VITILIGO. SINONIMIA. Leucodermia adquirida idioptica. DEFINICION. El vitligo es una acromia cutnea adquirida e idioptica caracterizada por mculas blancas de diferentes tamaos y formas con tendencia a crecer de forma perifrica, que aparecen repentinamente, sin historia previa de trauma o dermatitis y que normalmente son asintomticas; se ha relacionado con factores genticos, nerolgicos, autoinmunitarios y psicolgicos.

EPIDEMIOLOGIA. En el mundo el vitligo es una causa relativamente comn de leucodermia, con una prevalencia del 0.5% al 1%. En Mxico, ocupa entre el tercer y quinto lugar entre todas las dermatopatas, variando su porcentaje entre 3 a 5%. No existe predileccin racial ni en cuanto al sexo, sin embargo, se ha visto que las mujeres buscan ms ayuda mdica que los hombres por la preocupacin cosmtica que representa el vitligo. Afecta a todas la edades, es rara en el lactante, puede verse en nios de 3 a 4 aos y en 50% de los casos empieza antes de los 20 aos de edad; de la poblacin mundial el 23% a 26% de afectados se reporta como menor de 12 aos. Es raro que el vitligo se inicie despus de los 50 aos. El vitligo se observa con mayor frecuencia en las zonas expuestas al sol y en tipos de piel ms oscuros.

ETIOPATOGENIA. La causa bsica del vitligo an permanece desconocida, en los ltimos aos se han realizado considerables progresos en el conocimiento de esta enfermedad. Se sabe que el punto final en la patogenia del vitligo es la desaparicin del melanocito, pero se desconoce cul es su origen, es decir, si esta desaparicin est condicionada por un defecto intrnseco del melanocito o es secundaria a alteraciones de los elementos que forma su entorno, como son el queratinocito, la clula de Langerhans y loselementos drmicosSe ha reportado historia familiar positiva en el 6.25% a 38% de los casos en una serie de estudios independientes. Existen muchas teoras acerca del modo de herencia de la enfermedad. Se ha propuesto un patrn de herencia autosmico dominante con expresin y penetrancia variables. Se sugiere que la transmisin del vitligo no se da de una clsica manera mendeliana, sino ms bien es una transmisin compleja y polignica con una expresin variable de los genes relacionados. Existen tres teoras para explicar la etiopatogenia del vitligo, ninguna de ellas es de entera satisfaccin, pero a la vez no son excluyentes entre s.

Teora neural. Sugiere que un mediador neuroqumico liberado en las terminaciones nerviosas cercanas al melanocito provoca susu destruccin o inhibe la reaccin tirosinatirosinasa. Las razones que motivaron esta teora son que, en algunos casos, el vitligo tienen una distribucin segmentaria, respeta reas denervadas en pacientes con lesiones del SNC y en los pacientes con la variedad metamrica, la sudacin est disminuida en la piel enferma. Adems, esta teora se ve reforzada por el origen embriolgico comn de las clulas neurales y melanocitos y por el hecho de que tanto la melanina como la epinefrina utilizan la tirosina como sustrato.

Teora autocitotxica. Propone que el vitligo aparece como consecuencia de la autodestruccin de los melanocitos por productos txicos generados por ellos mismos en el proceso de sntesis de la melanina, de esta teora hay dos variantes: la sobreproduccin o incapacidad para inactivar algunas enzimas y/o productos intermedios de la sntesis de melanina como tirosinasa, componentes fenlicos y DOPA, que son txicos para los melanocitos y el fracaso del melanocito en su funcin de eliminador de radicales libres txicos, cuya acumulacin podra matar a los melanocitos.

Teora autoinmune. Es la teora que cuenta con ms adeptos y que a la vez, es capaz de explicar varios de los fenmenos que nos encontramos en esta enfermedad. La asociacin de vitligo con enfermedades autoinmunes est bien documentada en diversas series, particularmente con hipertiroidismo y tiroiditis de Hashimoto, asimismo la incidencia de vitiligo en pacientes con enfermedades autoinmunes ha sido sealada entre el 10-15%, en contraposicin con el 1% sealado en la poblacin normal. Ms del 50% de pacientes con vitligo tiene al menos un autoanticuerpo, siendo los ms frecuentes los antitiroglobulina, los microsomales y la anticlula parietal gstrica, estos tres se encuentran en el 10-17%. Tambin se ha descrito la presencia en el suero de anticuerpos contra antgenos de superficie de los melanocitos. En pacientes con vitligo, tanto de raza blanca como de raza negra, se ha demostrado una alta prevalencia de HLA-DR4 y sabemos que los genes de la respuesta inmune se hallan en la regin DR del complejo HLA. Los pacientes con vitligo presentan alteraciones en varios parmetros que intervienen en la inmunorregulacin sin que todos ellos sean constantes y sin que al menos por el momento nos sirvan para explicar la pTeora autoinmune. Es la teora que cuenta con ms adeptos y que a la vez, es capaz de explicar varios de los fenmenos que nos encontramos en esta enfermedad. La asociacin de vitligo con enfermedades autoinmunes est bien documentada en diversas series, particularmente con hipertiroidismo y tiroiditis de Hashimoto, asimismo la incidencia de vitiligo en pacientes con enfermedades autoinmunes ha sido sealada entre el 10-15%, en contraposicin con el 1% sealado en la poblacin normal. Ms del 50% de pacientes con vitligo tiene al menos un autoanticuerpo, siendo los ms frecuentes los antitiroglobulina, los microsomales y la anticlula parietal gstrica, estos tres se encuentran en el 10-17%. Tambin se ha descrito la presencia en el suero de anticuerpos contra antgenos de superficie de los melanocitos. En pacientes con vitligo, tanto de raza blanca como de raza negra, se ha demostrado una alta prevalencia de HLA-DR4 y sabemos que los genes de la respuesta inmune se hallan en la regin DR del complejo HLA. Los pacientes con vitligo presentan alteraciones en varios parmetros que intervienen en la inmunorregulacin sin que todos ellos sean constantes y sin que al menos por el momento nos sirvan para explicar la patogenia de la enfermedad, en todos los casos.

En un intento de aunar todas las teoras se ha propuesto que el vitligo surge como resultado de una sucesin de fenmenos, a partir de una circunstancia precipitante, sobre un individuo predispuesto genticamente.

CUADRO CLINICO. Clnicamente el vitligo se caracteriza por la presencia de manchas acrmicas de distinto tamao y con frecuencia tendencia a la simetra. Las lesiones tienen los lmites bien definidos y son totalmente asintomticas (Fig 1 y 2). En ocasiones, el lmite de las lesiones tienen un nivel de color intermedio (vitiligo tricrmico), en otras un halo inflamatorio (vitligo inflamatorio) y en ocasiones un anillo de hiperpigmentacin. Las reas afectadas con ms frecuencia son las zonas periorificiales, la cara flexora de muecas, la cara extensora de las extremidades (codos, rodillas, dorso de las manos y pies), las axilas, las ingles y la mucosa oral. Es relativamente frecuente el fenmeno isomrfico de Kebner (el traumatismo de la epidermis provoca la aparicin de vitiligo). Su curso es imprevisible mientras algunos pacientes apenas muestran progresin de la enfermedad desde su aparicin, en otros la aparicin de lesiones nuevas y el crecimiento de las ya existentes es prolongada. La repigmentacin espontnea ocurre en algunos casos pero siempre en porcentajes muy bajos (5-8%), cuando la repigmentacin espontnea ocurre, usualmente se nota en una o pocas mculas repigmentacin perifolicular o centrpeta. Un patrn perifolicular de repigmentacin sugiere fuertemente que la reserva de melanocitos est ubicada en el folculo piloso. La repigmentacin espontnea es sugestiva de que los pacientes respondern favorablemente a la terapia. En distintos estudios se revela que el vitligo puede causar serios problemas psicosociales por aquellos que lo padecen. La mayora de los pacientes muestran una baja autoestima y experimentan un alto grado de ansiedad y vergenza particularmente cuando conocen y se interrelacionan con extraos. La calidad de vida de estos pacientes est afectada, aproximadamente en un tercio de los que la padecen. El impacto psicosocial sobre

los nios no debe ser subestimado, ellos son objeto de burlas en el medio escolar. La educacin de los profesores y estudiantes podra resolver muchas de las malas interpretaciones acerca de la enfermedad. Fig. 1. Manchas acrmicas con lmites Fig. 2. Manchas acrmicas periorificiales bien definidos caractersticas del en cara.

DIAGNOSTICO. El diagnstico del vitligo siempre es clnico. La caracterstica histolgica del vitligo es una ausencia total de melanocitos; en el margen de la mcula acrmica se pueden observar melanocitos aberrantes con citoplasma vacuolado, complejos de melanosomas y ncleos picnticos evidentes por microscopa electrnica. En la unin dermoepidrmica se puede observar infiltrado mononuclear. Tambin se han descrito anormalidades en los queratinocitos con vacuolizacin citoplsmica y material granular extracelular; asimimo, cambios degenerativos en las glndulas sudorparas y tambin en las terminaciones nerviosas perifricas. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL. Nevo de Sutton o nevo acmico, casos indeterminados de Lepra, discroma por hidroquinona, mal del pinto, ptitiriasis versicolor, pitiriasis alba, leucodermias residuales o postinflamatorias, albinismo, piebaldismo y sndromes que incluyen manchas acrmicas dentro de sus carctersticas (sndrome de Cogt-KoyanagHarada y sndrome de Waardenburg).

