ldn (low dose naltrexone) variouspatentsandpatentapplications

8/13/2019 LDN (Low Dose Naltrexone) VariousPatentsandPatentApplications

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US 20070259939Al( 1 9 ) United S t a t e s( 1 2 ) Patent Application Publication ( 1 0 ) P u b . N o . : US 2 0 0 7 / 0 2 5 9 9 3 9 A 1S t e b b i n g ( 4 3 ) P u b . D a t e : NOV. , 2007( 5 4 )

( 7 5 )

( 7 3 )

( 2 1 )( 2 2 )

( 6 0 )

USING NALTREXONE AS AMULTI-PURPOSE HEALTH SUPPLEMENTTO IMPROVE THE HUMAN CONDITIONAND PREVENTING MULTIPLE DISEASESAND INFIRMITIES BY STIMULATINGIMMUNE SYSTEM VITALITYANDROBUSTNESSI n v e n t o r : F r a n k l i n L e r o y S t e b b i n g ,N o r f o l k , NE ( U )C o r r e s p o n d e n c e A d d r e s s :BANNER & WITCOFF, LTD.TEN SOUTH WACKER DRIVE, SUITE 3000CHICAGO, IL 6 0 6 0 6A s s i g n e e : ACCELERATED

TECHNOLOGIES, N o r f o l k , N E( U s )

A p p l . N o . : 1 1 / 5 5 0 , 7 4 2F i l e d : O c t . 1 8 , 2006

R e l a t e d US. p p l i c a t i o n DataP r o v i s i o n a l a p p l i c a t i o n N o . 6 0 / 7 9 7 , 5 8 7 , ? l e d on May4 , 2 0 0 6 .

P u b l i c a t i o n C l a s s i ? c a t io n( 5 1 ) I n t . C l .

A 61K 1 / 4 8 5 ( 2 0 0 6 . 0 1 )(52) us. c1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514/410

( 5 7 ) ABSTRACTN a l t r e x o n e h a s b e e n u s e d t o ? g h t e x i s t i n g i n f e c t i o n s , a i ? i ct i o n s , and s u b s t a n c e a b u s e . Embodiments o f t h e c u r r e n ti n v e n t i o n p r o v i d e n a l t r e x o n e a s a p r e v e n t a t i v e m e d i c i n et a k e n d a i l y , u s u a l l y i n t h e l a t e e v e n i n g f o r g r e a t e r e f f i c a c y .I t i s t a k e n i n a loW dose l i k e a v i t a m i n supplement and mayp r e v e n t many d i s e a s e s b y s t i m u l a t i n g t h e immune s y s t e m .The n c r e a s e d e n d o r p h i n l e v e l s r e s u l t i n g from h e u s e o f loWd o s e n a l t r e x o n e may a l s o r e d u c e t h e n e e d f o r p a i n r e l i e fm e d i c a t i o n s , p l u s c o u n t e r t e n d e n c i e s t o W a r d e x p e r i e n c i n gu n d e s i r a b l e moods, s u c h a s d e p r e s s i o n o r a n g e r . I n c r e a s e df e e l i n g s o f W e l l - b e i n g p r o d u c e d b y n a l t r e x o n e may a l s oh a v e f a r - r e a c h i n g e i f e c t s , a s s u g g e s t e d b y s t u d i e s s h o W i n gt h a t p e o p l e W i t h p o s i t i v e a t t i t u d e s r e c o v e r more q u i c k l yf r o m s e r i o u s i l l n e s s e s , f o r e x a m p l e . I n a n o t h e r a s p e c t o f t h ei n v e n t i o n , n a l t r e x o n e may b e u s e d t o p r e v e n t s u b s t a n c ea d d i c t i o n b e f o r e i t e v e r s t a r t s , by b l o c k i n g t h e i n t e r n a lp o s i t i v e r e s p o n s e t h a t n o r m a l l y r e s u l t s f r o m t h e u s e o fc h e m i c a l s u b s t a n c e s .

LI K HERE TO FOLLOW YOUR OWN SEAR HGOOGLE PATENT SEAR H.
https://www.google.com/?tbm=pts#q=LDN+%22Low+dose+Naltrexone%22&tbm=pts&tbs=sbd:1https://www.google.com/?tbm=pts#q=LDN+%22Low+dose+Naltrexone%22&tbm=pts&tbs=sbd:1https://www.google.com/?tbm=pts#q=LDN+%22Low+dose+Naltrexone%22&tbm=pts&tbs=sbd:1https://www.google.com/?tbm=pts#q=LDN+%22Low+dose+Naltrexone%22&tbm=pts&tbs=sbd:1


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USING NALTREXONE AS AMULTI-PURPOSE HEALTH SUPPLEMENTTO IMPROVE THE HUMAN CONDITIONAND PREVENTING MULTIPLE DISEASESAND INFIRMITIES BYSTIMULATINGIMMUNE SYSTEM VITALITYAND

ROBUSTNESSCROSS REFERENCE TO RELATED

APPLICATIONS[ 0 0 0 1 ] T h i s a p p l i c a t i o n c l a i m s p r i o r i t y t o US. r o v i s i o n a lA p p l i c a t i o n N o . 6 0 / 7 9 7 , 5 8 7 ? l e d May , 2 0 0 6 .

FIELD OF THE INVENTION[ 0 0 0 2 ] The i n v e n t i o n r e l a t e s t o h e a l t h s u p p l e m e n t s , i np a r t i c u l a r s u p p l e m e n t s f o r t h e p r e v e n t i o n o f d i s e a s e s a n di n ? r m i t i e s a n d f o r t h e r e d u c t i o n o f s u s c e p t i b i l i t y t o W a r d sc h e m i c a l a d d i c t i o n .

BACKGROUND OF THE RELEVANT ART[ 0 0 0 3 ] T r a d i t i o n a l m e d i c i n e h a s l o n g been o c u s e d on t h ec u r e o f a ? l i c t i o n s a f t e r t h e y a r e r e c o g n i z e d by t h e o n s e t o fsymptoms. A s p e c t s o f t h i s i n v e n t i o n a r e d e d i c a t e d t o t h ep r o p o s i t i o n t h a t i t i s b e t t e r t o p r e v e n t d i s e a s e s t h e n to c u r ethem a f t e r t h e y have become e s t a b l i s h e d . There a r e numerous h e a l t h supplements and vitamins a v a i l a b l e noW h a t a r ej u s t f o r t h e m a i n t e n a n c e a n d / r enhancement o f good e a l t ha n d v i t a l i t y . More a n d more p e o p l e a r e d e s i r o u s o f h o l d i n go n t o v i g o r a n d v i t a l i t y a s t h e y a g e , s u c h a s b a b y b o o m er s .Many p e o p l e a r e d e t e r m i n e d to m a i n t a i n t h e i r h e a l t h andv i t a l i t y f o r a s l o n g a s i t i s p o s s i b l e to d o s o , and i n ? r m i t y i so f t e n n o t a c c e p t e d a s i n e v i t a b l e .[ 0 0 0 4 ] N a l t r e x o n e h a s been s e d i n loW o s e form s i n c e a tl e a s t t h e mid 1980s t o c u r e o r s t a b i l i Z e a groWing l i s t ofa i l m e n t s . I t i s used o r t h e t r e a t m e n t of number o f s e r i o u sd i s e a s e s , s u c h a s some c a n c e r s , H I V , AIDS and m u l t i p l es c l e r o s i s . S t u d i e s have shoWn n a l t r e x o n e t o have a p o s i t i v ee f f e c t i n a s many a s 65% of c a n c e r p a t i e n t s , f o r examples t o p p i n g t h e s p r e a d o f t u m o r s , a s W e l l a s c a u s i n g r e m i s s i o ni n 30% o f t h e p a t i e n t s . LoW d o s e n a l t r e x o n e f u n c t i o n s byb l o c k i n g o p i o i d , o r e n d o r p h i n , r e c e p t o r s i n v a r i o u s t y p e s o fc e l l s . By b l o c k i n g o p i o i d r e c e p t o r s , n a l t r e x o n e a l s o b l o c k st h e r e c e p t i o n o f t h e o p i o i d h o r m o n e s t h a t o u r p i t u i t a r y a n da d r e n a l g l a n d s p r o d u c e : b e t a - e n d o r p h i n a n d m e t e n k e p h a l i n .Many o d y t i s s u e s h a v e r e c e p t o r s f o r t h e s e e n d o r p h i n s a n de n k e p h a l i n s , i n c l u d i n g v i r t u a l l y e v e r y c e l l o f t h e b o d y simmune s y s t e m . When t h e r e c e p t o r s a r e b l o c k e d , t h e bodys i g n a l s a n i n c r e a s e i n e n d o r p h i n p r o d u c t i o n a n d t h e l e v e l o fe n d o r p h i n s r i s e s i n r e a c t i o n . A n i n c r e a s e i n e n d o r p h i n sc a u s e s t h e immune system t o become s t i m u l a t e d and t h e r ef o r e more e f f e c t i v e a t ? g h t i n g i n f e c t i o n . The i n c r e a s e de n d o r p h i n l e v e l may a l s o d u l l o r k i l l p a i n , and o f t e n r e s u l t si n a f e e l i n g o f W e l l - b e i n g b e c a u s e e n d o r p h i n s a r e n a t u r a lmood e l e v a t i n g c h e m i c a l s i n t h e b r a i n . I n c o n t r a s t , s t r e s smay a u s e a marked r e d u c t i o n i n e n d o r p h i n s , Which o f t e nd o e s n o t c o r r e c t i t s e l f n a t u r a l l y , t h u s r e s u l t i n g i n l o W e r e dimmune d e f e n s e s s u s c e p t i b l e to a v a r i e t y o f i l l n e s s e s , s u c ha s autoimmune d i s e a s e s o r c a n c e r . Cancer has o c c a s i o n a l l ybeen o b s e r v e d i n p a t i e n t s a f t e r a b o u t tWo t o s i x y e a r sf o l l o W i n g a p e r i o d o f e x t r e m e s t r e s s .[ 0 0 0 5 ] With e s p e c t t o t h e t r e a t m e n t o f a l c o h o l a d d i c t i o n ,n a l t r e x o n e may be e f f e c t i v e b e c a u s e i t e l i m i n a t e s t h e n e u r a lp o s i t i v e r e i n f o r c e m e n t n o r m a l l y e x p e r i e n c e d i n t h e b r a i n b y

N o v . 8 , 2 0 0 7

b l o c k i n g t h e r e c e p t o r s t h a t p r o v i d e t h e s t i m u l a t o r y e f f e c t f e l tfrom a l c o h o l . A s a r e s u l t o f t h e l a c k o f p o s i t i v e r e i n f o r c em e n t , t h e r e i s no i n t e r n a l i n c e n t i v e t o d r i n k a l c o h o l . N a l t rexone s n o t knoWn o have any i m p o r t a n t s i d e e f f e c t s a t loWd o s e l e v e l s . The FDA p p r o v e d d o s a g e s i Z e f o r t r e a t m e n t o fa l c o h o l dependency i s a 5 0 mg a b l e t , o n c e d a i l y . Whilet a k i n g n a l t r e x o n e a t t h i s d o s a g e l e v e l , i t i s s u g g e s t e d t h a t ac o u n s e l o r s h o u l d b e i n v o l v e d f o r s u p p o r t and a d v i c e ands u p e r v i s i o n . I t a l s o c a n b e g i v e n i n a s l o W r e l e a s e form byi n j e c t i o n o r s u r g i c a l i m p l a n t i f t h e p a t i e n t i s i n c a p a b l e o rc a n n o t b e depended upon o t a k e t h e m e d i c i n e r e g u l a r l y .

SUMMARY OF THE INVENTION[ 0 0 0 6 ] P r e v i o u s l y , n a l t r e x o n e h a d o n l y b e e n u s e d t o ? g h te x i s t i n g i n f e c t i o n s o r a f ? i c t i o n s , o r t o p r e v e n t r e c u r r e n c e . I nc o n t r a s t , e m b o d i m e n t s o f t h i s i n v e n t i o n p r o v i d e n a l t r e x o n ea s a p r e v e n t a t i v e m e d i c i n e t a k e n d a i l y , u s u a l l y i n t h e l a t ee v e n i n g f o r g r e a t e r e f ? c a c y . I t i s t a k e n l i k e a v i t a m i ns u p p l e m e n t a n d may r e v e n t many o f t h e d i s e a s e s t h a t t e n dt o b e s u s c e p t i b l e to a s t r o n g immune s y s t e m .[ 0 0 0 7 ] T h e i n c r e a s e d e n d o r p h i n l e v e l s r e s u l t i n g f r o m t h eu s e o f loW o s e n a l t r e x o n e may l s o r e d u c e t h e need o r p a i nr e l i e f medications a s Well a s counter tendencies toWarde x p e r i e n c i n g u n d e s i r a b l e m o o d s , s u c h as e x c e s s i v e d e p r e ss i o n o r a n g e r . I n c r e a s e d f e e l i n g s o f W e l l - b e i n g may a l s oh a v e f a r - r e a c h i n g e f f e c t s , a s s u g g e s t e d b y s t u d i e s s h o W i n gt h a t p e o p l e W i t h p o s i t i v e a t t i t u d e s r e c o v e r more q u i c k l yf r o m s e r i o u s i l l n e s s e s , f o r e x a m p l e . I n a d d i t i o n , a n y p r ev e n t i o n o f s i c k n e s s Would h a v e t h e a d d i t i o n a l b e n e ? t s o fd e c r e a s i n g t h e u s e o f m e d i c a t i o n s W i t h unWanted i d e e f f e c t sand l o W e r i n g h e a l t h c a r e c o s t s .[ 0 0 0 8 ] I n a s p e c t s o f t h e i n v e n t i o n , n a l t r e x o n e may e u s e dt o p r e v e n t s u b s t a n c e a d d i c t i o n b e f o r e t e v e r s t a r t s , by a k i n g

i t d a i l y . T h i s c o u l d r e s u l t i n g r e a t p e r s o n a l a n d ? n a n c i a ls a v i n g s b y r e d u c i n g t h e o c c u r r e n c e o f a d d i c t i o n a n d t h u s t h en e e d f o r r e h a b i l i t a ti o n p r o g r a m s . U n l i k e e x i s t i n g m e d i c at i o n s such a s Antabuse, a drug t h a t W i l l induce nausea o reven u n c o n s c i o u s n e s s i f i t i s t a k e n f o l l o W e d by a l c o h o lc o n s u m p t i o n , n a l t r e x o n e i s more e f f e c t i v e When a k e n p r i o rt o d r i n k i n g a l c o h o l because t r e d u c e s o r removes t h e d e s i r et o d r i n k .

