wyzwanie dla medycyny w pokonywaniu cierpienia...

Podstawy diagnozowania i leczenia chorób

nowotworowych u dzieci

PROGRAM POPRAWY WCZESNEGO WYKRYWANIA I DIAGNOZOWANIA NOWOTWORÓW U DZIECI W PIĘCIU WOJEWÓDZTWACH POLSKI

Opracowanie: Prof. dr. hab. med. Walentyna Balwierz Klinika Onkologii i Hematologii Dziecięcej, Uniwersytecki Szpital Dziecięcy

w Krakowie, P-A Instytut Pediatrii CM UJ

DZIECI RÓWNIEŻ CHORUJĄ NA NOWOTWORY!

Wczesne rozpoznanie zwiększa szansę na wyleczenie

Nowotwory wieku dziecięcego Postępowanie

Postępowanie w chorobie nowotworowej obejmuje kilka etapów

Podejrzenie lub wczesne rozpoznanie choroby nowotworowej

Ustalenie rozpoznania i określenie zaawansowania choroby i innych ważnych czynników rokowniczych, zakwalifikowanie do odpowiedniej grupy ryzyka

Zastosowanie odpowiedniego leczenia (chirurgia, chemioterapia, radioterapia, leczenie wspomagające)

Sprawowanie opieki po zakończeniu leczenia choroby nowotworowej

Opieka paliatywna - w przypadku braku szans na wyleczenie

Nowotwory wieku dziecięcego Postępowanie

Ustalenie ostatecznego rozpoznania i zaawansowania choroby oraz innych ważnych czynników rokowniczych

i zakwalifikowanie do odpowiedniej grupy ryzyka – zadanie dla ośrodka onkologicznego

Diagnostyka chorób nowotworowych

1. Wywiad

2. Szczegółowe badanie fizykalne

3. Badania diagnostyczne

Diagnostyka laboratoryjna w onkologii i hematologii dziecięcej

Badania diagnostyczne wykonywane są w celu

Ustalenia rozpoznania

Podejmowania decyzji terapeutycznych

Określenia wydolności narządów

Monitorowania leczenia

Wykrywania i leczenia powikłań terapii

Obserwacji po zakończeniu leczenia


Przedmiotem badań diagnostycznych są:

Krew obwodowa

Szpik kostny

Mocz

Płyn mózgowo-rdzeniowy

Płyny wysiękowe z jamy opłucnowej i otrzewnowej

Ślina

Popłuczyny z drzewa oskrzelowego

Wymazy

Wycinki z tkanek i narządów


Metody badań diagnostycznych

Badania hematologiczne

Badania biochemiczne

Badania obrazowe

Badania fiberoskopowe

Badania patomorfologiczne

* badania cytologiczne – ocena rozmazów

* badania histopatologiczne – ocena wycinków tkankowych

Odczyn opadania erytrocytów

Przyspieszony OB - prawie zawsze jest

dowodem istnienia patologii * paraproteinemie, kolagenozy, zespół

nerczycowy, ostre stany zapalne, nowotwory, niedokrwistości, hiperfibrynogenemia, hipercholesterolemia, nadczynność i niedoczynność tarczycy

Zwolniony OB * policytemie, krioglobulinemie, przewlekła

niewydolność krążenia, alergie, hipofibrynogenemia

Prawidłowy OB - nie wyklucza patologii

Ocena czynności wątroby

Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy krwi Frakcje bilirubiny: wolna i związana Transaminazy – Aspat, Alat Cholinesteraza Białko całkowite i elektroforeza białek Amoniak Fosfataza alkaliczna, GGPT Dehydrogenaza mleczanowa - LDH Poziom cholesterolu Protrombina, fibrynogen, AT-III

Dehydrogenaza mleczanowa - LDH

Enzym cytoplazmatyczny, łatwo przedostający się do surowicy krwi po obumarciu komórek, w stanach zwiększonej przepuszczalności błon komórkowych i z komórek szybko rozrastających się

Zwiększenie aktywności LDH

* choroby krwi - niedokrwistości hemolityczne,

niedokrwistość z niedoboru wit. B12

* zawał serca, zapalenie m. sercowego

* uszkodzenie hepatocytów

* nowotwory - białaczki, chłoniaki, guzy lite, nowotwory płuc

Amylaza

Narządy wytwarzające amylazę: ślinianki, trzustka

Narządy wydalające amylazę: nerki, przewód pokarmowy

Zwiększony poziom amylazy w surowicy krwi i zwiększone wydalanie z moczem

* w onkologii - ostre i podostre zapalenie

trzustki jako powikłanie leczenia L-ASPA

Ferrytyna

Białko zawierające żelazo zapasowe

Występuje we wszystkich tkankach, głównie w wątrobie, śledzionie i szpiku

Zmniejszenie poziomu ferrytyny

* obniżenie zapasów Fe w ustroju

Zwiększenie poziomu ferrytyny

* stany zapalne, uwolnienie ferrytyny z rozpadających się komórek

* wytwarzanie ferrytyny przez komórki nowotworowe

* przeładowanie ustroju Fe – hemochromatoza

pierwotna lub wtórna

Ocena czynności nerek

Mocznik

Kreatynina

Kwas moczowy

Jonogram: Na, K, Ca, Mg, P, Cl

Równowaga kwasowo-zasadowa

Cystatyna C !!!

