voprosy narkologii n4_2015_nalmefene vs naltrexone

73

ОБЗОРЫ

ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ОСНОВЫ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДНЫХ АНТАГОНИСТОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ

ЗАВИСИМОСТИ ОТ АЛКОГОЛЯ: РОЛЬ КАППА-ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Шагиахметов Ф.Ш., Гришин С.А., Анохин П.К., Шамакина И.Ю.

Научно-исследовательский институт наркологии филиал ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского» Минздрава России

119002, г. Москва, Малый Могильцевский пер., 3 [email protected]

Статья поступила 15.07.2015

Налтрексон и налмефен – антагонисты опиоидных рецепторов, официально одобренные в настоящее время для лечения алкогольной зависимости. Клинические данные, позволяющие сравнить особенности действия каждого препарата, пока отсутствуют. Тем не менее, анализ фармакодинамических свойств налтрексона и налмефена свидетельствует о значимом отличии профилей их психотропной актив-ности. Налтрексон является селективным антагонистом мю-опиоидных рецепторов (МОР), тогда как налмефен связывается не только с мю-, но и с каппа-опиоидными рецепторами (КОР). В данной работе представлен анализ многочисленных доклини-ческих данных, свидетельствующих о принципиальной роли КОР и их эндогенного ли-ганда динорфина в формировании синдрома зависимости и поддержании потребления алкоголя. Описанный «двойной» механизм действия налмефена позволяет считать его первым зарегистрированным представителем нового класса опиоидных антаго-нистов.

Ключевые слова: алкогольная зависимость, опиоидные антагонисты, налтрексон, налмефен, каппа-опиоидные рецепторы.

Антагонисты опиоидных рецепторов имеют давнюю историю кли-нического применения при алкогольной и наркотической зависимости. Эффективность терапии, направленной на достижение полного воздержа-ния от приема алкоголя, остается невысокой, однако применение опиоид-ных антагонистов в составе комплексных психосоциальных вмешательств может значимо снижать потребление алкоголя [1; 2]. Налтрексон был впервые одобрен для лечения алкогольной зависимости в 1994 г. в США. В 2013 г. в ЕС и 2015 г. в России для лечения алкогольной зависимости был

ВОПРОСЫ НАРКОЛОГИИ № 4 l 2015

74

одобрен второй опиоидный антагонист – налмефен (Селинкро). Прямых сравнительных клинических исследований налмефена и налтрексона при лечении пациентов с алкогольной зависимостью в единой терапевтиче-ской парадигме пока не проводилось.

Мы провели обзор доступной литературы, характеризующей особенно-сти механизма действия налмефена и налтрексона. Эти особенности могут играть важную роль в различиях клинических эффектов препаратов и важ-ны для определения места каждого из них в лечении пациентов с алко-гольной зависимостью.

ЭНДОГЕННАЯ СИСТЕМА ПОДКРЕПЛЕНИЯ – ЕДИНАЯ МИШЕНЬ ВСЕХ ПСИХОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

Ключевым звеном системы «награды» в ЦНС являются дофаминерги-ческие проекции среднего мозга, точнее, вентральной области покрышки (VTA) в прилежащее ядро (NAc) вентрального стриатума (VS) и префрон-тальную кору (PFC) [3]. Активация восходящей дофаминергической си-стемы определяет не только гедонический ответ на внешние стимулы, но также придает внешним стимулам положительную мотивационную значи-мость [4], являясь, таким образом, нейробиологическим субстратом побу-ждения – поведения, направленного на достижение цели [5].

Гедонический потенциал алкоголя и наркотиков определяется способ-ностью индуцировать немедленное высвобождение дофамина в NAc и опо-средуется активацией D2 рецепторов [6; 7]. В то же время существует контур отрицательной обратной связи, призванной гасить избыточную дофаминер-гическую нейротрансмиссию. Система обратной связи опосредована актива-цией D1 рецепторов, расположенных на телах и дендритах ГАМКергических нейронов вентрального стриатума, проецирующихся обратно в средний мозг на тела дофаминергических нейронов. Таким образом, активация D1 рецеп-торов в NAc приводит к подавлению активности дофаминергических нейро-нов VTA. Описанный ГАМКергический контур не оказывает ингибиторного влияния на активность дофаминергических нейронов VTA в физиологиче-ских условиях (т.е. является «молчащим») и задействуется лишь при чрезмер-ной активации дофаминергической нейротрансмиссии [8].

Эндогенные опиоиды и гедонический гомеостазЭндогенная опиоидная система является одной из нейропептидных

систем, модулирующих активность дофаминергических нейронов VTA. В настоящее время выделяют четыре типа опиоидных рецепторов: мю (µ), дельта (δ), каппа (κ) и ноцицептиновый (ранее известный как ORL11).

1 ORL1 – Opioid Receptor-Like receptor 1

ОБЗОРЫ

75

Эндогенными лигандами этих рецепторов являются эндорфины, энкефа-лины, динорфины и ноцицептин, соответственно. По характеру влияния на активность дофаминергических нейронов среднего мозга опиоидные рецепторы можно разделить на две противоположные группы. Активация µ и δ рецепторов сопровождается повышением активности дофаминерги-ческих нейронов, в то время как активация κ и ноцицептинового рецеп-торов – снижением [9, 10]. В связи с тем, что применяемые в настоящее время для лечения алкогольной зависимости опиоидные антагонисты не обладают значимым сродством к δ и ноцицептиновым рецепторам (в ре-комендованных дозах), в данной работе мы сосредоточили основное вни-мание на роли µ (МОР) и κ (КОР) опиоидных рецепторов.

Таблица 1Полярные эффекты эндогенных опиоидов

РЕЦЕПТОР MOP KOP

Эндогенный лиганд эндорфин динорфин

Мезолимбический дофамин ↑ ↓

Субъективный эффект гедонический аверсивный

Как было сказано, активация МОР и КОР оказывает противополож-но направленное влияние на дофаминергический тонус ЦНС (табл. 1). Активация κ-опиоидной системы снижает мезокортиколимбическую дофа-минергическую [11; 12] и глутаматергическую нейротрансмиссию [13–15] и таким образом опосредует развитие отрицательных эмоций [16–18]. Этот факт находит широкое клиническое подтверждение, так как эффект агони-стов КОР (циклазоцина, пентазоцина, энадолина, спирадолина, сальвино-рина) субъективно воспринимается как аверсивный и характеризуется раз-витием дисфории, депрессии, тревоги и психотических нарушений [19–21].