DETAILED DESCRIPTION OF EMBODIMENTSOF THE INVENTION

[ 0 0 0 9 ] One embodiment o f t h e i n v e n t i o n i s a method o fu s i n g l o W d o s e s o f n a l t r e x o n e t o b l o c k e n d o r p h i n r e c e p t o r si n v a r i o u s body e l l s o f a human r a n i m a l p a t i e n t . When h er e c e p t o r s a r e b l o c k e d , t h e body s i g n a l s a n i n c r e a s e i ne n d o r p h i n p r o d u c t i on a n d t h e l e v e l o f e n d o r p h i n s r i s e s i nr e a c t i o n . The method may c o m p r i s e a d a i l y d o s e o f n a l t rexone a d m i n i s t e r e d t o t h e p a t i e n t , f o r example betWeena p p r o x i m a t e l y 0 . 5 a n d 5 m i l l i g r a m s o f n a l t r e x o n e , a n dp r e f e r a b l y b e t W e e n 1 . 7 5 a n d 4 . 5 m i l l i g r a m s o f n a l t r e x o n e .A n a s p e c t o f t h e i n v e n t i o n p r o v i d e s a d m i n i s t r a t i o n o f t h ed a i l y d o s e o f n a l t r e x o n e i n t h e l a t e e v e n i n g h o u r s , s u c h asbetWeen 6 : 0 0 pm and 2:00 am, s o a s t o block t h e o p i o i dr e c e p t o r s a t a t i m e When e n d o r p h i n s a r e n a t u r a l l y p r o d u c e db y t h e b o d y c i r c a d i a n r h y t h m , u s u a l l y i n t h e e a r l y m o r n i n gbetWeen 2 : 0 0 am nd : 0 0 am, r e g a r d l e s s of Wakefulness o rs l e e p . The r i e f b l o c k a d e o f o p i o i d r e c e p t o r s b e t W e e n 2 am.and 4 am. may produce a p r o l o n g e d s t i m u l a t i o n o f t h eimmune s y s t e m b y c a u s i n g a n i n c r e a s e i n e n d o r p h i n a n de n k e p h a l i n p r o d u c t i o n . I n f a c t , t e s t s h a v e shoWn h a t t a k i n g


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US 007/0259939 A1

s m a l l d o s e s o f n a l t r e x o n e e a c h n i g h t h a s r e s u l t e d i n muchh i g h e r l e v e l s o f b e t a - e n d o r p h i n s c i r c u l a t i n g i n t h e b l o o d i nt h e f o l l o w i n g d a y s , p r o v i d i n g as m u c h a s a 200-300%i n c r e a s e i n p a t i e n t s Who i n i t i a l l y h a d d e ? c i e n t e n d o r p h i nl e v e l s . The n a l t r e x o n e may be t a k e n a s a t a b l e t , c a p s u l e o rd i l u t e d i n l i q u i d , a s l o n g as i t i s p r e s e n t i n a r e a d i l yb i o a v a i l a b l e f o r m .[ 0 0 1 0 ] An embodiment of t h e i n v e n t i o n i s a method t os t i m u l a t e t h e immune s y s t e m o f a p a t i e n t p r i o r t o t h e o n s e to f an l l n e s s v i a a d a i l y d o s e o f n a l t r e x o n e t h a t i s g e n e r a l l yi n t h e r a n g e o f 0 . 5 t o 5 m i l l i g r a m s p e r d o s e , a n d a g a i np r e f e r a b l y b e t W e e n a b o u t 1 . 7 5 a n d 4 . 5 m i l l i g r a m s p e r d o s e .The r e s u l t i n g i n c r e a s e i n e n d o r p h i n s t h u s c a u s e s a s t i m u l at i o n o f immune s y s t e m f u n c t i o n W i t h marked i m p r o v e m e n ti n d i s e a s e ? g h t i n g c a p a b i l i t y . I n a n a s p e c t o f t h e i n v e n t i on ,t h e a d m i n i s t r a t i o n o f a d a i l y d o s e o f n a l t r e x o n e , f o r e x a m p l ei n t h e l a t e e v e n i n g , may r e v e n t t h e o n s e t of an i l l n e s s i n ahuman o r a n i m a l p a t i e n t . The method i n c l u d e s t a k i n g loWd o s e s o f n a l t r e x o n e p r i o r t o p o t e n t i a l l y b e i n g e x p o s e d t oi n f e c t i o u s c o n d i t i o n s , W i t h o r W i t h o u t a d d i t i o n a l medicat i o n s o r v a c c i n a t i o n s t o c a u s e a n t i b o d y p r o d u c t i o n . Ani n c r e a s e i n e n d o r p h i n s r e s u l t i n g f r o m t h e b l o c k a g e o f e n d o rp h i n r e c e p t o r s b y t h e n a l t r e x o n e c a u s e s t h e immune s y s t e mto become more e f f e c t i v e a t ? g h t i n g i n f e c t i o n d u r i n g i t se a r l y s t a g e s . The u s e o f n a l t r e x o n e a s t a u g h t h e r e mayi m p r o v e immune s y s t e m f u n c t i o n , r e s u l t i n g i n a g r e a t l yenhanced a b i l i t y t o f e n d o f f d e b i l i t a t i n g d i s e a s e s s u c h a smany o r m s o f c a n c e r , A I D S , H I V , m u l t i p l e s c l e r o s i s , A L S ,A l Z h e i m e r s D i s e a s e , c h r o n i c f a t i g u e s y n d r o m e , e m p h ys e m a , P a r k i n s o n s D i s e a s e , p r i m a r y l a t e r a l s c l e r o s i s , p s o r i as i s , r h e u m a t o i d a r t h r i t i s , s a r c o i d o s i s a n d s y s t e m i c l u p u s . F o re x a m p l e , c a n c e r c e l l s a r e r o u t i n e l y p r o d u c e d i n t h e b o d y , b u ta h e a l t h y immune s y s t e m g e n e r a l l y k i l l s them as t h e y o c c u r .I n f a c t , e n d o r p h i n s a d d e d t o g r o W i n g human c a n c e r o u st i s s u e i n a l a b o r a t o r y P e t r i d i s h have been o b s e r v e d t o k i l lt h e cancerous t i s s u e . I n c o n t r a s t t o W a i t i n g f o r a d i s e a s e t obecome e s t a b l i s h e d and t h e n t a k i n g s t e p s t o c u r e i t W i t hmedications l i k e n a l t r e x o n e and/or o t h e r means such a ss u r g e r y o r c h e m o t h e r a p y , t h e d i s e a s e may b e p r e v e n t e d .A d d i t i o n a l l y , i f a n i l l n e s s d o e s become s t a b l i s h e d , t h e d a i l yn a l t r e x o n e t h e r a p y may r e d u c e o r e l i m i n a t e t h e need f o rv a r i o u s m e d i c a t i o n s to overcome t h e i l l n e s s because of t h ee n h a n c e d n a t u r a l a b i l i t y o f t h e immune s y s t e m .[ 0 0 1 1 ] An d d i t i o n a l a s p e c t o f t h e i n v e n t i o n i s a method oa l l e v i a t e o r r e d u c e p a i n i n a human o r animal p a t i e n tc o m p r i s i n g a d a i l y a d m i n i s t r a t i o n o f loW d o s e n a l t r e x o n e . An a l t r e x o n e d o s e o f betWeen a b o u t 0 . 5 and 5 m i l l i g r a m s mayb e u s e d , f o r e x a m p l e t a k e n d u r i n g t h e l a t e e v e n i n g s u c h asf rom 6 : 0 0 pm o 2 : 0 0 am, a s d e s c r i b e d a b o v e . The n c r e a s e de n d o r p h i n l e v e l may d u l l o r k i l l p a i n , a s e n d o r p h i n l e v e l sn a t u r a l l y i n c r e a s e When i n j u r y o c c u r s . B e c a u s e n a l t r e x o n es t i m u l a t e s a n e n d o r p h i n i n c r e a s e , n a l t r e x on e t h e r a p y mayr e d u c e a c h e s a n d p a i n s .[ 0 0 1 2 ] The employment o f a d a i l y l o W d o s e o f n a l t r e x o n emay p r e v e n t one o r more p s y c h o l o g i c a l problems i n ahuman, i n an embodiment of h e i n v e n t i o n . T h i s i s due o t h er e s u l t i n g i n c r e a s e o f e n d o r p h i n s , Which a r e n a t u r a l moode l e v a t i n g c h e m i c a l s i n t h e b r a i n . An i n c r e a s e d l e v e l o fe n d o r p h i n s may p r e c l u d e o r p r e v e n t t h e o n s e t o f somem e n t a l d e p r e s s i o n o r a n g e r , f o r e x a m p l e , b e c a u s e e n d o rp h i n s a r e n a t u r a l a n t i - d e p r e s s i v e s and mood n h a n c e r s . A s ar e s u l t o f t h e a b s e n c e o f d e p r e s s i o n a n d i m p r o v e d mood a n d

N o v . 8 , 2 0 0 7

f e e l i n g o f W e l l - b e i n g , n a l t r e x o n e may r e d u c e a n t i - s o c i a lb e h a v i o r W i t h more i n c i d e n c e s o f p o s i t i v e s o c i a l i n t e r a ct i o n s .[ 0 0 1 3 ] N a l t r e x o n e i s a l r e a d y knoWn o h e l p c u r e a d d i c t i v eb e h a v i o r s , s u c h a s a l c o h o l i s m , o p i a t e , n a r c o t i c a n d t o b a c c oa d d i c t i o n . With e s p e c t to t h e t r e a t m e n t o f a l c o h o l a d d i c t i o n ,n a l t r e x o n e may be e f f e c t i v e b e c a u s e i t e l i m i n a t e s t h e n e u r a lp o s i t i v e r e i n f o r c e m e n t n o r m a l l y e x p e r i e n c e d i n t h e b r a i n b yb l o c k i n g t h e r e c e p t o r s t h a t p r o v i d e t h e s t i m u l a t o r y e f f e c t f e l tfrom a l c o h o l . A s a r e s u l t o f t h e l a c k o f p o s i t i v e r e i n f o r c ement, t h e r e i s no i n t e r n a l i n c e n t i v e t o d r i n k a l c o h o l . I n as i m i l a r m a n n e r , i n a n o t h e r embodiment o f t h e i n v e n t i o n , t h ed a i l y a d m i n i s t r a t i o n o f l o W d o s e n a l t r e x o n e may g r e a t l yr e d u c e o r e l i m i n a t e t h e t e n d e n c y t o engage i n a d d i c t i v eb e h a v i o r b y p r e v e n t i n g i t s o n s e t . T h i s may e a c c o m p l i s h e db y d i m i n i s h i n g a n y p o t e n t i a l i n t e r n a l r e W a r d s f o r u s i n gc h e m i c a l s u b s t a n c e s i n t h e ? r s t p l a c e . The l o W d o s a g e o fn a l t r e x o n e , f o r e x a m p l e a r o u n d 4 . 5 mg, h a s b e e n f o u n d t og r e a t l y i n h i b i t a l c o h o l c r a v i n g s . The d i m i n i s h e d d e s i r e f o ra l c o h o l r e s u l t i n g from a loW d o s e o f n a l t r e x o n e may bee f f e c t i v e f o r more t h a n 24 h o u r s , t h u s f o r example a d o s ea d m i n i s t e r e d a t 7 : 0 0 pm ne evening may o n t i n u e t o i n h i b i ta l c o h o l c r a v i n g s t h r o u g h o u t t h e f o l l o W i n g e v e n i n g . A p e r s o ni n need o f c u r b i n g a n a l c o h o l i c a p p e t i t e may t a k e a p i l l ,e i t h e r b e f o r e o r a l o n g W i t h t h e d r i n k , and d i s c o v e r no d e s i r ef o r a second o r t h i r d d r i n k . To f u r t h e r e l i m i n a t e an a l c o h o l i ca p p e t i t e , a s e r i e s o f 1 . 5 mg a l t r e x o n e d o s e s may b e t a k e nW i t h o u t a l c o h o l , s t a r t i n g f o r e x a m p l e a t a b o u t 6 : 0 0 p m .T h r e e d o s e s , f o r a t o t a l o f 4 . 5 mg a l t r e x o n e , may e t a k e n ,f o r example tWo o r t h r e e d o s e s t o g e t h e r o r s i n g l e d o s e s o v e ra p e r i o d o f t i m e , such a s one e r h o u r , a s p r o v i d e s t h e moste f f e c t i v e r e s u l t f o r t h e i n d i v i d u a l .[ 0 0 1 4 ] I t i s knoWn t h a t i t i s v e r y i m p o r t a n t t o have ap o s i t i v e a t t i t u d e a n d o u t l o o k When b a t t l i n g a n d t r e a t i n gs e r i o u s i l l n e s s e s , such s c a n c e r . The outcome s m u c h e t t e ri f t h e p a t i e n t i s u p b e a t a n d o p t i m i s t i c . T h i s i s s i m i l a r t o W h a th a p p e n s t o t h o s e Who t a k e loW d o s e s o f n a l t r e x o n e t o b o o s te n d o r p h i n l e v e l s t o combat d i s e a s e s . The loW d o s e s o fn a l t r e x o n e r a i s e t h e l e v e l o f e n d o r p h i n s , W h i c h e v e n t u a l l yl e a d s t o an i n c r e a s e i n immune system u n c t i o n . E i t h e r Way,n a t u r a l l y o r n a l tr e x o n e i n d u c e d , t h e i n c r e a s e d l e v e l s o fe n d o r p h i n s r e s u l t i n a b e t t e r mood and an i m p r o v e d ,enhanced and more r o b u s t immune s y s t e m f u n c t i o n , Whiche q u a t e s t o a n improved r o g n o s i s d u e t o a g r e a t e r a b i l i t y o ft h e immune system t o overcome and d e f e a t a d i s e a s e . I f ap a t i e n t d o e s n o t h a v e a n a t u r a l l y o p t i m i s t i c a t t i t u d e , n a l t rexone may h e l p p r o v i d e a good d i s p o s i t i o n W i t h t h e sameb e n e ? c i a l r e s u l t s , b y a r t i ? c i a l l y s t i m u l a t i n g t h e i m m u n es y s t e m .[ 0 0 1 5 ] V a r i a t i o n s a n d m o d i ? c a t i o ns o f t h e f o r e g o i n g a r eW i t h i n t h e s c o p e o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n . I t s h o u l d b eu n d e r s t o o d t h a t t h e i n v e n t i o n d i s c l o s e d and de?ned h e r e i nextends t o a l l a l t e r n a t i v e combinations of tWo o r mo re of h ei n d i v i d u a l f e a t u r e s mentioned o r e v i d e n t f rom t h e t e x t . A l lo f t h e s e d i f f e r e n t c o m b i n a t i o n s c o n s t i t u t e v a r i o u s a l t e r n a t i v ea s p e c t s o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n . The embodimentsd e s c r i b e d h e r e i n e x p l a i n t h e b e s t modes knoWn o r p r a c t i ci n g t h e i n v e n t i o n and i l l e n a b l e o t h e r s s k i l l e d i n t h e a r t t ou t i l i Z e t h e i n v e n t i o n . The c l a i m s a r e t o be c o n s t r u e d t oi n c l u d e a l t e r n a t i v e embodiments t o t h e e x t e n t p e r m i t t e d byt h e p r i o r a r t . F o r e x a m p l e , e n d o r p h i n s may e a d m i n i s t e r e dd i r e c t l y Without t h e use of a l t r e x o n e such a s i n t h o s e c a s e sW h e r e a p a t i e n t i s n o t a b l e t o p r o d u c e e n d o r p h i n s b yn a l t r e x o n e s t i m u l a t i o n , o r Where t h e use of n a l t r e x o n e i s


