upper gastrointestinal tracttumors, desmoid tumors and thyroid cancer. FAP is caused by germ-line mutations in theadenomatous polyposis coli (APC) gene. One mutated allele is inherited from the affected parentand the subsequent development of an acquired (or somatic) mutation in the other APC alleleresults in uncontrolled cell growth resulting in development of adenomas. There is a strongcorrelation genotype-phenotype in this syndrome. Thus, some manifestations can be predictedaccording to the site of the mutation. When a patient has clinical evidence of FAP, genetic analysishas to be performed and that involves mutation analysis of the entire APC gene provided thatcausing mutations can be found in many different spots. Once the mutation is identified, familymembers can be unequivocally tested for that mutation. This would allow an appropriatemanagement with prophylactic total colectomy (or subtotal colectomy if there is relative rectalsparing of polyps) and upper gastrointestinal tract screening for patients who have inherited themutation. Family members who had not inherited the mutation could be spared unnecessaryprocedures and the anxiety about potential development of the disease. In any case, it isimportant to realize that about 30 % of FAP cases arise de novo and the proband is the firstperson in the family to be affected, which may fatally delay diagnosis. Colon surveillance throughcolonoscopies should start at age 10-15 and continued annually. The upper GI tract should besurveyed with EGD with side-viewing scopes starting at age 25-30 and repeated every 1-3 yearsaccording to presence of adenomas, particularly ampullary, that carry a high risk of malignanttransformation.

AFAP-affected patients develop a much lower number of polyps, commonly less than 100.The risk of cancer development is very high, but it doesn’t reach 100%1. Polyps and cancer appear10 to 15 years latter, on average, than in FAP. Polyps tend to present in the proximal colon and

SESSION II: PANCREATIC DISORDERS AND ONCOLOGY

Dr. Xavier LlorUniversity of Illinois · Chicago, IL

Approach to hereditary colorectal cancer syndromes



rectal-sparing is not uncommonly seen. Duodenal adenomas and fundic gland polyps are alsofrequently described in AFAP patients. Screening for AFAP is tailored to the individual familyhistory. Surveillance should start at age 25 or 10 years earlier than the earliest diagnosis in thefamily and continue yearly or at intervals according to individual’s disease expression. Colectomyshould be recommended when polyps become difficult to manage endoscopically. AFAP is due togerm-line mutations in the APC gene at the proximal and distal extremes of the gene or in certainareas of exon 9 2.

MAP is due to biallelic mutations in the base excision repair gene MYH. Therefore, in orderto develop this syndrome, individuals need to inherit one mutated allele from each parent. As anyautosomal recessive syndrome, the disease skips generations and affected relatives should besought in siblings. About 0.7% of all cancers are due to biallelic mutations in MYH while carryingonly one mutated allele results in only a very modest increase risk of CRC risk 3. Biallelic MYHmutations account for 7% of FAP cases (>100 adenomas) without an identified germ-linemutation in the APC gene and for 29% of those patients with 15-100 adenomas 4. Therefore, inthose cases with a clinical phenotype characteristic of FAP or AFAP in which a mutation in the APCgene is not found, should undergo genetic testing for MYH.

Hamartomatous polyposis syndromes

The hamartomatous polyposis syndromes are characterized by the development of multiplepolyps, at a very young age, representing an overgrowth of cells native to the area in which theynormally occur, i.e., mesenchymal, stromal, endodermal, and ectodermal elements 5. Althoughaltogether the hamartomatous polyposis syndromes represent less than 1% of all colorectalcancers, their identification is important due to their predisposition to colorectal cancer, otherextra intestinal malignancies, and a myriad of clinical problems. The most common ones areCowden’s, juvenile polyposis, and Peutz-Jeghers. Mutations in PTEN, SMAD4/BMPR1A, andSTK11 respectively are responsible for the majority of these autosomal dominant syndromes thatpresent with a wide range of penetrance 1.

Non-polyposis syndromes-Lynch syndrome

Non-polyposis syndromes are the most frequent type but they are particularly challenging todiagnose as there is no clear pre-morbid phenotype and none or just a few polyps may precedeCRC development. Lynch syndrome (LS) is a well-characterized non-polyposis cancer syndromeand it is responsible for 0.9%-2.7% of all CRCs 6. LS is caused by mutations in genes involved inthe DNA mismatch repair system (MMR): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 or EPCAM that silencesMSH2 though hypermethylation 7. Mutations in these genes result in malfunctioning of the DNArepair activity and ultimately in microsatellite instability (MSI). Approximately 10-15% of allsporadic CRCs also develop due to a deficient MMR system, in the case almost invariablysecondary to MLH1 gene silencing through promoter hypermethylation. These molecularalterations occur only at the tumor level and therefore they will not be passed along to thedescendants. Lynch syndrome is a multi-cancer syndrome. LS patients with MLH1 or MSH2mutations have a life-time risk of CRC between 40% and 90%8. The approximate risk ofdeveloping other cancers is: endometrial (21-54%), ovarian (6-24%), small bowel (7%), stomach(5-8%), urinary tract (4-12%), pancreas (4%), hepatobiliary (2%). Cancers also present earlierthan their sporadic counterparts with a mean age at diagnosis from mid 40s to early 60’sdepending on the population ascertained9, 10. In any case, there is a disproportionally higher



representation of LS patients among tumors presenting at ages younger than 50 (~30%) than inthe older group (~5%)11.

Diagnosing LS families remains an important challenge, not only because of the absence ofpre-morbid phenotype but also due to the limited attention health care providers pay to familyhistory. The standard of care in LS diagnosis is a multistep process that starts preselecting patientsfulfilling at least one of the so-called revised Bethesda criteria 12,13. Preselected patients shouldundergo MSI analysis and/or immunohystochemistry (IHC) testing for MMR protein expression inthe tumor tissue as a pre-screening test. Presence of MSI in the tumor indicates mismatch repairdeficiency and IHC guides in the selection of the gene to be tested as LS-causing mutationscommonly result in loss of expression of the corresponding protein as compared to non-involvedcolonic mucosa. The gene to be tested will be the one whose corresponding protein is notexpressed in the tumor tissue. This will be done in germline DNA from peripheral blood or saliva.Once the mutation is identified the rest of the family members can be screened by just testing forthe mutation detected in the initial patient (proband) 14. The accompanying figure shows theproposed algorithm for LS detection.

The identification of mutation carriers would only be useful if surveillance and prophylacticmeasures do actually prevent morbidity/mortality. This beneficial effect has been clearlyestablished for colorectal and endometrial/ovarian cancer. For the former, the recommendation isto perform colonoscopies starting at age 20-25, or 2-5 years prior to the earliest CRC diagnosedin the family if diagnosed before age 25, and repeat every 1-2 years. As carriers of MSH6 andPMS2 mutations seem to develop CRC at a latter age, surveillance could start at age 30-35 or 10years prior to the youngest age at diagnosis in the family, whichever comes first. Hysterectomyand bilateral salpingo-oophorectomy has been shown to prevent these cancers and in general itis recommended after childbearing age. Data on the effectiveness of other cancer preventionmeasures is still lacking.