TRATAMIENTO. No existe un tratamiento por completo eficaz; existen varias opciones para el tratamiento del vitligo, siendo fundamental para el mismo brindar al paciente explicacin extensa acerca de su enfermedad y buscar infundir tranquilidad. En todos los casos se fomentar el uso de fotoprotectores y pueden sugerirse los tratamientos cosmticos en manchas de reas expuestas que favorecen alteraciones psicolgicas. Los tratamientos mas utilizados en poblacin peditrica son: 1. Glucocorticoides tpicos: Se recomiendan los de alta potencia, siendo los mas utilizados el propionato de clobetasol al 0.05% y el valerato de betametasona al 0.1%, en terapia intermitente con cursos de tratamiento de seis semanas. Su respuesta ser mas eficaz en los primeros 6 meses de la enfermedad y su administracin en la forma previamente descrita no ha mostrado efectos secundarios importantes, locales o sistmicos asociados. 2. Psoralenos tpicos y sol natural como fuente de UVA. El psoraleno tpico con mayor referencia en la literatura es el 8-MOP y la solucin debe prepararse al 0.1-0.01% debido

a su potentente fototoxicidad. La exposicin al sol debe realizarse durante 30 segundos a 1 minuto, para ir aumentando lentamente hasta alcanzar el eritema, en general no mas de 10 minutos. En el Servicio de Dermatologa del Hospital Infantil de Mxico se tiene tambin experiencia con el uso de esencia de lima como psoraleno, a concentraciones de 10 a 20% en solucin alcohlica o vaselina (esta ltima para uso en mucosas o prpados). Asimismo, en el Servicio se prefiere iniciar la aplicacin del psoraleno por la noche las primeras semanas, para disminuir la fototoxicidad, con buena respuesta. 3. PUVA terapia. Consiste en administrar psoralenos por via oral y posterior exposicin a UVA, que puede ser sol natural o fuentes artificiales. Esta medida terapetica tiene uso limitado en poblacin peditrica ya que en nios menores de 12 aos no se recomienda su utilizacin. 4. Tratamiento quirrgico. Los injertos epidrmicos antlogos son los mas utilizados y se indican en las formas segmentarias, an cuando en nios se prefiere intentar antes los tratamientos previamente descritos. 5. Tratamiento despigmentante. Est indicado cuando se afecta mas del 50% de la superficie corporal, donde es mas fcil despigmentar la piel sana. Se realiza con cremas de monobencileter de hidroquinona al 20%. Se debe informar al paciente que la despigmentacin ser permantente e irreversible y tardar de 10-12 meses en conseguirse. 6. Pimecrolimus. Recientemente se ha propuesto su utilidad en esta entidad, siendo mayor su eficacia en manchas de cara y fundamentalmente de prpados, en que el uso de corticoesteroides y psoralenos puede ser limitado. Se aplica 2 veces al da y por perodos de 8 semanas. BIBLIOGRAFIA: 1. Pueyo de CS. Patologas de la Pigmentacinen: Dermatologa infantil en la clnica peditrica. Artes Grficas Buschi. Argentina. 1999 Agosto; 235-61. 2. Arenas R. Vitiligo en: Dermatologa atlas. Diagnstico y tratamiento. McGraw Hi

tratamientos previamente descritos. 5. Tratamiento despigmentante. Est indicado cuando se afecta mas del 50% de la superficie corporal, donde es mas fcil despigmentar la piel sana. Se realiza con cremas de monobencileter de hidroquinona al 20%. Se debe informar al paciente que la despigmentacin ser permantente e irreversible y tardar de 10-12 meses en conseguirse. 6. Pimecrolimus. Recientemente se ha propuesto su utilidad en esta entidad, siendo mayor su eficacia en manchas de cara y fundamentalmente de prpados, en que el uso de corticoesteroides y psoralenos puede ser limitado. Se aplica 2 veces al da y por perodos de 8 semanas. BIBLIOGRAFIA: 1. Pueyo de CS. Patologas de la Pigmentacinen: Dermatologa infantil en la clnica peditrica. Artes Grficas Buschi. Argentina. 1999 Agosto; 235-61. 2. Arenas R. Vitiligo en: Dermatologa atlas. Diagnstico y tratamiento. McGraw Hi TEORA AUTOINMUNE Formacin de anticuerpos contra los melanocitos, es decir que nuestras propias defensas, por algn motivo no identificado, atacan a los melanocitos o clulas que dan el pigmento o color a la piel. Asociacin vitligo con otras enfermedades auto inmunes Alteraciones de inmunoregulacin Deteccin de auto anticuerpos contra antgenos del sistema melanognico o por lesin del melanocito, liberacin sustancia antignica. Alteraciones de inmunidad celular y humoral Respuesta al tratamiento con inmunoreguladores HIPTESIS AUTOTXICA Durante situaciones de estrs son liberados neurotransmisores (Especialmente Catecolamina), que inducen la formacin de radicales libres produciendo toxicidad del melanocito volvindolo disfuncional adems estas catecolamina inhiben la actividad de enzimas que interfieren en la produccin de la melanina ocasionando despigmentacin de la piel. La actividad incrementada del melanocito: Acumulo de material granular y vacuolizacin de la capa basal Metabolitos intermediarios de la sntesis de melanina toxico para melanocito. Acumulacin de ndoles y radicales libres Activacin de receptores de melatonina alteracin de la melanognesis HIPOTESIS CAUSAL Exposicin exagerada al sol y a productos qumicos exgenos La exposicin exagerada al los rayos del sol trae como consecuencia la formacin de radicales libres ocasionando toxicidad en las clulas de la piel intoxicando los melanocitos volvindolos disfuncionales lo que genera la despigmentacin. Por otro lado los productos qumicos txicos como alcoholes, tioles, compuestos fenlicos y varias quinonas inducen tambin la formacin de radicales libres o ejercen acciones directamente afectando la produccin de melanina*Nueva hiptesis causal (Grupo de investigadores VITILVENZ) No hay destruccin del melanocito, esta presente bajo un estado indiferenciado sin actividad melanognica producto del estrsoxidativa mitocondral principalmente. Aumento de Radicales Libres producto de noxas eternas (estrs, Rayos UV del Sol, Alimentos Txicos, Tabaco, Alcohol, otros). No hay evidencia ultra estructural (ME) de la destruccin del melanocito, aun en vitligo de larga duracin. El proceso de destruccin, cuando ocurre, es un proceso muy lento y a muy largo plazo.

Pigmentos EndgenosLos ms importantes de este grupo en patologa morfolgica son: la melanina, dos lipopigmentos: la lipofucsina y el pigmento ceroide, dos derivados de la hemoglobina: la bilirrubina y el pigmento de la malaria, y los pigmentos frricos correspondientes genricamente a la hemosiderina.TRATAMIENTO ACTUAL DEL VITILIGO Tratamiento.

.

En menos del 10% de los casos el proceso se cura espontneamente, producindose la repigmentacin a partir de los melanocitos que an quedan en el folculo piloso. Sin embargo, si el vitligo avanza, los melanocitos pueden agotarse y desaparecer por completo, de manera que la repigmentacin es mucho ms difcil.

No obstante, en las dos ltimas dcadas se han perfilado varias terapias vlidas. Una de ellas es la fototerapia con luz ultravioleta A o con luz ultravioleta B de banda estrecha. La respuesta es lenta y, a veces, son necesarios varios aos de tratamiento, con los consecuentes riesgos de envejecimiento y carcinognesis.

Recientemente se ha publicado un trabajo en Archives of Dermatology que demuestra que la fenilalanina, administrada de forma oral y tpica, junto a la exposicin al sol durante 30 minutos diarios durante seis aos, consigue repigmentar la piel de los pacientes con vitligo.

Tambin los corticoides potentes aplicados sobre las lesiones (o de forma oral en minidosis), tal como refiere un trabajo publicado el pasado ao en el International Journal of Dermatology, pueden hacer que algunos pacientes mejoren. Sin embargo, la solucin definitiva para muchos enfermos con vitligo, dista mucho de ser una realidad.

.

Trasplante.