На рисунке 1 представлена локализация МОР и КОР на разных попу-ляциях нейронов, что объясняет противоположное влияние эндорфина и динорфина на настроение и гедонический порог. МОР и КОР сопряжены с ингибиторными G-белками, поэтому их активация вызывает гиперполя-ризацию мембраны и торможение нейрона. Как можно видеть, МОР экс-прессируются на телах и пресинаптических окончаниях ГАМКергических нейронов ростромедиальной области покрышки (RMTg) среднего мозга. Активация МОР снижает высвобождение тормозного медиатора ГАМК в области тел и дендритов дофаминергических нейронов и растормажи-вает их, что сопровождается гедоническим ответом. В то же время КОР экспрессируются на телах и пресинаптических окончаниях самих дофа-


76

минергических нейронов, определяя ингибиторное влияние динорфи-на на уровень мезокортикальной и мезолимбической дофаминергиче-ской трансмиссии [13; 22; 23]. Динорфин является ко-трансмиттером в ГАМКергических нейронах контура отрицательной обратной связи и высвобождается в области тел и пресинаптических окончаний проекций дофаминовых нейронов, в ответ на активацию D1 рецепторов в NAc [24; 25]. Активация дофаминовых D1 рецепторов запускает каскад внутрикле-точных событий, которые, в конечном итоге, вызывают фосфорилирова-ние (активацию) транскрипционного фактора CREB, контролирующего экспрессию гена препродинорфина (PDYN). Как показано, при введении непрямых дофаминомиметиков – метамфетамина [26] и кокаина [27–31] грызунам, обезьянам и человеку [32], наблюдается выраженное повыше-ние уровня мРНК PDYN в NAc. Способность динорфина подавлять до-фаминергическую трансмиссию столь сильна, что активация КОР может полностью аннулировать поведенческие эффекты кокаина, амфетамина, алкоголя и других психоактивных веществ (ПАВ) [15; 22; 33].

БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ

Ключевую роль при формировании зависимости играют два психо-физиологических феномена – положительное и отрицательное подкре-пление. Положительное подкрепление определяется как положительный эмоциональный ответ на воздействующий фактор, отрицательное под-крепление – как положительный эмоциональный ответ на прекращение воздействия фактора. Иными словами, положительное подкрепление со-пряжено с возникновением положительных эмоций, а отрицательное под-крепление – с разрешением отрицательных эмоций [34].

Развитие синдрома зависимости характеризуется инверсией пропор-ции положительного и отрицательного подкрепления в структуре моти-вации потребления. Нейрональными субстратами этих двух видов мо-тивации являются система «награды» и система «стресс-реактивности», соответственно. Таким образом, становление зависимости характеризует-ся сменой ведущего мотива потребления с поиска удовольствия на необхо-димость облегчения симптомов отмены алкоголя.

Возможность облегчения аффективных симптомов отмены алкоголя по-средством приема повторных доз лежит в основе отрицательного подкрепле-ния, поддерживающего компульсивное стремление к его приему, и способ-ствует укоренению такого поведенческого паттерна [34]. По мере развития алкогольной зависимости, отрицательное подкрепление приобретает веду-

ОБЗОРЫ

77

щую роль в формировании мотивации к приему алкоголя, в то время как роль положительного подкрепления постепенно сходит на «нет» (рис. 2).

В соответствии с теорией Solomon & Corbit, гедонический ответ в ЦНС автоматически активирует противоположный процесс, призванный умень-шить интенсивность возникшего удовольствия. Эти два противоположно направленных взаимно компенсирующих процесса были названы а-про-цессом (гедонический ответ) и b-процессом (ответ противоположный гедо-ническому). А-процесс, таким образом, активирует b-процесс, призванный восстановить гомеостатическое равновесие. Особенностью b-процесса яв-ляется его более медленное развитие и большая продолжительность. При этом постулируется, что гедонический фон в каждый конкретный момент определяется соотношением тонуса а- и b-процессов [35; 36].

Согласно Koob [34], нейробиологической подоплекой концепции Solomon & Corbit является прогрессивное снижение активности системы «награды» (снижение положительного подкрепления и рост толерантно-сти) и нарастание активности системы стресс-реактивности (нарастание отрицательного подкрепления и абстинентного синдрома), что на нейро-химическом уровне проявляется снижением тонуса МОР-опосредуемой и повышением КОР-опосредуемой нейротрансмиссии в ЦНС, соответ-ственно. Частые повторяющиеся алкогольные эксцессы обусловливают смещение точки гомеостатического равновесия в сторону преобладающе-го тонуса системы стресс-реактивности, что определяется как состояние аллостаза [8; 34; 37–39] (рис. 3).

Состояние аллостаза характеризуется повышением гедонического по-рога и персистенцией отрицательных аффектов, которые не ограничи-ваются продолжительностью острого синдрома отмены и наблюдаются в постабстинентном периоде. Затяжные депрессивные, ангедонические и дисфорические состояния описаны у человека при злоупотреблении всеми ПАВ, вызывающими зависимость [34; 40]. Схожие результаты по-лучены в исследованиях на животных с применением интракраниальной самостимуляции. Процедура интракраниальной самостимуляции (ICSS) широко используется для изучения гедонического или аверсивного эф-фекта различных соединений. При этом электроды обычно вживляются в NAc. В данной парадигме принципиальная роль отводится порогу ICSS, индивидуальные значения которого остаются постоянными на протяже-нии многих дней, отражая фоновый уровень активности эндогенной си-стемы положительного подкрепления. Ангедонические состояния сопро-вождаются повышением порога ICSS, т.е. необходимостью производить бόльшую самостимуляцию для достижения прежнего – «нормального» уровня удовольствия [41]. Отмена хронического введения кокаина [42],


78

амфетамина [43], опиоидов [44], каннабиноидов [45], никотина [46] и ал-коголя [47] сопровождается повышением порога ICSS. Определение ней-робиологических основ данного феномена является ключевым в понима-нии механизмов формирования отрицательного подкрепления в процессе развития зависимости.

РОЛЬ КАППА-ОПИОИДНОЙ СИСТЕМЫ НА РАЗНЫХ СТАДИЯХ ФОРМИРОВАНИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ

Одним из наиболее изученных механизмов, опосредующих отрица-тельное подкрепление, является повышение активности κ-опиоидной системы по мере формирования зависимости [17; 34; 48–51]. Как извест-но, острое введение этанола приводит к высвобождению β-эндорфина и динорфина и активации их рецепторов [49]. Каким же образом меняет-ся активность опиоидергических систем по мере развития зависимости? Показано, что хроническое введение этанола снижает активность µ-опи-оидной и повышает активность κ-опиоидной систем, изменяя концентра-цию нейропептидов [49] и количество рецепторов [52; 53].

Как уже говорилось, активация κ-опиоидной системы, возникающая в ответ на введение алкоголя, снижает дофаминергическую нейротранс-миссию, тем самым подавляя избыточный гедонический ответ. Стойкое повышение ее активности, возникающее при хроническом потреблении алкоголя, определяет персистенцию таких симптомов, как тревога, дис-фория, раздражительность, депрессия и ангедония, даже после купирова-ния острого синдрома отмены.

Роль КОР на разных этапах формирования зависимости можно пред-ставить следующим образом. На этапах, предшествующих формированию зависимости, введение агонистов КОР одновременно с введением ПАВ ни-велирует гедонические эффекты последнего, что проявляется снижением положительного подкрепления и снижением его потребления. Показано, что у крыс агонист KOP рецепторов U50,488 снижает подкрепляющее дей-ствие алкоголя и уровень его добровольного потребления [54]. Системное введение агонистов KOP U50,488 и спирадолина аналогичным образом снижает потребление кокаина и морфина у крыс [55]. Также показано, что у мышей с нокаутом (инактивацией) гена, кодирующего КОР, острое вве-дение этанола вызывает более выраженное повышение уровня дофамина в NAc, чем у мышей дикого типа [56].