Another important challenge is when families are strongly suspicious for LS but no LSmutations are identified and tumors from affected members are microsatellite stable (MSS) anddo not have absence of MMR protein expression. These families only seem to have a high risk forCRC and not other cancers and carcinogenesis doesn’t seem as accelerated as in LS tumors 15. Todate no genes have been found responsible for these cases. While some believe these cases aredue to familial clustering some data at the tumor level seems to point towards a distinctcarcinogenic process 16.

Figure. Proposed schema for Lynch Syndrome diagnosis

The proposed strategy incorporates the performance of MLH1 methylation and/or BRAF (V600E)point mutation analysis if that is available. Immunohystochemistry would start with thecommonest proteins responsible for Lynch syndrome: MSH2 and MLH1. If those were normallyexpressed, we would proceed to testing MSH6 and PMS2.



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Microscopic colitis (MC) is defined as a chronic inflammatory disease of the colon withoutovert ulceration with or without histological changes in the thickness of the sub-epithelial

collagen layer. MC is divided into a diagnosis of collagenous colitis (CC) if a thickened collagenlayer is present and lymphocytic colitis (LC) if the disorder is restricted to an increase inintraepithelial lymphocytosis. The endoscopic appearance by colonoscopy usually is normal orshows only minor inflammatory mucosal changes. Thus, the diagnosis depends crucially upon thehistological features.

These disorders were initially not described until the 1970s and 1980s and originally wereconsidered rare but now account for between 4 and 13% of patients who are investigated for aclinical diagnosis of chronic diarrhea. In some studies, the incidence of these diseases exceeds thatof ulcerative colitis plus Crohn’s disease. The disease occurs most frequently in women who areat least 2.5 times as likely to be diagnosed with MC than men. Although the disorder could occurat any age, it is most common in patients over the age of 60.

Clinical features. MC is characterized by chronic or often intermittent, watery diarrhea whichmay be mild (2-4 times daily) or intense with up to 20 bowel movements per day often withsignificant nocturnal diarrhea. It is usually non-bloody. Weight loss is quite common and thedisorder may be painless or be accompanied by colonic spasms. Incontinence may occur in elderlypatients. The natural history often is characterized by symptomatic remissions and exacerbationsindependent of therapy which makes assessment of therapeutic efficacy difficult.

The clinical features of MC show similarity with those seen in diarrhea – predominantirritable bowel syndrome (D-IBS). It has been stated that over 50% of MC patients fulfill the RomeII criteria for IBS and many have had that clinical diagnosis prior to colonoscopic biopsies. On theother hand, most classical studies of IBS have described a change in diagnosis to MC in only asmall number of patients.

MC is increasingly considered an autoimmune condition since it is associated with so manydiseases that have autoimmune features. These include autoimmune thyroid disease, celiacdisease, psoriasis, rheumatoid arthritis and diabetes mellitus. However, there is controversy aboutthe association of MC with serological autoimmune markers. The relationship of MC with celiacdisease has stimulated the most interest. It is accepted that up to 10% or so of patients withceliac disease show evidence of inflammatory changes in the colon. Indeed, early studies of celiacdisease attempted to use the inflammatory response to intra-rectal introduction of glutenpeptides as a gluten challenge in the disease. Similarly, the diagnosis of celiac disease occurs morecommonly in MC patients than in the general population. However, the presence of serologicalmarkers of celiac disease may not be increased in MC patients although newer diagnosticmeasures have not been studied. There also may be an association with current smoking althoughthe condition is not improved by smoking cessation.

As will be emphasized later, there is evidence that MC patients may be improved bywithdrawal of concurrent medications. These predominantly are non-steroidal anti-inflammatorydrugs, histamine-2 receptor blockers, proton pump inhibitors and simvastatin. Thus, withdrawalof such concurrent drugs is often advisable as a therapeutic measure.

SESSION III: LARGE BOWEL AND COLON DISEASES

Dr. Peter HoltRockefeller University · New York, NY

Microscopic colitis



Another potential reason for MC-like symptoms and signs is bile acid malabsorption,although most diagnostic studies for bile acid malabsorption have not been helpful. Since bileacid sequestrant resin administration clearly has been useful in treatment, a SeHCAT test often isperformed in Europe to guide treatment.

The diagnosis is based upon histological features. These may be patchy so that theexamination of multiple colonic biopsies is mandatory. Most patients have changes in the leftcolon so that diagnosis by sigmoidoscopy is possible but some at least show changes only beyondthe reach of the sigmoidiscope. The hallmark histologic features of an LC is intraepitheliallymphocytosis (>20/hpf) with little or no other changes in mucosal architecture. There may be amixed infiltrate in the submucosa. The diagnosis of CC is made when the subepithelial collagenband exceeds 10 mm. Patients may show a mixed picture with histologic features of MC in somebiopsies and CC in others.

Management

Since MC is a disease with exacerbations and remissions, assessment of therapeutic efficacy isdifficult. Furthermore, patients vary widely in their responses to treatment and may responddifferently in a relapse from their initial response. Thus, a progressive well organized therapeuticapproach is optimal. First, it is necessary to evaluate all medications and other agents that thepatient may be taking and withdraw or change those that could be responsible. Then, nonspecific anti-diarrheal therapy such as loperamide or Diphenoxylate/Atropine can be effective.Alternatively, bismuth subsalicylate 2-3 tablets 3-4 times per day may help. Occasionally thesemeasures induce long term remissions but either partial responses or relapses do occur commonly.

Aminosalicylates are commonly used and may be therapeutically successful or bile acidsequestrant resins such as cholestyramine may be effective. For patients with more severesymptoms, treatment with corticosteroids usually reduces or eliminates symptoms rapidly. Oralcorticosteroids may initially be used and rapidly reduced with the substitution of budesonide orbudesonide 6-9 mg per day may be the initial corticosteroid treatment. Very occasionally steroiddependency occurs so that immune modifiers such as a azathioprine or mercaptopurine may benecessary. It is pertinent to mention that some investigators have emphasized that there may bemast cell dysfunction in patients presenting with MC and therefore mast cell inhibitors or stabilizershave been used, although no consistent or clear cut effects have been described to date.



Diagnostic investigations are crucial in every stage of inflammatory bowel disease (IBD)management: for evaluation of suspected IBD, assessment of disease extension and activity,

evaluation of therapeutic responses, and detection of complications. Over the past few years thespectrum of diagnostic and therapeutic investigations has considerably widened with recenttechnical progress such as small bowel capsule endoscopy (SBCE), double balloon endoscopy(DBE), high resolution computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI).Ileocolonoscopy remains the gold standard for evaluation of inflammatory lesions in the colonand terminal ileum. However, ileocolonoscopy cannot always be complete, and there are severaldrawbacks related to the invasiveness, procedure-related discomfort, risk of bowel perforation,and relatively poor patient acceptance.

Furthermore, CT and MR have consistently been shown to possess a superior sensitivity andspecificity compared to conventional small bowel follow-through (SBFT) for the detection ofluminal lesions in proximal small bowel, providing in addition invaluable information on thepresence of extraluminal complications. These facts led to the general recommendation of usingcross-sectional imaging modalities (CT or MR) for the assessment of IBD lesions in the moreproximal intestine [1].