GRF

Klirens kreatyniny

Badania moczu

Badanie ogólne moczu

* pH, ciężar właściwy

* białko, glukoza, bilirubina, urobilinogen

* osad: nabłonki, L, E, wałeczki

Stężenie kreatyniny, mocznika

Aminoacyduria

Wydalanie dobowe jonów

Obecność hemoglobiny

Wydalanie amin katecholowych

Badanie bakteriologiczne moczu

Badanie szpiku kostnego

Biopsja aspiracyjna szpiku pobranie szpiku igłą aspiracyjną i wykonanie: * badania cytomorfologicznego

* badania cytochemicznego

* badania immunologicznego z użyciem

przeciwciał monoklonalnych

określenie immunofenotypu komórek

białaczkowych * badania cytogenetycznego


Badania cytochemiczne Reakcja PAS - glikogen - limfoblasty

Reakcja z sudanem czarnym B - lipidy - granulocyty

Barwienie wolnego żelaza

Fosfataza kwaśna - enzym heterogenny

Esterazy - nieswoista - monocyty

swoista - granulocyty

Peroksydaza - granulocyty, monocyty


Trepanobiopsja szpiku kostnego

pobranie wycinka z kości wraz ze szpikiem poprzez nakłucie tylnego kolca kości biodrowej specjalną igłą np. igłą Yamshidi

wykonanie badania histopatologicznego szpiku * ocena komórek i struktury szpiku

Diagnostyka chorób nowotworowych

Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego a/ cytoza

b/ badania biochemiczne

c/ badanie bakteriologiczne

d/ badanie histopatologiczne

e/ badanie immunologiczne - określenie

immunofenotypu blastów

f/ poziom katecholamin

Markery nowotworowe

Substancje o różnym pochodzeniu związane z nowotworem:

swoiste białka, enzymy, hormony, antygeny,

metabolity, onkogeny, produkty onkogenów

Oznaczane są w celu:

wykrycia nowotworu, również w trakcie badań przesiewowych

określenia stopnia zaawansowania nowotworu przed leczeniem

monitorowania wyników leczenia, wykrycia wznowy

Markery nowotworowe

Mogą być oznaczane w: * surowicy krwi

* płynach wysiękowych z jamy otrzewnowej

i opłucnowej

* żółci, ślinie

* płynie mózgowo-rdzeniowym

* moczu

Markery nowotworowe

Alfa-fetoproteina - AFP - glikoproteina syntetyzowana w życiu płodowym przez zarodkowy pęcherzyk żółtkowy, wątrobę i jelito - znacznik w nowotworach * wątroby – hepatoblastoma, hepatocarcinom * zarodkowego pęcherzyka żółtkowego (yolk sac tumor) * carcinoma embryonale - podwyższony poziom stwierdza się także w: * wirusowych zapaleniach wątroby, marskości wątroby, ciąży

Podjednostka beta gonadotropiny kosmówkowej - beta HCG

- zaśniad groniasty - nowotwory pochodzenia zarodkowego: potworniaki złośliwe, nasieniaki, raki zarodkowe, nabłoniak kosmówkowy

Markery nowotworowe

Antygen nowotworowy Ca 125

glikoproteina o biologicznym okresie półtrwania ok. 4,5 dnia, oznaczany w surowicy krwi i płynie wysiękowym

najbardziej swoisty znacznik nowotworowy w raku jajnika

prawidłowe wartości nie wykluczają aktywnej choroby stężenie bywa podwyższone w stanach zapalnych

narządów miednicy mniejszej, endometriozie, ciąży, raku nerki, raku żołądka

Markery nowotworowe

Swoista enolaza

neuronowa - NSE Enzym glikolityczny

Stanowi znacznik nowotworów neuroendokrynnych:

nerwiak zarodkowy, rdzeniasty rak tarczycy,

drobnokomórkowy anaplastyczny rak płuca

Aminy katecholowe

i ich metabolity Oznaczane w moczu

i płynie mózgowo-rdzeniowym

Adrenalina,noradrenalina, dopamina, VMA, HVA, 5-HIAA 3-MT, MN, NMN

Diagnostyka nerwiaka zarodkowego, guza chromochłonnego rakowiaka – 5-HIAA

Inne badania laboratoryjne w diagnostyce chorób nowotworowych

1. Badania immunologiczne:

poziom immunoglobulin limfocyty T i B

odpowiedź limfocytów na mitogeny

2. Badania wirusologiczne:

HbsAg, anty HBs, anty HCV, anty CMV

anty EBV, anty HSV, anty T. Gondii

3. Odczyn tuberkulinowy

Diagnostyka obrazowa w onkologii

Podstawowe zadania diagnostyki obrazowej

Wykrywanie nowotworów

Diagnostyka różnicowa

Ustalanie stopnia zaawansowania

Ocena wyników leczenia

Wykrywanie wznów i powikłań leczenia

Metody diagnostyki obrazowej

Konwencjonalne badania radiologiczne

Ultrasonografia

Tomografia komputerowa

Rezonans magnetyczny

Scyntygrafia

Pozytronowa tomografia emisyjna - PET


Wykrywanie zmian nowotworowych

Rozpoznawanie charakteru zmian nowotwór łagodny, nowotwór złośliwy

Określanie typu nowotworu

- np. mięsak, chłoniak, rak

Określanie patomorfologicznego stopnia zaawansowania

- np. rak przedinwazyjny, rak inwazyjny

Określanie czynników prognostycznych

- np. klasyfikacja Shimady w nerwiaku zarodkowym


Badanie cytologiczne - ocena rozmazów

* cytologia złuszczeniowa

np. ocena plwociny, ocena wymazów

* cytologia aspiracyjna – BAC

Badanie histopatologiczne - mikroskopowa ocena wycinków tkankowych

* biopsja gruboigłowa

* pobranie wycinków biopsją chirurgiczną

Metody badań

Badanie w mikroskopie optycznym

Badanie w mikroskopie elektronowym

Techniki immunohistochemiczne

Techniki cytofotometryczne

Techniki cytogenetyczne

Badania immunohistochemiczne

Badaniami tymi wykrywane są antygeny

będące markerami dla określonego typu nowotworu

Antygeny te reagują ze specyficznymi przeciwciałami

Kompleks antygen-przeciwciało jest uwidaczniany poprzez użycie drugiego znakowanego przeciwciała

Badania prowadzone w materiale utrwalonym i przechowywanym w kostkach parafinowych

Immunofenotypowanie

Stosowanie monoklonalnych przeciwciał przeciw antygenom serii CD

badanie materiału mrożonego lub odcisków tkanek

Cytometria przepływowa * immunofenotypowanie i klasyfikacja białaczek

i chłoniaków, ocena choroby resztkowej * Ocena klonalności rozrostów limfoidalnych

węzłów chłonnych - różnicowanie między chłoniakiem a rozrostem odczynowym

* Ocena ploidii DNA - znaczenie rokownicze

Zmiany chromosomowe w komórkach nowotworowych

W komórkach nowotworowych stwierdza się

1. Zmiany liczbowe chromosomów

* utrata chromosomów

* obecność dodatkowych chromosomów

2. Zmiany strukturalne chromosomów

* translokacje, inwersje, insercje, delecje

duplikacje

Submikroskopowe mutacje DNA

Mutacje punktowe

- zmiana pojedynczego nukleotydu

Zmiana odczytu kodu genetycznego

- wstawienie lub utrata małej niepodzielnej

przez trzy liczby nukleotydów

Badania molekularne

Przyczyniły się do identyfikacji około 150 genów związanych z patogenezą chorób nowotworowych

- onkogeny

- geny supresorowe

- geny mutatorowe

Badanie zmian genetycznych w komórkach nowotworowych

Wykrycie klonalnych zmian genetycznych na poziomie chromosomów i/lub DNA

* wszystkie komórki potomne wykazują

takie same zaburzenia genetyczne jak

komórka macierzysta

Określenie typu mutacji genetycznej

* postawienie prawidłowego rozpoznania

nowotworu

Zastosowanie badań cytogenetycznych i molekularnych

Wykrywanie dziedzicznie uwarunkowanych mutacji genów supresorowych – np. P53, BRCA1, Rb

Wykrywanie choroby resztkowej

białaczki, chłoniaki

Diagnostyka i ocena rokowania - amplifikacja genu N-Myc, del 1p - NBL

- ploidalność komórek białaczkowych

- aberracje – t(9;22) (q34; q11) – ALL

t(15;17) (q22; q12) – M3

inv/del 16 (q22)

Ostra białaczka

Komponenty wyleczenia

Pacjent Nowotwór

Leczenie Minimalna choroba

resztkowa

Badanie ekspresji genów

Polimorfizm komórek pacjenta Cytogenetyka

Białaczki u dzieci Cytogenetyka

Cytogenetyczne i molekularne badania komórek białaczkowych stanowią ważny element w diagnozowaniu białaczek

Zidentyfikowanie specyficznych dla danego podtypu białaczki cytogenetycznych nieprawidłowości, pozwala na dokładniejszą diagnozę i lepszą kwalifikację do grup ryzyka

Translokacje

Fragmenty kariotypu obrazujące rearanżacje obserwowane w białaczkach szpikowych

(a) t(9;22)(q34;q11), CML

(b) t(8;21)(q22;q22), AML-M2

(c) inv(16)(p13q22), AMMoL-M4Eo

(d) t(15;17)(q22;q1112), APL

(e) t(9;11)(p22;q23)

(f) del(5)(q13;q33) w t- AML

S. Armstrong, MD, PhD, Oncology News International

Rodzaj białaczki

Rearan-żacje genów Ig/TCR (%)

Geny fuzyjne (%)