TEORIAS SOBRE LAS CAUSAS DEL VITILIGO

El vitiligo es una enfermedad en la cual se pierde progresivamente el color de la piel. Se caracteriza por la aparicin de manchas blancas en el rostro, las extremidades y la regin genital. La mayor parte de los pacientes presentan la despigmentacin en las manos inicialmente y luego en la cara. Estas manchas van progresando lentamente a partir de estos sitios y pueden extenderse por todo el cuerpo y llegar a un grado de despigmentacin que la persona semeja a un albino: ausencia de pigmento en toda la piel del cuerpo, las cejas, las pestaas, el pelo. Es un proceso continuo de despigmentacin que puede ser Ms o menos acelerado.La enfermedad se localiza solamente en la piel, por la falta de una clula: el melanocito. Las deMs clulas que componen la piel no desaparecen, no se encuentran alteradas. Solo la clula que produce el pigmento, y como el pigmento es el que tie la piel, no hay color.La funcin vital de la melanina es proteger a las personas contra las radiaciones solares. El sol tiene radiaciones ultravioletas, que son dainas para el organismo como es bien sabido. Si no tuviramos ese pigmento, las radiaciones ultravioletas nos atravesaran y podran daar la reproduccin de clulas que se sitan debajo de la piel, ocasionando por tanto alteraciones malignas: c ncer, dao tisular, quemaduras, destruccin de tejido.Para decirlo con una expresin del profesor Miyares Cao:"la melanina es una sombrilla natural con que cuenta el organismo para protegerse de las radiaciones ultravioletas".Los pacientes que pierden la proteccin de la melanina en determinadas regiones de su cuerpo, cuando transitan por la calle y acuden al campo o a la playa, se encuentran expuestos a una mayor cantidad de radiacin solar, sobre todo en las horas del medioda. Por ello sufren Ms dao. Esas seran quizs las nicas consecuencias que produce el vitiligo, por lo que si estos pacientes evitan el exceso de exposicin solar, no presentan mayores problemas.El vitiligo afecta al uno por ciento de la poblacin mundial, segn las estadsticas de la Organizacin Mundial de la Salud, y se comporta de forma independiente a la edad, el sexo, la raza o la latitud geogr fica en que se viva.Cualquier persona en cualquier parte del mundo puede sufrir de vitiligo, que se reporta por igual en todos los pases.Los datos suministrados por la OMS pareceran ser, de cierta forma, incompletos, porque las estadsticas se establecen a partir de los datos suministrados por la consulta de los dermatlogos.Segn estimados, estos pacientes no acuden con frecuencia al dermatlogo, porque generalmente en el mbito mdico se les afirma que la enfermedad no tiene tratamiento, y el paciente pierde la confianza, la fe en la curacin y no solicita un nivel de atencin especializado.De ah que se pueda inferir una incidencia mayor de la enfermedad, entre un 3 y un 5%, ya que en los pases donde se ha establecido el tratamiento del vitiligo con el frmaco cubano, los pacientes acuden en un mayor nmero a las consultas.Algo similar ocurre en la India, aunque por otras causas, ya que en ese pas tradicionalmente se reporta el mayor porcentaje de enfermos con vitiligo, porque ante la aparicin de la enfermedad y en consonancia con las creencias religiosas de esa sociedad, se origina un problema de rechazo al pensarse que las "manchas blancas" son derivadas de que la persona ha cometido algn pecado.Abramos ahora un parntesis, antes de entrar en las teoras existentes en torno a la enfermedad, para conocer qu sabe hoy la ciencia sobre las clulas pigmentarias."Se ha progresado poco", dice convencido el cientico cubano. Los melanocitos son clulas que permanecen an bastante desconocidas. Se sabe que son primas hermanas de las clulas nerviosas: nacen juntas en la cresta neural del embrin. Una vez que se desarrolla el sistema nervioso, tambin se desarrollan los melanocitos, y de ah pasan al resto del embrin. Es decir, tienen un origen comn: el sistema nervioso.La forma de estas clulas se parece mucho a las neuronas, son estrelladas, alargadas. Se sabe que los melanocitos "emigran" de la cresta neural hacia la piel y no se sitan slo en la piel sino tambin en el sistema nervioso. "Es curioso --indica Miyares Cao-- la presencia de clulas pigmentarias en el sistema nervioso, porque se encuentran en la retina, en el odo interno, y en la base del cerebro, y en estos sitios no existe relacin alguna con la pigmentacin, puesto que no hay posibilidad de exposicin al sol".Quizs la relacin Ms cercana sea en la visin, pues en este rgano s existe relacin con la luz. Pero los melanocitos se encuentran en la base del cerebro, en el odo interno, y no se sabe an qu funcin desempean en esas estructuras, las razones por las cuales se sitan ah, o en el sistema simptico, en la mdula espinal, donde existen tambin melanocitos y no se conoce exactamente tampoco qu actividades realizan.S se sabe que estas clulas contienen una enzima llamada tirosinasa, que es la responsable de formar el pigmento. El melanocito capta de la circulacin un amino cido, la L-tirosina, que en un proceso de transformaciones sucesivas se convierte en melanina, que es el pigmento de color oscuro que colorea la piel de los seres humanos y algunos animales.Ahora bien, el origen del vitiligo se encuentra an en discusin. Se plantean fundamentalmente tres teoras en el momento actual: la neurognica, la inmunolgica y la llamada de autointoxicacin del melanocito.En cuanto a la teora neurognica se sostiene que el sistema nervioso produce una sustancia que destruye los melanocitos. Las clulas nerviosas en un determinado momento --sin que se conozca tampoco por qu'e producen compuestos que son txicos para los melanocitos, y los destruye.Esta teora se sustenta en el hecho conocido por todos los mdicos que atienden pacientes con vitiligo de que alrededor de un 70 por ciento de los enfermos comienzan el proceso de despigmentacin luego de haber padecido un estrs o tensin emocional extrema. Es decir: se observa clnicamente una estrecha relacin entre el sistema nervioso y la destruccin de las clulas pigmentarias.Otra de las teoras ms en boga entre los especialistas es la inmunolgica. Plantea que el vitiligo es una enfermedad autoinmune: el individuo en determinado momento sin que tampoco se conozca el porqu empieza a producir anticuerpos contra sus propias clulas pigmentarias y las destruye. Esta destruccin, como ya hemos sealado, se comporta de forma gradual. Se ha determinado ciertamente que existe una produccin anormal de distintos tipos de anticuerpos en algunos de estos pacientes, en relacin con otras personas que no padecen este tipo de enfermedad.A juicio del doctor Miyares Cao, si un 80 un 90 por ciento de los pacientes con vitiligo tuvieran anticuerpos antimelanocitos, la teora inmunolgica sera sustentable cientficamente, pero ello no ha podido ser corroborado.En la teora denominada "autointoxicacin de melanocitos" se sostiene que el melanocito va formando la melanina a partir del amino cido L-tirosina, y en este proceso qumico se forman algunos compuestos que son txicos para el melanocito y que, normalmente, dicha clula elimina. Siguiendo los planteamientos de esta teora, el melanocito queda incapacitado de eliminar estos compuestos que surgen en el propio proceso de sntesis de la melanina, y al acumularse dentro de l, lo afectan llegando incluso a destruirlo.Estas sustancias son los hidroxi-indoles, que se generan en el proceso de formacin de la melanina. En ensayos de laboratorio los hidroxi-indoles resultan txicos para los melanocitos. Nadie hasta ahora conoce tampoco el porqu, pero el melanocito comienza a autodestruirse al quedar incapacitado para eliminar estos compuestos.Es una teora interesante que se puede comprobar al aplicar la mencionada sustancia qumica sobre los cultivos de clula de melanocitos. Ahora bien, cmo se produce esa destruccin en el organismo? Por qu causas empieza? Hasta el presente no ha sido posible ofrecer una explicacin a estos hechos.Ms recientemente ha aparecido una teora que trata de aunar las tres anteriores.Se plantea que el paciente lo primero que sufre es un choque emocional, un estrs. A partir del estrs sufrido, el sistema nervioso produce sustancias txicas que destruyen los melanocitos. Luego la primera destruccin de los melanocitos sera originada por un sistema nervioso alterado. Los melanocitos destruidos generaran antgenos que pasaran al sistema inmune para producir anticuerpos contra los propios melanocitos. La destruccin es paulatina. Estos anticuerpos, al fijarse sobre los melanocitos les afectaran su funcin qumica de sntesis de la melanina y sobrevendra la posibilidad de que se liberaran los hidroxi-indoles: la intoxicacin qumica.Sintetizando lo anterior: el estrs sera el responsable de la primera destruccin del melanocito por la accin del sistema nervioso: se liberan antgenos y se sensibiliza el sistema inmune. El sistema inmune entonces produce anticuerpos que continan destruyendo los melanocitos, y los anticuerpos, al fijarse sobre el melanocito, le alteran su funcin qumica y no pueden trabajar normalmente porque tienen "algo extrao" pegado a l, no pueden producir la melanina normalmente, se les acumulan los compuestos qumicos dentro y se destruyen. Es una teora unicista.El doctor Miyares Cao, quien realiza rigurosos y sistemticos estudios en cuanto al origen de esta enfermedad, se afilia en la actualidad a la teora neurognica, la que plantea que el sistema nervioso es el causante de la destruccin de los melanocitos. Hay un origen comn en estas clulas que permite que unas puedan actuar sobre las otras. Son primas hermanas, insiste. "Una alteracin de una pudiera provocar repercusiones sucesivas en las otras". concluye."En nuestro servicio clnico observamos que un 70 por ciento de nuestros pacientes, tanto cubanos como extranjeros, refieren haber padecido de un fuerte estrs antes de comenzar el proceso de despigmentacin. Hay sin duda una ntima relacin entre accin nociva sobre el sistema nervioso y el proceso de despigmentacin de la piel".El estrs que origina esta despigmentacin es muy variable. En ocasiones puede ser un conflicto familiar, escolar, laboral, la muerte de un ser querido, un problema sentimental, una crisis de miedo, un accidente, incluso un susto que sienta un nio ante un perro o una serpiente. Una impresin desagradable puede provocarlo.Ello est referido en la historia clnica de muchos pacientes atendidos por el doctor Miyares Cao, a los cuales siempre les pregunta cmo comenz el vitiligo y con qu relaciona la aparicin de la enfermedad.Aparecen testimonios de excepcional inters, situaciones que han llevado a las personas a despigmentarse.Una paciente refera, por ejemplo, que durante sus vacaciones, encontrndose en una excursin turstica, ya lejana a la costa la lancha en que viajaba se le averi el motor. El conductor se encontraba embriagado y la paciente se vio obligada a flotar a la deriva hasta el da siguiente, que fue cuando la vinieron a rescatar. Sufri tal crisis de iedo, segn consta en su historia clinica, que de acuerdo con sus propias palabras, "horas Ms tarde me comenz el proceso de despigmentacin de la piel".La madre de un nio que fue atendido en el Centro de Histoterapia Placentaria narr que su pequeo hijo, perseguido por dos perros policas, se vio en la necesidad de subirse a un rbol. "Los perros --cuenta la mam - no llegaron a morderlo, qued sano y salvo; sin embargo, al da siguiente a mi hijo comenz a despigmentrsele la piel".La despigmentacin puede ocurrir en horas y tambin a los pocos meses. En ocasiones un fuerte estrs se produce ahora y al ao puede manifestarse la despigmentacin. Transcurrido un ao de un suceso de fuerte estrs, generalmente no se le confiere valor clnico.Se reportan tambin situaciones de separacin de la pareja. Luego de la ruptura de un matrimonio, uno de los cnyuges puede afectarse, o los hijos. Si se producen discordias en el hogar entre los padres, a veces los hijos no alcanzan a explicarse esas situaciones; o el padre se embriaga y le pega a la madre. Son muchas las historias que atesora el Centro donde se narra que muchos nios y jvenes se han despigmentado por vivir en situaciones de constante tensin y afectacin de sus seres queridos.Lo anterior podra valorarse como la experiencia clnica del doctor Miyares Cao en su trabajo asistencial. Veamos ahora lo que demuestran sus investigadores de laboratorio.En el laboratorio ha experimentado con ratones y conejos negros sometindolos a una situacin de estrs. Lo que sera, por ejemplo, colocarlos en una jaula pequea, donde limitados en sus movimientos no puedan moverse pr cticamente. Se colocan en una posicin bpeda y la jaula se introduce dentro de un recipiente con una temperatura de 10 grados centgrados. Se tapa el recipiente. El animal se ve entonces en una situacin de completa indefensin, no puede ver nada, ni escapar y siente que comienza a enfriarse. Esto les provoca lgicamente una situacin angustiosa.A los ratones, por ejemplo, les gustan los sitios calientes y son muy inquietos. Si se mantiene al animal en la situacin descrita 15 minutos diariamente durante dos semanas, el animal comienza a despigmentarse igual que una persona.El doctor Miyares Cao ha logrado producir en su labor experimental, por primera vez en el mundo, el vitiligo en animales de experimentacin. Y ha corroborado una y otra vez cmo a ratones y conejos se les empiezan a despigmentar las extremidades, las orejas, la cola y el pelaje. Cuando se realiza la biopsia en los sitios despigmentados, aparece lgicamente la ausencia de melanocitos y melanina en esa zona de la piel estudiada, despigmentada luego de sufrir el estrs.Es basado en esas investigaciones, y por la experiencia clnica ganada, que el doctor Miyares Cao se afilia a la teora neurognica."Existe sin duda una influencia del sistema nervioso sobre las clulas pigmentarias, durante la cual el sistema nervioso produce una sustancia qumica capaz de ocasionar la despigmentacin de la piel".En la bsqueda de esa sustancia se encaminan los esfuerzos investigativos actuales del doctor Miyares, descubrir qu parte del sistema nervioso la produce para poder conocer entonces quizs la fisiopatologa de la enfermedad.Cuando sucede esta conversacin (ao 1996) el cientfico ubano seala que la licenciada en Ciencias Biologicas Ileana Hollands, quien ha colaborado con l en muchas de sus investigaciones durante Ms de 20 aos, ha logrado demostrar la actividad despigmentante que posee el suero sanguneo de pacientes con vitiligo en animales de laboratorio. Ello fue revelado por primera vez en el XVIII Congreso Mundial de Dermatologa, celebrado en 1992 en Nueva York, que suscit extraordinario inters en la comunidad cientfica.En el reporte presentado al congreso se demuestra cmo ratones negros inyectados con sueros de pacientes portadores de vitiligo, se despigmentan, y la despigmentacin que se origina sigue progresando. Ello no ocurre en los animales de la misma especie inyectados con sueros de personas normales."Evidentemente --corrobora el cientfico-- en la sangre del paciente con vitiligo existe algn elemento capaz de despigmentar la piel de un animal".Estas investigaciones no se han realizado en seres humanos, por lo que se desconoce an qu cantidad de esa sustancia sera necesaria para lograr la despigmentacin de una persona mediante una transfusin sangunea.En cuanto a este trascendental hallazgo, el doctor Miyares avanza la siguiente hiptesis:"Quizs la sustancia que produce el sistema nervioso se transfiera a la sangre y, una vez en el torrente sanguneo, se difunda a otras partes del cuerpo".En estos momentos el cientfico se afana en la identificacin de esa sustancia qumica, lo que considera un proceso largo y complejo, porque en el suero anidan muchas sustancias y es necesario llegar a su caracterizacin.Investigadores de otras latitudes que han cursado estudios de posgrado en el Centro Internacional de Histoterapia Placentaria, luego de conocer estos trabajos experimentales, han reproducido la experiencia en sus propios laboratorios, con los mismos resultados obtenidos por profesor Miyares Cao."Nos encontramos enfrascados en la tarea de tratar de identificar esta sustancia que aparece en el suero del paciente, que es capaz de despigmentar a los animales de experimentacin, con el objetivo de conocer cmo se produce la enfermedad y tambin porque ello permitira seguir la evolucin clnica de estos pacientes".El vitiligo no limita la expectativa de vida de una persona. Se pueden vivir 100 aos y Ms padeciendo de vitiligo, pues esta afeccin no genera alteraciones orgnicas. Por tanto, hasta el momento no existe ningn anlisis mediante el cual se pueda corroborar la evolucin real del paciente. El nico indicio de mejora hasta el presente es la observacin de que la persona va repigmentando la piel.Ha sido siempre un sueo (un propsito) del eminente investigador disponer de una prueba que permita demostrar la evolucin del paciente a medida que se va produciendo la repigmentacin de la piel."Esta sustancia que hemos encontrado en el suero sanguneo de los pacientes con vitiligo pudiera ser un eficaz indicador para esa prueba soada. Estoy seguro que una vez que la identifiquemos, podremos comprobar la concentracin en sangre de esa sustancia y su vnculo con el aumento o disminucin de la despigmentacin, y se podra conocer entonces cmo a medida que el paciente se va pigmentando, la sustancia ira disminuyendo en sangre, y convirtindose de hecho, desde una etapa temprana del tratamiento, en un seguro indicador de la buena respuesta del medicamento".El doctor Miyares considera que este nuevo descubrimiento ha abierto nuevos horizontes en el tratamiento de la enfermedad.