У животных, длительно потреблявших ПАВ, наблюдается обратная картина – снижение потребления под действием антагонистов KOP [57; 58]. Исследования показывают, что введение этанола повышает экспрес-сию динорфина в NAc [59], PFC и гипоталамусе [60]. После отмены хро-

ОБЗОРЫ

79

нического введения этанола экспрессия динорфина в NAc остается повы-шенной в течение продолжительного времени [48].

Введение агониста КОР энадолина крысам в постабстинентном пери-оде приводит к рецидиву потребления алкоголя [61]. Аналогичным обра-зом, агонисты KOP возобновляют самовведение кокаина у обезьян [62].

Показано, что острое и хроническое воздействие факторов, активиру-ющих систему стресс-реактивности повышает экспрессию динорфина в различных структурах ЦНС. Соответственно, стресс приводит к возобнов-лению угасшего самовведения алкоголя [59; 63] и кокаина [64] у крыс. У мышей с нокаутом гена PDYN не наблюдается повышения потребления алкоголя в условиях стресса [65]. Антагонисты KOP и нокаут гена PDYN предотвращают индуцированное стрессом возобновление угасшего услов-ного рефлекса «предпочтения места» или нажатия на рычаг для получе-ния кокаина [66] или героина [67], а также актуализацию поиска алкоголя [63]. Селективный антагонист KOP JDTic предотвращает возобновление поиска алкоголя, вызванное алкоголь-ассоциированными стимулами, что говорит о роли KOP в механизме развития не только стресс-индуцирован-ного, но и ассоциативного влечения к потреблению алкоголя [68].

Для более полного понимания механизмов зависимости, на наш взгляд, очень важно знать функциональные особенности стриарной и мезенцефальной популяций КОР. Показано, что КОР экспрессируются на телах и дендритах мезокортикальной, но не мезолимбической популяции дофаминергических нейронов VTA. Поэтому, введение аго-ниста КОР непосредственно в VTA вызывает падение уровня дофамина в PFC, но не в NAc [15]. Как известно, активность мезокортикальных и мезолимбических нейронов находится в реципрокных отношениях. PFC осуществляет тормозный (в том числе, когнитивный) контроль лимбических функций (эмоций, влечений, инстинктов). В то же время, гиперактивация стриарной дофаминергической трансмиссии ведет к подавлению корковых функций и когнитивного контроля поведения [69]. Таким образом, ключевое значение для нормального функционирования эмоционально-волевой и когнитивной сфер имеет соотношение дофаминергической активности в мезолимбическом и мезокортикальном контурах. Также важно учесть, что динорфинергические нейроны контура отрицательной обратной связи активируются не только через D1 рецепторы, но и через глутаматергические афференты. При этом пресинаптические КОР в составе возбуждающих синапсов осуществляют ингибиторный контроль высвобождения нейромедиатора [70]. Показано, что введение амфетамина вызывает продолжительную десенситизацию КОР в NAc, но не в VTA. Это связано с массивным выбросом дофа-


80

мина и активацией D1 рецепторов на динорфинергических нейронах. В результате высвобождения динорфина происходит десенситизация пресинаптических КОР, в том числе и на глутаматергических проекциях в NAc. Десенситизация – переход рецептора в инактивированное состояние после активации. Тем не менее, этого не происходит с постсинаптическими рецепторами, расположенными на телах и дендритах дофаминергических нейронов VTA, что, по-видимому, связано с различи-ями в сопряженных внутриклеточных эффекторных каскадах рецепторов различной локализации [70]. Концептуальное значение этого открытия сложно переоценить, ведь десенситизация КОР в NAc в таком случае определяет растормаживание мезолимбической дофаминергической трансмиссии и гиперактивацию системы отрицательной обратной связи в результате сочетанной активации глутаматом и дофамином. Такой «перекос» кортиколимбического дофаминергического равновесия на фоне сохранной чувствительности КОР VTA, вероятно, приводит к продолжительной депрессии дофаминергической трансмиссии в PFC. Иными словами, данный феномен может лежать в основе растормажи-вания влечений на фоне прогрессирующего дефицита когнитивного кон-троля поведения и критических возможностей мышления. Можно также предположить, что дальнейшее прогрессирование дисбаланса в сторону от-носительной гиперактивации мезолимбических контуров в определенный момент может привести к развитию психотических нарушений. Таким образом, результаты, полученные Xia et al. (2008), могут вскрывать один из механизмов перестроек опиоидной системы, лежащих в основе наблюдаемых в клинике поведенческих нарушений. [70]

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ НАЛМЕФЕНА И НАЛТРЕКСОНА

ФармакодинамикаКак можно видеть на рисунке 4, структурные различия налмефена и

налтрексона, на первый взгляд, незначительны. Налмефен от налтрексона отличается лишь заменой кетоновой группы (О=) на метиленовую (Н2С=) в положении 6, что значительно повышает сродство (Ki) к КОР. Таким об-разом, сохраняя высокое сродство к МОР, налмефен приобретает в 3 раза большее сродство к КОР. В то же время, сродство налтрексона к КОР в 20 раз ниже, по сравнению с МОР. Иными словами, налтрексон можно считать селективным антагонистом МОР (рис. 4).

Согласно современным представлениям о взаимодействии рецептора с лигандом, неотъемлемой характеристикой последнего является ве-

ОБЗОРЫ

81

личина внутренней активности (агонистической эффективности) Emax. В соответствии с этой величиной, лиганды условно делят на агонисты (полные и частичные), обратные агонисты и нейтральные («тихие») антагонисты. В основе данной классификации лежит представление о том, что активация рецептора происходит спонтанно, а не вследствие взаимодействия с лигандом [71; 72]. На поверхности клетки в каждый момент времени определенный процент рецепторов находится в состо-янии активной конформации, что определяет базальный уровень ак-тивации внутриклеточных вторичных посредников. Такая фоновая ак-тивность рецепторов называется конститутивной. Агонисты проявляют наибольшее сродство к рецептору в состоянии активной конформации и стабилизируют его, уменьшая вероятность перехода обратно в состояние неактивной конформации. Таким образом, агонисты сдвигают динамиче-ское равновесие в популяции рецепторов в сторону активации. Обратные агонисты, наоборот, стабилизируют рецептор в состоянии неактивной конформации, снижая уровень конститутивной активности. Нейтральные антагонисты сами по себе не сдвигают равновесия, но препятствуют свя-зыванию другого лиганда, создавая эффект его отсутствия. Активность референтного (обычно эндогенного) лиганда условно принимается за 100%. Эндогенный лиганд, таким образом, считается полным агонистом. В случае если исследуемый фармакологический агент имеет меньшую агонистическую эффективность, он называется частичным агонистом и величина его активности (эффективности) выражается в процентах от референтной. Конкурируя за связывание с активным сайтом рецеп-тора, частичные агонисты препятствуют реализации агонистического потенциала эндогенного лиганда. Иными словами, в присутствии больших количеств эндогенного (полного) агониста частичные агонисты снижают эффективность нейротрансмиссии, выступая в роли функциональных ан-тагонистов. Таким образом, граница между нейтральными антагонистами и частичными агонистами с низкой эффективностью довольно условна и зависит от уровня нейротрансмиссии in vivo. В связи с этим, частичные агонисты с низкой внутренней активностью обычно рассматриваются как нейтральные антагонисты [71; 72].