FLT3-ITD

WT1 HOX11L2

Z linii mielo

APL

AML u dzieci

CML

badane

5-10

badane

>95

20-40

>95

20-30

10-20

<2

badane

85-100

badane

badane

<2

badane

Markery molekularne wykorzystywane do badania choroby resztkowej

w chorobach krwi

Diagnostyka i leczenie choroby nowotworowej

Stwierdzenie niepokojących objawów

Przeprowadzenie badań diagnostycznych

Postawienie właściwej diagnozy

Ustalenie stopnia zaawansowania lub grupy ryzyka

Przekazanie rodzicom i dziecku informacji na temat choroby

Wprowadzenie odpowiedniego leczenia

Zapobieganie powikłaniom

Leczenie powikłań

Ocena wyników leczenia

Zakończenie leczenia

Podstawowe metody terapeutyczne

w onkologii dziecięcej

Metody leczenia nowotworów

Leczenie przeciwnowotworowe

Leczenie chirurgiczne

Radioterapia

chemioterapia

Hormonoterapia

Immunoterapia

Terapia genowa

Terapia wspomagająca

Leczenie miejscowe

Chirurgia

Napromienianie

Leczenie ogólne

Leczenie przeciwnowotworowe

Chemioterapia

Immunoterapia

Hormonoterapia

Terapia genowa

Leczenie wspomagające

Leczenie skojarzone

Chemioterapia

Zabieg operacyjny

Radioterapia

Immunoterapia

Zalety leczenia skojarzonego

Wyższa wyleczalność wstępna kontrola mikroprzerzutów

łatwiejsze i bardziej radykalne zabiegi chirurgiczne dzięki przedoperacyjnemu zmniejszeniu masy guza

chemioterapia dostosowana do potrzeb pacjenta

- histopatologiczna ocena odpowiedzi na leczenie

Lepsza jakość życia mniej okaleczające zabiegi chirurgiczne

zmniejszenie odległych następstw terapii dzięki redukcji dawek chemio i radioterapii

Zadania leczenia chirurgicznego

Radykalne postępowanie onkologiczne

- metoda podstawowa

Postępowanie diagnostyczne

Rozwiązywanie doraźnych problemów i powikłań terapii

Leczenie wspomagające

(dostęp żylny, zastawki itp.)

Chirurgia w diagnostyce

onkologicznej

Biopsja diagnostyczne Techniki pobrania gruboigłowa endoskopowa (laparoskopia torakoskopia) otwarta

Zasady bezpieczeństwa i czystości onkologicznej przy pobieraniu biopsji (zabezpieczenie kanału cięcia)

Chirurgiczna ocena skuteczności terapii Biopsje wtórne mas rezydualnych Weryfikacja pozostałości guzowych

Problemy chirurgiczne w onkologii Stany naglące

„Ostry brzuch” - niedrożność wywołana przez guz, perforacja z powodu owrzodzeń guzowych itp.

Hydrothorax

Hydropericardium

RADIOTERAPIA

Radioterapia

Radioterapia to metoda leczenia onkologicznego nowotworów polegająca na stosowaniu promieniowania jonizującego celem zniszczenia komórek nowotworowych

Rodzaje radioterapii

Teleteterapia Brachyterapia

Podstawy zastosowania radioterapii

Działanie cytotoksyczne przez bezpośrednie działanie na DNA oraz działanie za pośrednictwem wolnych rodników

Regeneracja komórek zależnie od ich właściwości biologicznych

Działanie zależne od dawki pochłoniętej i jej rozkładu w czasie

Rodzaje promieniowania

Elektromagnetyczne promieniowanie fotonowe (promienie X oraz gamma)

Promieniowanie cząstkowe : elektrony, neutrony, protony

Źródła promieniowania Aparaty do wytwarzania promieniowania X:

przyspieszacze liniowe Izotopy promieniotwórcze emitujące

promieniowanie gamma (kobalt 60 - bomby kobaltowe)

Wskazania do radioterapii u dzieci

Nowotwory układu chłonnego: białaczki grupy wysokiego ryzyka, choroba Hodgkina

Guzy lite zlokalizowane poza OUN: mięsaki tkanek miękkich, guz Wilmsa w III i IV stopniu zaawansowania, neuroblastoma

Złośliwe nowotwory OUN

Łagodne nowotwory OUN w przypadku nieradykalności operacji i/lub progresji po chemioterapii

Interakcja chemio i radioterapii

Nasilone odczyny skórne w skojarzeniu Adriamycyny i/lub Actinomycyny z radioterapią

Ciężkie odczyny na błonach śluzowych po stosowaniu Adriamycyny i/lub Metotreksatu z radioterapią

Leukoencefalopatia po dokanałowym leczeniu Metotreksatem w skojarzeniu z radioterapią

Popromienne zapalenie płuc po radioterapii w skojarzeniu z podawaniem bleomycyny

Chemioterapia i immunoterapia

Chemioterapia

Jest podstawową metodą leczenia nowotworów rozsianych oraz jedną z metod skojarzonego leczenia nowotworów litych, zarówno w stadium loko-regionalnego zaawansowania jak i w stadium z współistnieniem przerzutów

Chemioterapia

Najważniejszą zasadą współczesnego leczenia nowotworów jest dążenie do maksymalnego zniszczenia komórek nowotworowych aż „do ostatniej komórki”

Komórki nowotworowe dzielą się według zasady równych podziałów, to znaczy, że następuje podział wszystkich komórek potomnych wskutek czego tkanka nowotworowa rozrasta się bez granic

Współczesna chemioterapia wymaga uwzględniania wpływu leków cytostatycznych na cykl komórkowy