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US 007/0259939 A1

p r e v e n t e d b y o t h e r f a c t o r s . F o r i n s t a n c e , b e c a u s e n a l t r e x o n ei s a n o p i a t e a g o n i s t , i t may o t b e a p p r o p r i a t e t o a d m i n i s t e rn a l t r e x o n e t o a p a t i e n t u s i n g o p i a t e s f o r p a i n m e d i c a ti o n .[ 0 0 1 6 ] V a r i o u s f e a t u r e s o f t h e i n v e n t i o n a r e s e t f o r t h i n t h ef o l l o w i n g c l a i m s .What s c l a i m e d i s :

1 . A ethod t o i n c r e a s e endorphin l e v e l s i n a human o ra n i m a l p a t i e n t c o m p r i s i n g a d a i l y a d m i n i s t r a t i o n o f a d o s e o fbetWeen a b o u t 0 . 5 mg and a b o u t 5 mg a l t r e x o n e .

2 . The method a c c o r d i n g to c l a i m 1 W h e r e i n t h e n a l t r e xone i s a d m i n i s t e r e d to t h e p a t i e n t d u r i n g an e v e n i n g h o u r .3 . The method a c c o r d i n g to c l a i m 2 W h e r e i n t h e e v e n i n gh o u r i s b e t W e e n a p p r o x i m a t e l y 6 : 0 0 pm a n d a p p r o x i m a t e l y2 : 0 0 am .

4 . A ethod t o s t i m u l a t e t h e immune system o f a humano r a n i m a l p a t i e n t p r i o r t o t h e o n s e t o f a n i l l n e s s c o m p r i s i n ga d a i l y a d m i n i s t r a t i o n of a dose of a l t r e x o n e .

5 . The method a c c o r d i n g t o c l a i m 4 W h e r e i n t h e d o s e o fn a l t r e x o n e i s betWeen a b o u t 0 . 5 mg and a b o u t 5 mg.

6 . The method a c c o r d i n g to c l a i m 4 W h e r e i n t h e n a l t r e xone i s a d m i n i s t e r e d to t h e p a t i e n t d u r i n g an e v e n i n g h o u r .7 . The method a c c o r d i n g to c l a i m 6 W h e r e i n t h e e v e n i n gh o u r i s b e t W e e n a p p r o x i m a t e l y 6 : 0 0 pm a n d a p p r o x i m a t e l y2 : 0 0 am .

8 . Amethod o prevent a d d i c t i o n of human r an animalp a t i e n t to a c h e m i c a l s u b s t an c e c o m p r i s i n g a d a i l y admini s t r a t i o n of a dose of a l t r e x o n e .9 . The method a c c o r d i n g to c l a i m 8 W h e r e i n t h e n a l t r e xone i s a d m i n i s t e r e d p r i o r to any u s e of t h e chemical s u bs t a n c e .

1 0 . The method a c c o r d i n g t o c l a i m 8 W h e r e i n t h e d o s e o fn a l t r e x o n e i s betWeen a b o u t 0 . 5 mg and a b o u t 5 mg.

N o v . 8 , 2 0 0 7

1 1 . The method a c c o r d i n g to c l a i m 9 W h e r e i n t h e chemic a l s u b s t a n c e i s an o p i a t e .

1 2 . The method a c c o r d i n g to c l a i m 9 W h e r e i n t h e chemic a l s u b s t a n c e i s a l c o h o l .

1 3 . The method a c c o r d i n g to c l a i m 9 W h e r e i n t h e chemic a l s u b s t a n c e i s n i c o t i n e .

1 4 . A method t o r e d u c e p h y s i c a l p a i n i n a human o ra n i m a l p a t i e n t c o m p r i s i n g a d a i l y a d m i n i s t r a t i o n o f a d o s e o fbetWeen a b o u t 0 . 5 mg and a b o u t 5 mg a l t r e x o n e .

1 5 . The method o f c l a i m 1 4 Wherein t h e n a l t r e x o n e i sa d m i n i s t e r e d t o t h e p a t i e n t d u r i n g a n e v e n i n g h o u r .

1 6 . The method o f c l a i m 1 5 W h e r e i n t h e e v e n i n g h o u r i sb e t W e e n a p p r o x i m a t e l y 6 : 0 0 pm a n d a p p r o x i m a t e l y 2 : 0 0am.

1 7 . A ethod o p r e v e n t t h e o n s e t of l l n e s s i n a h u man ra n i m a l p a t i e n t c o m p r i s i n g a d a i l y a d m i n i s t r a t i o n d u r i n g a ne v e n i n g hour o f a d o s e o f betWeen a b o u t 0 . 5 mg and a b o u t5 mg a l t r e x o n e .

1 8 . The method o f c l a i m 1 7 W h e r e i n t h e e v e n i n g h o u r i sb e t W e e n a p p r o x i m a t e l y 6 : 0 0 pm a n d a p p r o x i m a t e l y 2 : 0 0am.

1 9 . A ethod t o prevent one o r mo re psychologicalp r o b l e m s i n a human p a t i e n t c o m p r i s i n g a d a i l y a d m i n i st r a t i o n of a dose of betWeen a b o u t 0 . 5 mg and a b o u t 5 mgn a l t r e x o n e .

2 0 . The method of claim 19 Wherein t h e one o r mo rep s y c h o l o g i c a l problems a r e s e l e c t e d from t h e g r o u p comp r i s i n g d e p r e s s i o n , a n g e r a n d a n t i - s o c i a l b e h a v i o r .


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US006288074B1( 1 2 ) United States Patent ( 1 0 ) P a t e n t N 0 . : US 6 , 2 8 8 , 0 7 4 B1

B i h a r i ( 4 5 ) D a t e o f P a t e n t : S e p . 1 1 , 2 0 0 1

( 5 4 ) METHOD OF TREATING P r i m a r y ExaminerDWayne C . J o n e sLYMPHOPROLIFERATIVE SYNDROME A s s i s t a n t ExaminerC. D e l a c r o i x - M u i r h e i d

( 7 6 ) I n v e n t o r : Bernard B i h a r i , 2 9 W. 1 5 t h S t . , New ( 7 4 ) A t t o r n e y A g e n t O r Firm_W?liam D a n i e lY o r k , NY U S ) 1 0 0 1 1 ( 5 7 ) A BSTRACT

( * ) N o t i c e : S u b j e c t t o a n y d i s c l a i m e r , t h e t e r m o f t h i sp a t e n t i s e x t e n d e d o r a d j u s t e d u n d e r 3 5 L y m p h o p r o l i f e r a t i v e s y n d r o m e , i n c l u d i n g s u c h d i s e a s e s a sU ~ S ~ C ~ 1 5 4 ( b ) b y 0 d a y S - m a l i g n a n t l y m p h o m a , c h r o n i c l y m p h o c y t i c l e u k e m i a ,

( 2 1 ) A p p L N O : 0 9 / 4 3 9 , 9 8 7 H o d g k i n s l y m p h o m a , a n d n o n - H o d g k i n s l y m p h o m a , i s( 2 2 ) F1 d NOV 1 5 1 9 9 9 t r e a t e d i n human p a t i e n t s b y t h e a d m i n i s t r a t i o n b y a p h a r1 e : . macologically e f f e c t i v e mode o r r o u t e of an e s s e n t i a l l y pure

R e l a t e d U - S - A p p l i c a t i o n D a t a o p i a t e r e c e p t o r a n t a g o n i s t , t y p i ? e d b y N a l t r e x o n e a n d( 6 0 ) P r o v l s l o n a l a p p h c a n o n N O 6 0 / 1 0 8 3 2 8 ? l e d o n N O V 1 7 N a l o x o n e , e x e r t i n g s u b s t a n t i a l l y h i g h e r b l o c k i n g a c t i o n f o r1 9 9 8 .

7 Mu p i a t e r e c e p t o r s i t e s t h a n a g a i n s t D e l t a o p i a t e r e c e p t o rs i t e s a t a loW dose c o n c e n t r a t i o n Which produces t h e r a p e u t i c( ) - 5 1 4 / 2 8 6 ; 5 1 4 / 2 8 1 ; 5 1 4 0 0 5 ; r e s u l t s c o r r e s p o n d i n g t o t h o s e o b t a i n e d b y t h e a d m i n i s t r a( 5 8 ) F i e l d of Search . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514/277, 2 7 9 , non of Naltrexone at a 10W dosage l e v e l 1 n t h e range of 1 ' 0

5 1 4 / 2 8 0 , 2 8 1 , 2 8 2 , 9 0 8 m g . t o 1 0 m g . a n d a t W h i c h D e l t a r e c e p t o r b l o c k i n g a c t i v i t y_ i s a t most s m a l l and Mu r e c e p t o r b l o c k i n g a c t i v i t y i s5 6 R Ct d( ) e e r e n c e s l e s i g n i ? c a n t a n d most r e f e r a b l y s u b s t a n ti a l l y e x c l u s i v e . N a l

U ' S ' PATENT DOCUMENTS t r e x o n e i s s u i t a b l e f o r o r a l a d m i n i s t r a t i o n a n d i s p r e f e r r e d .5,631,263 * 5/1997 Portoghese et a l . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 4 / 2 7 9

* c i t e d by e x a m i n e r 6 C l a i m s , N0 Drawings


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US 6 , 2 8 8 , 0 7 4 B11

METHOD OF TREATINGLYMPHOPROLIFERATIVE SYNDROMECROSS-REFERENCE TO PROVISIONAL

APPLICATIONT h i s a p p l i c a t i o n i s a c o m p l e t e a p p l i c a t i o n o f my p r o v i

s i o n a l a p p l i c a t i o n S e r . N o . 6 0 / 1 0 8 , 8 2 8 , ? l e d N o v . 1 7 , 1 9 9 8 .SPECIFICATION

T h i s i n v e n t i on r e l a t e s t o t h e t r e a t m e n t o f l y m p h o p r o l i fe r a t i v e s y n d r o m e a n d i s c o n c e r n e d s p e c i ? c a l l y W i t h t r e a tm e n t o f t h i s s y n d r o m e , i n c l u d i n g b y s u c h d i s e a s e s as m a l i gn a n t l y m p h o m a , c h r o n i c l y m p h o c y t i c l e u k e m i a , H o d g k i n sl y m p h o m a , a n d n o n - H o d g k i n s l y m p h o m a , b y a d m i n i s t r at i o n o f a n e s s e n t i a l l y p u r e o p i a t e r e c e p t o r a n t a g o n i s t s u c h a sN a l t r e x o n e and Naloxone a t a loW l e v e l d o s a g e .