По характеру взаимодействия с МОР налмефен и налтрексон – нейтральные антагонисты. В то же время налмефен является частичным агонистом КОР с низкой внутренней активностью [73; 74]. Таким образом, проявляя свойства частичного агониста КОР, налмефен может выступать в роли функционального антагониста в условиях гиперактивации κ-опио-идной системы.


82

ФармакокинетикаНалтрексон подвергается экстенсивному метаболизму в печени и

при приеме внутрь его абсолютная биодоступность не превышает 5% у человека [75] и 1% у крыс [76]. Причиной столь низкой биодоступности налтрексона при приеме внутрь является метаболизм в печени именно по кетоновой группе в положении 6 с восстановлением налтрексона в 6-β-налтрексол. 6-β-налтрексол, являющийся основным метаболитом налтрексона, едва ли вносит значимый вклад в развитие его центральных эффектов. Несмотря на то, что при пероральном введении в равновесном состоянии уровень 6-β-налтрексола в плазме крови может превышать таковой неизмененного налтрексона в 11 раз, 6-β-налтрексол в 100 раз менее активен, чем налтрексон [77] и практически не проникает в ЦНС [78; 79]. Иных активных метаболитов налтрексон не образует.

Замена кетоновой группы в молекуле налтрексона на метиленовую (налмефен), влияет не только на величину сродства к КОР, но и значимо увеличивает биодоступность. Абсолютная биодоступность налмефена при приеме внутрь составляет 41%. Основным путем метаболизма налмефена является конъюгация с глюкуроновой кислотой. При этом период полувыведения из плазмы человека повышается с 4 ч для налтрексона до 12 ч для налмефена. Из всех метаболитов налмефена у человека лишь налмефен-3-О-сульфат имеет сравнимую с налмефеном активность. Однако его концентрация составляет менее 10% от концентрации налмефена. В связи с этим, данный метаболит вряд ли вносит значимый вклад в развитие фармакологических эффектов налмефена. Основные фармакокинетические характеристики налтрексона и налмефена представлены в таблице 2.

Таблица 2Сравнение фармакокинетики (ФК) налтрексона и налмефена

при приеме внутрь

ФК ПАРАМЕТР Налтрексон НалмефенБиодоступность 5% 41%Период полувыведения 4 ч 12 чСвязь с белками плазмы 21% 30%Активный метаболит 6-β-налтрексол

(периферически акти-вен – не проникает через гематоэнцефалический

барьер)

налмефен-3-О-сульфат(минорный активный

метаболит – присутству-ет в количестве менее 10% от концентрации налмефена в плазме)

ОБЗОРЫ

83

По данным позитронно-эмиссионного сканирования после приема налмефена в дозе 18 мг (в пересчете на основание), «оккупированность» центральных МОР уже через 3 ч составляет более 90% и сохраняется приблизительно на таком же уровне в течение последующих 26 часов [80], что сопоставимо с аналогичными параметрами налтрексона [81].

На рисунке 5 схематически представлено влияние µ- и κ-опиоидной нейротрансмиссии на уровень настроения по мере развития зависимости от алкоголя и под действием опиоидных антагонистов. Острое введение алкоголя вызывает гедонический ответ, активируя главным образом систему положительного подкрепления. По мере алкоголизации, активность µ-опиоидной системы прогрессивно снижается в то же время κ-опиоидной – неуклонно растет. Развивающаяся толерантность µ-опиоидной системы определяет необходимость приема все больших доз алкоголя для компенсации эмоциональной аверсии, вызванной гиперактивацией κ-опиоидной системы. Таким образом, формирование зависимости характеризуется преобладанием отрицательного подкрепле-ния в структуре мотивации к потреблению алкоголя (рис. 2). Введение селективного антагониста МОР налтрексона на этом фоне приводит не только к невозможности достичь состояния алкогольного опьянения, но и к невозможности облегчить синдром отмены приемом алкоголя. Персистенция состояния эмоциональной аверсии и связанного с ней снижения качества жизни не способствует приверженности пациентов лечению пероральными формами налтрексона [87]. В отличии от налтрексона налмефен снижает уровень не только µ-опиоидной, но и κ-опиоидной нейротрансмиссии, восстанавливая баланс систем положи-тельного и отрицательного подкрепления (рис. 5). Такое двойное действие может определять лучшую приверженность лечению налмефеном и его более высокую противорецидивную эффективность у пациентов со сформированной зависимостью.

Различия эффектов налмефена и налтрексона у животныхКак показано выше, налтрексон является избирательным антагонистом

МОР. В то же время, налмефен проявляет наибольшее сродство к КОР. При этом налмефен значимо связывается и с МОР, не уступая в этом плане налтрексону (рис. 4). Нам представляются крайне интересными дан-ные Walker et Koob (2008), сравнивавших влияние налтрексона, налмефена и высокоселективного антагониста КОР nor-BNI на потребление алкоголя не зависимыми и зависимыми от алкоголя (на фоне острого синдрома отмены после месячной экспозиции этанолом) крысами [57]. Налтрексон и налмефен вводились парентерально в эквивалентных дозах, что


84

обеспечивало одинаковую системную биодоступность и приблизительно равную молярную концентрацию свободной фракции препаратов в плазме крови. В дозе 0,1 мг/кг налтрексон снижал потребление алкоголя только у независимых крыс, а nor-BNI – только у зависимых крыс на фоне острого синдрома отмены. Налмефен достоверно снижал потребление алкоголя в обеих группах животных даже в дозе 0,025 мг/кг (меньшие дозы не исследовались). В то же время, схожее снижение потребления алкоголя в группе зависимых животных под действием налтрексона наблюдалось, начиная лишь с дозы 0,5 мг/кг. Таким образом, минимальная эффективная доза налтрексона для зависимых животных была в 20 раз выше минимальной (из исследованных) эффективной дозы налмефена. Обнаруженные различия в эффективных дозах налтрексона и налфефена в группе зависимых животных, очевидно, объясняются различием сродства к КОР (рис. 4). Снижение потребления под действием nor-BNI во всем диапазоне доз только у зависимых от алкоголя животных свидетельствует о ведущей роли повышенного тонуса κ-опиоидной системы (т.е. негативного подкрепления) в поддержании потребления алкоголя после формирования зависимости [57]. Эти данные хорошо согласуются с результатами Nealy et al. (2011), показавших, что непосредственное введение налмефена в NAc вызывает более выраженное снижение потребления у зависимых от алкоголя крыс по сравнению с независимыми животными, и что данный феномен определяется взаимодействием налмефена с КОР [82].