Cykl komórkowy

Faza G1-faza wzrostu 1

Faza S-faza aktywnej syntezy DNA

Faza G2-faza wzrostu-2

Faza M-faza mitozy

Fazy od G1 do G2 –interfaza

Populacje komórek

Komórki nieklonogeniczne, nieproliferujące

Komórki klonogeniczne, proliferujące

Komórki klonogeniczne, nieproliferujące, spoczynkowe-przebywające w fazie G0

Podział leków cytostatycznych

Ze względu na działanie w określonej fazie cyklu komórkowego

Podział oparty na budowie chemicznej i mechanizmach cytotoksyczności

Leki fazowo-niespecyficzne

Podczas stosowania cytostatyków fazowo-niespecyficznych występuje zjawisko liniowej zależności pomiędzy dawką leku a odpowiedzią na leczenie - wzrost dawki leku powoduje wzrost odsetka zniszczonych komórek

Leki

cyklozależne-fazowo-specyficzne

Liniowa zależność dawka/odpowiedź jest obserwowana tylko do pewnego poziomu, poza którym dalsze zwiększanie dawki leku nie powoduje wzrostu odsetka zniszczonych komórek - wzrasta jedynie toksyczność leczenia

Zasada mobilizacji i synchronizacji

Większość leków cytostatycznych uszkadza komórki znajdujące się w cyklu komórkowym - wpływają na procesy syntezy DNA, transkrypcji, na przechodzenie komórek z jednej fazy cyklu do drugiej

Zasadą jest skojarzone i etapowe niszczenie masy nowotworowej

Leki cytostatyczne należy stosować w odpowiednich dawkach, w określonym czasie, we właściwych przedziałach czasu oraz w racjonalnej kolejności i optymalnym zestawieniu

Podział cytostatyków w zależności

od budowy i mechanizmu działania

Leki alkilujące

Antymetabolity

Leki pochodzenia naturalnego

Chemioterapia

Z wyjątkiem bardzo wrażliwych nowotworów, poddających się leczeniu pojedynczym lekiem, w większości przypadków stosujemy programy wielolekowe

Zasady chemioterapii wielolekowej

Każdy z preparatów zawarty w zestawie powinien być skuteczny w danej chorobie nowotworowej, gdyby został zastosowany pojedynczo

Leki użyte w kombinacji powinny się różnić między sobą mechanizmem działania, powinny mieć różne punkty uchwytu w metabolizmie i cyklu podziałowym komórek nowotworowych

Substancje te powinny wykazywać synergizm

Zastosowane łącznie powinny mieć różne lub występujące w różnym czasie niepożądane objawy, co pozwoli uniknąć kumulacji objawów

Zapewnienie prawidłowej eliminacji leków

Nawodnienie pacjenta Bilans płynów Wymuszanie diurezy

Furosemid - Cyklofosfamid, Ifosfamid, wysokie dawki TX i ARAC

Mannitol - Cis platin Nie wymaga forsowania: Carbo, VP, Vcr, Adri,

niskie dawki ARAC i MTXMTX

Konieczność obserwacji dziecka

Reakcje alergiczne: Vepesid, Vumon, L’ASPA

Chemioterapia - Monitorowanie

Immunoterapia

W latach siedemdziesiątych i osiemdziesiątych wykryto, że w walce z komórkami nowotworowymi biorą udział makrofagi, komórki T, komórki NK, komórki zabijające z grupy T oraz cytokiny

Poznanie procesów immunologicznych zachadzących w chorobie nowotworowej pozwoliło wyodrębnić nową metodę leczenia - immunoterapię - polegającą na postępowaniu zmierzającym do pobudzenia obrony immunologicznej organizmu

Postacie immunoterapii

Immunoterapia czynna

Immunoterapia bierna

Immunoterapia adoptywna

Immunoterapia czynna

Swoista podanie odpowiednio przygotowanych,

niezdolnych do proliferacji, lecz z zachowanymi cechami antygenowymi, komórek nowotworowych lub ich antygenów

Nieswoista preparaty immunostymulujące - cytokiny

Immunoterapia bierna

Przeciwciała monoklonalne przeciw antygenom towarzyszącym nowotworom w celu wybiórczego zniszczenia komórek nowotworowych

Substytucja hipogammaglobulinemii za pomocą podawania immunoglogulin

Immunoterapia adoptywna

Bierne przeniesienie odporności za pomocą komórek immunologicznie kompetentnych

aktywowane limfokiną komórki cytotoksyczne

transfuzje limfocytów

Wyniki Leczenia nowotworów u dzieci

Obecnie ponad 70% nowotworów może być wyleczonych

Warunki 1. szybkie właściwe rozpoznanie i ustalenie

grupy ryzyka

2. niezwłoczne rozpoczęcie i przeprowadzenie właściwego leczenia

3. zapewnienie finansowania Koszty

100 000 – 2 000 000 zł/jeden pacjent

ALL IC BFM 2002

HR3’

0

6-MP / MTX

10 12

HR1’

HR2’

'

Próbkowanie BM

12 Gy*

* presymptomatyczne naświetlenia czaszki# wybrane wskaźniki dla allo-SCT we wszystkich warstwach HR§ Nie wybieranie losowo AIEOP lub BFM ale wybranie przez grupę w zależności od wcześniejszego doświadczenia z jedną z dwóch najbardziej ryzykownych strategii w próbie 95

6-MP / MTXII

HR:PRED-PRIR,M3 d15

t(9;22)t(4;11)NR d33

6-MP / MTX

BFM

Allo-SCT#

III

12 Gy* tylko dla T-ALL

III III 6-MP / MTXIII

III

II

MP/MTX4 tyg.