.

Teniendo en cuenta que las clulas productoras de la pigmentacin (los melanocitos) han desaparecido en las manchas blancas del vitligo, se ha diseado una tcnica de tratamiento que consiste en trasladar dichas clulas desde la piel normal a la piel enferma mediante un trasplante.

Tericamente, el melanocito implantado sobrevive y llega a repigmentar las zonas blancas. Los procedimientos para obtener melanocitos sanos son muchos: miniinjertos de piel, injertos slo de epidermis, injertos ultrafinos extrados con dermatomo y, por ltimo (an en experimentacin), melanocitos procedentes de cultivos in vitro de la epidermis del propio paciente.

Este ltimo procedimiento tiene importantes limitaciones. Por ejemplo, no es posible (salvo con tcnicas de cultivo celular en el que el tejido es hipotticamente ilimitado), cubrir manchas extensas. Adems, si la enfermedad sigue activa, las clulas trasplantadas pueden ser agredidas por el agente que destruy a las previas y morir.

Sin embargo, con una buena tcnica quirrgica, los resultados del trasplante de melanocitos, pueden ser excelentes en los casos seleccionados. El paciente idneo en estos casos debe tener lesiones que no hayan respondido a otros tratamientos, que sean pequeas y, adems, estables.

.

Despigmentacin total.

.

En los pacientes con vitligo muy extenso, en los que no se ha conseguido respuesta al tratamiento, sobre todo si tienen pieles muy oscuras, existe la opcin de blanquear las escasas zonas de piel normal que an existan, para uniformar el color de la piel.

La aplicacin de monobencilster de hidroquinona al 20%, dos veces al da durante varios meses, produce una despigmentacin total. Los pacientes deben ser advertidos de que este blanqueamiento de su piel es permanente e irreversible.

@LEAD:Dermatologa. Vitligo. El trasplante de melanocitos consigue repigmentar la piel @FIRMA:AURORA GUERRA