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ Κ-ОПИОИДНОГО АНТАГОНИЗМА

Исследования последних лет позволяют рассматривать КОР в качестве перспективной мишени для лечения болезней зависимости и других психических расстройств. Данные об эффектах антагонистов КОР у человека ограничены, что связано с тем, что известные на настоящий момент селективные антагонисты КОР находятся лишь на начальных фазах клинических исследований. Например, такие селективные антагонисты КОР, как LY2456302, PF-04455242 и JDTic изучались либо изучаются в настоящее время по показаниям: алкогольная, кокаиновая зависимость, тревожные расстройства, биполярное расстройство и терапевтически резистентная депрессия [83; 84]. Особый интерес вызывают комбинированные препараты, содержащие одновременно бупренорфин и селективный антагонист МОР. Бупренорфин, как известно, является аго-нистом МОР и мощным антагонистом КОР. Рациональность создания таких комбинированных лекарственных форм заключается в возможно-сти нейтрализовать наркогенный потенциал бупренорфина, связанный

ОБЗОРЫ

85

с прямой стимуляцией МОР, и использовать терапевтический потенци-ал его КОР-антагонизма. Так в настоящее время комбинированный пре-парат бупренорфина и селективного антагониста МОР самидорфана – ALKS5461, вступил в III фазу клинических исследований при большом депрессивном расстройстве [85]. Аналогичным образом, Национальный институт по проблемам злоупотребления наркотиками (NIDA, США) проводит клинические исследования сочетанного применения бупренорфина и налтрексона для лечения кокаиновой зависимости [86]. Кроме того, показана бóльшая приверженность пациентов и эффективность лечения налтрексоном в комбинации с бупренорфином в сравнении с терапией одним только налтрексоном при зависимости от опиоидов [87] Так, добавление 4 мг бупренорфина к 50 мг перорального налтрексона повышало процент удержания пациентов в исследовании на протяжении 12 недель с 40 до 73%. Более того, в группе комбинированной терапии наблюдались значительно более низкие показатели по шкале депрессии, раздражительности, астении, психосоматических симптомов и патологического влечения. Авторы делают вывод о том, что повышение тонуса κ-опиоидной системы в постабстинентном периоде у зависимых от героина пациентов, получающих налтрексон, во многом определяет уровень патологического влечения, а также выраженность резидуальной аффективной и психовегетативной симптоматики, которые значительно снижаются под действием КОР-антагониста бупренорфина [87]. В све-те вышесказанного, логично предположить, что применение налмефена может оказаться эффективным способом лечения не только болезней зависимости, но и коморбидных состояний – депрессии, ангедонии, дис-фории, тревоги и др. Но наличие такого терапевтического потенциала налмефена еще предстоит подтвердить в клинических исследованиях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕТрадиционно, терапевтическая эффективность опиоидных

антагонистов при алкогольной зависимости связывается с подавлением эйфоризирующего действия алкоголя вследствие предотвращения непрямой активации МОР алкоголем. Тем не менее, возможность противодействия гедоническому эффекту алкоголя, по-видимому, несет в себе лишь ограниченный терапевтический потенциал, поскольку имеет мишенью, главным образом, механизм положительного подкрепления. В то же время предполагается, что отрицательное подкрепление, негативная аффективность, персистирующая в постабстинентном периоде, стресс-индуцированный рецидив, а также актуализация патологического влечения во многом опосредуются динорфином и связаны с продолжительной


86

гиперактивацией κ-опиоидной системы [8; 34; 38; 57; 88]. Рассмотренные в данной статье фармакологические различия налмефена и налтрексона, по нашему мнению, позволяют предполагать, что преимущественная активность налмефена в отношении κ-опиоидной системы определяет его дополнительную эффективность в отношении осевых проявлений зависимости, лежащих в основе утраты контроля над потреблением. Кроме того, беспрецедентная фармакодинамическая специфичность налмефена в отношении нейрональных механизмов аверсии может определять значимое повышение приверженности пациентов лечению, связанное с улучшением качества их жизни. Описанный механизм действия налмефена позволяет считать его первым зарегистрированным представителем нового класса опиоидных антагонистов двойного действия, мишенью которых являются механизмы не только положительного, но и отрицательного подкрепления, играющего ведущую роль в поддержании потребления алкоголя у лиц со сформированной зависимостью.

Рис. 1. Схема эндогенной системы подкрепления.

Примечание: КОР – каппа-опиоидный рецептор; МОР – мю-опиоидный рецептор; PFC [prefrontal cortex] – префронтальная кора; NAc [nucleus accumbens] – прилежащее ядро; VTA [ventral tegmental area] – вентральная область покрышки; RMTg [rostromedial tegmentum] – ростромедиальная покрышка; ГАМК – гамма-аминомасляная кислота; D1 и D2 – рецепторы дофамина.

ОБЗОРЫ

87

Рис. 2. Относительный вклад положительного и отрицательного подкрепления в формировании мотивации к потреблению алкоголя по мере развития зависимости

[34 с изм.].

Рис. 3. Концепция «оппонентных процессов» [35] и ее современная адаптация – концепция аллостаза [34].


88

Рис. 4. Структурная формула и параметры сродства налмефена и налтрексона к клонированным МОР и КОР человека, экспрессируемым in vitro в культуре клеток

яйцеклеток китайского хомячка.Примечание: Налтрексон: Ki(MOP) = 0,26 нМ; Ki(MOP) = 5,15 нМ. Налмефен: Ki(MOP) = 0,24 нМ; Ki(КOP) = 0,08 нМ. В качестве радиолигандов, для определения Ki (MOP) и Ki (КOP), в случае налтрексона, использовались [3Н]налоксон и [3Н]norBNI [74], а в случае налмефена – [3H]DAMGO и [3H]U69,593 [73] соответственно. Максимальная эффективность агонизма (Emax) налмефена в отношении КОР измерялась по активации связывания радиолиганда [35S]GTPγS и составила 29% от активности селективного референтного агониста КОР [3H]U69,593 [73].

Рис. 5. Влияние μ- и κ-опиоидной нейротрансмиссии на уровень настроения.

ОБЗОРЫ

89

ЛИТЕРАТУРА1. Hester R. Naltrexone reduces heavy drinking in problem drinkers across the

spectrum of dependence. // J Clin Psychiatry. – 2015. – Vol. 76. – N2. – P. 226–227.

2. Stevenson M., Pandor A., Stevens J., Rawdin A., Rice P., Thompson J., Morgan M. Nalmefene for Reducing Alcohol Consumption in People with Alcohol Dependence: An Evidence Review Group Perspective of a NICE Single Technology Appraisal. // Pharmacoeconomics. – 2015. – Apr 8. – [Epub ahead of print].

3. Olds J., Milner P. Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain. // J Comp Physiol Psychol. – 1954. – Vol. 47. – N6. – P. 419–427.

4. Robinson T., Berridge K. The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction. // Brain Res Brain Res Rev. – 1993. – Vol. 18. – N3. – P. 247–291.