II 6-MP / MTXII

AIEOP

I/I‘ **

d15

104 Tyg.52

10 tyg. leczenia podtrzymującego

z 6-MP / MTX

HR1'

HR2'

HR3'

MP/MTX

4 tyg.MP/MTX

4 tyg.

d33

SR – R

IR – R

IT MTX (w podtrzymywaniu)

** Protokół I‘ DNR 30mg/m2 x2 tylko dla pacjentów SR z BCP-ALL

dx

§

§

ALLIC BFM 2002 : LECZENIEWersja zatwierdzona w Hannoverze dn. 23.02.2002

t12

6-MP / MTXII

$ dla BCP-ALL: MTX 2g/m2/24h x4, dla T-ALL: MTX 5g/m2/24h x4

12 Gy* tylko dla T-ALL

mM/M$

12 Gy*

R 12 Gy*

Ostra białaczka limfoblastyczna

Prawdopodobieństwo przeżycia Kaplana-Meiera - prównanie grup

Kompletne Ucięte SR 0,97, IR 0,93, HR 0,80

SR IR HR

0 1 2 3 4 5 6 7

Czas (lata)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Pra

wdopodobie

ństw

o p

rzeżycia

Prawdopodobieństwo EFS dla pacj. podlegających randomizacji N=932

Kompletne Ucięte

SR 0,89

IR 0,78

HR 0,650 1 2 3 4 5 6 7 8

Czas (lata)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Pra

wd

op

od

ob

ień

stw

o p

rze

życia

BFM - AML Interim 2004

BFM –AML Interim 2004

Całkowite przeżycie, przeżycie wolne od niekorzystnych wydarzeń i wolne od wznowy u dzieci z AML leczonych wg

AML-BFM INTERIN 2004

RFS

OS

EFS

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Time (months)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Pro

ba

bili

ty

5-letni OS=63 ± 3% (N=237, 81 zgonów)

5-year EFS=52± 3% (N=237, 107 wydarzeń)

5-year RFS=64± 4% (N=208, 63 wznów)

Chłoniak Hodgkina dzieci i młodzieży

Stopnie zaawansowania choroby

1971-2010

PPLLSG HD 1997-2009 Event-free survival in stages of disease

Over: 2-year 5-year 10-year Events

I A n=81 98,8% 98,8% 98,8% n=1

II A n=278 88,3% 85,2% 85,2% n=12

II B n=131 93,2% 87,9% 87,9% n=14

III A n=95 95,7% 90,9% 89,2% n=9

III B n=104 92,3% 89,6% 88,1% n=12

IV n=114 97,5% 85,8% 85,2% n=16

Chi2=21,094 df=5 p=0,0008

Schemat postępowania EuroNet-PHL-C1

D I A G N O S I S D I A G N O S I S

STAGING

TG 1 TG 2 TG 3

OEPA

OEPA

OEPA

OEPA

OEPA

OEPA

Early response assessment Including PET

Decision on RT

COPDAC

COPDAC

COPP

COPP

COPDAC COPP

COPP

COPDAC

COPDAC

COPP

COPP

No further chemotherapy


Decision on RT


Decision on RT

R R

COPDAC

NO RT RT NO RT RT NO RT RT

odpowiedź

nieadekwatna

odpowiedź

adekwatna

D I A G N O S I S R O Z P O Z N A N I E

STAGING

TG 1 TG 2 TG 3

OEPA

OEPA

OEPA

OEPA

OEPA

OEPA

COPDAC

COPDAC

COPP

COPP

COPDAC COPP

COPP

COPDAC

COPDAC

COPP

COPP

Bez dalszej chemioterapii

Ocena wczesnej Odpowiedzi na Leczenie (w tym PET)

Decyzja o RT

R R

COPDAC

NO RT RT bez RT RT NO RT RT bez RT RT NO RT RT bez RT RT


Decyzja o RT


Decyzja o RT

odpowiedź

nieadekwatna

odpowiedź

adekwatna

odpowiedź

nieadekwatna

odpowiedź

adekwatna

Neuroblastoma dzieci i młodzieży

Stopnie zaawansowania choroby

2001-2010

Nowotwory wieku dziecięcego Neuroblastoma

Szansa na wyleczenie

Stopień

zaawansowania

1981-85 Obecnie

1-2 80% >90%

3 23.5%

60-70%

4 7.9%

30-40%

Neuroblastoma w Polsce 2001-2010

Stopnie zaawansowania: >1 r. ż.

Dzieci >1 r. ż. n=324

1 n=42 13,0%

2 n=33 10,2%

3 n=84 25,9%

4 n=165 50,9%

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

1 2 3 4

Krzywe przeżycia NBL wszystkie oceniane dzieci n=496

OS (mediana=36,3 mies.)