Melanognesis: ruta celular.La melanina se fabrica en los melanocitos siguiendo la ruta clsica retculo - aparato de Golgi. Es decir, una ruta similar a la que seguira si fuese una protena que se va a exportar, aunque ni la melanina es una protena en sentido estricto, ni el proceso de cesin a los queratinocitos es una exportacin al uso.Se trata, en realidad, de aprovechar el sistema de endomembranas para la fabricacin del melanosoma, que posteriormente ser enviado a los queratinocitos vecinos.El melanosoma se fabricar primero como un sistema de endomembrana sin nada de melanina. A este sistema de endomembrana se enviarn, mediante la ruta retculo - Golgi, la familia de enzimas encargados de realizar la ruta qumica que lleva a la fabricacin de melanina.Analicemos el proceso.PIGMENTACIN DE LA PIEL - LA MELANINA PGINA 2 DE 6 ANATOMA, FISIOLOGA Y PATOLOGA HUMANASDel retculo endoplasmtico parten hacia el Golgi vesculas cargadas de protenas que constituirn la estructura del melanosoma. En el Golgi sufren un proceso de maduracin y salen en forma de vesculas por su cara trans, pasando a formar parte del sistema endosomal.Las protenas estructurales comienzan a formar una estructura espiral dentro del endosoma. Comenzamos entonces a hablar de melanosoma I. En el melanosoma I no solo carecen de melanina, tambin carecen de los enzimas de la ruta de fabricacin del polmero. La principal protina estructural, responsable de la formacin de la estructura espiral, se denomina PMEL.Al melanosoma I comienzan a llegar vesculas del aparato de Golgi cargadas de protenas que formarn la ruta enzimtica. De entre estos enzimas, el ms importante y caracterstico es, sin duda, la tirosinasa, por tratarse del enzima que cataliza las dos primeras reacciones de la ruta. Se trata, adems, de un enzima exclusivo de los melanocitos.Cuando el melanosoma I comienza a recibir los enzimas de la ruta de fabricacin de melanina pasamos a hablar de melanosoma II. En el melanosoma II la tirosinasa no ha comenzado a fabricar la melanina, pues se encuentra en forma de protirosinasa, una versin inactiva del enzima.Tras llegar al melanosoma, la protirosinasa se asociar de alguna forma a las protenas estructurales (PMEL) y se transformar en tirosinasa, activndose y comenzando a fabricar melanina. Cuando loa tirosiasa se activa y comienza la acumulacin de melanina decimos que hemos pasado al melanosoma III. Cabe destacar que al melanosoma III pueden seguir llegando vesculas cargadas de protirosinasa provenientes de la ruta retculo - Golgi.Poco a poco el melanosoma va cargndose de melanina, lo cual es fcilmente apreciable pues su color se torna cada vez ms oscuro. Llegar un punto en el que los precursores de la melanina, fundamentalmente el aminocido inicial de la ruta, la tirosina (Tyr) se agoten y la melanognesis ir decayendo. Al nal, con el melanosoma cargado de melanina, la tirosinasa acaba por inactivarse. La estructura brilar de soporte resulta inapreciable. Nos encontramos en el melanosoma IV.A lo largo de todo el proceso de maduracin del melanosoma este va pasando desde zonas centrales de la clula, prximas al aparato de Golgi, hacia las prolongaciones, donde sern transferidos a los queratinocitos vecinos. Los melanosomas IV avanzarn por las prolongaciones hacia los extremos para cumplir su cometido.El proceso de traspaso se denomina secrecin citocrina y no est totalmente aclarado. Parece quelos queratinocitos incorporan una zona de la prolongacin del melanocito en la que losmelanosomas son especialmente abundantes. Se trata de una sistema con similitudes a lafagocitosis, es decir, da la sensacin de que el queratinocito fagocita (o devora) una parte de laprolongacin del melanocito cargada de melanosomas.De este modo los melanosomas se van acumulando en el citoplasma de los queratinocitos, sobretodo en el estrato espinoso. Un solo queratinocito ceder melanosomas a un promedio de unos 36queratinocitos.Melanognesis: ruta enzimtica.Analicemos ahora el proceso enzimtico que lleva a la fabricacin de la melanina. Se trata de unaserie de reacciones en cadena que partiendo de un precursor comn, la tirosina, dan lugar a toda unafamilia de compuestos, las melaninas. Pues aunque hemos hablado de la melanina en general, setrata de toda una familia de compuestos, de composicin relativamente variable.Veremos que, bsicamente, podemos dividir las melanians en dos grandes grupos: eumelaninas yfeomelaninas. Las eumelaninas son polmeros pobres en azufre y aportan las coloraciones msoscuras, desde pardas y marrones hasta el negro. Las feomelaninas son polmeros ricos en azufre yaportan coloraciones amarillentas y rojizas. Se sabe que se pueden fabricar melaninas a partir demezclas de precursores de eumelaninas y feomelanians, obtenindose as melaninas mixtas, concoloraciones intermedias.El color de piel individual de cada persona deriva de la proporcin y mezcla de cada uno de estostipos de melaninas.El primer paso de la melanognesis es la oxidacin del aminocido tirosina y es comn a lafabricacin de todos los tipos de melanina. Se trata de una doble oxidacin catalizada por el enzimatirosinasa, se lleva a cabo con consumo de oxgeno y transformar la Tirosina en DOPA(Dioxofenilalanina) y la DOPA en DOPA-Quinona.En este punto la ruta diverge en dos grandes ramas que darn lugar a los dos grandes grupos demelaninas. Por un lado, la DOPA-quinona puede sufrir reacciones que la transformen enintermedirarios DOPA-cromo. Los DOPA-cromo pueden seguir dos grandes grupos,PIGMENTACIN DE LA PIEL - LA MELANINAPGINA 4 DE 6ANATOMA, FISIOLOGA Y PATOLOGA HUMANAStransformndose en intermediarios indol o en intermediarios indol cidos. Ambas ramas de estaprimera ruta acabarn confluyendo en la fabricacin de las eumelaninas.Por otro lado, la DOPA-quinona puede reaccionar con otro aminocido, la cistena (Cys), que esrico en azufre y dar lugar a Cistein-DOPA. Sucesivas transformaciones de la Cisten-DOPAacabarn dando lugar a las feomelaninas (que como derivan de la Cisten-DOPA, que es rica enazufra, sern tambin melaninas ricas en azufre).Coloracinde la piel.La coloracin de la piel depender entonces de varios factores. Por un lado, de los tipos de melaninaque se fabriquen. Por otro, del nmero de melanocitos presentes en al piel. Y por ltimo, de lavelocidad a la que estos trabajen.De todos estos factores, el nmero de melanocitos es el menos variable. Es decir, una persona depiel clara puede tener menor cantidad de melanocitos en general que una persona con piel negra,pero esta diferencia no ser en ningn caso excesiva. La piel de la pierna de una persona de razanegra posee menos melanocitos por centmetro cuadrado que la piel de la cara de un caucsico y sinembargo su coloracin es muy diferente.Un factor muy importante es el tamao de los melanosomas. Personas con coloraciones cutneasoscuras presentan melanosomas de mayor tamao. Y tambin es muy variable la capacidad de losmelanocitos de fabricar melanosomas. Los melanocitos de personas con pieles oscuras fabricanmelanina a mucha ms velocidad.Adems, los colores pardos se deben a mayor proporcin de eumelaninas, las pieles ms clarasposeen ms proporcin de feomelaninas.Podemos realizar una clasificacin segn su color y resistencia a las radiaciones solares. Yhablaremos entonces de fototipos. Normalmente se distinguen seis fototipos, nombrados connmeros romanos. Los fototipos I y II caracterizara a pieles muy claras, que no se broncean y sequeman con mucha facilidad. El fototipo III sera el tpico de la zona centroeuropea, relativamenteoscurecida y que soporta cierta dosis solar, aunque se quema con facilidad. El fototipo IVcorresponde a individuos de razas mediterrneas. El fototipo V corresponde a los mulatos. Y elfototipo VI a los negros, que no se quemaran nunca.Control de la melanognesis.La melanognesis es un proceso muy controlado. Por un lado existen una serie de condicionantesgenticos que hacen que un individuo fabrique ms o menos melanina; ya comentamos que elnmero de melanocitos es aproximadamente el mismo en todas las personas, variando sobre manerala actividad de los mismos. Tambin existe un cierto control hormonal: hay varias hormonasPIGMENTACIN DE LA PIEL - LA MELANINAPGINA 5 DE 6ANATOMA, FISIOLOGA Y PATOLOGA HUMANASimplicadas. Las dos hormonas principales que controlan el proceso son segregadas por la hipfisis,tratndose de la ACTH (adrenocorticotropina) y la MSH (hormona melanocito estimulante), queestimulan la melanognesis. Tambin est implicada la LPH (hormona lipotropa o lipotropina),que tambin estimula la melanognesis. El MIF (factor de inhibicin de la MSH, fabricada por elhipotlamo) disminuye su sntesis.Los estrgenos y gestgenos alteran la secrecin, aunque quizs no se trate de acciones directas,sino ms bien reacciones cruzadas (actan sobre otras hormonas que acaban alterando lassecreciones de ACTH y MSH), por eso durante el embarazo, la menopausia o despus de tumoresovricos son frecuentes las alteraciones en la pigmentacin de la piel (derivados de alteraciones en lamelanognesis).Tambin influye la temperatura: al subir la temperatura, se estimula la melanognesis. La radiacinultravioleta tambin la estimula (provoca la pigmentacin tarda). Pero, adems, la luz ultravioletaestimula la oxidacin de la melanina, transformndola en un producto ms oscuro (pigmentacininmediata).Algunos metales pesados, como el arsnico (As), plata (Ag) u oro (Au) pueden combinarse con lamelanina, provocando coloraciones caractersticas. Adems, desplazan al cobre de su centro activo,provocando despigmentacin. El metal ms clsico que provoca despigmentacin por esta causa esel mercurio (la enfermedad derivada de la intoxicacin por mercurio se denomina saturnismo). Losoxidantes aclaran el color de la melanina. Por eso los oxidantes potentes, como el agua oxigenada ola hidroquinona, provocan despigmentacin de la piel y el cabello.PIGMENTACIN DE LA PIEL - LA MELANINAPGINA 6 DE 6ANATOMA, FISIOLOGA Y PATOLOGA HUMANASGentica del vitiligoEl vitiligo se hereda como un patrn no Mendeliano y se caracteriza por penetrancia incompleta, y heterogenicidad gentica. La herencia puede involucrar a los genes asociados con la biosntesis de melanina, respuesta al estrs oxidativo, y regulacin de la autoinmunidad. Debido a la frecuente asociacin del vitiligo con enfermedades autoinmunes han surgido investigaciones de posibles asociaciones de vitiligo con HLA. Se han asociado varios halotipos con vitiligo en ms de un estudio.

