vorlesung klinische pharmakologie ii sommersemester 2010 · phase iii – klinische studien...
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Arzneimittelzulassung
Vorlesung Klinische Pharmakologie IISommersemester 2010
Dr. Maria Grandoch
Lernziele- Zulassungsbehörden national – international
- Zulassungsverfahren zentral - dezentral
- Phase IV-Studien
Life CycleForschung Entwicklung Markt
Identifizierung Präklinik Klinik Markt-einführung
Auswahl Phase 0 Phase I II III Phase IV
2 – 4 Jahre 6 - 10 Jahre
Kosten ca. 1/3 ca. 2/3 ca. 650Mill. €
10.000-100.000 Substanzen 250 15
P
Quelle: VFA
F & E
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
47,5
64,267,5
57,952,9
Quelle: EFPIA, PhRMA, VFA, JPMA
in Mrd. $Europa, Japan, USA
Deutschland8%
USA44%
Europaohne
Deutschland35%
Japan13%
76,082,9
Phase III – Klinische Studien
wide-ranging clinical investigationnotwendige Datenerhebung für ZulassungNachweis der Wirksamkeit in 2-3 unabhängigen kontrollierten Studienbis zu mehreren 10.000 Patienten für entsprechende IndikationMultizentrisch,randomisiertund doppelblind
Phase III - Ziele
Nachweis von Wirksamkeit und Verträglichkeitverschiedenes Alter und Geschlechtverschiedene Länderverschiedene Ethnien, Lebensweisen
LangzeiteffektePatienten mit Leber- und NierenfunktionsstörungenVergleich mit StandardtherapieArzneimittelinteraktionenArt und Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen
Unerwünschte Ereignisse/Wirkungen
unerwünschtes EreignisAE (adverse event)
unerwünschte Wirkung, NebenwirkungADR (adverse drug reaction)
schwerwiegendes unerwünschtes EreignisSAE (serious adverse event)
schwerwiegende unerwartete unerwünschte WirkungSUSAR (suspected unexpected serious adverse reaction)
SAE-Meldung
SAE-Report Listen aller SAEs
unverzüglich: maximal 24h Jährlich
Rückfragen
SponsorSponsor
• schriftlicher Bericht • Begutachtung• Kausalität ?• unerwartet ?
SAE
Inspektionen
BehördenBehörden
• schriftlicher Bericht • Begutachtung• Kausalität ?• unerwartet ?
PrüfarztPrüfarzt
• Kausalität !• unerwartet !
7/15 TageSUSAR BehördenBehörden
Phase III - Ergebnisse
Indikation und KontraindikationDosis-Wirkungs-Bestätigung von Phase IIArt, Dauer und Häufigkeit von NebenwirkungenSicherheitVergleichbarkeit oder Vorteil zu StandardtherapieEinreichung des Zulassungsantrages
Phase III - Einreichung
Zulassung
Phase IIIA Phase IIIB Phase IV
pivotale Studien
Dossier-einreichung
Markt-einführung
Zulassung - Deutschland
2 kompetente Behörden in DeutschlandBundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte – BfArM, BonnPaul-Ehrlich-Institut – PEI, Langen
BfArM
Zulassung von Arzneimittelnchemisch definierte aktive Substanzenpflanzliche medizinische Produktehomöopathische und anthroposophische medizinische Produkte
PharmakovigilanzBetäubungsmittelMedizinprodukte
PEI
Bundesamt für Sera und ImpfstoffeZulassung biologischer Arzneimittel
BlutprodukteAntikörper, AntigeneZelltherapieImpfungenetc.
Forschung
Zulassung - Europa
European Medicines Agency – EMEA, London
Committee for Human Medicinal Products –CHMPCommittee of Orphan Medicinal Products –COMPCommittee on Herbal Medicinal Products – HMPCPaediatric Committee – PDCOCommittee for Medicinal Products for VeterinaryUse – CVMP
EMEA
Zulassung aller medizischen Produkte fürHIV/AIDSKrebserkrankungenDiabetes mellitusneurodegenerative Erkrankungenseltene Erkrankungen
Zulassung aller medizinischen Produkte aus biotechnologischer Herstellung
Zulassungsverfahrenzentral nicht zentral
dezentral gegenseitigeAnerkennung
(mutual recognition, MR)Referenzstaat Referenzstaat
1 europäische Zulassung1 Beurteilungsbericht1 Gebrauchsinformation
27 nationale Zulassungen1 Beurteilungsbericht
27 Gebrauchsinformation
Rapporteur
Co-Rapporteur
EMEA
Zulassung - USA
Food and Drug Administration – FDA, Rockville (MD)
Kontrolle der Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln, biologischen Produkten, Medizinprodukten, Lebensmittelnverschiedene Zentren
Zulassung - Japan
Ministry of Health, Labor and WelfarePharmaceuticals and Medical Devices Agency –PMDA, Tokio