Both CT and MR allow visualization of the entire small and large intestine and, withadequate bowel distension and elimination of peristaltic artifacts, enable evaluation of the typeand extent of mucosal abnormalities, mural alterations, fistulas and extraintestinal complications.MR has the potential to overcome some of the limitations associated with CT, mainly lowerincidence of adverse events related to the intravenous contrast employed compared to CT, andlack of ionizing radiation [2, 3, 4].

Clinical applications

1. EVALUATION OF SUSPECTED IBD

Colonoscopy with multiple biopsy specimens is established as the first line procedure fordiagnosing colonic inflammatory lesions [5]. Ileoscopy is superior for the diagnosis of CD of theterminal ileum when compared with radiological techniques [6] including MR and CT [7] especiallyfor mild lesions. SBCE and enteroscopy with biopsy by a push endoscope or DBE are usefulprocedures for diagnosis of CD in selected patients with suggestive symptoms after failure ofconventional radiology [8]. CD may affect the ileum out of reach of an ileocolonoscope, or involvemore proximal small bowel (10% of patients.) Additionally, at the time of diagnosis 16% ofpatients have penetrating lesions (fistulas or abscesses) [9]. Endoscopy and radiology arecomplementary techniques to define the site and extent of disease, so that optimal therapy canbe planned [10,11,12].

2. ASSESSMENT OF DISEASE EXTENSION, ACTIVITY, AND SEVERITY

Colonoscopy predicts the anatomical severity of CD colitis with a high probability [13]. Anatomicalcriteria of severity are defined as deep ulcerations eroding the muscle layer, or mucosal


Dr. Julià PanésHospital Clínic · Barcelona

Cross sectional imaging in Inflammatory Bowel Disease



detachments or ulcerations limited to the submucosa but extending to more than one third of adefined colonic segment [13].When there is severe, active disease, the value of full colonoscopy islimited by a higher risk of bowel perforation [14] and diagnostic errors are more frequent. In thesecircumstances initial flexible sigmoidoscopy is safer, and it has been recommended to postponeileocolonoscopy until the clinical condition improves [15], but by then the severity of endoscopiclesions will conceivably have changed and the prognostic value of severe ulceration lost [16].

Given the high sensitivity and specificity of MR for the detection of severe lesions, and theimportance of these findings to guide therapeutic decisions, whenever disease severity leads tocontraindicate a full colonoscopy, or a structuring lesion prevents evaluation of proximal intestinalsegments, MR should be performed to document the existence and nature of inflammatorylesions. In patients with a well established diagnosis, MR could replace ileocolonoscopy inreassessment of disease activity and extension, with the additional advantage of assessing thewhole gastrointestinal tract in only one diagnostic procedure. An index of disease activity basedon MR findings has shown to have a high correlation with disease severity assessed by CDEIS [17].

3. ASSESSMENT OF THERAPEUTIC RESPONSES

Assessment of responses to a particular therapeutic option should not be only based on clinicalsymptoms. It is well established that persistence of mucosal lesions, even in the absence ofsymptoms, is associated with higher risk of relapse and complications requiring hospitalizationand surgeries [18]. Whereas the value of treatment intensification based only on persistence ofmucosal lesions remains to be demonstrated with appropriate trials, persistence of mucosallesions should lead to close monitoring or consideration of other therapeutic alternatives beforeirreversible intestinal damage leading to loss of function and/or surgery occurs. Since lesionsassociated with a severe course of disease are ulcerations [16], documentation of cure of theselesions should be the main objective of assessment of responses to therapy. For that purpose bothCT and MR have high diagnostic accuracy and are alternatives to conventional ileocolonoscopy.

Although an index of disease activity based on MR findings has shown a good correlationwith CDEIS [17], it remains to be demonstrated if the magnitude of changes in response totherapeutic interventions also correlate well. Meanwhile, for therapeutic studies CDEIS remainsthe gold standard.

4.DETECTION OF COMPLICATIONS

In stricturing disease CT, and particularly MR can provide information on the predominant natureof the structuring lesion. Relatively low (<100%) enhancement after contrast administration, andparticularly delayed enhancement, favor a predominance of fibrosis as the cause of the stricture,whereas high and early hyperenhancement reflect a prominent inflammatory component. CT andMR provide also invaluable information on anatomical and functional aspects of a stricturinglesion such as length, shape, and proximal dilatation, which should be considered for electingmedical treatment, endoscopic dilatation, or surgery.

In the evaluation of fistulizing lesions CT and MR have a central role. Perianal fistulizingdisease is best assessed using MR. The high soft tissue contrast provided by MR facilitates theidentification of fistulous tracts and abscesses. Intraabdominal fistulas and abscesses can also beassessed using MR, but for these lesions CT provides a higher resolution and easier differentiationbetween distended intestinal segments and abscess formation.

MR can also detect hepatobiliary lesions suggestive of sclerosing cholangitis, and CT vascularcomplications, particularly mesenteric venous thrombosis.



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The highest age adjusted incidence rates of inflammatory bowel disease (IBD) overlap the pe-ak reproductive years. New medications are allowing patients to be healthier and disease free

for longer intervals, which may prompt a desire for conception. A pregnant IBD patient should becarefully monitored by both her gastroenterologist and her obstetrician for signs of active disea-se and fetal complications.

Fertility

• Women with ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD) have similar rates of fertilitycompared to the general population.

• Surgical intervention in the pelvis, such as a proctocolectomy with ileoanal pouch, candecrease fertility.

Disease Activity

• The chances of having a disease flare during pregnancy are the same as in thenonpregnant woman – 33% per year

• Women should be in remission prior to contemplating conception

• Disease activity during pregnancy may increase the risk of preterm birth andspontaneous abortion

• Even if disease activity is in remission, women with IBD have higher rates of adversepregnancy outcomes than the general population

Pregnancy Outcome

• In general, women with IBD have healthy pregnancies and healthy infants

• Women with IBD do have higher rates of spontaneous abortion, premature birth, lowbirth weight and complications of labor and delivery.

• Women with IBD should be followed as high risk obstetric patients

Fetal Outcome

• The majority of infants are normal and healthy

• There is an increased risk of low birth weight and preterm infants

• Congenital malformations do not appear to be higher, though the data is mixed

Commonly Asked Questions

What medications are safe for me to use?

• Methotrexate and thalidomide are absolutely contraindicated

• Metronidazole and ciprofloxacin are relative contraindications. Brief courses ofmetronidazole for 7-10 days may be used in the second and third trimesters. For IBD


Dra. Marla DubinskyCedars-Sinai Medical Center · Los Ángeles, CA

IBD issues in pregnancy



purposes, given limited efficacy, they are not advised. Breast-feeding is notrecommended.

• Mesalamine agents are low risk in pregnancy and breastfeeding. If sulfasalazine is used,folic acid 2 mg daily should be given. Sulfasalazine is not known to cause kernicterus inthe breastfed infant.

• Prednisone is considered low risk during pregnancy and can be used for flares. There is arisk of gestational diabetes and a theoretical risk of adrenal insufficiency in the infant.Use in the first trimester is associated with a small risk of cleft palate. Breastfeeding isallowed.