El gen catalasa ha sido implicado en la patognesis del vitiligo. Se ha demostrado una disminucin de la actividad de la enzima catalasa en la epidermis de piel lesional y piel no lesionada en pacientes con vitiligo.

La catalasa es una enzima peroxisomal encontrada en casi todos los organismos expuestos al oxigeno que cataliza la descomposicin del perxido de hidrgeno en agua y oxigeno. Sirve para prevenir el dao celular por radicales de oxigeno altamente reactivos.Rol del sistema inmuneHa sido bien establecida la relacin entre vitiligo y condiciones autoinmunes. Las enfermedades de tiroides, particularmente la tiroiditis de Hashimoto y enfermedad de Graves, estn comnmente asociadas con vitiligo, como as tambin otras endocrinopatas, como enfermedad de Addison y diabetes mellitus. Tambin se han asociado la alopecia areata, anemia perniciosa, lupus eritematoso sistmico, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoidea, psoriasis, y sndrome poliglandular autoinmune, por lo que se discute el significado de algunas de stas asociaciones.

El argumento para la patognesis autoinmune es la demostracin de autoanticuerpos circulantes contra los melanocitos en el suero de los pacientes con vitiligo. Los autoanticuerpos dirigidos especficamente contra los antgenos de la superficie celular de los melanocitos tienen la habilidad de matar los melanocitos in vivo e in vitro. Los niveles de stos autoanticuerpos parecen correlacionarse con la extensin de la enfermedad y actividad. Uno de los autoantgenos identificados es VIT 40. La tirosinasa y TRP-1 y -2 han sido identificados como autoantgenos, pero los datos que soportan esto son conflictivos. Algunos pacientes con vitiligo tienen anticuerpos contra melan A/MART-1, un antgeno de diferenciacin melanoctica. Los factores de transcripcin SOX, que han sido involucrados en la diferenciacin de tejidos derivados de la cresta neural, han sido identificados como antgenos melanocticos en vitiligo asociado con el sndrome poliendcrino. Los anticuerpos antirganos, como los anticuerpos contra tiroglobulina, microsomales tiroideos, clulas parietales gstricas, tambin estn frecuentemente elevados en pacientes con vitiligo al compararlo con controles sanos.Rol antioxidante en vitiligoEl estrs oxidativo puede jugar un rol importante en la patogenia del vitiligo. Varios estudios sugieren que la acumulacin de radicales libres txicos contra melanocitos conduce a su destruccin. El cultivo de melanocitos y del suero de los pacientes con vitiligo generalmente tienen incrementados los niveles de xido ntrico, sugiriendo que el xido ntrico podra conducir a la autodestruccin de melanocitos. Comparado con controles normales, las clulas rojas de pacientes con vitiligo tienen niveles ms bajos de glutatin, que ayuda a prevenir la injuria mediada por radicales libres. Por lo tanto, los pacientes con vitiligo podran tener un mayor nivel de estrs oxidativo.Teora neuralEl vitiligo segmentario generalmente ocurre con un patrn dermatomal. Esta observacin conduce a la hiptesis neural que propone a ciertos mediadores qumicos liberados de las terminaciones nerviosas que pueden causar disminucin en la produccin de melanina. Se ha demostrado un nivel elevado de neuropptido Y en la piel afectada por vitiligo. Ocurre disminucin de la sudoracin en algunos sectores del vitiligo segmentario, y algunos pacientes han demostrado degeneracin leve o cambios regenerativos en axones y clulas de Schwann en las reas despigmentadas.ViralCitomegalovirus (CNV) ADN ha sido identificado en biopsias de algunos pacientes con vitiligo, por lo que surge la pregunta si existe un dao viral contra los melanocitos en algunos pacientes con vitiligo. Algunos autores sugirieron el posible compromiso de otros virus como hepatitis C, HIV, y Epstein-BarrTeora de convergenciaAunque son atractivas todas las teoras anteriores, es probable que el vitiligo sea el resultado de la convergencia de varias vas patolgicas. La mayora de los expertos estn de acuerdo de que el vitiligo es un sndrome ms que una simple entidad.Hallazgos clnicosLos pacientes presentan 1 o varias mculas color blancas. No hay cambios epidrmicos y generalmente no hay eritema, sin embargo, algunas veces puede observarse inflamacin en el borde la lesin.

Las lesiones generalmente son simtricas y se agrandan centrfugamente en tamao con el tiempo. El incremento de tamao se corresponde con una prdida sustancial de la funcin epidrmica y algunas veces de los melanocitos del folculo piloso. Las lesiones son generalmente bien delimitadas, pero los bordes pueden ser festoneados. Las lesiones se acentan con la luz de Wood. Las lesiones iniciales pueden aparecer ms frecuentemente en las manos, antebrazos, pies, y cara, aunque pueden aparecer en cualquier parte, incluyendo las membranas mucosas. El vitiligo facial generalmente tiene una distribucin periorificial.Clasificacin del vitiligoEl vitiligo se clasifica en segmentario, acrofacial, generalizado y universal o por un patrn de compromiso focal, mixto o mucoso.*El vitiligo focal se presenta como una mcula solitaria o pocas mculas diseminadas en un rea, ms comnmente en la distribucin del nervio trigeminal, aunque el cuello y tronco estn generalmente involucrados. Esta forma ocurre ms comnmente en nios.

*El vitiligo segmentario se presenta como mculas unilaterales en una distribucin dermatomal o cuasi-dermatomal. Este tipo tiende a iniciarse a edades tempranas, a diferencia de los otros tipos, no se asocia a enfermedad tiroidea u otras enfermedades autoinmunes. Se ha implicado en la patognesis a la alteracin de los pptidos neurales. Ms de la mitad de los pacientes con vitiligo segmentario tienen poliosis.

*El vitiligo acrofacial se presenta como una despigmentacin distal de los dedos y reas periorificiales.

*El vitiligo generalizado es tambin llamado vitiligo vulgar. Este es el patrn ms comn. Las mculas despigmentadas son amplias y generalmente se distribuyen de manera simtrica.

*El vitiligo universal se presenta como mculas despigmentadas en la mayor parte del cuerpo y puede asociarse con el sndrome de endocrinopata mltiple (fig 1).ESTUDIOS

IntroduccinAlrededor del 1% de la poblacin de los EE.UU: presenta vitiligo vulgar (VV), un trastorno de naturaleza autoinmune. Habitualmente, el vitiligo se asocia con otras enfermedades de patogenia inmune, entre ellas, hipotiroidismo e hipertiroidismo, diabetes y sndrome de Sjgren. Algunas enfermedades autoinmunes artritis reumatoidea, diabetes y esclerosis mltiple parecen estar vinculadas con una deficiencia de vitamina D. En cambio, se conoce poco acerca de la relacin entre el estado vitamnico y el VV.

La vitamina D ejerce numerosas funciones sobre el sistema inmunitario innato y adquirido; de hecho, los linfocitos B y T, las clulas dendrticas y los macrfagos expresan receptores para la vitamina D. Ms an, los anlogos de la vitamina D representan agentes tpicos tiles para el tratamiento de algunas afecciones cutneas autoinmunes, por ejemplo psoriasis y VV. Un estudio confirm la eficacia del calcipotrieno tpico en combinacin con corticoides en los nios con VV.

En este trabajo, los autores analizaron la posible asociacin entre la deficiencia de vitamina D y el VV.MtodosSe incluyeron pacientes con VV asistidos en una clnica de enfermedades de la piel de Nueva York, entre 2007 y 2008. Se excluyeron los pacientes que reciban suplementos de vitamina D por va oral y aquellos con alergia a los productos lcteos. En 45 sujetos se tomaron muestras de sangre para la determinacin de los niveles de 25-hidroxivitamina D (25[OH]D). Los pacientes brindaron informacin acerca de la cantidad de derivados lcteos y de los suplementos que consuman por da. Quince sujetos refirieron una ingesta de alrededor de 200 UI de vitamina D y 30 consuman 100 UI o menos. La ingesta diaria de vitamina D no fue un factor predictor significativo de los niveles sricos ni de la presencia de enfermedades autoinmunes.

Se tuvieron en cuenta las caractersticas demogrficas, raza, antecedentes de vitiligo, ingesta diaria de vitamina D y antecedentes personales y familiares de trastornos autoinmunes. Se consider el fototipo cutneo segn el modelo propuesto por Fitzpatrick y la superficie corporal afectada. Se aplicaron modelos de variables nicas y mltiples para determinar la asociacin entre la concentracin insuficiente de 25(OH)D (por debajo de 30 ng/ml), as como la edad, el sexo, el grupo tnico, el tipo de piel, el momento del ao en el que se efectu la determinacin de la vitamina, el inicio de la enfermedad, los antecedentes de trastornos autoinmunes y la superficie corporal afectada. Tambin se analiz la relacin entre los niveles muy bajos de 25(OH)D (por debajo de 15 ng/ml) y las variables restantes. Se calcularon losodds ratio(OR) para todos los factores evaluados.ResultadosLa muestra de estudio abarc 45 sujetos de 2 a 71 aos (22.6 aos en promedio), con todos los tipos de piel. En el 53%, se haban valorado los niveles de vitamina D menos de 3 meses antes (VV de diagnstico reciente). El 95.6% de los casos tenan compromiso generalizado: lesiones bilaterales y distribucin simtrica en las localizaciones caractersticas reas periorificiales, superficies extensoras de las extremidades y sobre las articulaciones. La falta de pigmentacin se clasific en tres grupos segn la superficie cutnea afectada: 1% al 5% del rea de superficie corporal (ASC); 6% al 19% del ASC y ms del 20% del ASC (57.8%, 20% y 22.2%, respectivamente). Quince pacientes presentaban uno o ms trastornos autoinmunes, entre ellos, tiroiditis autoinmune y lupus eritematoso sistmico. El 51% refiri antecedentes familiares de enfermedades autoinmunes.