BACKGROUNDThe u s e o f a n e s s e n t i a l l y p u r e o p i a t e r e c e p t o r a n t a g o n i s ti n t h e t r e a t m e n t o f s e v e r a l d i s e a s e s h a s a l r e a d y b e e n d i s

c l o s e d i n p a t e n t s i n Which am named a s an n v e n t o r . I n US.P a t . No. 4 , 8 8 8 , 3 4 6 , i s s u e d D e c . 1 9 , 1 9 8 9 , t h e t r e a t m e n t Wasf o r t h e a c q u i r e d i m m u n e d e ? c i e n c y s y n d r o m e ( o r A I D S ) i na n y o f i t s knoWn t a t e s , i n c l u d i n g A I D S - r e l a t e d c o m p l e x . I nUS. P a t . N o . 5 , 0 1 3 , 7 3 9 , i s s u e d May , 1 9 9 1 , t h e d i s e a s et r e a t e d Was h r o n i c f a t i g u e syndrome W h i l e i n US. a t . N o .5 , 3 4 6 , 9 0 0 , i s s u e d O c t . 1 8 , 1 9 9 4 , t h e d i s e a s e Was c h r o n i ch e r p e s v i r u s i n f e c t i o n s . I n t h e l a t t e r p a t e n t , e x a m p l e s o ft r e a t m e n t o f m u l t i p l e s c l e r o s i s Was a l s o d i s c l o s e d .

F o r t h e t r e a t m en t o f a l l t h e s e d i s e a s e s , t h e amount o f t h ee s s e n t i a l l y p u r e o p i a t e r e c e p t o r a n t a g o n i s t W a s r e q u i r e d t ob e a t a q u i t e loW l e v e l c o r r e s p o n d i n g i n r e s u l t s t o t h o s eo b t a i n e d by t h e a d m i n i s t r a t i o n o f N a l t r e x o n e a t a d o s a g el e v e l o f from 1 . 0 mg. o 1 0 m g . , p r e f e r a b l y a t a d o s a g e l e v e lo f 1 . 0 mg. t o a b o u t 5 m g . , and most p r e f e r a b l y up t o a b o u t3 . 0 mg. At d o s a g e l e v e l s a b o v e a b o u t 1 0 m g . , n o t o n l y Weret h e d e s i r e d t h e r a p e u t i c r e s u l t s n o t o b t a i n e d b u t t h e e f f e c t o ft h e t r e a t m e n t a p p e a r e d t o b e n e g a t i v e i n a c e r b a t i n g t h ed i s e a s e .

I have noW discovered t h a t a d m i n i s t r a t i o n of an essent i a l l y p u r e o p i a t e r e c e p t o r a n t a g o n i s t g i v e s d e s i r a b l e a n db e n e ? c i a l t h e r a p e u t i c r e s u l t s i n t h e t r e a t m e n t o f a group o fc l o s e l y r e l a t e d m a l i g n a n c i e s knoWn s l y m p h o p r o l i f e r a t i v es y n d r o m e , W h i c h i n c l u d e s m a l i g n a n t l y m p h o m a , c h r o n i cl y m p h o c y t i c l e u k e m i a , H o d g k i n s d i s e a s e ( o r H o d g k i n sl y m p h o m a ) , a n d n o n - H o d g k i n s l y m p h o m a . As h e g e n e r i cname s u g g e s t s , t h e s e d i s e a s e s a r e c h a r a c t e r i Z e d by t h em u l t i p l i c a t i o n o r p r o l i f e r a t i o n o f t i s s u e o f t h e l y m p h a t i cs y s t e m , e s p e c i a l l y l y m p h o c y t e s ( c e l l s ) p r o d u c e d i n t h el y m p h n o d e s . L y m p h o c y t e s a r e i m p o r t a n t c o m p o n e n t s o f t h eh uman im mune r e s p o n s e system and upon exposure t o af o r e i g n a n t i g e n i n t h e human b o d y n a t u r a l l y p r o l i f e r a t e o rm u l t i p l y t o combat t h e a n t i g e n . I n t h i s group o fm a l i g n a n c i e s , t h e p r o l i f e r a t i o n g o e s o u t o f c o n t r o l , r e s u l t i n gi n a n a b n o r m a l l e v e l o f l y m p h o c y t e s i n t h e b l o o d s t r e a m ,e n l a r g e m e n t o f t h e lymph n o d e s d u e t o a c c u m u l a t i o n o f t h el y m p h o c y t e s t h e r e , a n d o t h e r s y m p t o m a t i c c h a r a c t e r i s t i c s .

I n t h e p a s t , t h e s e d i s e a s e s W e r e g e n e r a l l y t r e a t e d byr a d i o l o g y a n d c h e m o t h e r a p y o f t e n e m p l o y i n g a c o m b i n a t i o no f a n t i n e o p l a s t i c a g e n t s . I h a v e d i s c o v e r e d t h a t t h e l y mp h o p r o l i f e r a t i v e s y n d r o m e c a n r e s p o n d t o a n e n t i r e l y d i f

10

1 5

20

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2p a t e n t s d e s p i t e t h e t o t a l l y d i f f e r e n t n a t u r e o f t h e e a r l i e rd i s e a s e s Which d i d n o t i n v o l v e a n y m a l i g n a n t b e h a v i o r .

I t i s n o t p o s s i b l e t o p r o v i d e a n y c o h e r e n t r a t i o n a l e f o r t h et h e r a p e u t i c e f f e c t i v e n e s s o f a n e s s e n t i a l l y p u r e o p i a t e r e c e pt o r a n t a g o n i s t a g a i n s t t h e d i s e a s e s f a l l i n g W i t h i n t h e l y mp h o l i f e r a t i v e s y n d r o m e . I n d e e d , a n y t h e r a p e u t i c a c t i v i t y o ft h e s e a n t a g o n i s t s f o r t h e l y m p h o p r o l i f e r a t i v e s y n d r o m eWould a p p e a r f r o m g e n e r a l p r i n c i p l e s o f immune a c t i o n t ob e h i g h l y u n l i k e l y i f n o t e n t i r e l y o u t o f t h e q u e s t i o n . I t i sg e n e r a l l y b e l i e v e d t h a t t h e i m m u n o c o m p e t e n t a c t i o n o fl y m p h o c y t e s a r i s e s o u t o f some s u r f a c e s t r u c t u r a l f e a tu r e ,u s u a l l y c a l l e d r e c e p t o r , t h a t i s c a p a b l e i n some Way o f r e c o g n i z i n g , p e r h a p s b y c a p t u r e , s o m e s t r u c t u r a l f e a t u r eo f a n i n v a d i n g f o r e i g n a n t i g e n . T h i s r e c o g n i t i o n m e c h a n i s m , W h a t e v e r i t s n a t u r e , i n i t i a t e s t h e p r o d u c t i on o fa n t i b o d i e s e f f e c t i v e a g a i n s t t h e p a r t i c u l a r a n t i g e n . E v e na s s u m i n g t h a t l y m p h o c y t e s h a v e r e c e p t o r s f o r o p i a t e s , i t i sq u i t e p u Z Z l i n g t h a t b l o c k i n g o f t h e s e r e c e p t o r s b y a n o p i a t ea n t a g o n i s t Would i n some Way n t e r f e r e W i t h W h a t e v e r i s t h ec a u s a t i v e f a c t o r o r f a c t o r s i n lymphatic c a n c e r s .

I f a n o c c u r r e n c e o f t h e l y m p h o p r o l i f e r a t i v e syndromec o u l d b e t r a c e d s t r o n g l y t o v i r a l o r b a c t e r i a l a c t i o n and i fsuch a c t i o n i s assumed t o i n v o l v e r e c e p t o r s i t e s onl y m p h o c y t e s , o n e c o u l d p o s s i b l y t h e o r i Z e t h a t a n o p i a t er e c e p t o r a n t a g o n i s t m i g h t b e p r e f e r e n t i a l l y b l o c k i n g s u c hs i t e s a n d p r e v e n t i n g a n y c o n n e c t i o n W i t h v i r a l o r b a c t e r i a lp a r t i c l e s . HoWever, v i r a l a n d b a c t e r i a l s o u r c e s a r e u s u a l l ya c c e p t e d a s h a v i n g a l i m i t e d a s s o c i a t i o n W i t h a n y d i s e a s e o ft h e l y m p h o p r o l i f e r a t i v e s y n d r o m e a n d t h i s t h e o r y t h u s c o u l dh a r d l y a p p l y t o a l l o f t h e d i s e a s e s o f t h i s s y n d r o m e .

I n a n y c a s e , W h i l e s u c h a n a s s o c i a t i o n m i g h t e x p l a i n hoWa d m i n i s t r a t i o n o f a n o p i a t e r e c e p t o r a n t a g o n i s t c o u l d r e d u c et h e l i k e l i h o o d o f t h e o r i g i n a l i n i t i a t i o n o f t h e m a l i g n a n c y , i tWould n o t e x p l a i n hoW s u c h a d m i n i s t r a t i o n c o u l d p r o v i d e at h e r a p e u t i c a c t i o n a f t e r t h e m a l i g n a n c y h a s p r o g r e s s e d t o t h ep o i n t o f t r e a t m e n t . I t i s t r u e f o r l y m p h a t i c c a n c e r s a s f o r a l lc a n c e r s t h a t a t t h e t i m e d i a g n o s i s i s p o s s i b l e , t h e c a n c e r i sn e c e s s a r i l y a t a W e l l - d e v e l o p e d , i f n o t a d v a n c e d , s t a g e o fd e v e l o p m e n t . R e c e p t o r s i t e p r e c l u s i o n c a n n o t t h e r e f o r ee x p l a i n a n i n t e r f e r e n c e W i t h a m a l i g n a n t p r o l i f e r a t i o n o f t h el y m p h o c y t e s . T h i s i s p a r t i c u l a r l y t r u e s i n c e t h e p r e s e n c e o ft h e o p i a t e r e c e p t o r a n t a g o n i s t d o e s n o t a p p e a r t o b l o c kn o r m a l p r o l i f e r a t i o n o f t h e l y m p h o c y t e s i n t h e s y s t e m a n dt h e i r d i f f e r e n t i a t i o n i n t o B- and - t y p e c e l l s a s i s e s s e n t i a l t oa v i a b l e i m m u n e f u n c t i o n .

McLaughlin e t a l h a v e d i s c l o s e d i n US. P a t . N o . 4 , 6 8 9 ,3 3 2 ; among t h e r s , t h a t o p i a t e r e c e p t o r a n t a g o n i s t s . exemp l i ? e d b y N a l t r e x o n e a n d N a l o x o n e , When a d m i n i s t e r e d t oa v a r i e t y o f l i v i n g o r g a n i s m s , i n c l u d i n g t i s s u e a n d c e l l s , c a ne x e r t e i t h e r a groWth a c c e l e r a t i n g o r a g r o W t h i n h i b i t i n ge f f e c t d e p e n d e n t u p o n t h e l e n g t h o f t i m e t h e o p i a t e r e c e p t o rs i t e s o f t h e o r g a n i s m a r e c o m p l e t e l y a n d c o n t i n u o u s l y b l o c k e d o r o c c u p i e d b y t h e a n t a g o n i s t . S p e c i ? c a l l y , a g r o W t ha c c e l e r a t i n g o r promoting a c t i o n o c c u r s W i t h b l o c k a g e f o r ap e r i o d o f a t l e a s t 12 h o u r s p e r d a y , a s c a n be a c h i e v e d W i t ha d o s a g e o f a t l east a b o u t 1 0 mg. and p r e f e r a b l y a b o u t 20mg. p e r d a y , W h e r e a s a g r o W t h i n h i b i t i n g a c t i o n o c c u r s W i t hb l o c k a g e f o r o n l y a p e r i o d o f a b o u t 2 t o 1 2 h o u r s p e r d a y ,a s can be a c h i e v e d With a dosage o f l e s s t h a n 10 mg. doWnt o a b o u t 0 . 1 mg. p e r d a y .The g r o W t h a c c e l e r a t i n g embodiment s s a i d t o b e e f f e ct i v e t o p r o l i f e r a t i o n , m i g r a t i o n , a n d d i f f e r e n t i a t i o n o f c e r


12/47

US 6 , 2 8 8 , 0 7 4 B13

c e l l s o r t i s s u e s c a n b e s u b j e c t to t h e g r o w t h i n h i b i t i n ge m b o d i m e n t , t h e f o c u s o f t h e i n h i b i t i n g embodiment d i sc l o s u r e p a r a l l e l i n g t h e a b o v e e x c e r p t b e i n g o n W e i g h t l o s s o ft h e o r g a n i s m a s a W h o l e . ( S e e c o l . 9 , l i n e s 3245 a n d c o l . 1 0 ,l i n e s 4 5 5 9 . )

I n a d d i t i o n , t h e g r o W t h i n h i b i t i n g a s p e c t i s d e s c r i b e d a s r e l a t e d t o t h e p r e v e n t i o n , t r e a t m e n t a n d c o n t r o l o f c a n c e r ( s e e c o l . 1 0 , l i n e 6 0 c o l . 1 1 , l i n e 4 7 ) , t h e e s s e n t i a l d i s c l os u r e i n t h i s c o n n e c t i o n b e i n g a s f o l l o W s ; The a c t i o n o f t h ecompounds o f t h e i n v e n t i o n c a n b e employed t o t e r m i n a t et h e r a p i d g r o W t h p a t t e r n s o f c a n c e r a n d r e l a t e d a b n o r m a l it i e s . I t s h o u l d b e u n d e r s t o o d , t h a t a r e g i m e o f t h e p r e s e n tcompounds cannot d i s s i p a t e o r reduce a tumor ma ss o r o t h e rm e t a st a s i Z e d g r o W t h . T h e s e compounds c a n o n l y t e r m i n a t et h e g r o W t h o f t h e a b n o r m a l c e l l s a n d i n h i b i t t h e c o n t i n u e dg r o W t h t h e r e o f . H o W e v e r , b y p r e v e n t i n g t u m o r g r o W t h t oc o n t i n u e [ s i c ] , i . e . r e d u c i n g t h e t u m o r b u r d e n , t h e b o d y so W n d e f e n s e mechanism, . e . t h e immune s y s t e m , h a s t h eo p p o r t u n i t y t o r i d t h e body o f t h e c a n c e r o u s g r o W t h W h e t h e rb e n i g n o r m a l i g n a n t . T h i s a s p e c t o f t h e i n v e n t i o n i s p a r t i c ul a r l y s i g n i ? c a n t i n l i g h t o f e a r l y d i a g n o s t i c t e c h n i q u e s W h i c hdo r e d u c e tumor i Z e , o r W i t h p r o c e d u r e s f o r tumor e x c i s i o n .M o r e o v e r , n a l o x o n e , n a l t r e x o n e , o r t h e o t h e r r e l a t e d compounds can be administered a s a prophylaxis t o h u m an o ra n i m a l s u b j e c t s Who may b e e x p o s e d t o p o t e n t i a l l y c a r c i ng e n i c [ s i c ] a g e n t s .