• Azathioprine and 6-mercaptopurine are controversial. The majority of data in IBDsuggest they are low risk in pregnancy. The risks to the mother of flaring should bebalanced against the theoretical risk to the fetus. Breastfeeding can be considered aslevels in breast milk and the newborn are negligible. To minimize exposure,breastfeeding should be avoided for 4 hours after ingestion of 6mp/AZA though evenduring this period, exposure is very low.

• Cyclosporine is likely safer than colectomy in the gravid UC patient with severe, steroidrefractory disease. Fortunately the need for it in this setting is rare.

• The anti-TNF agents – infliximab, adalimumab and certolizumab are considered low riskand can be used in pregnancy and breastfeeding.

- Infliximab and adalimumab are IgG1 antibodies and therefore can cross the placentahighly efficiently in the third trimester and be detected in the infant for up to 6months from birth.

- If the mother is in remission, we recommend giving the last dose at about 30 weeksgestation to minimize exposure to the infant.

- If the infant has detectable infliximab levels, live virus vaccines (rotavirus) should notbe given. As adalimumab levels cannot be checked, live virus vaccines should not begiven for the first 6 months

- Certolizumab is a Fab’ fragment and has very minimal placental transfer by passivediffusion. It can be continued throughout pregnancy and vaccination schedules do notneed to be altered

• If the mother received infliximab, the infants infliximab levels should be documented tobe undetectable for any live virus administration during the first 6 months of life

Do I have to have a C-section?

• In general, IBD patients can have a normal spontaneous vaginal delivery unless obstetricindications suggest a cesarean section

• A patient with active perianal disease should have a cesarean section

• A patient with an ileal pouch anal anastomosis can deliver vaginally without harming thepouch. However, many surgeons recommend cesarean section, as anal sphincterfunction is critical in these patients and may be compromised by a vaginal delivery eitherimmediately or in the future.





Table: Medications used in the treatment of inflammatory bowel disease. Low risk is defined as“the human pregnancy data does not suggest a significant risk of embryo or fetal harm”

La peritonitis bacteriana espontánea (PBE) se define como la infección del líquido ascítico (LA)sin fuente aparente de infección intra-abdominal. Se trata de una complicación frecuente y

grave de los pacientes con cirrosis hepática avanzada y ascitis. Aproximadamente el 10-30% delos pacientes cirróticos con ascitis hospitalizados tienen una PBE. La recurrencia es elevada, el70% de los pacientes sufren una recidiva en el primer año, y la mortalidad al año es del 50-70%,por lo que todo paciente que se recupera de un episodio de PBE debe ser considerado como po-tencial candidato a trasplante hepático (1,2). El diagnóstico y tratamiento precoz y las medidas pre-ventivas han contribuido a mejorar su pronóstico en los últimos años.

El mecanismo patogénico clave que inicia la PBE es la translocación bacteriana (TB), pro-ceso por el cual las bacterias entéricas viables y no viables y sus productos (endotoxinas y ADN)cruzan la barrera mucosa intestinal e infectan los ganglios linfáticos mesentéricos, desde dondealcanzan la circulación sanguínea y, posteriormente, el líquido ascítico (LA). Aquellos pacientescon una disminución de la capacidad defensiva del LA han demostrado ser más susceptibles dedesarrollar una peritonitis. Esta capacidad de opsonización del LA se correlaciona con los nivelesde proteínas totales en el líquido. De hecho, está bien establecido que los pacientes con una dis-minución de las proteínas totales en el LA tienen mayor riesgo de desarrollar PBE (3).

Los síntomas y signos de infección en la PBE a menudo son sutiles, por lo que es necesa-rio un elevado índice de sospecha ya que la demora diagnóstica supone un considerable empeo-ramiento en el pronóstico de la enfermedad, especialmente en pacientes con mayor deterioro dela función hepática. Hasta en el 13% de los casos puede cursar de forma asintomática. Con fre-cuencia las manifestaciones clínicas consisten en un deterioro de los síntomas que habitualmen-te acompañan a la cirrosis, como un aumento de la ascitis, fallo en el tratamiento diurético, apa-rición o empeoramiento de la encefalopatía, vómitos, etc. Por ello, cuando un paciente cirróticocon ascitis ingresa en un hospital se debe investigar la presencia de PBE, aunque no presente ma-nifestaciones clínicas evidentes de infección. La aparición de íleo paralítico, hipotensión o hipo-termia se produce en estadios avanzados y conlleva un peor pronóstico. Las alteraciones analíti-cas como la presencia de leucocitosis, la acidosis metabólica o el deterioro de la función renal obli-gan siempre a descartar PBE, incluso en ausencia de otras manifestaciones clínicas.

El diagnóstico de PBE se establece mediante paracentesis, por un recuento en el LA de po-limorfonucleares ≥ 250/µl, en ausencia de datos de peritonitis bacteriana secundaria. El cultivopositivo del LA no es necesario para el diagnóstico (aproximadamente el 30%-50% de los culti-vos son negativos). Se debe realizar una paracentesis diagnóstica a todos los pacientes cirróticoscon ascitis que ingresan en el hospital, a pacientes con ascitis que presenten signos o síntomasclínicos de peritonitis o infección sistémica, a aquellos con deterioro reciente de la función hepá-tica o renal y a pacientes con ascitis y hemorragia digestiva, antes de iniciar la profilaxis antibióti-ca (1,2).

Se debe iniciar tratamiento antibiótico empírico inmediatamente tras el diagnóstico de PBE,sin esperar al cultivo del LA, modificándolo posteriormente según el resultado del antibiograma.

SESIÓN IV: ENFERMEDADES HEPÁTICAS

Dra. Inmaculada FernándezHospital Universitario 12 de Octubre · Madrid

Peritonitis bacteriana espontánea



El antibiótico debe cubrir los gérmenes que más frecuentemente son responsables de la PBE, prin-cipalmente bacterias gram negativas (BGN) (80%) (Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae), ybacterias aeróbicas gram positivas (20%). El antibiótico debe además alcanzar niveles adecuadosen el LA. En la actualidad, se considera tratamiento de elección las cefalosporinas de tercera ge-neración, que cubren el 95% de los gérmenes aislados y consiguen la resolución de la infecciónen el 77-98% de los pacientes. Se puede utilizar ceftriaxona (2g/24 horas por vía intravenosa),como mínimo 5 días si la evolución es favorable. Otros antibióticos utilizados con éxito son amo-xicilina con ácido clavulánico o ciprofloxacino.

Debido a la generalización del uso de quinolonas como profilaxis de PBE en grupos de ries-go, han aumentado las infecciones por BGN resistentes a quinolonas y por bacterias gram positi-vas. Sin embargo, las cefalosporinas de tercera generación continúan siendo eficaces en el trata-miento de la PBE en este ámbito (4). Por el contrario, algunos estudios han demostrado un aumen-to en la frecuencia de infecciones por bacterias multirresistentes en pacientes cirróticos hospitali-zados, por lo que sus autores proponen incluir antibióticos de amplio espectro como carbapene-mes y glycopéptidos en la PBE de origen nosocomial (5).

En los pacientes con PBE no complicada, es decir, pacientes estables, que no presentan he-morragia digestiva, íleo paralítico, datos de insuficiencia renal grave (creatinina < 3 mg/dL) ni en-cefalopatía hepática grave (< grado II), se podría indicar tratamiento antibiótico por vía oral conofloxacino a dosis de 400 mg/ 12 horas durante 8 días (6).

