w e l c o m e t o c a m b r e x - sarqa.com · • ”bra” lösningsmedel som i många processer...

W e l c o m e t o C a m b r e x

I n n o v a t i o n E x p e r i e n c e P e r f o r m a n c e

Att kvalitetssäkra kemi

-QA rollen hos en API

tillverkare

SARQA Höstmöte 2014

Marie Lindblad,Director QA/QC/HSE

Cambrex Karlskoga

Vem är jag?

• Marie Lindblad, Director QA/QC/HSE Cambrex Karlskoga

• Jag har arbetat i GMP-reglerad industri sedan 1999 och med API-

tillverkning sedan 2006

• Jag har haft tjänster som

• Kvalitetsvärderare

• Processingenjör

• Produktionsledning

• Kvalitets/HSE chef

• Jag bor och arbetar i Karlskoga

© 2011 Cambrex Corporation. All rights reserved.

Vilka är Cambrex?


Cambrex Karlskoga


Locations:

Charles City, USA

HQ, East Rutherford, USA

Karlskoga, Sweden

Tallinn, Estonia

Wiesbaden, Germany

Milan, Italy

Hyderabad, India

A member of a global Group

Cambrex Karlskoga is a member of Cambrex Corporation:

• Formed in 1981

• Over 900 employees

• Headquarters in New Jersey, USA

Business Platforms

Regulatory Support

Location

Finance

More

Cambrex Corporate

Cambrex Karlskoga

Organization

Cambrex Karlskoga


Key facts

• Located in Karlskoga, Sweden,

250 km west of Stockholm

• 330 employees

• Extensive lab facilities,

including kilo lab

• 10 production units, including

4 pilot plants

• Full-function company

Karlskoga

Key Facts

History and Location

Business Platforms

Regulatory Support

More

Cambrex Tallinn

Cambrex Karlskoga

Cambrex Corporate

Cambrex IEP

Organization

Cambrex Karlskoga


A history of business innovation

• 1896 Company founded by Alfred Nobel

• 1933 Basic Fine chemicals

• 1941 Active Pharmaceutical Ingredients

• 1980 Custom Manufacturing of

Advanced Intermediates and APIs

• 1997 Custom development

Key Facts

History and Location

Business Platforms

Regulatory Support

More

Cambrex Tallinn

Cambrex Karlskoga

Cambrex Corporate

Cambrex IEP

Organization

Map

Detail

Cambrex Karlskoga


Business platforms

• Custom development

• Manufacturing services

• Innovative special skills

Business Platforms

More

Regulatory Support

Cambrex Karlskoga

Cambrex Corporate

Cambrex Karlskoga


Custom development resources

• Synthesis development

• Analytical development

• In house process safety testing

• Technology laboratory (10 liter)

• Kilo lab and Kilo scale manufacturing plant

• Pilot plants

Business Platforms

Regulatory Support

Manufacturing

Proprietary Products

Niche Skills

Custom Development

Development Resources

More

Cambrex Karlskoga

Cambrex Corporate

Strong Resources

Cambrex Chemistry

Analytical Development

Instrumentation

Stability Testing

Safe Processes

Technology Laboratory

cGMP Kilo Scale Plant

Non-cGMP Kilo Lab

Pilot and Small Scale

Cambrex Karlskoga


Strong resources in synthetic development

Investment in process development to make savings in your cGMP

manufacturing campaign

Cambrex offers:

• Route selection

to obtain a streamlined

process

• Process development

to optimize processes,

yields and efficiencies

Cambrex Karlskoga

Cambrex Tallinn

5

10

5

15

20

25

30

1127

415

12 21

Business Platforms

Regulatory Support

Manufacturing


Niche Skills

Custom Development


More

Cambrex Karlskoga

Cambrex Corporate

Strong Resources

Cambrex Chemistry


Instrumentation

Stability Testing

Safe Processes



Non-cGMP Kilo Lab


Cambrex Karlskoga


Cambrex Karlskoga

Cambrex Tallinn

185

5

10

15

20

25

30

Analytical development resources

• Development and validation of analytical methods

• Characterization of reference substances

• cGMP compliance consistent with

stage of development

• Advanced analytical techniques

4 2

Business Platforms

Regulatory Support

Manufacturing


Niche Skills

Custom Development


More

Cambrex Karlskoga

Cambrex Corporate

Strong Resources

Cambrex Chemistry


Instrumentation

Stability Testing

Safe Processes



Non-cGMP Kilo Lab


Safety First

Well-established risk assessment methods

focus on safe handling and processing

of chemicals

• In-house process safety lab

• Risk assessment concerning toxicology of

all chemicals

• Systems, processes and experience for

managing safety

• Seveso II Directive compliance

• Annual Safety Day for all employees

Health, Safety and

Environment

Regulatory Compliance

Business Platforms

More

Regulatory Support

Cambrex Karlskoga

Cambrex Corporate

Risk Assessment

Sustainable Chemistry

Environmenral Facilities

Wastewater Treatment

Vad tillverkar och utvecklar Cambrex?

Egna och kundägda

• Finkemikalier

• Startmaterial

• Excipienter (snart, anläggningen tas i drift jan 2014)

• API:er och intermediat

• Kliniska prövningar i olika faser

• Registreringsbatcher

• Kommersiella

-allt under samma kvalitetssystem och med samma organisation

UTMANING!