The o n l y c a n c e r s p e c i ? c a l l y i d e n t i ? e d f o r t r e a t m e n t i nMcLaughlin e t a l . p a t e n t i s n e u r o b l a s t o n a i n m i c e , a s i l l u st r a t e d b y s p e c i ? c e x a m p l e s 2 , 3 , a n d 5 , t h e o n l y e x a m p l e sconcerned With c a n c e r . Neuroblastoma i s a r a t h e r r a r e ands p e c i a l t y p e o f c a n c e r , o c c u r r i n g i n t h e s y m p a t h e ti c a u t o n omous nervous s y s t e m , i . e . mainly t h e n e r v e s o f t h e s p i n a lc o l u m n , a n d i s e s s e n t i a l l y l i m i t e d t o young c h i l d r e n up t oa b o u t 1 0 y e a r s o f a g e . E v i d e n c e h a s b e e n r e p o r t e d t h a tn e u r o b l a s t o m a i s p e c u l i a r l y s u s c e p t i b l e t o n a t u r a l immunob i o l o g i c a l r e s i s t a n c e . A c c o r d i n g t o IMMUNOBIOLOGYFOR THE CLINICIAN b y B a r b e r , C o p y r i g h t 1 9 7 7 , J o h nW i l e y & o n s , t h e l y m p h o c y t e s o f d i s e a s e - f r e e m o t h e r s o fyoung n e u r o b l a s t o m a p a t i e n t s h a v e t h e c a p a c i t y t o k i l ln e u r o b l a s t o m a c e l l s e x t r a c t e d from t h e i r d i s e a s e d c h i l d r e nbut had no e f f e c t on normal t i s s u e c e l l s o r tumor c e l l s ofo t h e r t h a n n e u r o b l a s t o m a a n d t h a t l y m p h o c y t e s o f s i b l i n g so f s u c h p a t i e n t s a l s o Were a b l e t o k i l l n e u r o b l a s t o m a c e l l s o ft h e p a t i e n t s . ( C f p . 6 9 ) . T h e s a m e t e x t s t a t e s ( a t p . 1 0 2 ) t h a ti n c i d e n c e o f n e u r o b l a s t o m a n o d u l e s f o u n d by a u t o p s y i s4050 t i m e s g r e a t e r t h a n t h e o v e r a l l i n c i d e n c e o f c l i n ic a l l y d i a g n o s e d n e u r o b l a s t o ma . T h i s o b v i o u s l y s u g g e s t s t h a ta competent immune s y s t e m e x e r t s a s t r o n g c o n t r o l l i n ga c t i o n on neuroblastoma Which s found i n feW o t h e r k i n d sof cancers.

W h i l e t h e r e i s a t e n d e n c y among h e g e n e r a l p u b l i c ( a n de v e n t h e o f t e n e q u a l l y u n i n f o r m e d m e d i a ) t o g e n e r a l i Z eb e t W e e n a l l c a n c e r s , ( a c o n c e p t i o n W h i c h u n f o r t u n a t e l ya p p e a r s t o b e s h a r e d b y M c L a u g h l i n e t a l ) c a n c e r i s , i nf a c t , a c o l l e c t i o n o f many d i s t i n c t m a l i g n a n c i e s , e a c h W i t hi t s u n i q u e c h a r a c t e r i s t i c s , b e h a v i o r , a n d t r e a t m e n t r e s p o n s e( W h i c h i s o n e r e a s o n f o r t h e t o r t u o u s l y s l o W p r o g r e s s i n t h et r e a t m e n t o f c a n c e r ) , a n d t h i s i n d i v i d u a l i s t i c n a t u r e i se s p e c i a l l y a p p l i c a b l e i n t h e c a s e o f n e u r o b l a s t o m a . Onec a n n o t , t h e r e f o r e , r e a s o n a b l y e x t r a p o l a t e f r o m t h e r e s p o n s eo f n e u r o b l a s t o m a to a g i v e n p r o p h y l a x i s t o a s u p p o s i t i o nt h a t a n e n t i r e l y d i f f e r e n t t y p e o f c a n c e r W i l l e x h i b i t t h esame r e s p o n s e a n d t h i s c o n c l u s i o n i s p a r t i c u l a r l y v a l i d i n t h e

10

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55

60

4nism by Which t h e body a t t a c k s a n d c o n t r o l s c a n c e r s g e ne r a l l y . I t i s t h e l y m p h o c y t e s , o r t h e i r d e r i v a t i v e s , W h i c hr e c o g n i Z e t h e f o r e i g n a n t i g e n i c n a t u r e o f c a n c e r c e l l s o r o fa n t i b o d i e s a s s o c i a te d t h e r e W i t h and a t t a c k t h e c a n c e r c e l l s .The r o u t e s e t f o r t h by McLaughlin e t a l . f o r c o n t r o l l i n g c a n c e r by h e i r t r e a t m e n t , as q u o t e d a b o v e , d o e s n o t makes e n s e When t i s t h e lymphocytes t h e m s e l v e s t h a t a r e m a l i gn a n t . HoW a n p r o l i f e r a t i o n o f m a l i g n a n t l y m p h o c y t e s b ei n h i b i t e d W i t h o u t a t t h e same t i m e i n h i b i t i n g t h e n a t u r a lp r o l i f e r a t i o n o f n o r m a l l y m p h o c y t e s e s s e n t i a l t o e f f e c t i v ef u n c t i o n i n g o f t h e immune s y s t e m ? F u r t h e r , i f t h e o b j e c t o ft h e t r e a t m e n t i s , a s s t a t e d , t o reduce t h e e x t e n t o f t h e c a n c e rt o a d e g r e e W i t h i n t h e c a p a c i t y o f t h e immune s y s t e m( l y m p h o c y t e s ) t o c o n t r o l , hoW d o e s a n a c t i v e n o r m a l l y m p h o c y t e r e c o g n i Z e a m a l i g n a n t l y m p h o c y t e ) .

F o r a t l e a s t t h e s e r e a s o n s , t h e r e f o r e , t h e d i s c o v e r y t h a te s s e n t i a l l y p u r e o p i a t e r e c e p t o r a n t a g o n i s t s , s u c h a s n a l t rexone o r n a l o x o n e , e x e r t t h e r a p e u t i c a c t i o n a g a i n s t t h el y m p h o p r o l i f e r a t i v e s y n d r o m e i s b e l i e v e d t o b e u n e x p e c t e di f n o t r e m a r k a b l e .

T h e d i s e a s es u s u a l l y i d e n t i ? e d W i t h i n t h e l y m p h o p r o l i fe r a t i v e s y n d r o m e h a v e b e e n p r e v i o u s l y i d e n t i ? e d a n d t h e i rsymptoms and o t h e r c h a r a c t e r i s t i c s c a n be found i n a b b r ev i a t e d form i n any m e d i c a l e n c y c l o p e d i a , s u c h a s M i l l e rK e a n e E n c y c l o p e d i a & i c t i o n a r y o f M e d i c i n e , N u r s i n g , &A l l i e d H e a l t h , 5 t h E d i t i o n , 1 9 9 2 , W. B . S a u n d e r s C o . o r i nmore expanded form i n any m e d i c a l t e x t , s u c h a s f o re x a m p l e C e c i l E s s e n t i a l s o f M e d i c i n e , b y A n d r e o l i e t a l ,C o p y r i g h t 1 9 8 6 by W. B . S a u n d e r s C o . At r e s e n t , t h e f o u rd i s e a s es i d e n t i ? e d a r e c o n s i d e r e d t o c o n s t i t u t e t h e lymphopr o l i f e r a t i v e syndrome b u t i f o t h e r d i s e a s e s s h o u l d b e c h a ra c t e r i Z e d b y e x c e s s i v e p r o l i f e r a t i o n o f l y m p h o c y t e s , t h e yt o o Would r e s p o n d t o t h e p r e s e n t t h e r a p y a n d s h o u l d b edeemed W i t h i n t h e s c o p e o f t h e i n v e n t i o n .

S i m i l a r l y , W h i l e N a l t r e x o n e a n d Waloxone a r e p r e s e n t l yt h e o n l y e s s e n t i a l l y p u r e o p i a t e r e c e p t o r d r u g s knoWn t oh a v e r e c e i v e d g o v e r n m e n t a p p r o v a l f o r a d m i n i s t r a t i o n t oh u m a n s , i f o t h e r d r u g s e x i s t o r s h o u l d b e d e v e l o p e d e x h i bi t i n g t h e same p r e f e r e n t i a l o r s e l e c t i v e a f f i n i t y f o r Mu v e rD e l t a o p i a t e r e c e p t o r s i t e s , t h e y t o o s h o u l d b e e f f e c t i v e f o rp u r p o s e s o f t h e p r e s e n t method and a r e W i t h i n t h e s c o p e o ft h e i n v e n t i o n . For more d e t a i l s o f t h i s s e l e c t i v e o r p r e f e re n t i a l a c t i o n , r e f e r e n c e may b e h a d t o US. a t . N o . 5 , 0 1 3 ,7 3 9 , t h e r e l e v a n t p o r t i o n s o f W h i c h , i n p a r t i c u l a r c o l . 5 , l i n e1 7 c o l . 6 , l i n e 2 5 , a r e i n c o r p o r a t e d b y r e f e r e n c e .S i m i l a r l y , W h i l e t h e d o s a g e l e v e l s h a v e b e e n b r i e ? ys p e c i ? e d a b o v e , more c o m p l e t e i n f o r m a t i o n a s t o d o s a g el e v e l W h i c h i s a p p l i c a b l e t o t h e p r e s e n t i n v e n t i o n , i s g i v e n i nt h e same - 7 3 9 US. a t e n t , e s p e c i a l l y c o l . 6 , l i n e 59col. ,l i n e 1 7 , Which i s i n c o r p o r a t e d by r e f e r e n c e . I n a s much a sN a l t r e x o n e i s a v a i l a b l e i n a form s u i t a b l e f o r o r a l a d m i n i st r a t i o n and i s recogniZed t o be e f f e c t i v e When s oa d m i n i s t e r e d , i t i s p r e f e r r e d t h a t t h e N a l t r e x o n e b e u t i l i Z e da s t h e o p i a t e a n t a g o n i s t a n d b e a d m i n i s t e r e d o r a l l y , b u tWhere e f f e c t i v e o t h e r a d m i n i s t r a t i o n r o u t e s a r e , i n p r i n c i p l e ,n o t p r e c l u d e d and c a n b e e m p l o y e d . N a l o x o n e , on t h e o t h e rh a n d , h a s n o t g e n e r a l l y p r o v e n t o b e e f f e c t i v e When admini s t e r e d o r a l l y ; i t i s a v a i l a b l e i n a f o r m s u i t a b l e f o r i n j e c t i o na n d i s b e t t e r a d m i n i s t e r e d b y i n j e c t i o n ,

I t i s a l s o p r e f e r r e d t h a t a d m i n i s t r a t i o n t a k e p l a c e i n t h ee v e n i n g h o u r s , a n d p a r t i c u l a r l y a t b e d t i m e , s i n c e t h e a c t i o no f t h e a n t a g o n i s t a p p e a r s t o d e v e l o p more s t r o n g l y When h ep a t i e n t i s s l e e p i n g a n d a t r e s t .

EXAMPLES


13/47

US 6 , 2 8 8 , 0 7 4 B15

s u c c e s s f u l l y t r e a t e d i n t o r e m i ss i o n W i t h c h e m o t h e r a p y b y a no n c o l o g i s t i n a d i f f e r e n t s t a t e . With t h i s t r e a t m e n t , t h es y m p t o m s e x p e r i e n c e d d u r i n g t h e a c t i v e p h a s e o f h e rd i s e a s e , n a m e l y , t u m o r m a s s e s a n d a s s o c i a t e d W e i g h t l o s s ,f e v e r s , l o W e n e r g y , l i f e - t h r e a t e n i n g s y s t e m i c i n f e c t i o n s , a n dm a l a i s e , h a d a l l c l e a r e d a n d s h e e n j o y e d t h i s r e m i s s i o n f o rt h r e e y e a r s . T h e n , h o W ev e r , l y m p h o m a r e a p p e a r e d i n l y m p hg l a n d s i n h e r n e c k , c h e s t , a n d abdomen a n d h e r e a r l i e rs y m p t o m s o f f e v e r s , m a l a i s e , W e i g h t l o s s , r e d u c e d e n e r g y ,a n d i n c r e a s e d v u l n e r a b i l i t y t o s y s t e m i c i n f e c t i o n s r e c u r r e d .Lymph n o d e b i o p s y Was p o s i t i v e f o r lymphoma a n d c h emotherapy Was r e i n s t i t u t e d . She d i d n o t r e s p o n d t o chemot h e r a p y a n d h e r d i s e a s e Was j u d g e d to b e r e s i s t a n t t o t h i st h e r a p y . S i x m o n t h s a f t e r t h i s r e c u r r e n c e b e g a n , h e r W e i g h tl o s s h a d r e a c h e d 2 0 p o u n d s , s h e h a d e n l a r g e d l y m p h n o d e si n h e r a x i l l a a n d g r o i n , a n e n l a r g e d s p l e e n , a n e l e v a t e d W h i t eb l o o d c e l l s c o u n t W i t h a number o f a t y p i c a l l y m p h o c y t e s ,a n d Was n a t u r a l l y q u i t e f r i g h t e n e d a t h e r c o n d i t i o n .