>3 i 5-lat: 83% i 74%

zgony z nbl, n=92

Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od niekorzystnych wydarzeń w całej grupie pacjentów

z NBL (EFS)

wydarzenia obserwacje ucięte

0 20 40 60 80 100 120 140

Czas przeżycia (miesiące)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

1,1

Pra

wd

op

od

ob

ień

stw

o p

rze

życia

wo

lne

go

od

nie

ko

rzystn

ych

wyd

arz

eń

(E

FS

)

3-letnie EFS: 0,68 +/- 0,02

5-letnie EFS: 0,065 +/- 0,02

Prawdopodobieństwo przeżyć całkowitych (OS) dla całej grupy pacjentów z NBL

zgony obserwacje ucięte

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140

Czas przeżycia całkowitego (miesiące)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

1,1

Pra

wd

op

od

ob

ień

stw

o p

rze

życia

ca

łko

wite

go

(O

S)

3-letnie OS: 0,83

5-letnie OS: 0,74

EFS (mediana=31,3 mies.) >3 i 5-lat: 68% i 68% niekorzystne wydarzenia, n=138 w tym 19 zgonów z powikłań

Krzywe przeżycia NBL <1 r. ż. n=172

DFS (mediana=29,1 mies.) >3 i >5-lat 1. st. >5-lat: 100%, 2. st.: 91%

3. st.: 88%, 4. st.: 84%, 4s: 92%

niepowodzenia leczenia, n=16

st.2 n=2, st. 3 n=3, st.4 n=7, st. 4s n=2

OS (mediana=36,3 mies.) 1. i 4. st. >5-lat: 100%

2. i 3. st. >3 i 5-lat: 93%

4. st. >3 i 5-lat: 90% i 84%

zgony z nbl, n=9

st. 2, n=2, st. 3, n=2, st. 4, n=5

EFS (mediana=31,3 mies.) >3 i >5-lat 1. st.: 100%, 2. st.: 90%,

3. st.: 85%, 4. st.: 72%, 4s st.: 92%

niekorzystne wydarzenia, n=20,

w tym 4 zgony z powikłań

2. st. n=2, 3. st. n=5, st.4 n=11, 4s n=2

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego dla dziec <= 1 r.ż w zależności od stopnia

zaawansowania

zgon obserwacje ucięte

0 20 40 60 80 100 120 140

Czas (miesiące)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Pra

wd

op

od

ob

ień

stw

o p

rze

życia

ca

łko

wite

go

(O

S)

3 stopień zaawansowania, 5l OS 0,93

4 stopień zaawansowania, 5l OS 0,84

Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od niekorzystnych wydarzeń (EFS) dla dzieci <= 1 r.ż w zależności od

stopnia zaawansowania

wydarzenie obserwacje ucięte

0 20 40 60 80 100 120 140

Czas (miesiące)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Pra

wd

op

od

ob

ień

stw

o p

rze

życi

a w

oln

eg

o o

d

ne

iko

rzyst

nych

wyd

arz

eń

(E

FS

)

stopień 2, 5l EFS 0,90


stopień 4, 5 l EFS 0,72

stopień 4s, 5 l EFS 0,92

Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od niepowodzenia leczenia (DFS) dla pacjentó < 1r.ż.

w zależności od stopnia zaawansowania

niepowodzenie leczenia obserwacje ucięte

0 20 40 60 80 100 120 140

Czas (miesiące)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Pra

wd

op

od

ob

ień

stw

o p

rze

życia

wo

lne

go

od

nie

po

wo

dze

nia

le

cze

nia

stopień 2: 2-, 3-, 5l DFS: 0,91

stopień 3: 2-l DFS 0,92, 3-, 5l DFS: 0,88

stopień 4: 2l DFS 0,83, 3-, 5l DFS: 0,78

stopień 4s: 2-, 3-, 5l DFS: 0,92

Krzywe przeżycia NBL >=1 r. ż. Stopień 1 i 2

Stopień 1, n=42 OS (mediana=30,0 mies.)

>5-lat: 100%

niekorzystne wydarzenia, n=1 niepowodzenia leczenia, n=1

Stopień 2, n=33 OS (mediana=30,0 mies.)

>5lat 88% zgony z nbl, n=2

EFS (mediana=26,0 mies.) >3 i 5-lat: 87% niekorzystne wydarzenia, n=4

DFS (mediana=26,0 mies.) >3 i 5-lat: 87% niepowodzenie leczenia, n=4

Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od niekorzystnych wydarzeń dla dizeci > 1 r.ż. w

zależności od stopnia zaawansowania


0 20 40 60 80 100 120 140

Czas (miesiące)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Pra

wd

op

od

ob

ień

stw

o p

rze

życi

a w

oln

eg

o o

d

nie

korz

ystn

ych

wyd

arz

eń

(E

FS

)



stopień 3, 5l EFS o,72


Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od niepowodzenia leczenia (DFS) dla dzieci > 1r.ż. w