5. Salamone J., Correa M., Farrar A., Mingote S. Effort-related functions of nucleus accumbens dopamine and associated forebrain circuits. // Psychopharmacology (Berl). – 2007. – Vol. 191. – N3. – P. 461–482.

6. Nestler E. Is there a common molecular pathway for addiction? // Nat Neurosci. – 2005. – Vol. 8. – N11. – P. 1445–1449.

7. Koob G.F. The neurobiology of addiction: a neuroadaptational view relevant for diagnosis. // Addiction. – 2006. – Vol. 101. – Suppl. 1. – P. 23–30.

8. Koob GF. The dark side of emotion: the addiction perspective. // Eur J Pharmacol. – 2015. – Vol. 15. – N753. – P. 73–87.

9. Sundström G., Dreborg S., Larhammar D. Concomitant duplications of opioid peptide and receptor genes before the origin of jawed vertebrates. // PLoS One. – 2010. – Vol. 5. – N5.

10. Stevens C. The evolution of vertebrate opioid receptors. // Frontiers in bioscience : a journal and virtual library. – 2009. – Vol. 14. – P. 1247–1269.

11. Nestler E. Historical review: Molecular and cellular mechanisms of opiate and cocaine addiction. // Trends Pharmacol Sci. – 2004. – Vol. 25. – N4. – P. 210–218.

12. Knoll A, Carlezon W. Dynorphin, stress, and depression. // Brain Res – 2010. – Vol. 1314. – P. 56.

13. Hjelmstad G., Fields H. Kappa opioid receptor inhibition of glutamatergic transmission in the nucleus accumbens shell. // J Neurophysiol. – 2001. – Vol. 85. – P. 1153–1158.

14. Gray A., Rawls S., Shippenberg T., McGinty J. The kappa-opioid agonist, U-69593, decreases acute amphetamine-evoked behaviors and calcium-


90

dependent dialysate levels of dopamine and glutamate in the ventral striatum. // J Neurochem. – 1999. – Vol. 73. – P. 1066–1074.

15. Margolis E., Lock H., Chefer V., Shippenberg T., Hjelmstad G., Fields H. Kappa opioids selectively control dopaminergic neurons projecting to the prefrontal cortex. // Proc Natl Acad Sci U S A. – 2006. – Vol. 103. – P. 2938–2942.

16. Shippenberg T., Zapata A., Chefer V. Dynorphin and the pathophysiology of drug addiction. // Pharmacol Ther. – 2007. – Vol. 116. – P. 306–321.

17. Wee S., Koob G. The role of the dynorphin-κ opioid system in the reinforcing effects of drugs of abuse. // Psychopharmacology (Berl). – 2010. – Vol. 210. – P. 121–135.

18. Mucha R., Herz A. Motivational properties of kappa and mu opioid receptor agonists studied with place and taste preference conditioning. // Psychopharmacology (Berl). – 1985. – Vol. 86. – P. 274–280.

19. Freedman A., Fink M, Sharoff R., Zaks A. Cyclazocine and Methadone in Narcotic Addiction. // The Journal of the American Medical Association. – 1967. – Vol. 202. – N3. – P. 191–194.

20. Walsh S., Strain E., Abreu M., Bigelow G. Enadoline, a selective kappa opioid agonist: comparison with butorphanol and hydromorphone in humans. // Psychopharmacology (Berl). – 2001. – Vol. 157. – N2. – P. 151–162.

21. Wadenberg M. A review of the properties of spiradoline: a potent and selective kappa-opioid receptor agonist. // CNS Drug Reviews. – 2003. – Vol. 9. – N2. – P. 187–198.

22. Margolis E., Hjelmstad G., Bonci A., Fields H. Kappa-opioid agonists directly inhibit midbrain dopaminergic neurons. // J Neurosci. – 2003. – Vol. 23. – N31. – P. 9981–9986.

23. Pliakas A., Carlson R., Neve R., Konradi C., Nestler E., Carlezon W. Altered responsiveness to cocaine and increased immobility in the forced swim test associated with elevated cAMP response element binding protein expression in nucleus accumbens. // J Neurosci. – 2001. – Vol. 21. – P. 7397–7403.

24. Daunais J., McGinty J. The effects of D1 or D2 dopamine receptor blockade on zif/268 and preprodynorphin gene expression in rat forebrain following a short-term cocaine binge. // Brain Res Mol Brain Res. – 1996. – Vol. 35. – N1-2. – P. 237–248.

25. Moratalla R., Xu M., Tonegawa S., Graybiel A. Cellular responses to psychomotor stimulant and neuroleptic drugs are abnormal in mice lacking the D1 dopamine receptor. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. – 1996. – Vol. 93. – N25. – P. 14928–14933.

26. Turchan J., Przewłocka B., Lasoń W., Przewłocki R. Effects of repeated psychostimulant administration on the prodynorphin system activity and

ОБЗОРЫ

91

kappa opioid receptor density in the rat brain. // Neuroscience. – 1998. – Vol. 85. – P. 1051–1059.

27. Fagergren P., Smith H., Daunais J., Nader M., Porrino L., Hurd Y. Temporal upregulation of prodynorphin mRNA in the primate striatum after cocaine self-administration. // Eur J Neurosci. – 2003. – Vol. 17. – P. 2212–2218.

28. Schlussman S., Zhang Y., Yuferov V., LaForge K., Ho A., Kreek M. Acute ‘binge’ cocaine administration elevates dynorphin mRNA in the caudate putamen of C57BL/6J but not 129/J mice. // Brain Res. – 2003. – Vol. 974. – N1–2. – P. 249–253.

29. Schlussman S., Zhou Y., Bailey A., Ho A., Kreek M. Steady-dose and escalating-dose “binge” administration of cocaine alter expression of behavioral stereotypy and striatal preprodynorphin mRNA levels in rats. // Brain Res Bull. – 2005. – Vol. 67. – P. 169–175.

30. Zhou Y., Spangler R., Schlussman S., Yuferov V., Sora I., Ho A., Uhl G., Kreek M. Effects of acute “binge” cocaine on preprodynorphin, preproenkephalin, proopiomelanocortin, and corticotropin-releasing hormone receptor mRNA levels in the striatum and hypothalamic-pituitary-adrenal axis of mu-opioid receptor knockout mice. // Synapse. – 2002. – Vol. 45. – P. 220–229.

31. Zhou Y., Cui C., Schlussman S., Choi J., Ho A., Han J., Kreek M. Effects of cocaine place conditioning, chronic escalating-dose “binge” pattern cocaine administration and acute withdrawal on orexin/hypocretin and preprodynorphin gene expressions in lateral hypothalamus of Fischer and Sprague-Dawley rats. // Neuroscience. – 2008. – Vol. 153. – P. 1225–1234.

32. Hurd Y., Herkenham M. Molecular alterations in the neostriatum of human cocaine addicts. // Synapse. – 1993. – Vol. 13. – P. 357–369.

33. DiChiara G., Imperato A. Opposite effects of mu and kappa opiate agonists on dopamine release in the nucleus accumbens and in the dorsal caudate of freely moving rats. // J Pharmacol Exp Ther. – 1988. – Vol. 244. – N3. – P. 1067– 1080.