El 62% de las determinaciones de vitamina D se realizaron durante los meses de verano. Las concentraciones sricas de vitamina variaron entre 7 y 52 ng/ml (23.5 ng/ml en promedio), con una distribucin bimodal: el primer y el segundo pico fueron de 18 ng/ml y 31 ng/ml, respectivamente.

Segn los niveles de vitamina D se establecieron tres grupos de pacientes: el 31.1% tena valores normales (por encima de 30 ng/ml); el 55.6% presentaba insuficiencia vitamnica (menos de 30 ng/ml) y el 13.3% tena niveles muy bajos, inferiores a 15 ng/ml. Debido a que no se registraron diferencias significativas en la concentracin vitamnica segn el mes, todas las valoraciones se analizaron en forma conjunta.

En los modelos de variables nicas se aplicaron dos umbrales diferentes de 25(OH)D: 30 ng/ml (insuficiencia) y 15 ng/ml (concentracin muy baja). Al considerar el primer umbral se comprob que la insuficiencia de vitamina D se asoci con el fototipo de piel (OR: 1.76); en cambio, no se vincul con la edad, el sexo, el grupo tnico, la estacin del ao en la que se realiz la determinacin, la presencia de otras enfermedades autoinmunes, el vitiligo de inicio reciente o la superficie corporal afectada. Por cada unidad de incremento en el tipo de piel de la clasificacin Fitzpatrick, el riesgo de insuficiencia de 25(OH)D aument 1.76 vez.

Los niveles muy bajos de vitamina D (por debajo de 15 ng/ml) se asociaron con otras enfermedades autoinmunes (OR: 10.0) pero no con el fototipo de piel, la edad, el sexo, la raza, la estacin del ao, el antecedente familiar de vitiligo o de trastornos autoinmunes, la enfermedad de inicio reciente y el ASC. Los datos sugieren que los niveles muy bajos de 25(OH)D (inferiores a 15 ng/ml) permitiran identificar a los pacientes con ms riesgo de presentar otras enfermedades autoinmunes.

En los modelos posteriores de regresin logstica, las enfermedades autoinmunes concomitantes se asociaron con concentraciones muy bajas de vitamina D (OR: 10) e inversamente con una edad menor (OR: 0.04); en cambio, no se vincularon con la insuficiencia vitamnica (niveles por debajo de 30 ng/ml). Las asociaciones con los niveles muy bajos de 25(OH)D y la relacin inversa con la edad menor (1 a 9 aos y 10 a 19 aos) persistieron en el modelo de variables mltiples: OR de 20.04, 0.06 para el grupo de 1 a 9 aos y 0.08 para el grupo de 10 a 19 aos. Es decir, cuanto ms joven fue el paciente, menor fue la probabilidad de tener alguna otra enfermedad autoinmune.DiscusinLa concentracin de 25(OH)D en los pacientes con VV tiene una distribucin bimodal: una poblacin tiene niveles normales, mientras que otro grupo presenta insuficiencia o deficiencia de la vitamina. Este es el primer trabajo que demostr la reduccin progresiva en la concentracin de 25(OH)D en relacin con el aumento del fototipo de piel segn la clasificacin de Fitzpatrick (IV a VI). Coincidentemente, algunos estudios previos revelaron que los pacientes de raza negra tienen niveles ms bajos de 25(OH)D que los sujetos de raza blanca. La mayor edad tambin se asoci con niveles ms bajos de la vitamina. De hecho, en la cohorte evaluada en esta ocasin se observ una concentracin baja de vitamina D en los pacientes de 3 aos o ms, que sigui en descenso en las dcadas siguientes de la vida. Las observaciones en conjunto han motivado nuevas recomendaciones por parte de laAmerican Academy of Dermatologyy de laAmerican Academy of Pediatricsacerca del aporte de calcio y de vitamina D.

La reduccin de los niveles de vitamina D en relacin con la edad podra participar en la aparicin de trastornos autoinmunes. Los pacientes con estas enfermedades presentaron con mayor frecuencia niveles muy bajos de 25(OH)D. Por el momento se desconocen los mecanismos por los que la deficiencia de la vitamina D afecta la regulacin del sistema inmunitario; los estudios futuros sern de gran ayuda para comprender mejor si la concentracin baja de la vitamina incrementa el riesgo de aparicin de trastornos autoinmunes o si en el contexto de estas alteraciones aumenta el consumo de vitamina D. Cualquiera sea el caso, la determinacin de los niveles sricos de esta sustancia podra ser til.