stopniu zaawansowania 1-3


0 20 40 60 80 100 120 140

Czas (miesiące)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Pra

wd

op

od

ob

ień

stw

o p

rze

życi

a w

oln

eg

o o

d

nie

po

wd

zen

ia le

cze

nia

1 stopień: 2,3,5l DFS: 0,96

2 stopień: 2, 3, 5l DFS: 0,87

3 stopień:2l DFS 0,86 3l DFS 0,82, 5l DFS 0,77

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego (OS) dla dzieci > 1 r.ż. w zależności od stopnia

zaawansowania


0 20 40 60 80 100 120 140

Czas

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Pra

wd

op

od

ob

ień

stw

o p

rze

życi

a c

ałk

ow

iteg

o (

OS

)

stopień 2, 5 l OS 0,88

stopień 3, 5l OS 0,82


Krzywe przeżycia dla pacjentów z NBL >=1 r. ż. Stopień 4, n=165

OS (mediana=26,8 mies.)

>3 i 5-lat, odp.: 63% i 43%

zgony z nbl, n=83

EFS (mediana=22,5 mies.)

>3 i 5-lat, odp.: 39,0% i 30,0%

niekorzystne wydarzenia, n=97

w tym zgony z powikłań, n=9

DFS (mediana=26,7 mies.)

>3 i 5-lat, odp.: 37,0 i 32,0%%

niepowodzenia leczenia, n=88

Przeżycie wolne od niepowodzenia leczenia (DFS) dla pacjentów > 1r.ż. w 4 stopniu

zaawansowania


0 20 40 60 80 100 120 140

Czas przeżycia (miesiące)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

1,1

1,2

Pra

wd

op

od

ob

ień

stw

o p

rze

życi

a w

oln

eg

o o

d

nie

po

wo

dze

nia

lecz

en

ia (

DF

S)

2 letnie DFS: 0,49

3 letnie DFS: 0,37

5 letnie DFS: 0,32

Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od niekorzystnych wydarzeń dla dizeci > 1 r.ż. w

zależności od stopnia zaawansowania


0 20 40 60 80 100 120 140

Czas (miesiące)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Pra

wd

op

od

ob

ień

stw

o p

rze

życia

wo

lne

go

od

nie

ko

rzystn

ych

wyd

arz

eń

(E

FS

)



stopień 3, 5l EFS o,72


Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego (OS) dla dzieci > 1 r.ż. w zależności od stopnia

zaawansowania


0 20 40 60 80 100 120 140

Czas

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Pra

wd

op

od

ob

ień

stw

o p

rze

życi

a c

ałk

ow

iteg

o (

OS

)

stopień 2, 5 l OS 0,88



Wyniki chemioterapii skojarzonej miejscowym leczeniem dzieci siatkówczakiem

wewnątrzgałkowym

Wstępne wewnątrzgałkowe zaawansowanie wg R-E:

Liczba zajętych gałek (odsetek)

Postać jednostronna

n=44

Postać dwustronna

n=62

Ogółem

n=106

I

II

III

IV

V

0

2 (4,5)

4 (9)

1 (2)

37 (84)

15 (24%)

4 (6,5)

7 (11%)

3 (5%)

33 (53)

15 (14)

6 (6)

11 (10)

4 (4)

70 (66)

wg R-E: wg Reese-Ellswortha

Charakterystyka pacjentów

Prawdopodobieństwo zachowania gałki ocznej po

rozpoczęciu chemioterapii u dzieci z siatkówczakiem w zależności od grupy zaawansowania

Nowotwory wieku rozwojowego Postępowanie

Współpraca lekarzy podstawowej opieki

zdrowotnej z ośrodkiem onkologii dziecięcej

leczenie podtrzymujące

neutropenia

zakażenia

pielęgnacja cewników do żył centralnych

pomoc w rozwiązywaniu problemów psychicznych i socjalnych


Współpraca w sprawowaniu opieki paliatywnej - w przypadku braku szans na wyleczenie


Współpraca w opiece po zakończeniu terapii

wczesne wykrywanie wznowy

wczesne rozpoznawanie powikłań związanych z chorobą i z leczeniem

pomoc w rozwiązywaniu problemów

psychologicznych, socjalnych i rodzinnych

pomoc w uzyskaniu odpowiedniego wykształcenia i zatrudnienia

pomoc w włączenie się w normalne życie

INTEGRACYJNY PROGRAM DŁUGOLETNICH OBSERWACJI OSÓB WYLECZONYCH W DZIECIŃSTWIE Z NOWOTWORÓW

Kontrolowanie późnych powikłań

Ocena jakości życia wyleczonych

Rejestr dziecięcych nowotworów

Dobrze zorganizowana sieć opieki zdrowotnej

• poradnie przy klinikach

onkologicznych

i hematologicznych

• pediatrzy

• lekarz rodzinny

• specjaliści

Centrum Analizy Późnych Powikłań

Pediatryczne Grupy ds. Leczenia nowotworów

Wyzwanie dla medycyny w pokonywaniu cierpienia dziecka z chorobą nowotworową

Podsumowanie

Współczesne leczenie choroby nowotworowej wymaga holistycznego podejścia, współdziałania wielu dyscyplin lekarskich i różnych ośrodków uniwersyteckich, nie tylko w kraju, ale także za granicą

wyzwanie dla medycyny w pokonywaniu cierpienia...

Documents