34. Koob G. Addiction is a Reward Deficit and Stress Surfeit Disorder. // Front Psychiatry. – 2013. – Vol. 4. – P. 72.

35. Solomon R., Corbit J. An opponent-process theory of motivation. I. Temporal dynamics of affect. // Psychol Rev. – 1974. – Vol. 81. – N2. – P. 119–145.

36. Solomon R. The opponent-process theory of acquired motivation: the costs of pleasure and the benefits of pain. // Am Psychol. – 1980. – Vol. 35. – P. 691–712.

37. Koob G. Neuroadaptive mechanisms of addiction: studies on the extended amygdala. // Eur Neuropsychopharmacology. – 2003. – Vol. 13. – P. 442–452.


92

38. Koob G. Neurocircuitry of alcohol addiction: synthesis from animal models. // Handb Clin Neurol. – 2014. – Vol. 125. – P. 33–54.

39. Koob G., Kreek M. Stress, Dysregulation of Drug Reward Pathways, and the Transition to Drug Dependence. // The American journal of psychiatry. – 2007. – Vol. 164. – N8. – P. 1149–1159.

40. Khantzian E. The self-medication hypothesis of substance use disorders: a reconsideration and recent applications. // Harvard Rev Psychiatry. – 1997. – Vol. 4. – P. 231–244.

41. Carlezon W., Chartoff E. Intracranial self-stimulation (ICSS) in rodents to study the neurobiology of motivation. // Nat Protoc. – 2007. – Vol. 2. – N11. – P. 2987–2995.

42. Markou A., Koob G. Post-cocaine anhedonia: an animal model of cocaine withdrawal. // Neuropsychopharmacology. – 1991. – Vol. 4. – P. 17–26.

43. Paterson N., Myers C., Markou A. Effects of repeated withdrawal from continuous amphetamine administration on brain reward function in rats. // Psychopharmacology (Berl). – 2000. – Vol. 152. – P. 440–446.

44. Schulteis G., Markou A., Gold L., Stinus L., Koob G. Relative sensitivity to naloxone of multiple indices of opiate withdrawal: a quantitative dose-response analysis. // J Pharmacol Exp Ther. – 1994. – Vol. 271. – P. 1391–1398.

45. Gardner E., Vorel S. Cannabinoid transmission and reward-related events. // Neurobiol Dis. – 1998. – Vol. 5. – P. 502–533.

46. Epping-Jordan M., Watkins S., Koob G., Markou A. Dramatic decreases in brain reward function during nicotine withdrawal. // Nature. – 1998. – Vol. 393. – P. 76–79.

47. Schulteis G., Markou A., Cole M., Koob G. Decreased brain reward produced by ethanol withdrawal. // Proc Natl Acad Sci U S A. – 1995. – Vol. 92. – P. 5880–5884.

48. Przewlocka B., Turchan J., Lason W., Przewlocki R. Ethanol withdrawal enhances the prodynorphin system activity in the rat nucleus accumbens. // Neurosci Lett. – 1997. – Vol. 238. – N1–2. – P. 13–16.

49. Walker B., Valdez G., McLaughlin J., Bakalkin G. Targeting dynorphin/kappa opioid receptor systems to treat alcohol abuse and dependence. // Alcohol. – 2012. – Vol. 46. – N4. – P. 359–370.

50. D’Addario C., Caputi F., Rimondini R. Different alcohol exposures induce selective alterations on the expression of dynorphin and nociceptin systems related genes in rat brain. // Addict Biol. – 2013. – Vol. 18. – N3. – P. 425–433.

ОБЗОРЫ

93

51. Kissler J., Sirohi S., Reis D. The one-two punch of alcoholism: role of central amygdala dynorphins/kappa-opioid receptors. // Biol Psychiatry. – 2014. – Vol. 75. – N10. – P. 774–782.

52. Turchan J., Przewlocka B., Toth G., Lason W., Borsodi A., Przewlocki R. The effect of repeated administration of morphine, cocaine and ethanol on mu and delta opioid receptor density in the nucleus accumbens and striatum of the rat. // Neuroscience. – 1999. – Vol. 91. – P. 971–977.

53. Chen F., Lawrence A. Effect of chronic ethanol and withdrawal on the mu-opioid receptor- and 5-Hydroxytryptamine(1A) receptor-stimulated binding of [(35)S]Guanosine-5′-O-(3-thio)triphosphate in the fawn-hooded rat brain: A quantitative autoradiography study. // J Pharmacol Exp Ther. – 2000. – Vol. 293. – P. 159–165.

54. Lindholm S., Werme M., Brene S., Franck J. The selective kappa-opioid receptor agonist U50,488H attenuates voluntary ethanol intake in the rat. // Behavioural Brain Research. – 2001. – Vol. 120. – N2. – P. 137–146.

55. Glick S., Maisonneuve I., Raucci J., Archer S. Kappa opioid inhibition of morphine and cocaine self-administration in rats. // Brain Res. – 1995. – Vol. 681. – P. 147–152.

56. Zapata A., Shippenberg T. Endogenous kappa opioid receptor systems modulate the responsiveness of mesoaccumbal dopamine neurons to ethanol. // Alcohol. Clin. Exp. Res. – 2006. – Vol. 30. – N4. – P. 592–597.

57. Walker B., Koob G. Pharmacological evidence for a motivational role of kappa-opioid systems in ethanol dependence. // Neuropsychopharmacology. – 2008. – Vol. 33. – N3. – P. 643–652.

58. Walker B., Zorrilla E., Koob G. Systemic κ-opioid receptor antagonism by norbinaltorphimine reduces dependence-induced excessive alcohol self-administration in rats. // Addiction Biology. – 2011. – Vol. 16. – P. 116–119.

59. Marinelli P., Funk D., Juzytsch W., Harding S., Rice K., Shaham Y., Le A. The CRF1 receptor antagonist antalarmin attenuates yohimbine-induced increases in operant alcohol self-administration and reinstatement of alcohol seeking in rats. // Psychopharmacology. – 2007. – Vol. 195. – P. 345–355.

60. Chang G., Barson J., Karatayev O., Chang S., Chen Y., Leibowitz S. Effect of chronic ethanol on enkephalin in the hypothalamus and extra-hypothalamic areas. // Alcohol Clin Exp Res. – 2010. – Vol. 34. – P. 761–770.

61. Hölter S., Henniger M, Lipkowski A, Spanagel R. Kappa-opioid receptors and relapse-like drinking in long-term ethanol experienced rats. // Psychopharmacology (Berl). – 2000. – Vol. 153. – P. 93–102.

62. Valdez G., Platt D., Rowlett J., Rüedi-Bettschen D., Spealman R. κ agonist-induced reinstatement of cocaine seeking in squirrel monkeys: A role for


94

opioid and stress-related mechanisms. // J Pharmacol Exp Ther. – 2007. – Vol. 323. – P. 525–533.