Organisation

-något olik många andra GMP företag, men förekommer hos API-tillverkare


Assistent

Marianne Gustavsson

Sr QA Specialist

Jari Lamu

Chef QACharlotte Mejsjö

Chef QC SupportTina Åkesson

Chef QC AnalysMikael Pettersson

Chef HSEKajsa Gustafsson

Chef ReningsverketJaana Teerikoski

Chef QA/QC/HSEMarie Lindblad

Hur ser det ut hos oss?


De dagliga utmaningarna som QA

• Säkerhet

• Kemin och kemister

• Annan lagstiftning

• Mer eller mindre kunniga och krävande kunder

• Murphys lag


Säkerhet för personal

Några exempel på frågeställningar:

• Tillverkning av potenta produkter

• Allt som varit exponerat i ”röd zon” (där det kan förekomma

direktkontakt) måste ”dim duschas” för att säkerställa att vi inte

kontaminerar omgivningen

• Hur ska batchdokumentation hanteras?

• Substansen ska destrueras innan sanering påbörjas för att

minimera risk för exponering av operatör

• Vad ska vi leta efter i saneringen?

• Satsningsordning vid tillverkning

• Fast råvara först, lösningsmedel sedan ger en ren produkt

• Lösningsmedel först, fast råvara sedan ger en säkrare

tillverkning men innebär att en förorening bildas

• Vad väljer man?


De dagliga utmaningarna

• Säkerheten




• Murphys lag


Några exempel på frågeställningar

• Enzymet för biokatalysen levereras i glycerol

• Glycerolen initierar tillsammans med andra råvaror en

genotoxisk förorening

• Vi behöver använda biokatalys för att få acceptabla utbyten då

produkten ska vara racemiskt ren.

• Slutsatsen blir: Börja utveckla analysmetoden för den

genotoxiska föroreningen

• Substansen finns i två olika morfer, en dag ”uppträder” den mer

stabila morf 2

• Sämre löslighet, slår stopp i filter

• Tillverkningsprocess måste ändras (mer lösningsmedel)

• Specifikation måste ändras

• DMF måste uppdateras.


Kemin

Kemin

• Helt plötsligt en dag ”går” inte reaktionen ut

• IP prov för omsättning inte godkänt trots att vi kör länge

• Satsade mängder är korrekta, inga utrymmen i DMF att satsa

mer av något

• Vi börjar bli oroliga att vi får nedbrytning

• Vad göra?



• Säkerheten




• Murphys lag


Annan lagstiftning

Några exempel

• ”Bra” lösningsmedel som i många processer ger bra utbyten och

rena produkter har restriktioner för användande

• Metylen klorid är förbjuden i Sverige och är det enda

lösningsmedlet som ”fungerar” map kvalitet och utbyten i en av

våra processer

• DMF finns på kandidatlistan för ”Substances of very high

concern” och blir troligtvis tillståndspliktigt enligt REACH och är

det ”enda” alternativet i en annan process

• REACH lagstiftningen

• Hjälper till att få kännedom om tillverkare och syntesvägar

• ”Försvårar” möjligheten att få tag på vissa kemikalier.



• Säkerheten



• Mer eller mindre ( i API tillverkning) kunniga och krävande kunder

• Murphys lag


Kunder

De flesta av våra kunder är inte API-tillverkare och de har väldigt olika

nivåer av kunskap kring API-tillverkning

• Förfrågningar om att bli inspekterade mot EU GMP part I

• Regelverket för API:er är EU GMP Part II

• Kan ni inte inkludera tekniska kampanjen från i våras i

valideringsrapporten? Det är ju samma fabrik och samma skala?

• Ändrad satsningsordning

• Olika molära förhållanden mellan råvaror

• Uppdaterad specifikaktion

Svaret är : Nej


• Kan den tekniska batchen uppgraderas till GMP?

Formuleringstesterna har gått bra och vi vill ha den till kliniska

prövningar

• Den har tillverkats i GMP anläggning

• Inga stora avvikelser och övriga är hanterade OK

• Batchen uppfyller specifikation

Svaret är: Ja

• Vi vill att er QP frisläpper produkten och signerar CoA

• API tillverkare i Sverige behöver inte ha någon QP



• Säkerheten



• Mer eller mindre ( i API tillverkning) kunniga och krävande kunder

• Murphys lag


Murphys lag

Finns även hos oss, tillverkning av ett delsteg i en exempel process

använder

• 15 ”major equipment” (+ ett antal ventiler, pumpar, slangar,

kopplingar etc)

• Har fyra in- process analyser

• Tar fyra dygn att tillverka

• Med uppsättningen ovan i kombination med ganska komplicerad

kemi kan mycket ”hända”, trots gediget F&U underlag och över 5 års

produktionserfarenhet

• Faserna separerar inte

Kan vi ta upp i reaktorn igen och ”gränsa om”?

• Centrifugkakan lossar inte från korgen

Kan vi öppna centrifugen och skrapa ut för hand?

• Pumpen har havererat

Vi saknar en likadan ersättningspump, den vi har är i annat

material© 2011 Cambrex Corporation. All rights reserved.

QA-roll hos en API tillverkare

-kan summeras med

”Man har aldrig tråkigt på jobbet”

”Man lär sig mer om verklighetens kemi och person kemi än på

universitetet”

TACK för att ni lyssnat

Frågor? Funderingar?

Ni når mig på : [email protected]


w e l c o m e t o c a m b r e x - sarqa.com · • ”bra” lösningsmedel som i många processer...

Documents