Hasta el 30 % de los pacientes con PBE sufren deterioro de la función renal, siendo este he-cho el factor de riesgo más importante de mortalidad intrahospitalaria. La PBE ocasiona una in-suficiencia renal funcional como consecuencia de una disminución en el volumen vascular efecti-vo, que incide sobre un estado circulatorio previamente alterado del paciente con cirrosis hepáti-ca avanzada. En un ensayo controlado y aleatorizado en pacientes con PBE tratados con cefota-xima, la expansión con albúmina intravenosa (1,5 g/kg al diagnóstico y 1g/kg al tercer día) redu-jo la incidencia de insuficiencia renal del 33% al 10% y la mortalidad del 29% al 10% (7). Un es-tudio reciente concluye que debería restringirse el uso de albúmina a los pacientes con insuficien-cia hepática grave (bilirrubina sérica > 4 mg/dl) o con signos de deterioro de la función renal (BUN> 30 mg/dl o creatinina sérica > 1 mg/dl) (8).

En cuanto a la evaluación de la respuesta al tratamiento, si el paciente evoluciona favorable-mente no es imprescindible la realización de una nueva paracentesis diagnóstica. Ante la sospe-cha de una respuesta inadecuada, se realizará una paracentesis diagnóstica a las 48 horas de laprimera y se modificará el tratamiento antibiótico en base al antibiograma. En estos casos, se de-berá descartar siempre la existencia de una peritonitis bacteriana secundaria (2).

La profilaxis está justificada en la PBE, teniendo en cuenta la elevada frecuencia de esta in-fección en los pacientes cirróticos, y su alta morbilidad y mortalidad asociada. Dado que el meca-nismo principal para su desarrollo es la traslocación bacteriana, se utilizan antibióticos para lograrla descontaminación intestinal selectiva, esto es eliminar la flora bacteriana gram negativa preser-vando la flora anaerobia. Sin embargo, el elevado coste y el riesgo de desarrollar resistencias bac-terianas obligan a restringir la profilaxis a grupos de elevado riesgo de PBE. Se han identificadotres categorías de pacientes cirróticos con ascitis con mayor riesgo de desarrollar PBE: pacientessin PBE previa pero con bajo contenido de proteínas en el LA y/o aumento del nivel de bilirrubinaen suero (profilaxis primaria), pacientes que han sobrevivido a un episodio previo de PBE (profila-xis secundaria) y pacientes hospitalizados con hemorragia digestiva.



Profilaxis primaria

Los pacientes con una concentración de proteínas en LA menores a 10 g/l y/o un nivel de bilirru-bina en suero mayor de 2,5 mg/dl tienen un mayor riesgo de desarrollar PBE, por lo que algunosestudios sugieren que la profilaxis antibiótica podría ser una estrategia acertada en estos pacien-tes. El antibiótico empleado en la mayoría de estos trabajos es norfloxacino a dosis de 400 mg/díade forma continua (9). En un estudio, controlado y aleatorizado, los pacientes con baja concentra-ción de proteínas en el LA (<15 g/l), fallo hepático avanzado (Child-Pugh ≥ 9, bilirrubina ≥ 3mg/dl) o deterioro en la función renal (creatinina ≥ 1,2 mg/dl, BUN ≥ 25 mg/dl, sodio sérico ≤ 130mEq/l) que recibieron norfloxacino tuvieron una menor probabilidad al año de presentar PBE (7%vs 61%) y síndrome hepatorrenal (28% vs 41%) y una mayor supervivencia a los 3 meses (94%vs 62%), respecto al grupo que no recibió profilaxis antibiótica (10). También se ha utilizado ci-profloxacino (500 mg/día) y trimetoprim-sulfametoxazol (160/800 mg 5 días/semana) con éxito (9).

Profilaxis secundaria

Los pacientes que se recuperan de un episodio de PBE presentan una probabilidad de recidivaanual de hasta el 70%, por lo que la profilaxis antibiótica está ampliamente establecida en estospacientes. En un estudio controlado con norfloxacino (400 mg/24 horas vía oral), la probabilidadde recidiva de PBE disminuyó del 68 % al 20% en los pacientes que recibieron profilaxis antibió-tica (10). Otros estudios han evaluado con éxito antibióticos como ciprofloxacino 750 mg/semana otrimetoprim-sulfametoxazol 160-800 mg 5 días/semana (11).

En caso de mejoría de la función hepática y desaparición de la ascitis no está suficientemen-te claro si la profilaxis debe mantenerse de forma indefinida o si se debe suspender.

Profilaxis en pacientes cirróticos con hemorragia digestiva

Hasta el 20% de los pacientes cirróticos con hemorragia digestiva están infectados al ingreso y el50% adquieren la infección durante la hospitalización. La infección empeora el pronóstico, au-mentando el riesgo de síndrome hepatorrenal, fracaso en el control de la hemorragia, resangra-do e incrementando la mortalidad intrahospitalaria. Se ha demostrado que la prevención de lasinfecciones bacterianas se asocia con una mejoría significativa de la supervivencia en estos pacien-tes (12). De acuerdo con un estudio prospectivo y randomizado, norfloxacino a dosis de 400 mg/12horas por vía oral durante 7 días previene las infecciones bacterianas y, en concreto la PBE, en pa-cientes cirróticos con hemorragia gastrointestinal (13). Sin embargo, en un trabajo realizado en pa-cientes con hemorragia digestiva y cirrosis avanzada (al menos 2 de los siguientes datos: ascitis,malnutrición grave, encefalopatía o bilirrubina > 3 mg/dl), la ceftriaxona, a dosis de 1g/24 horas,fue más eficaz que el norfloxacino (400 mg/12 horas) en la prevención de infecciones y de PBE(11% versus 33% y 2% versus 12%, respectivamente) (14).

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Prevalence data

NAFLD (typically defined by imaging for large cohort studies) in the United States was foundto be 31% in the Dallas Heart Study.1 This study surveyed 2287 adults, and in this group sig-

nificant ethnic variations were found. Hispanics had the highest prevalence of 45% whereas theprevalence was 22% in those who self-identified themselves as African American. One criticismof this study was that a fairly inclusive criterion was used to classify subjects as having NAFLD.Liver triglyceride content >5.5% was defined as abnormal and thus anyone with >5.5% fat wasconsidered to have NAFLD. The histological correlate of this definition has not been establishedand it is possible that a low but abnormal amount of fat (e.g., 6%) detected by MRS could be re-latively trivial by histological evaluation.

A subsequent study by Stephen Harrison and his colleagues, also in Texas, used ultrasoundto assess the presence of NAFLD in adults being seen for routine health care or for screening co-lonoscopy.2 This study identified NAFLD in 46% of 328 patients. Ultrasound is relatively insensiti-ve for detecting lesser degrees of steatosis and thus the prevalence of 46% was probably an un-derestimate. On the other hand, this was not a population survey as it focused on only those al-ready seeking healthcare. Although this may skew the prevalence figure by including more sub-jects with risk factors for NAFLD such as diabetes, hypertension and obesity than occurs in the ge-neral population, it does reflect the patient population encountered by healthcare providers andthus provides a shockingly high estimate of NAFLD in this group.