Hilfe bei Erkrankungen und ADRZulassung von Arzneimitteln und medizinischen ProduktenInformationen über Sicherheit
Harmonisierung
International Conference on Harmonisation –ICH
Europa, Nordamerika und JapanArzneimittelprüfrichtlinienZulassungsanforderungenTerminologieInformationsübermittlungGCPGMP
CTD (common technical document)
Modul 1regionale
administrativeInformation
Modul 2
CTD Inhaltsverzeichnis
CTD Einleitung
präklinischerÜberblick
klinischerÜberblick
präklinischeZusammenfassung
klinischeZusammenfassung
QualitätZusammen-
fassung
Modul 3Qualität
Modul 4präklinischerStudienreport
Modul 5klinischer
Studienreport
nicht Teildes CTD
CTD
eCTD
elektronische Übermittlungab 2009
EU-Begutachtung (zentral)
Voreinreichung
Einreichung bei der EMEA
Validierung durch die EMEA
Evaluation durch CPMP
Meinungsbildung durch CPMP
Entscheidungsprozess
EU-Marktzulassung
Tag -120
-15
0
120
210
300
EMEA
EU-Kommission
Begutachtung (nicht zentral)Einreichung in erstem
Mitgliedsstaat
erste Zulassung
Update Beurteilung
gegenseitige Anerkennung
Einwände
Marktzulassung inMitgliedsstaaten Dialog
(Parallel) Einreichung in anderenMitgliedsstaaten
210
90
60
30
Neue Wirkstoffe
19881989199019911992199319941995199619971998199920002001200220032004200520062007
2523
29
34
25
21
26
36
44
36
31
2729
27
17
14
35
23
29
Quelle: Pharmazeutische Zeitung, VFA
31
Indikationen
Krebs7
Infektionen5
Herz-Kreislauf6
Stoffwechsel3
Nervensystem5
Urologie1
Augen1
Immunsystem2
Quelle: VFA
Einsatz neuer Wirkstoffe
0 5 10 15 20 25
UK
Deutschland
Schweiz
Norwegen
Österreich
Dänemark
Niederlande
Irland
Italien
Frankreich
Belgien
Schweden
Marktanteil der in den letzten 5 Jahreneingeführten Präparate mit neuen Wirkstoffen (%)
17,2
13,5
13,1
12,0
11,5
11,5
10,8
7,4
7,1
5,2
4,0
18,2
Quelle: Pharmaverbände der europäischen Länder, VFA
Phase IV – Klinische Studien
Post-marketing surveillanceÜberwachung der Arzneimittelsicherheit für die zugelassene Indikationmehr Erfahrung über Wirksamkeitperiodische Sicherheits-Updates (Wirksamkeit, Verträglichkeit)
Phase IV - Ziele
Vergleich mit KonkurrenzUpdate: Sicherheit
Wirksamkeit in Subpopulationenneue Indikationen oder Applikationsformen bedürfen neuer Phase II- und/oder III-Studien
Zurückgezogene Substanzen – USASubstance Company Disease/indication Toxicity Withdrawal
Rofecoxib Merck & Co. Pain Heart attack, stroke 2004
Cerivastatin Bayer High cholesterol Rhabdomyolysis 2001
Bromfenac Wyeth-Ayerst Pain Hepatotoxicity 1998
Phentermine Wyeth-Ayerst Obesity Cardiac arrhythmia 1998
Alosetron GlaxoSmithKline Irritable bowel syndrome
Ischemic colitis 2000
Cisapride Janssen Abnormal gastrointestinal motility
Cardiac arrhythmia 2000
Rapacuronium bromide
Organon Anesthesia Bronchospasm 2001
Troglitazone Parke-Davis/Warner-Lambert
Type II diabetes Hepatotoxicity 2000
Terfenadine Hoechst Allergy Cardiac arrhythmia 1998
Nefazodone Bristol-Myers Squibb
Depression Hepatotoxicity 2003
Quelle: Gershell & Atkins Nat Drug Discov Rev 2(4):321-327, 2003Moore, Cohen & Furberg Arch Intern Med 167(16):1752-1759, 2007
Zurückgezogene Substanzen – USASubstance Company Disease/indication Toxicity WithdrawalHeparin Celsus Lab. Inc. Blood-thinning Various AEs 2008
Aprotinin Bayer Blood loss Kidney failure, heart attack, stroke, hypersensitivity
2008
Quelle: FDA
Alte Substanz – Neue Indikation
Thalidomid
Lepra, HIV/AIDS,Krebs
pulmonale arterielleHypertonie
Revatio®Sildenafil
erektileDysfunktion
Viagra®
Aussicht auf Erfolg bis 2013
77,8
71,2
78,9
72,7
79,8
73,5
80,8
74,8
81,8
76,2
Quelle: VFA
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5 25.0 27.5 30.0
Sonstiges
Lungenerkrankungen
Osteoporose
Neurodegenerative Erkrankungen
Erkrankungen des Nervensystems
Psychische Erkrankungen
Stoffwechselerkrankungen
Diabetes Typ II
Schmerzen
Entzündliche Erkrankungen
Infektionskrankheiten
Herz-Kreislauf-Krankheiten
Krebserkrankungen
Arzneimittelprojekte der VFA-Mitgliedermit Aussicht auf Erfolg bis 2013
26%
18%
15%
8%
4%
4%
3%
3%
3%
2%
2%
1%
12%
Gesamtzahl der Projekte: 358