63. Funk D., Coen K., Lê A. The role of kappa opioid receptors in stress-induced reinstatement of alcohol seeking in rats. Brain and Behavior. – 2014 – Vol. 4. – N3. – P. 356–367.

64. Beardsley P., Pollard G., Howard J., Carroll F. Effectiveness of analogs of the kappa opioid receptor antagonist (3R)-7-Hydroxy-N-((1S)-1-{[(3R,4R)-4-(3-hydroxyphenyl)-3, 4-dimethyl-1-piperidinyl]methyl}-2-methylpropyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxamide (JDTic) to reduce U50,488-induced diuresis and stress-induced cocaine reinstatement in rats. // Psychopharmacology. – 2010. – Vol. 210. – N2. – P. 189–198.

65. Sperling, R., Gomes S., Sypek E., Carey A., McLaughlin J. Endogenous kappa-opioid mediation of stress-induced potentiation of ethanol-conditioned place preference and self-administration. // Psychopharmacology (Berl). – 2010. – Vol. 210. – N2. – P. 199–209.

66. Bruchas M., Land B., Chavkin C. The dynorphin/kappa opioid system as a modulator of stress-induced and pro-addictive behaviors. // Brain Res. – 2010. – Vol. 1314. – P. 44–55.

67. Zhou Y., Leri F., Grella S., Aldrich J., Kreek M. Involvement of dynorphin and kappa opioid receptor in yohimbine-induced reinstatement of heroin seeking in rats. // Synapse. – 2013. – Vol. 67. – N6. – P. 358–361.

68. Schank J., Goldstein A., Rowe K., King C., Marusich J., Wiley J. The kappa opioid receptor antagonist JDTic attenuates alcohol seeking and withdrawal anxiety. // Addict. Biol. – 2012. – Vol. 17. – P. 634–647.

69. Tzschentke T. Pharmacology and behavioral pharmacology of the mesocortical dopamine system. // Prog Neurobiol. – 2001. – Vol. 63. – N3. – P. 241–320.

70. Xia Y., He L., Whistler J., Hjelmstad G. Acute amphetamine exposure selectively desensitizes kappa-opioid receptors in the nucleus accumbens. // Neuropsychopharmacology. – 2008. – Vol. 33. – N4. – P. 892–900.

71. Urban J., Clarke W., von Zastrow M., Nichols D., Kobilka B., Weinstein H., Javitch J., Roth B., Christopoulos A., Sexton P., Miller K., Spedding M., Mailman R. Functional selectivity and classical concepts of quantitative pharmacology. // J Pharmacol Exp Ther. – 2007. – Vol. 320. – N1. – P. 1–13.

72. Ghanemi A. Targeting G protein coupled receptor-related pathways as emerging molecular therapies. // Saudi Pharm J. – 2015. – Vol. 23. – N2. – P. 115–129.

73. Bart G., Schluger J., Borg L., Ho A., Bidlack J., Kreek M. Nalmefene induced elevation in serum prolactin in normal human volunteers: partial kappa

ОБЗОРЫ

95

opioid agonist activity? // Neuropsychopharmacology. – 2005. – Vol. 30. – N12. – P. 2254–2262.

74. Li G., Aschenbach L., Chen J. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 6α- and 6β-N-Heterocyclic Substituted Naltrexamine Derivatives as µ Opioid Receptor Selective Antagonists. // Journal of medicinal chemistry. – 2009. – Vol. 52. – N.5. – P. 1416–1427.

75. Meyer M., Straughn A., Lo M., Schary W., Whitney C. Bioequivalence, dose-proportionality, and pharmacokinetics of naltrexone after oral administration. // J Clin Psychiatry. – 1984. – Vol. 45. – P. 15–19.

76. Hussain M., Aungst B., Kearney A., Shefter E. Buccal and oral bioavailability of naloxone and naltrexone in rats. // Int J Pharm. – 1987. – Vol. 36. – P. 127–130.

77. Ko M., Divin M., Lee H., Woods J., Traynor J. Differential in vivo potencies of naltrexone and 6beta-naltrexol in the monkey. // J Pharmacol Exp Ther. – 2006. – Vol. 316. – N2. – P. 772–779.

78. Yancey-Wrona J., Raymond T., Mercer H., Sadée W., Bilsky E. 6beta-naltrexol preferentially antagonizes opioid effects on gastrointestinal transit compared to antinociception in mice. // Life Sci. – 2009. – Vol. 85. – N11–12. – P. 413–420.

79. Yancey-Wrona J., Dallaire B., Bilsky E., Bath B., Burkart J., Webster L., Magiera D., Yang X., Phelps M., Sadee W. 6β-naltrexol, a peripherally selective opioid antagonist that inhibits morphine-induced slowing of gastrointestinal transit: an exploratory study. // Pain Med. – 2011. – Vol. 12. – N12. – P. 1727–1737.

80. Ingman K., Hagelberg N., Aalto S., Någren K., Juhakoski A., Karhuvaara S., Kallio A., Oikonen V., Hietala J., Scheinin H. Prolonged central mu-opioid receptor occupancy after single and repeated nalmefene dosing. // Neuropsychopharmacology. – 2005. – Vol. 30. – N12. – P. 2245–2253.

81. Lee M., Wagner H., Tanada S., Frost J., Bice A., Dannals R. Duration of occupancy of opiate receptors by naltrexone. // J Nucl Med. – 1988. – Vol. 29. – N7. – P. 1207–1211.

82. Nealy K., Smith A., Davis S., Smith D., Walker B. Ќ-opioid receptors are implicated in the increased potency of intra-accumbens nalmefene in ethanol-dependent rats. // Neuropharmacology. – 2011. – Vol. 61. – N1–2. – P. 35–42.

83. Carroll F., Carlezon W. Development of Kappa Opioid Receptor Antagonists. // Journal of medicinal chemistry. – 2013. – Vol. 56. – N6. – P. 2178–2195.

84. Urbano M., Guerrero M., Rosen H., Roberts E. Antagonists of the kappa opioid receptor. // Bioorg Med Chem Lett. – 2014. – Vol. 24. – N9. – P. 2021–2032.


85. Ehrich E., Turncliff R., Du Y., Leigh-Pemberton R., Fernandez E., Jones R., Fava M. Evaluation of Opioid Modulation in Major Depressive Disorder. // Neuropsychopharmacology. – 2015. – Vol. 40. – N6. – P. 1448–1455.

86. Mooney J., Nielsen S., Saxon A., Hillhouse M., Thomas C., Hasson A., Ling W. Cocaine Use Reduction with Buprenorphine (CURB): Rationale, design, and methodology. // Contemporary Clinical Trials. – 2013. – Vol. 34. – N2. – P. 196–204.

87. Gerra G., Fantoma A., Zaimovic A. Naltrexone and buprenorphine combina-tion in the treatment of opioid dependence. // J Psychopharmacol. – 2006. – Vol. 20. – N6. – P. 806–814.

88. Koob G., Volkow N. Neurocircuitry of addiction. // Neuropsychopharmacology. – 2010. – Vol. 35. – P. 217–238.

voprosy narkologii n4_2015_nalmefene vs naltrexone

Documents