NASH can only be defined by a liver biopsy since the currently accepted criteria for the diag-nosis of NASH are based on liver histology.3,4 For this reason, large studies to establish the popu-lation prevalence of NASH have not been conducted. The study by Harrison and colleagues des-cribed above did include liver biopsies in 84% of those with NAFLD identified on ultrasound.Surprisingly, NASH was found in 30% of those with fat on ultrasound, or in fully 12% of the en-tire cohort. Again, this was not a population survey, but it does provide an alarming insight intothe prevalence of NASH in those seeking routine healthcare and it also points out that the risk ofhaving NASH is relatively high in the commonly encountered situation of a patient with inciden-tally discovered NAFLD on routine imaging studies.

Pathogenesis

Current evidence is pointing increasingly to the “Lipotoxicity” hypothesis of NASH as being thebest explanation for the development of cellular injury and inflammation that characterize the di-sease.5 The essence of the lipotoxicity hypothesis is that excess fatty acids in hepatocytes promo-te the production of lipid species capable of causing cellular injury and inflammation. What the-se species are continues to be debated, but diacylglycerols, ceramides, lysophosphatidyl cholineand other species continue to be investigated. This evolving lipotoxicity hypothesis stands in con-trast to the “two-hit” hypothesis proposed in 1998 that NASH first depends on the accumulationof triglyceride droplets in hepatocytes and then oxidant stress causes lipid peroxidation with ce-llular injury and inflammation developing as a consequence.6 As summarized in a recent review,

SESSION IV: LIVER DISEASES

Dr. Brent TetriSaint Louis University · Missouri, MO

Non alcoholic liver disease



data from a number of convincing studies indicate that the accumulation of triglyceride dropletsin hepatocytes is actually a protective and adaptive response rather than part of the pathogene-sis of NASH.5 Thus to form triglyceride from excess fatty acids and store it temporarily in lipid dro-plets prevents those fatty acids from participating in the formation of lipotoxic lipid species. Thesecond part of the two-hit hypothesis is that oxidant stress and lipid peroxidation are central tothe pathogenesis of NASH. However, after more than a decade of studies, data have not showna causal relationship. Ample studies have documented the existence of oxidant stress and lipidperoxidation in NASH, but the multiple studies of various antioxidants to prevent or treat NASHhave been mostly negative. The recently published results of the PIVENS and TONIC trials foundthat vitamin E helped about half of the adults and children enrolled respectively,7,8 but this falls farshort of proving that oxidant stress is central to the pathogenesis of NASH. One explanation forthese negative findings is that the proper antioxidant delivered to where it is needed has not be-en identified, so the search continues.

Treatment

Two large clinical trials have been reported over the past year by the NASH Clinical ResearchNetwork in the United States. The PIVENS trial compared treatment with pioglitazone 30 mg dailyor vitamin E 800 IU daily to placebo for two years. While treatment with pioglitazone did notachieve the pre-defined histological endpoint for improvement, it did cause improvement inNASH in 50% of subjects compared to a placebo response of 19%. The enthusiasm for the useof thiazolidinediones has diminished however because of the emergence of side effects with theirincreasing use over time with bladder cancer being the latest concern. In the PIVENS trial, vitaminE did meet the primary endpoint and 44/84 (52%) had resolution of NASH.7 The study only en-rolled non-diabetic, non-cirrhotic subjects and therefore these results cannot necessarily be extra-polated to those with diabetes or cirrhosis. Ongoing analysis of the data is underway to determi-ne if there are factors that predict which patients are more likely to respond to vitamin E, or forthose being treated, which are most likely benefiting from vitamin E. The TONIC trial provided si-milar results, but in children treated with vitamin E 800 IU daily in whom 50% had resolution ofNASH compared to a 23% placebo response.8 The primary endpoint of an improved ALT was notmet however because of a substantial placebo response. The third arm of the TONIC trial wasmetformin 500 mg bid and this showed no benefit with a 32% response rate (NS).

Thus the primary treatment of NASH remains lifestyle modification with the goal of at least10% weight loss achieved gradually in those who are overweight or obese, increased regular phy-sical activity in those who are able and a focus on healthy eating habits. Reducing the amount ofcarbohydrates consumed, especially by eliminating sugar sweetened beverages, is an importantfirst step. The consumption of industrial trans-fats produced during hydrogenation of vegetableoil has been linked to an increased risk of cardiovascular disease.9 Interestingly, studies in mice ha-ve also shown that trans-fats could be a risk for NASH10,11 and thus it may be reasonable to re-commend avoidance of trans-fats as well.

A variety of agents are currently in clinical trials for NASH and we await the results of thesetrials.



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La gran mayoría de las reacciones adversas hepáticas a fármacos identificadas en la práctica clí-nica son impredecibles (no relacionadas con las características farmacológicas del medicamen-

to) y básicamente se deben a la interacción de tres circunstancias: un fármaco que tiene poten-cial de generar radicales tóxicos para el hígado en un sujeto genéticamente susceptible y la inter-vención factores ambientales. Dichas reacciones al ocurrir con una frecuencia muy baja, no sondetectadas durante el proceso de desarrollo, y por ello, típicamente se hacen visibles tras la expo-sición de decenas de miles de pacientes una vez autorizado el medicamento.

Epidemiología

El riesgo de hepatotoxicidad idiosincrásica asociada al consumo de la mayoría de los agentes far-macológicos se cree que oscila entre 1/10.000 a 1/100.000 sujetos expuestos. Los agentes anti-bacterianos, los antiinflamatorios no esteroideos y anticonvulsivantes ocupan los primeros luga-res en la lista de grupos terapéuticos incriminados en hepatotoxicidad en Occidente (1,2) siendoamoxicilina/ácido-clavulánico la molécula involucrada en un mayor número de incidencias (1,2). Unestudio poblacional (en un área del norte de Francia), determinó una incidencia cruda anual dereacciones hepáticas a fármacos de 14 casos por 100.000 habitantes (16 veces mayor que las no-tificadas a las autoridades reguladoras por el sistema de tarjeta amarilla) (3). En conjunto se estimaque 1-2 individuos por millón de habitantes/año desarrollarán un fallo hepático agudo en una re-acción idiosincrásica a por fármacos y el 80% fallecerán o requerirán un trasplante (1-4). Un estu-dio reciente, ha puesto de manifiesto que la hepatotoxicidad idiosincrásica y las incidencias de fa-llo hepático fulminante ocurren más frecuentemente con fármacos que se administran a una do-sis diaria ≥ a 50 mg/día, en comparación con aquellos que se administran a dosis inferiores. (5)

Fenotipos, manifestaciones clínicas y determinantes pronósticos

Los fenotipos de presentación de la hepatotoxicidad son tan variados que virtualmente evocancada variedad de enfermedad hepática conocida. El espectro de gravedad es asimismo muy am-plio oscilando desde elevaciones de las enzimas hepáticas asintomáticas (y reversibles a pesar dela continuación del tratamiento) hasta insuficiencia hepática fulminante. En términos prácticosexiste un consenso respecto de que la lesión hepática tóxica debe caracterizarse en base a la ac-tividad de la ALT y de la FA séricas (cuando se elevan de forma aislada) y la relación (R) entre am-bas (cuando la elevación es simultánea) en hepatocelular (R>5), colestásica (R<2) y mixta (R 2-5).(6)