She Was s t a r t e d on N a l t r e x o n e a t 3 mg. by mouth e v e r yn i g h t a t b e d t i m e . A f t e r 3 W e e k s , h e r f e v e r b e g a n t o s u b s i d ea n d a f t e r 3 m o n t h s , a l l o f h e r symptoms h a d c l e a r e d W i t h o u tt r e a t m e n t o t h e r t h a n t h e N a l t r e x o n e . A f t e r a b o u t 4 months o fN a l t r e x o n e t r e a t m e n t , s h e Was e x a m i n e d b y h e r o r i g i n a lo n c o l o g i s t a n d h e r r e l a t e d l a b Work e p e a t e d , W h i c h shoWedt h a t h e r X - r a y a n d b l o o d a b n o r m a l i t i e s h a d c l e a r e d . S h e h a dr e g a i n e d h e r l o s t W e i g h t , Was r e e o f a l l o t h e r symptoms a n dWas a d j u d g e d t o b e i n f u l l r e m i s s i o n . The loW d o s e N a l t rexone t r e a t m e n t has been continued and a f t e r about one y e a r ,s h e r e m a i n s i n r e m i s s i o n .

E x a m p l e 2A 8 y e a r o l d man h a d b e e n d i a g n o s e d by a n o n c o l o g i s t

a s h a v i n g H o d g k i n s d i s e a s e b a s e d o n symptoms o f e n l a r g e dc a n c e r o u s lymph nodes i n t h e p a r a v e r t e b r a l a r e a s o f h i sc h e s t a n d a b d o m e n , a n e n l a r g e d s p l e e n , p o o r a p p e t i t e , a2 0 - p o u n d W e i g h t l o s s , m a l a i s e a n d f e v e r . A f t e r r e c e i v i n gr a d i a t i o n a n d c h e m o t h e r a p y , t h e s e s y m p t o m s c l e a r e d , h i sWeight l o s s Was r e - g a i n e d and h e Was d e c l a r e d t o b e i nr e m i s s i o n . A f t e r a b o u t f o u r y e a r s , h i s symptoms r e c u r r e di n c l u d i n g t h e e n l a r g e d s p l e e n , e n l a r g e d p a r a v e r t e b r a l n o d e si n h i s c h e s t a n d abdomen a s shoWn by X - r a y , t i r e d n e s s , l o s so f a p p e t i t e , a n d W e i g h t l o s s . He Was a g a i n t r e a t e d W i t hchemotherapy W i t h no r e s p o n s e and h e Was a d v i s e d t h a t h i sd i s e a s e become r e s i s t a n t t o c h e m o t h e r a p y .

Some 6 months s u b s e q u e n t t o h i s r e o c c u r r e n c e and a i l e dc h e m o t h e r a p y a n d f o l l o W i n g a neW x a m i n a t i o n con?rmingt h e d i a g n o s i s o f Hodgkins lymphoma, h e Was s t a r t e d onN a l t r e x o n e a t 3 mg. by mouth e v e r y n i g h t a t b e d t i m e . A f t e rf o u r m o n t h s o f t a k i n g N a l t r e x o n e a t t h i s d o s a g e , h i s e n l a r g e dn o d e s a n d s p l e e n s h r a n k t o n o r m a l s i Z e a s r e v e a l e d by X - r a y?lm a n d C t s c a n s , h i s e n e r g y a n d a p p e t i t e r e t u r n e d t o normal

10

1 5

25

35

45

6l e v e l s a n d h i s W e i g h t l o s s r e g a i n e d , At t h i s p o i n t , h e Wasr e e v a l u a t e d by h i s o n c o l o g i s t and Was t o l d h e Was i nr e m i s s i o n . H i s N a l t r e x o n e t h e r a p y h a s c o n t i n u e d f o r a t o t a lo f a b o u t 3 y e a r s a n d h e h a s r e m a i n e d f r e e o f a l l symptoms.D u r i n g t h i s t i m e , X - r a y s a t 6 month i n t e r v a l s a n d CT S c a n sa t 12 month i n t e r v a l s have remained n o r m a l .

E x a m p l e 3AWoman as examined and found o have t h r e e g o l f - b a l l

s i Z e n o d e s i n h e r g r o i n Which o n b i o p s y Were p o s i t i v e f o rnon-Hodgkins lymphoma. When s h e r e f u s e dchemotherapy, s h e Was s t a r t e d on N a l t r e x o n e a t a dosage o f3 m g . b y mouth q h s ( i . e . e v e r y n i g h t a t b e d t i m e ) a n d a f t e r1 2 Weeks e r g r o i n n o d e s d i s a p p e a r e d . S h e c o n t i n u e d on h i sN a l t r e x o n e t r e a t m e n t a n d remained f r e e o f nodes u n t i l h e rd e a t h f o u r y e a r s l a t e r from a r t e r i o s c l e r o t i c h e a r t d i s e a s e( A S H D ) .What s c l a i m e d i s :1 . A ethod o f t r e a t i n g a human p a t i en t s u f f e r i n g f r o ml y m p h o p r o l i f e r a t i v e s y n d r o m e , W h i c h c o m p r i s e s t h e s t e p o fa d m i n i s t e r i n g by p h a r m a c o l o g i c a l l y e f f e c t i v e mode o s a i dp a t i e n t a t h e r a p e u t i c a l l y e f f e c t i v e d o s e o f a t h e r a p e u t i c a g e n tc o n s i s t i n g e s s e n t i a l l y o f a n e s s e n t i a l l y p u r e o p i a t e r e c e p t o ra n t a g o n i s t h a v i n g a s e l e c t i v e l y h i g h e r b l o c k i n g a c t i o na g a i n s t Mu p i a t e r e c e p t o r s t h a n a g a i n s t D e l t a r e c e p t o r s , t h ea m o u n t o f s a i d d o s e b e i n g s e l e c t e d t o p r o d u c e t h e r a p e u t i cr e s u l t s s u b s t a n t i a l l y c o r r e s p o n d i n g t o t h o s e p r o d u c e d b yN a l t r e x o n e When a d m i n i s t e r e d i n t h e r a n g e o f a b o u t 1 mg oa b o u t 1 0 mg e r d a y .2 . The method o f c l a i m 1 W h e r e i n s a i d l y m p h o p r o l i f e r at i v e s y n d r o m e i s s e l e c t e d f r o m t h e g r o u p c o n s i s t i n g o fl y m p h o m a , c h r o n i c l y m p h o c y t i c l e u k e m i a , H o d g k i n s l y mp h o m a a n d n o n - H o d g k i n s l y m p h o m a .

3 . The method o f c l a i m 1 W h e r e i n s a i d a n t a g o n i s t i sa d m i n i s t e r e d a t b e d t i m e o f t h e p a t i e n t .4 . A ethod o f t r e a t i n g a human p a t i en t s u f f e r i n g f r o ml y m p h o p r o l i f e r a t i v e s y n d r o m e , W h i c h c o m p r i s e s t h e s t e p o fa d m i n i s t e r i n g by p h a r m a c o l o g i c a l l y e f f e c t i v e mode o s a i dp a t i e n t a t h e r a p e u t i c a g e n t c o n s i s t i n g e s s e n t i a l l y o f a ne s s e n t i a l l y p u r e o p i a t e r e c e p t o r a n t a g o n i s t h a v i n g a s e l e ct i v e l y h i g h e r b l o c k i n g a c t i o n a g a i n s t Mu p i a t e r e c e p t o r st h a n a g a i n s t D e l t a r e c e p t o r s i n a n amount Which s e f f e c t i v et o e x e r t a s u b s t a n t i a l l y h i g h e r o p i a t e b l o c k i n g a c t i o n a g a i n s tMu e c e p t o r s t h a n a g a i n s t D e l t a r e c e p t o r s .5 . T h e m e t h o d o f c l a i m 4 , W h e r e i n s a i d o p i a t e r e c e p t o ra n t a g o n i s t i s e i t h e r n a l t r e x o n e o r n a l o x o n e .6 . The method o f c l a i m 4 W h e r e i n s a i d l y m p h o p r o l i f e r at i v e s y n d r o m e i s s e l e c t e d f r o m t h e g r o u p c o n s i s t i n g o fl y m p h o m a , c h r o n i c l y m p h o c y t i c l e u k e m i a , H o d g k i n s l y mp h o m a a n d n o n - H o d g k i n s l y m p h o m a .

* * * * *


14/47

US008067430B1

( 1 2 ) United S t a t e s PatentUgen t a ] . US , 0 6 7 , 4 3 0 B1N o v . 2 9 , 2 0 1 1( 1 0 ) Patent N 0 . :( 4 5 ) Date o f P a t e n t :

( 5 4 ) ANTI-HIV ACTIVITYOF THE PIOIDANTAGONIST NALOXONE

( 7 5 ) I n v e n t o r s : K e n n e t h E . U g e n , T a m p a , FL ( U S ) ;S t e v e n S p e c t e r , T a m p a , FL U S ) ; S u s a nB . N y l a n d , H e r s h e y , PA U S ) ; ChuanhaiC a o , T a m p a , FL ( U S )

( 7 3 ) A s s i g n e e: U n i v e r s i t y o f S o u t h F l o r i d a , T a m p a , FL( U s )

( * ) N o t i c e : S u b j e c t t o a n y d i s c l a i m e r , t h e t e r m o f h i sp a t e n t i s e x t e n d e d o r a d j u s t e d u n d e r 3 5U . S . C . 1 5 4 ( b ) b y 1 3 6 3 d a y s .

( 2 1 ) A p p 1 . N 0 . : 1 0 / 9 0 2 , 4 7 1( 2 2 ) F i l e d : J u l . 2 9 , 2 0 0 4

R e l a t e d US. p p l i c a t i o n Data( 6 0 ) P r o v i s i o n a l a p p l i c a t i o n N o . 6 0 /4 8 1 , 1 5 6 , ? l e d on u l .2 9 , 2 0 0 3 .( 5 1 ) I n t . C l .A 61K 1 / 4 8 5 ( 2 0 0 6 . 0 1 )(52) US. Cl. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514/282(58) Field of Classi?cation Sear c h . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1 4 / 2 8 2

S e e a p p l i c a t i o n ? l e f o r c o m p l e t e s e a r c h h i s t o r y .( 5 6 ) R e f e r e n c e s C i t e d

U . S . PATENTDOCUMENTS4, 5 4 6 , 10 3 A * 1 0/ 1 9 85 Huebner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514/2824,888,346 A * 12/1989 Bihari et a l . . 514/2822003/0069263 A1 4 / 2 0 0 3 B r e d e r e t a l . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1 4 / 2 8 2

2003/0105121 A1 6/2003 Bihari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514/282OTHERPUBLICATIONS

De C l e r c q , E r i c . New D e v e l o p m e n t s i n a n t i - H I V c h e m o t h e r a p y .B i o c h i m i c a e t B i o p h y s i c a A c t a . 2 0 0 2 . v o l . 1 5 8 7 . p p . 2 5 8 - 2 7 5 . *

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w w n w u: w 0 H1 0M o l a r 0 4 ) cunmnmlnm l Ndnmneml