La clasificación de la lesión hepática por este criterio exhibe una buena correlación, en general,con la lesión hepática subyacente y es excelente a efectos pronósticos. (1,4) La edad y el sexo in-fluencian la expresión hepatocelular y colestásicas de la hepatotoxicidad. La primera es más fre-cuente en mujeres con edad inferior a 60 años, y la segunda en varones que superan esta edad.En cambio, la expresión mixta no guarda relación con dichas variables. (7) La lesión hepatocelularaguda tóxica con ictericia conlleva una mortalidad o necesidad de transplante hepático de un10% de promedio, (8) conociéndose dicha observación como “Hy’s rule”. El análisis del Registro

SESIÓN IV: ENFERMEDADES HEPÁTICAS

Dr. Raúl AndradeHospital Universitario Virgen de la Victoria · Málaga

Hepatopatía inducida por fármacos



Español de Hepatotoxicidad y de la base de datos SADRAC en Suecia ha validado esta observa-ción, y mediante el uso de un análisis multivariado han encontrado, además que otras variablestales como edad avanzada, sexo femenino, y niveles de AST se asociaban de manera indepen-diente con un mal pronóstico. (1,4) En cambio, el análisis de la cohorte prospectiva del grupo coo-perativo DILIN en USA, no pudo validar la regla de Hy, pero identificó a la diabetes subyacente co-mo un factor de riesgo de evolución grave. (2)

Aunque en la mayoría de casos de hepatotoxicidad la resolución es completa y sin secuelas, en el estudio de Registro Español, los patrones colestásicos/mixtos agudos tuvieron mayor ten-dencia a la cronicidad que el tipo hepatocelular (9% vs 4%, respectivamente; p<.031). (9) El segui-miento prolongado de pacientes con hepatotoxicidad indica que con independencia de que la le-sión sea hepatocelular, colestásica o mixta en la mayoría de los casos en los que se resuelve la le-sión ello ocurre en un tiempo no superior a un año, por lo que dicho punto de corte podría serel más idóneo para diferenciar resolución prolongada de autentica evolución crónica. (10)

Factores de susceptibilidad

El hecho de que la hepatotoxicidad es inducida por mismo fármaco en sujetos con condicionesambientales distintas y que un episodio de hepatotoxicidad se reproduce al exponerse nuevamen-te el sujeto al fármaco bajo nuevas condiciones ambientales al episodio inicial indica que los fac-tores genéticos juegan un papel clave en la toxicidad idiosincrásica. Algunos estudios han identi-ficado marcadores genéticos asociados a un incremento del riesgo de hepatotoxicidad (11-16). La dis-ponibilidad de nuevas plataformas bioinformáticas y la colaboración entre grupos ha posibilitadoque además del abordaje basado en estudios de genes candidatos con hipótesis a priori, se ha-yan realizado ya algunos análisis amplios del genoma que criban de 500.000 a 1000.000 de po-limorfismos genéticos sin hipótesis pre-establecida (Tabla). Aunque estos hallazgos pueden teneraplicabilidad diagnóstica (11,14) y abren nuevas hipótesis mecanísticas, la hepatotoxicidad idiosincrá-sica es una enfermedad de carácter poligénico y ningún factor genético hasta el momento actualha demostrado ser suficientemente predictivo del riesgo de hepatotoxicidad en un individuo de-terminado.

Evaluación de causalidad

El diagnóstico de hepatotoxicidad idiosincrásica es de exclusión y por ello es necesario un alto gra-do de sospecha clínica y la existencia de una cronología compatible de exposición a un fármacoo tóxico, conjuntamente con una cuidadosa historia y pruebas diagnósticas que sean capaces deeliminar una serie de causas alternativas incluyendo abuso de alcohol, episodios recientes de hi-potensión (hepatitis isquémica), enfermedad metabólica (Wilson, hemocromatosis) y un cribadopara hepatitis A, B y C (Figura 1). Es también aconsejable descartar la hepatitis E, un proceso decada vez más frecuente en países occidentales y responsable de entre un 3% a 12% de hepati-tis atribuidas a hepatotoxicidad (17,18). Es obligada la realización de una ecografía abdominal paraexcluir la obstrucción biliar y en casos dudosos debe completarse con una colangiografía por re-sonancia magnética y/o una endoscopia retrógrada colangiopancreática. La presencia de títuloselevados de autoanticuerpos antinucleares (ANA), o anti músculo liso (ASMA) no indica necesa-riamente que el proceso hepático sea una hepatitis autoinmune (HAI) dado que frecuentementela hepatitis tóxica se acompaña de manifestaciones de autoinmunidad. En realidad, la apariciónde una hepatitis con fenómenos de autoinmunidad durante un tratamiento farmacológico plan-tea el dilema de si se trata de una hepatitis autoinmune verdadera cuyo inicio ha coincidido con



la ingesta del medicamento y éste no tiene ninguna responsabilidad, o el fármaco directamenteo a través de generar lesión hepática de baja intensidad ha iniciado una hepatitis autoinmune enun paciente con predisposición genética. (19) La biopsia hepática puede facilitar la diferenciaciónentre ambas situaciones clínicas, especialmente en mujeres con otras manifestaciones de autoin-munidad tales como hiperglobulinemia y que no experimentan una rápida mejoría una vez sus-pendido el fármaco sospechoso. Un estudio reciente en el que se realizó una evaluación histoló-gica estandarizada de 28 HAI y 35 casos de hepatotoxicidad mostró una superposición de hallaz-gos histológicos entre ambos procesos (20). Por ejemplo, la infiltración eosinofílica, clásicamenteconsiderada una manifestación de hepatotoxicidad (21), era más frecuente entre los pacientes conHAI. No se observó ninguna característica histológica aislada de HAI o hepatotoxicidad, pero lacombinación de algunas de ellas tales como la inflamación portal, células plasmáticas portales,linfocitos y eosinófilos intra-acinares, formación de rosetas y colestasis canalicular mostraron re-sultados prometedores para diferenciar la HAI de la hepatotoxicidad de tipo hepatocelular (20). Enotros supuestos la utilidad de biopsia hepática para la evaluación de una sospecha de hepatoto-xicidad es controvertida. La presencia de patrón mixto hepatocelular y colestásico, la localizaciónpericentral de la necrosis y la infiltración con eosinófilos, aunque no completamente específicas,son sugestivas de etiología tóxica (21).

ESCALAS DIAGNÓSTICAS

Una vez obtenida toda la información disponible se está en condiciones de emitir un juicio sobrela responsabilidad del fármaco sospechoso. Dicho proceso ha sido estructurado por investigado-res del DILIN y aplicado por 3 expertos para obtener una puntuación de probabilidad promedio(22),pero una obvia limitación de este método de evaluación de causalidad es la carencia de un panelde expertos en la práctica clínica.

Las escalas de atribución de causalidad en hepatotoxicidad pretenden estimar de forma se-mi-cuantitativa la probabilidad de que un agente farmacológico sea responsable de una lesión he-pática. Estos instrumentos tienen fortalezas y debilidades (23), pero quizás su mayor inconvenientees no poder confrontarse con un parámetro objetivo de diagnóstico. En la actualidad se utiliza laescala de CIOMS/RUCAM (24), aunque su complejidad la hace difícil de aplicar en la práctica clíni-ca diaria.

Tratamiento

No existe actualmente ningún tratamiento que acorte la duración de la enfermedad hepática tó-xica o impida su progresión. La principal medida terapéutica es la inmediata supresión de cual-quier tratamiento farmacológico no esencial ya que la continuación del fármaco responsable dela hepatotoxicidad podría determinar una mayor probabilidad de evolución fulminante o crónica.La N-acetilcisteína ha mostrado una cierta eficacia también en reducir la necesidad de transplan-te en la insuficiencia hepática aguda no relacionada con intoxicación por paracetamol, de origenvariado (incluyendo hepatitis tóxica idiosincrásica), a condición de que se administre en los gra-dos iniciales de encefalopatía. (25) Es posible que la N-acetilcisteína pudiera también ser útil paraprevenir la progresión de la hepatotoxicidad hacia formas fulminantes. Los corticoides no han si-do eficaces en casos graves pero podrían emplearse con fundamento en pacientes con manifes-taciones de hipersensibilidad pronunciadas. Recientemente, un agonista de del receptor X Farne-soide, el ácido obeticólico que ha demostrado propiedades coleréticas y antifibroticas en mode-los experimentales ha sido ensayado con éxito para mejorar los índices de citolísis y colestasis en



pacientes con cirrosis biliar primaria con respuesta deficiente al ácido ursodeoxicólico (26), y podríaser, teóricamente también útil en pacientes con colestasis tóxica prolongada.

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Tabla: Factores genéticos de susceptibilidad individual a la hepatotoxicidad



Figura 1: Algoritmo diagnóstico en una sospecha de hepatotoxicidad



Therapeutic options for the treatment of chronic hepatitis B virus (CHBV) infection now inclu-de several oral agents with varying antiviral potency and propensity to induce antiviral resis-

tance as well as the interferons (1). Although the availability of potent and generally well toleratedoral agents has increased the ease of treating chronic HBV there remain a number of significantchallenges including unclear endpoints of therapy in patients with e antigen negative disease,concern about antiviral resistance with more protracted therapy and lack of consensus aboutwhether patients in the “immunetolerant” phase of CHBV infection should be treated (2).Widespread vaccination programs have also affected the pool of potential treatment candidates.As acute HBV infection declines increasingly patients referred for treatment have longer durationdisease which is reflected in the frequency of E antigen negative CHBV (3). However despite all the-se concerns the treatment of CHBV has resulted in improved patient outcomes with a reductionin major complications including hepatocellular carcinoma and decompensated cirrhosis (4,5).

Aiding therapeutic advances has been a deepening understanding of the molecular biologyand natural history of HBV infection.

Following initial acute HBV infection the likelihood of viral persistence with chronic infec-tion reflects a number of host factors including age and immune competence (6). Persistence ofacute infection with chronicity is more likely in infants and young children as well as the immunecompromised (7). During the initial years and even decades of chronic infection acquired at an earlyage despite the presence of serum markers of active replication namely e antigen and HBV DNAtypically liver dysfunction is mild or absent during this immune tolerant phase of CHBV. As the in-fected individual passes through adolescence into early adulthood they typically enter the immu-ne reactive phase of CHBV infection which is characterized by increased hepatic necroinflamma-tory activity. This is often when patients with infancy or childhood infection first come to medicalattention when they develop symptoms such as malaise or even jaundice. As a result of increa-sed immune reactivity clearance of e antigen and suppression of HBV DNA often occurs. In manychronically infected patients viral replication markedly diminishes with development of antibodyto e antigen and disappearance of HBV DNA from serum. Patients then enter the inactive carrierphase which may persist indefinitely and is characterized by absence of biochemical dysfunction.However in about a subset of individuals spontaneous reactivation of viral replication occurs withreappearance of serum HBV DNA, elevated liver chemistries and absence of e antigen (8). Reac-tivation of CHB in this circumstance is due to spontaneous mutations in the viral genome permit-ting viral replication, e antigen negative CHB. This late phase of CHB infection often has a fluc-tuating course and is associated with more severe liver disease.

Reflecting the complicated nature of CHB a number of treatment guidelines have appeared (9-11). Although the details vary there is a consensus on general recommendations for tre-atment: patients with persistently elevated ALT levels are least times the upper limit of normalwith serum HBV DNA levels > 2000 IU. Areas of controversy relate to indications for therapy inpatients with lesser degrees of ALT elevation but with active replication. This is particularly an is-sue in two different patient gropus: the young adult in the immune tolerant phase of CHB withhigh levels of HBV DNA and HBe antigenemia and the older patient with e antigen negative CHB

SESSION IV: LIVER DISEASES

Dr. Paul MartinMiami University · Miami, FL

Hepatitis B therapy



in the absence of elevated liver chemistries. One possible approach is to perform a liver biopsyand if there is extensive fibrosis recommend antiviral therapy. A related controversy is when to dis-continue therapy. For the patient with e antigenemia the conventional endpoint of therapy re-mains clearance of e antigen and development of the corresponding antibody. For the patientwith the e antigen negative form of CHB the optimal duration of therapy remains unclear as the-re is a high relapse rate once treatment is discontinued. In patients with histologically mild disea-se withdrawal of therapy can be attempted after several years of therapy as relapse if it does oc-cur should be well tolerated. However in a cirrhotic patient treatment needs to be continued in-definitely as relapse may potentially cause overt hepatic decompensation (11).

Although there are several oral agents licensed for the treatment of CHB the current first li-ne choices are entecavir and tenofovir based reflecting their potency and resistance profile withimportant caveat. Because of cross resistance between lamivudine and entecavir the latter is notthe preferred choice in lamivudine experienced patients. For both entecavir and tenofovir there islongterm followup available demonstrating continued suppression of HBV DNA and histologicalimprovement in liver disease on serial liver biopsies with excellent safety profiles. An importanttreatment decision is whether a patient should be encouraged to attempt therapy with interfe-ron rather than an oral agent. HBV genotyping helps determine this as infection with HBV ge-notype A is more interferon responsive and its use is associated with a higher likelihood of HBsAgloss. Another benefit of interferon therapy is that treatment is for a finite period of time unlikeoral therapy which may need to be extended over several years (11). A number of groups have des-cribed a reduction in complications of CHB with longterm antiviral therapy and continued sup-pression of HBV replication (12). An unresolved issue in the treatment of CHB is whether suppres-sion of serum markers of HBV replication leads to a decrease in hepatocyte nuclear cccDNA whichserves as a template for further virion production. There has been recent interest in quantitativeHBsAg levels as a surrogate for intranuclear cccDNA and this tecnique may help guide treamtnedecisions such as uration of antiviral therapy in the future (11).

Despite areas of uncertainty the results of therapy for CHB are excellent and in individual pa-tients can reduce longterm complications including hepatocellular carcinoma. Treatment choicesat present need to be dictated by slecting only the most potent antiviral agents, entecavir and te-nofovir, with the best resistance profiles.

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