Ema r AZT Ti-tmemMF I V - I mumu. n m- Auivmy

M u n l l le u u m m u l m no n a a a s s a a s s i

S c h m i d t , W i l l i a m K . A l v i m o p a n (ADL 8 - 2 6 9 8 ) i s a N o v e l P e r i p he r a l O p i o i d n t a g o n i s t . The m e r i c a n J o u r n a l o f S u r g e r y . 2 0 0 1 . v o l .1 8 2 , S u p p l t o N o v . 2 0 0 1 ) . p p . 2 7 S - 3 8 S . *S u z u k i e t a l , Methadone i n d u c e s CCR5 and p r o m o t e s AIDS v i r u si n f e c t i o n , FEBS L e t t e r s , 519 2 0 0 2 , p p . 1 7 3 - 1 7 7 . *Medicinenet D e ? n i t i o n o f H T L V - I I I , r e t r i e v e d from h e i n t e r n e t o nMay 1 4 , 2 0 1 0 , HTML: h t t p : / / W W W . m e d t e r m s . c o m / s c r i p t / m a i n / a r t .a s p ? a r t i c l e k e } P 3 8 5 5 8 . *S c h a f e r e t a l . D r u g D i s c o v e r y T o d a y 2 0 0 8 , 1 3 ( 2 1 / 2 2 ) , 9 l 3 - 9 l 6 . *H o r i g e t a l . J o u r n a l o f T r a n s l a t i o n a l M e d i c i n e 2 0 0 4 , 2 ( 4 4 ) . *Ando t a l . ( R e m i n g t o n : The s c i e n c e a n d p r a c t i c e o f p h a r m a c y , 2 0 t hE d i t i o n , p p . 7 0 4 - 7 1 2 ) . *G e k k e r , Ganya t a l . , N a l t r e x o n e P o t e n t i a t e s A n t i - H I V - l A c t i v i t y o fA n t i r e t r o v i r a l D r u g s i n CD4+ y m p h o c y t e C u l t u r e s , D r u g a n d A l c oh o l D e p e n d e n c e , 2 0 0 1 , 2 5 7 - 2 6 3 , v o l . 6 4 .H o , W e n - Z h e t a l . , M e t h y l n al t r e x o n e A n t a g o n i Z e s O p i o i d - M e d i a t e dEnhancement o f HIV I n f e c t i o n , The J o u r n a l o f P h a r m a c o l o g y a n dE x p . T h e r a p e u t i c s , 2 0 0 3 , 1 1 5 8 - 1 1 6 2 , 3 0 7 ( 3 ) .G e k k e r , G . e t a l . J u n . 2 0 0 2 . Naloxone o t e n t i a te s A n t i - H I V - l A c t i vi t y o f n t i r e t r o v i r a l D r u g s i n CD4+ L y m p h o c y t e C u l t u r e s . I n t e r n at i o n a l J o u r n a l o f I n f e c t i o u s D i s e a s e s . v o l . 6 . S u p p l . 2 . p p . S l 4 - S l 5 .G e k k e r , G . e t a l . J a n . 2 0 0 1 . N a l t r e x o n e P o t e n t i a t e s A n t i - H I V - lA c t i v i t y o f A n t i r e t r o v i r a l D r u g s i n CD4+ L y m p h o c y t e C u l t u r e s . Drug a n d A l c o h o l D e p e n d e n c e . v o l . 6 4 . p p . 2 5 7 - 2 6 3 .Brown et a l . 2 0 0 9 . Low-Dose N a l t r e x o n e f o r D i s e a s e P r e v e n t i o na n d Q u a l i t y o f L i f e . M e d i c a l H y p o t h e s e s . v o l . 7 2 . N o . 3 . p p . 3 3 33 3 7 .Wang t a l . 2 0 0 7 . D i f f r e r e n t E f f e c t s o f O p i o i d A n t a g o n i s t s o n M u - ,D e l t a - , a n d K a p p a - O p i o i d R e c e p t o r s W i t h a n d W i t h o u t A g o n i s tP r e t r e a t m e n t . The J o u r n a l o f P h a r m a c o l o g y a n d E x p e r i m e n t a lT h e r a p e u t i c s . v o l . 3 2 1 . No. . p p . 5 4 4 - 5 5 2 .

( C o n t i n u e d )Primary Examiner* e f f r e y S LundgrenAssistant Examiner*avitha Rao( 7 4 ) A t t o r n ey , A g e n t , o r Firm * ichele L . LaWson; Smith& o p e n , PA.( 5 7 ) ABSTRACTA ethod o f r e a t i n g HIV n f e c t i o n b y u s i n g t h e n o v e l a n t iHIV c t i v i t y o f h e o p i o i d a n t a g o n i s t n a l o x o n e .

2 C l a i m s , 4 Drawing S h e e t sFenzm nm no RTmMtyA u n c t i o n 0 1 N mn- 'hlnmcm: now

8

6 8 8 3mm b i t i o nfT M M Kn55

or n MnyTrutmenlmm

RT - memo mmt?mue I n l v i l y mnsllEd B l l l m l t l / m l )


15/47

US , 0 6 7 , 4 3 0 B1P a g e 2

OTHERPUBLICATIONS N a l o X o n e t Mu, e l t a , a n d Kappa p i o i d R e c e p t o r s . . M e d . Chem.1. 50. . 2254-2258.Peng t a l . 2 0 0 7. P h a r m a c o l o g i c a l P r o p e i t i e s o f B i v a l e n t L i g a n d s V 0 pp

C o n t a i n i n g B u t o r p h a n L i n k e d t o N a l b u p h i n e , N a l t r e X o n e , a n d * C i t e d by e x a m i n e r


16/47

S h e e t 1 o f 4 US , 0 6 7 , 4 3 0 B 1

P e r c e n t I n h i b i t i o n o f RT c t i v i t yas A Function of Naloxcna Treatment Doses

Lc

mwM mmNm0me

mn

. mm. . _ . m

t

mmw

@l u n

n

Mw\ I nI Ur .r Ayw

hm H w 9 B 7 6 5 M 5 lH H W 9 6 7 6 5 4 3 2 E 2 2E0o E n E c - E .u m s 2 3 4E0Q F E E S. 5 2

US. Patent N o v . 2 9 , 2 0 1 1

F GU R E I A- DE f f e c t o f Naioxone Treatment ofHIV-1 Infected C e l l s on RT A c t i v i t y

0De 16 1 o 10M o l a r ( M ) C o n c e n t r a t i o n s o f N a l o x o n e - H C I

103

E f f e c t O f A Z T Treatment o fH I V - 1 I n f e c t e d C e l l s on RT A c t i v i t y

10

2 0 01901801701 6 0150I40130120I 10I009 0

w o o o m o o o w t o v w7 . 18 7

M o l a r ( M ) Concentrauons o f AZT M o i a r ( M ) C o n c e n t r a t i o n s o f AZTRT - reverse t r a n s c r i p t a s e ( a c t i v i t y measured as m i l I u n I t s / m l )A Z T - azidothymldine ( z i d o v u d i n e )m U / r n l - milliunitslmlSD - standard deviation


17/47

US. Patent N o v . 2 9 , 2 0 1 1 S h e e t 2 o f 4 US , 0 6 7 , 4 3 0 B 1

FIGURE 2A and BPercent n h i b i t i o n o f Recombinant RTActivity as A unction of Nal o xone

E f f e c t o f Naloxone Treatment Treatment DOSESon Recombinant RT c t i v i t y

A

1 0 1 1 1 6 1 0 1 0 1 0 1 6

M e a nTc t i v i t ym u / m i }D11 Q 0 .1 o 1 0 1 1 | ] 9 1 0 1 0 1 0 1 0 1 oMolar coneantrations o i Naloxone-HCL

1 6 1 6 6 1 6 4Molar Concentrations f Naioxone-HCL

l i i i e a ne c a nn h i b i t i o nfTc t i v i t y

mU/mi = miliiunits/mli n d i v i d u a l v a l u e l a b e l s a r e shown above each bar


18/47


In

E f f e c t o f naloxone o r A ZT treatment o f H I V - 1 i n f e c t e d ong p 1 2 0 e x p r e s s i o nK e y :Std = p r o t e i n m o l e c u l a r weight s t a n d a r d o f 9 8 K B n s i z e


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FlGURE 4

MoiuOonomrations(M)>io w ' 5 s 0 4 1 0 1 o ~ 8 i 0 i 6 1 0 V C 0 C 1 1 5 'o f Naloxore

R T - P C R a m p ? f i c a ti o n o f H N - l g p 4 l ( p r o m i n e n tw h i t e b a n d s i n e a c h l a n e ) f r o m HIV-MN i n f e c t e dS u p ' l ' i c e l l s t r e a t e d w i t h n a l o x o n e a t a r a n g e o fm o l a r c o n c e n t r a t i o n s .VC = v i r u s c o n t r o l ( n o t r e a t m e n t w i t h d r u g )CC = c e l l c o n t r o l ( c e l l s n o t i n f e c t e d w i t h H I V - 1 )Marker = DNA o l e c u l a r weight markers o f d i f f e r e n t s i z e s


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US 8 , 0 6 7 , 4 3 0 B11

ANTI-HIVACTIVITYOF THE OPIOIDANTAGONIST NALOXONE

CROSS REFERENCETORELATEDAPPLICATIONS

T h i s a p p l i c a t i o n c l a i m s p r i o r i t y t o US. r o v i s i o n a l P a t e n tA p p l i c a t i o n No. 6 0 / 4 8 1 , 1 5 6 o f t h e same i t l e and by h e samei n v e n t o r s , ? l e d J u l . 2 9 , 2 0 0 3 .GOVERNMENT SUPPORT

N a t i o n a l R e s e a r c h S e r v i c e Award (NRDA)4Grant N o .DA05913.

BACKGROUND OF THEINVENTIONT h e p a n d e mi c o f A I D S ( A c q u i r e d I m m u n o d e ? c i e n c y S y n

d r o m e ) r e p r e s e n t s o n e o f t h e g r e a t e s t c h a l l e n g e s f a c e d b yb i o m e d i c a l s c i e n c e . A l t h o u g h AIDS a s b e e n k e p t i n c h e c k ,to a c e r t a i n d e g r e e , i n t h e U. . t h r o u g h t h e u s e o f a n t i r e t r o v i r a lt h e r a p y , i n f e c t i o n s s t i l l o c c u r and n o t a l l Americans havea c c e s s t o a p p r o p r i a t e t h e r a p i e s . I n o t h e r p a r t s o f t h e W o r l d ,p a r t i c u l a r l y A f r i c a , AIDS i s d e v a s t a t i n g W i t h i n f e c t i o n so c c u r r i n g a t an unchecked a t e . I n a d d i t i o n , i n t h o s e i n f e c t e dr e g i o n s , s o p h i s t i c a t e d a n t i r e t r o v i r a l t h e r a p y i s n o t a v a i l a b l eW h i c h o f t e n r e s u l t s i n h i g h a n d o f t e n r a p i d m o r t a l i t y .

S h o r t o f t h e a v a i l a b i l i t y o f a n e f f e c t i v e v a c c i n e i t i s a b s ol u t e l y e s s e n t i a l t o d e v e l o p n e W , e f f e c t i v e a n d e c o n o m i c a l d r u gt h e r a p i e s . T h i s s p a r t i c u l a r l y i m p o r t a n t b e c a u s e o f h e a b i l i t yo f t h e human i m m u n o d e ? c i e n c y v i r u s ( H I V ) , t h e c a u s a t i v ea g e n t f o r AIDS, t o become e s i s t a n t t o some e f f e c t i v e t h e r ap i e s .One o f t h e p r o b l e m s W i t h t h e g e n e r a t i o n o f neW d r u gt h e r a p i e s a g a i n s t HIV s t h e d e v e l o p m e n t o f e s i s t a n c e b y t h e

v i r u s t o t h e t h e r a p y . U n f o r t u n a t e l y , t h e d e v e l o p m e n t o f e s i st a n c e h a s become s e r i o u s problem i t h AZT Z i d o v u d i n e ) .R e s i s t an t v i r u s e s a r e a l s o d e v e l o p i n g a g a i n s t t h e neWer r ot e a s e i n h i b i t o r d r u g t h e r a p i e s . W i t h t h e d e v e l o p m e n t o f e s i st a n c e i t i s c r i t i c a l t o c o n t i n u a l l y d e v e l o p neW d r u g t h e r a p i e sa g a i n s t HIV. h e r e f o r e , What r e needed r e n o v e l e f ? c a c i o u sd r u g t h e r a p i e s f o r t h e t r e a t m e n t o f HIV n f e c t i o n a n d AIDS.

SUMMARY OF INVENTIONT h i s i n v e n t i o n d e sc r i b e s t h e d i s c o v e r y o f n o v e l a n t i - H I Va c t i v i t y f o r n a l o x o n e h y d r o c h l o r i d e , N A RC A N, h i c h s c u rr e n t l y u s e d t o t r e a t o p i o i d a b u s e ( m o r p h i n e , h e r o i n , e t c . ) .I n one embodiment t h e i n v e n t i v e method r o v i d e s f o r t h e

t r e a t m e n t o f a p a t i e n t , i n f e c t e d W i t h a v i r u s , c o m p r i s i n g t h es t e p o f a d m i n i s t e r i n g t o t h e p a t i e n t a t h e r a p e u t i c a l l y e f f e c t i v eamount f a n o p i o i d a n t a g o n i s t . The a r g e t v i r u s i s t h e humani m m u n o d e ? c i e n c y v i r u s ( H I V ) a n d t h e o p i o i d a n t a g o n i s t i sn a l o x o n e h y d r o c h l o r i d e .

I n a n o t h e r e m b o d i m e n t , p r o v i d e d i s a method f i n h i b i t i n gr e v e r s e t r a n s c r i p t a s e a c t i v i t y i n a c e l l i n f e c t e d W i t h t h e humani m m u n o d e ? c i e n c y v i r u s ( H I V ) c o m p r i s i n g t h e s t e p o f c o nt a c t i n g t h e i n f e c t e d W i t h a t h e r a p e u t i c a l l y e f f e c t i v e amount fn a l o x o n e h y d r o c h l o r i d e .

Another embodiment o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n i n c l u d e s amethod o f m o d u l a t i n g t h e e x p r e s s i o n o f a c o a t p r o t e i n o f av i r u s c o m p r i s i n g t h e s t e p o f c o n t a c t i n g t h e v i r u s W i t h a t h e r ap e u t i c a l l y e f f e c t i v e a m o u n t o f n a l o x o n e h y d r o c h l o r i d e ,W h e r e i n t h e c o a t p r o t e i n o f t h e v i r u s i s c h o s e n from h e g r o u pc o n s i s t i n g o f g p 4 1 a n d g p 1 2 0 .

20

25

30

35

4 0

45

50

55

60

6 5

2I n y e t a n o t h e r embodiment, p r o v i d e d i s a n a n t i v i r a l comp o u n d c o m p r i s i n g a n o p i o i d a n t a g o n i s t , W h e r e i n t h e o p i o i da n t a g o n i s t i s n a l o x o n e h y d r o c h l o r i d e .

BRIEF DESCRIPTIONOF THEDRAWINGSF o r a f u l l e r u n d e r s t a n d i n g o f t h e n a t u r e and o b j e c t s o f t h e

i n v e n t i o n , r e f e r e n c e s h o u l d b e made o t h e f o l l o W i n g d e t a i l e dd e s c r i p t i o n , t a k e n i n c o n n e c t i o n W i t h t h e a c c o m p a n y i n gd r a W i n g s , i n W h i c h :

F I G . 1 ( A - D ) shoWs t h e r e s u l t s o f t h e d i f f e r e n t i a l e f f e c t o fa range of molar c o n c e n t r a t i o n s of naloxone o r AZT onr e v e r s e t r a n s c r i p t a s e a c t i v i t y i n HIV n f e c t e d c e l l s :

F I G . 1A h o W s t h e RT c t i v i t y i n HIV-MN n f e c t e d S u p t 1c e l l s t r e a t e d W i t h d i f f e r e n t molar o n c e n t r a t i o n s o f a l o x o n e .The a t a d e m o n s t r a t e t h a t a s t h e t r e a t m e n t dose of naloxonei n c r e a s e s from 1 0 - 1 1 t o 1 0 - 4 M T c t i v i t y d e c r e a s e s . Thecolumn i n t h e g r a p h l a b e l e d 0 i s t h e c o n t r o l ( i . e . n o d r u gt r e a t m e n t ) .F I G . 1B shoWs t h e % e c r e a s e i n RT a c t i v i t y f o r t h e d i ff e r e n t t r e a t m e n t d o s e s compared t o t h e RT a c t i v i t y i n t h ec o n t r o l .

FIGS. 1C and 1D shoW e s u l t s from h e t r e a t m e n t of HIVMN n f e c t e d S u p t 1 c e l l s W i t h an d e n t i c a l molar o s e r a n g eo f t h e e s t a b l i s h e d a n t i - H I V d r u g AZT.

FIGS. 2A and 2 B summariZe t h e r e s u l t s o f t h e e f f e c t o fd i f f e r e n t molar c o n c e n t r a t i o n s of naloxone on recombinantRT t h a t i s , p r o t e i n n o t W i t h i n t h e HIV i r a l l y s a t e ) . A n a l ogous t o t h e e f f e c t s on RT n HIV, naloxone demonstrated ad i r e c t i n h i b i t o r y e f f e c t on R T .

F I G . 3 s h o W s t h e i m m u n o b l o t ( W e s t e r n b l o t ) r e s u l t s u s i n gl y s a t e s f r o m HIV n f e c t e d S u p t 1 c e l l s t h a t h a d b e e n t r e a t e dWith d i f f e r e n t molar c o n c e n t r a t i o n s of i t h e r AZT r n a l o xo n e . The e x p r e s s i o n o f t h e e s s e n t i a l HIV o a t p r o t e i n gp120i s m e a s u r e d by h i s t e c h n i q u e . W e s t e r n B l o t a n a l y s i s o f p 2 0d e t e c t e d W i t h a m u r i n e a n t i - g p 1 2 0 m o n o c l o n a l a n t i b o d y fromHIV-1 i n f e c t e d c e l l s t r e a t e d With naloxone o r A ZT . HIV-MNi n f e c t e d S u p t 1 c e l l s t r e a t e d W i l l d i f f e r e n t molar c o n c e n t r at i o n s of naloxone o r AZT. C e l l s Were l y s e d a t 3 d a y s a f t e ri n f e c t i o n o f t h e c e l l s W i t h c e l l f r e e HIV-1MN and 1 0 0 pg o ft h e l y s a t e Was loaded o n t o SDS-PAGE, t r a n s f e r r e d o n t o aHybond ECL membrane a n d d e t e c t e d W i t h a n a n t i - g p 1 2 0m o n o c l o n a l a n t i b o d y . V C q / i r a l c o n t r o l ( i n f e c t e d c e l l s W i t hn o d r u g t r e a t m e n t ) .F I G . 4 i s a RT-PCR a n a l y s i s of RNA rom HIV n f e c t e dt a r g e t c e l l s Which had been r e a t e d W i t h d i f f e r e n t molar conc e n t r a t i o n s o f n a l o x o n e . The e x p r e s s i o n o f t h e c r i t i c a l c o a tp r o t e i n g p 4 1 i s b e i n g m e a s u r e d b y t h i s m o l e c u l a r a n a l y s i s .

DETAILEDDESCRIPTIONOF THE PREFERREDEMBODIMENT

I n t h e f o l l o W i n g d e t a i l e d d e s c r i p t i o n o f t h e p r e f e r r e de m b o d i m e n t s , r e f e r e n c e i s made o t h e a c c o m p a n y i n g d r a Wi n g s , Which form a p a r t h e r e o f , and i t h i n Which a r e shoWnb y Way o f i l l u s t r a t i o n s p e c i ? c e m b o d i m e n t s b y W h i c h t h ei n v e n t i o n may be r a c t i c e d . I t i s to be u n d e r s t o o d t h a t o t h e rembodiments may e u t i l i Z e d a n d s t r u c t u r a l c h a n g e s may emade i t h o u t d e p a r t i n g f r o m t h e s c o p e o f t h e i n v e n t i o n .

A d m i n i s t e r i n g o r Contactingias s e d h e r e i n r e f e r s t o t h ep r o c e s s of e l i v e r i n g t o a c e l l , ex v i v o , o r a h o s t , i n v i v o , at h e r a p e u t i c s u b s t a n c e , o r a c o m b i n a t i o n o f s e v e r a l t h e r a p e u t i cs u b s t a n c e s . The r o c e s s can n c l u d e any method knoWn n t h ea r t and s dependent on t h e t y p e of s u b s t a n c e o r s u b s t a n c e sa d m i n i s t e r e d . P o s s i b l e methods i n c l u d e , b u t a r e n o t l i m i t e dt o , p a r e n t e r a l ( i . e . s u b c u t a n e o u s l y , i n t r a v e n o u s l y , i n t r a m u sc u l a r l y , i n t r a - a r t e r i a l l y , a n d d i r e c t i n j e c t i o n i n t o a t i s s u e o r


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US 8 , 0 6 7 , 4 3 0 B13o r g a n ) , m u c o s a l ( i . e . i n t r a n a s a l l y ) , p u l m o n a r y ( i . e . v i a i n h al a t i o n ) , t o p i c a l , v i a c a t h e t e r ( i . e . i o n t o p h e r e t i c a l l y ) o r o r a l l y .

A d m i n i s t r a t i o n i s u s u a l l y a c h i e v e d v i a a p h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l e c a r r i e r .CCR-Sias u s e d h e r e i n r e f e r s t o t h e p r o t e i n e n c o d e d byt h e gene o r CCR5 hich s l o c a t e d on chromosome 3 i n t h ep 2 1 . 3 - p 2 4 r e g i o n . CCR5 s a c h e m o k i n e r e c e p t o r p r e s e n t i nd i f f e r e n t c e l l s , e s p e c i a l l y i n m a c r o p h a g e s , m o n o c yt e s , a n d Tc e l l s , Where t a c t s a s a c o - r e c e p t o r f o r HIV-1 i n t h e s e c e l l s .Chemokines and h e i r r e c e p t o r s a r e b e l i e v e d t o be n v o l v e d i nt h e i n ? a m m a t o r y r e s p o n s e , m e d i a t i n g l e u k o c y t e movementand a c t i v a t i o n .CD4ias used h e r e i n r e f e r s t o a T - c e l l r e c e p t o r p r o t e i n

W h i c h n t e r a c t s W i t h a n d r e c o g n i Z e s m a j o r i s t o c o m p a t i b i l i t yc o m p l e x p r o t e i n s . CD4 s t h e r e c e p t o r f o r t h e human immun o d e ? c i e n c y v i r u s ( H I V ) a n d may e d i a t e i t s e n t r y i n t o t h eh o s t c e l l . I t h a s a h i g h a ? i n i t y f o r t h e e n v e l o p e p r o t e i n o f H I V ,g p 1 6 0 , a n d a l s o f o r i t s s p l i t p r o d u c t , g p 1 2 0 .gp120ias s e d h e r e i n e f e r s t o g l y c o p r o t e i n 1 2 0 , a p r o t e i n

t h a t p r o t r u d e s from h e s u r f a c e o f HIV and i n d s t o CD4+ Tc e l l s . I n a t W o - s t e p p r o c e s s t h a t a l l o W s HIV o breach t h emembrane f T e l l s , gp120-CD4 complex e f o l d s t o r e v e a l asecond s t r u c t u r e t h a t b i n d s t o CCR5, one of e v e r a l chemoki n e c o - r e c e p t o r s u s e d by t h e v i r u s t o g a i n e n t r y i n t o T e l l s .gp41ias u s e d h e r e i n r e f e r s t o g l y c o p r o t e i n 4 1 , a p r o t e i nembedded n t h e o u t e r e n v e l o p e o f H I V . g p 4 1 p l a y s a k e y r o l ei n HIVs i n f e c t i o n o f CD4+ T e l l s b y f a c i l i t a t i n g t h e f u s i o no f t h e v i r a l and h e c e l l membranes.

T h e r a p e u t i c a l l y E f f e c t i v e Amountias u s e d h e r e i n i s t h a tamount of substance necessary t o achieve a d e s i r e d t h e r ap e u t i c r e s u l t . F o r e x a m p l e , i f t h e t h e r a p e u t i c r e s u l t d e s i r e d i st h e e n h a n c e d y i e l d o f s t e m e l l s , t h e t h e r a p e u t i c a l l y e f f e c t i v eamount s t h a t amount h a t f a c i l i t a t e s , o r a c h i e v e s , an n c r e a s ei n t h e t o t a l number o f s t e m c e l l s i n a g i v e n p o p u l a t i o n . Thet h e r a p e u t i c a l l y e f f e c t i v e amount can be a dosage a d m i n i st e r e d i n a t l e a s t one amount and can include an administrationp r o t o c o l s p a n n i n g s e v e r a l d a y s o r W e e k s .T h i s i n v e n t i v e method i n c l u d e s t h e u s e of h e n o v e l a n t iHIV c t i v i t y o f n a l o x o n e h y d r o c h l o r i d e (NARCAN), a n a rc o t i c a n t a g o n i s t , t o t r e a t p a t i e n t s i n f e c t e d W i t h H I V . Them e d i c a l i n d i c a t i o n f o r h i s d r u g i s t h e t r e a t m e n t and a r t i a l , o rt o t a l , r e v e r s a l o f h e e f f e c t s o f o p i o i d a b u s e . T h a t s , n a l o x o n ei s a c o m p e t i t i v e n a r c o t i c a n t a g o n i s t u s e d i n t h e managementa n d r e v e r s a l o f o v e r d o s e s c a u s e d b y n a r c o t i c s a n d s y n t h e t i cn a r c o t i c a g e n t s . U n l i k e o t h e r n a r c o t i c a n t a g o n i s t s , Which on o t c o m p l e t e l y i n h i b i t t h e a n a l g e s i c p r o p e r t i e s o f o p i a t e s ,n a l o x o n e a n t a g o n i Z e s a l l a c t i o n s o f m o r p h i n e .

N a l o x o n e s E f f e c t on R e v e r s e T r a n s c r i p t a s e A c t i v i t yMany t u d i e s h a v e d e a l t W i t h t h e e f f e c t s o f o p i o i d s ( m o rp h i n e a n d a n a l o g s ) o n i n f e c t i o n o f e l l s b y p a t h o g e n i c humanr e t r o v i r u s e s (HIV and a n o t h e r r e t r o v i r u s c a l l e d t h e human Tc e l l l e u k e m i a v i r u s ( H T L V ) ) . I n t h e s e e x p e r i m e n t s i t may en e c e s s a r y t o a n t a g o n i Z e t h e e f f e c t o f t h e o p i o i d s W i t h ana n t a g o n i s t , i n o r d e r o con?rm h e s p e c i ? c i t y o f a n y e f f e c t byt h e o p i o i d s . H e r e , t h e o p i o i d a n t a g o n i s t n a l o x o n e (NARCAN) as c h o s e n . S u r p r i s i n g l y , i t Was i s c o v e r e d i n c o n t r o le x p e r i m e n t s u s i n g a n t a g o n i s t a l o n e t h a t n a l o x o n e t r e a t m e n te x e r t e d a n t i - H I V a c t i v i t y . T h i s Was i n d i c a t e d by a d i r e c ti n h i b i t o r y e f f e c t b y t h e d r u g o n t h e r e v e r s e t r a n s c i p t a s e ( R T )enZyme c t i v i t y o f t h e v i r u s . RT c t i v i t y i s e s s e n t i a l f o r r e pl i c a t i o n o f t h e v i r u s a n d u l t i m a t e l y t h e a b i l i t y o f t h e v i r u s toi n f e c t c e l l s . By c o m p a r i s o n , t h e e s t a b l i s h e d a n t i - H I V d r u gAZT ( Z i d o v u d i n e ) i n h i b i t s HIV t h r o u g h i t s e f f e c t on R T .I m p o r t a n t l y ; i n i t i a l a n a l y s i s i n d i c a t e s t h a t n a l o x o n e i s a t l e a s ta s e f f e c t i v e a s AZT n i n h i b i t i n g RT c t i v i t y at s i m i l a r conc e n t r a t i o n s . T h i s Was d e t e r m i n e d by m e a s u r i n g , i n t h e same

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4e x p e r i m e n t , t h e e f f e c t s ofAZT r n a l o x o n e a t i d e n t i c a l m o l a rc o n c e n t r a t i o n s ) on RT c t i v i t y .

N a l o x o n e s E f f e c t on e t r o v i r u s B i n d i n g A c t i v i t yI n a d d i t i o n t o h a v i n g a d i r e c t e f f e c t on RT a c t i v i t y t h ea b i l i t y o

ldn (low dose naltrexone) variouspatentsandpatentapplications

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