Se requiere mayor informacin para establecer la relacin entre los polimorfismos del receptor de vitamina D y la actividad de la enfermedad en los pacientes con VV, el papel de la ingesta de la vitamina en la prevencin de enfermedad en los miembros de familias susceptibles y la utilidad del aporte de vitamina D en el control a largo plazo del VV, concluyen los expertos.El vitligo es un desorden de la pigmentacin que tiene una incidencia entre el 0,5 y 3 % en la poblacin mundial. Se caracteriza por una despigmentacin de la piel provocada por la presencia de melanocitos afuncionales en la epidermis. Cuando ocurren eventos desencadenantes del estrs oxidativo, las concentraciones de perxido de hidrgeno se incrementan ostensiblemente en melanocitos y queratinocitos. Los queratinocitos actan como fuente de especies reactivas de oxgeno y transfieren a los melanocitos grandes cantidades de perxido de hidrgeno. Evidencias experimentales han demostrado que como consecuencias de las altas concentraciones de perxido de hidrgeno en la epidermis de pacientes con vitligo, se afectan las concentraciones de butirilcolinesterasa y acetilcolineterasa, la actividad enzimtica en el ciclo de las 6HB4, los pptidos derivados de proopiomelanocortinas y las protenas del estrs entre otros muchos eventos. Todos estos eventos, tras una situacin precipitante sobre un individuo genticamente predispuesto, podran promover cambios en la pigmentacin de la piel que lo conducen, en ltima instancia, al vitligo.Palabras clave:Perxido de hidrgeno, vitligo, estrs oxidativo.MELANOCITOS-MELANOGNESIS. GENERALIDADESLos melanocitos son clulas dendrticas que migran hacia la capa basal de la epidermis de la piel, el folculo piloso, el iris de los ojos, el odo interno y las leptomeninges. Su origen, comn al de las clulas nerviosas, es el ectoderma de la cresta neural.2Se caracterizan por su ncleo ovoide y en condiciones normales los melanocitos se disponen contactando con los queratinocitos por medio de sus dendritas.La unidad melnica-epidrmica, llamada as desde 1963 por Fitzpatrick y Breathnach,3describe un melanocito cuyas dendritas se expanden y contactan con 36 queratinocitos aproximadamente donde se descarga la melanina. Esta proporcin se mantiene constante independientemente de la raza. La principal funcin de los melanocitos es la melanognesis, es decir, la produccin de melanina, pigmento que determina el color de la piel humana, los ojos y el pelo. La sntesis de melanina en el ser humano determina la pigmentacin cutnea constitutiva o color de piel y la pigmentacin facultativa o capacidad para broncearse y tiene adems una funcin fotoprotectora muy importante, aunque esta potencia fotoprotectora es pequea, estimndose similar a la de un factor de proteccin solar de 1,5-2, lo que supone una neutralizacin del 40-50 % de los rayos ultravioletas (UV).Las melaninas pueden ser eumelaninas (color marrn parduzco) o feomelaninas (pigmentos rojo amarillento) en dependencia de la interaccin del receptor 1 de la melanocortina (MC1R) presente en la membrana de los melanocitos y la hormona estimulante del melanocito alfa (MSH-). La MSH-controla intracelularmente la formacin de L-tirosina a partir de la L-fenilalanina tanto en melanocitos como en queratinocitos y la actividad tirosinasa en melanocitos.4La sntesis de la melanina consta de una serie de reacciones enzimticas que tienen lugar en el interior de organelos especializados llamados melanosomas. La tirosinasa (T), con dos isoformas, la protena 1 y la 2 relacionada con tirosinasa (TRP-1 y la TRP-2), son enzimas que intervienen en la melanognesis. En los melanocitos, la tirosina hidroxilasa transforma la tirosina en DOPA lo que activa la T; posteriormente la DOPA se puede convertir en dopaquinona, a partir de la cual se generan las melaninas. (figura) La TRP-1 y TRP-2intervienen en la sntesis de eumelaninas, mientras que las feomelaninas se obtiene mediante la incorporacin de derivados sulfatados por una va anablica alternativa.5A medida que se va produciendo la maduracin de los grnulos en los melanosomas, estos sern transportados hacia el extremo distal de las dendritas melanocticas, desde donde sern transferidos a los queratinocitos.La pigmentacin melnica est predeterminada genticamente y es regulada por la radiacin UV o por diversos factores qumicos. La radiacin UV es el principal estmulo para la melanognesis ya sea de forma directa sobre los melanocitos o de forma indirecta mediante la induccin de la secrecin de factores activadores de la melanognesis por parte de los queratinocitos y los melanocitos. Estos activadores de la melanognesis son la MSH-, la hormona adrenocorticotropa (ACTH) y el xido ntrico (NO).QUERATINOCITOS COMO FUENTE DE H2O2En 1991 seevaluaron las concentraciones basales de H2O2en queratinocitos de clulas epidrmicas normales y las compararon con las concentraciones de H2O2en melanocitos en iguales condiciones. Los resultados mostraron que los valores de H2O2en los queratinocitos eran superiores a los encontrados en melanocitos.6Los melanocitos son particularmente sensibles al estrs oxidativo y aunque ellos son capaces de utilizar las especies reactivas de oxgeno durante la melanognesis, la modulacin del H2O2parece ser determinante en este proceso, por lo que se requiere un balance redox preciso.7,8En las clulas epidrmicas se incrementan las concentraciones de H2O2en respuesta al estrs oxidativo provocado por radiaciones, procesos inflamatorios, procedimientos quirrgicos, trauma mecnico, entre otros factores. Los mecanismos antioxidantes endgenos pueden no ser suficientes para contrarrestar el efecto deletreo que provocan las sustancias oxidantes y dicho estrs puede conducir a la disrupcin de la funcin celular.En 1987 se demostr que la molcula de H2O2es capaz de permear a travs de la membrana celular, incluso por difusin pasiva.9Dada la relacin entre la cantidad de queratinocitos y la de melanocitos en la epidermis humana (unidad melnica epidrmica: 36:1), las concentraciones de H2O2en ambos tipos de clulas fueron comparadas y luego fue medida la transferencia de esta molcula desde los queratinocitos a los melanocitos.10Los resultados de estos estudios demostraron que los valores basales de H2O2en queratinocitos son superiores al de los melanocitos y que estos podran constituir la fuente de especies reactivas de oxgeno de los melanocitos transfirindose a estos desde los propios queratinocitos.11Esto podra estar involucrado en la destruccin o empeoramiento de la funcin del melanocito en pacientes con vitligo, pues los melanocitos de las lesiones de vitligo podran tener mayor sensibilidad a los valores normales de H2O2.10ENZIMAS ANTIOXIDANTES EN EL VITLIGOA nivel celular ocurren procesos biolgicos endgenos que dan como resultado sustancias oxidantes. El organismo posee sistemas enzimticos y no enzimticos que protegen a las clulas del dao que pudiera provocar un desbalance de este equilibrio redox. En pacientes con vitligo se han estudiado enzimas antioxidantes como catalasa (CAT), NADPH oxidasa, MAO, NO sintasa, superxido dismutasa (SOD) y glutatin peroxidasa (GPx), tanto en eritrocitos como en tejido (cuadro). En estos pacientes la actividad de SOD se ha encontrado significativamente incrementada y la actividad de la GPx disminuida.12-14La CAT y la GPx son las enzimas que remueven el H2O2, por lo que resultan importantes reguladoras del estrs oxidativo. Su actividad disminuida provoca acumulacin de H2O2. En 1991, se report en pacientes con vitligo, una reduccin en la actividad de CAT a nivel epidrmico.15Otros estudios realizados en 2004, no encontraron actividad de esta enzima en eritrocitos.16INFLUENCIA DEL INCREMENTO DE LAS CONCENTRACIONES DE H2O2SOBRE LA EPIDERMISEstudios donde se ha examinado la unin de calcio a la calmodulina en presencia de H2O2han revelado que la calmodulina oxidada pierde la capacidad para activar la ATPasa dependiente de calcio, lo cual implica una captacin disminuida de L-fenilalanina en la epidermis. Estos estudios que se realizaron en pacientes con vitligo agudo demostraron que la actividad y expresin de la catalasa epidrmica estn disminuidas y por tanto la homeostasis del calcio de queratinocitos y melanocitos est alterada.17En 2004, se comprob que en la epidermis de pacientes con vitligo se acumulan concentraciones de H2O2en un intervalo de 10-3M unido a una disminucin de la actividad y la expresin de la enzima catalasa debido a la desactivacin de su sitio activo.18La disminucin de la catalasa incrementa las concentraciones de H2O2en la epidermis. El H2O2es un inhibidor reversible de la tirosinasa humana y juega un importante papel en la regulacin (concentracin-dependiente) de seales colinrgicas epidrmica.19H2O2y colinesterasasLas seales colinrgicas en clulas no neuronales es comparable con la neurotransmisin. La disfuncin del sistema colinrgico no neuronal est involucrado en la patognesis de enfermedades inflamatorias.20La acetilcolina (Ach) y sus receptores estn presentes en una gran variedad de clulas entre las que se encuentran melanocitos, queratinocitos, fibroblastos, clulas endoteliales y clulas del sistema inmune. Por esta razn estn involucradas en funciones bsicas de la piel como son la diferenciacin de queratinocitos, la formacin de la barrera epidrmica, la produccin de sebo, la circulacin sangunea, la respuesta inmune, la angiognesis, entre otras y por tanto pueden estar modificados en enfermedades como el vitligo, psoriasis, dermatitis atpica.21,22En el vitligo se demostr, por espectroscopia FT-Raman (Fourier-Transform), que la cascada colinrgica est severamente afectada debido a la acumulacin de H2O2en el orden de los mM, lo que oxida los residuos de aminocidos de protenas y pptidos y afecta su funcin.23En 2006, se demostr la presencia de butirilcolinestrasa (BchE) en la epidermis humana.En este compartimento la actividad de esta enzima es superior a la de la acetilcolinesterasa (AchE) y tambin est sujeta a la regulacin del H2O2de manera concentracin dependiente.Se ha comprobado que bajas concentraciones de H2O2(10-6M) activan esta enzima por incremento de la Vmx. mientras que mayores concentraciones (10-3M) inhiben su actividad con una significativa disminucin de la Vmx.18En pacientes con vitligo agudo, los residuos de metionina y triptfano tanto de la AchE como la BchE de la epidermis, son blanco del H2O2, lo que conduce a la acumulacin de Ach en la epidermis de dichos pacientes; la colinoacetiltransferasa (chAT) no se afecta. Este proceso fue revertido con un tratamiento que inclua pseudocatalasa.23Las colinesterasas inactivadas contribuyen al mantenimiento y promocin del estrs oxidativo.H2O2y tetrahidrobiopterinasEs sabido que la L-fenilalanina en el citosol de los melanocitos epidrmicos promueve la formacin de L-tirosina a partir de la fenilalanina hidroxilasa. Esta tirosina es el sustrato precursor de la melanina o la adrenalina. El cofactor 6-tetrahidrobiopterina (6BH4) es producido tanto en melanocitos como en queratinocitos para regular la actividad de la tirosina hidroxilasa (TH), fenilalanina hidroxilasa (PAH) y T.24Estudios realizados en 2004 demostraron la funcin del 6HB4 en la regulacin de la pigmentacin humana.24Concentraciones de 6HB4 en un intervalo de 10-6M inhibieron la actividad de la T despus de ser activada con L-tirosina; este mecanismo produjo H2O2a partir del O2. Sin embargo, en ausencia del sustrato, la 6HB4 se oxid directamente a 7,8 dihidrobiopterina por accin de la T la que es activada a bajas concentraciones de H2O2(< 0,3 x 10-3M). La 6BH4 oxidada (6-biocterina) es citotxica en melanocitos epidrmicos.25,26La inhibicin de T por exceso de 6HB4 es revertida con MSH-por formacin de un complejo 6HB4-MSH-.24El H2O2derivado de cualquier fuente podra regular todos los procesos dependientes de 6BH4 entre los que se encuentran la hidroxilacin de la L-fenilalanina, L-tirosina, L-triptfano, la produccin de NO y varios procesos inmunomoduladores.27Desde 1994, se report que en pacientes con vitligo haba una excesiva sntesisde novode 6HB4, lo que provocaba incremento de noradrenalina tanto en plasma como en orina y acumulacin de 7-tetrahidrobiopterina (7BH4) en epidermis; esto ltimo podra bloquear el suplemento de L-tirosina de la L-fenilalanina por inhibicin competitiva con la fenilalanina hidoxilasa.28Tanto la 6HB4 como la 7BH4 favorecen el estrs oxidativo en pacientes con vitligo. Estos pacientes acumulan concentraciones en el orden de los milimolares de H2O2tanto en epidermis como en linfocitos y monocitos sanguneos. El H2O2afecta numerosas enzimas entre las que se encuentra la dihidropteridina reductasa (DHPR). Concentraciones menores de 30 M de H2O2incrementan la actividad de esta enzima mientras que mayores concentraciones la desactivan.29Estos resultados se pusieron de manifiesto cuando se administr luz UVB/pseudocatalasa a pacientes con vitligo y las concentraciones de DHPR retornaron a los valores normales luego de inhibirse el exceso de H2O2de la epidermis.H2O2y proopiomelanocortinasLa MSH-, al igual que la ACTH, son hormonas polipeptdicas derivadas de la divisin de la proopiomelanocortina (POMC). La piel humana tiene la capacidad para sintetizar, de forma autocrina, los pptidos derivados de la POMC. Se ha demostrado la presencia y la funcionabilidad de MSH-y, ACTH, yendorfinas en la regulacin de pigmentacin de la piel.30,31Se sabe adems que los melanocitos expresan mayores concentraciones de POMC comparado con los queratinocitos.32Los residuos de metionina de los pptidos derivados de POMC, a travs de su actividad proteoltica dependiente de Ca2+, son los blancos de la oxidacin provocada por la alta concentracin de H2O2presente en la epidermis de pacientes con vitligo.31,32Esto contribuye a la reduccin epidrmica de la expresin de dichos pptidos derivados de POMC, lo que se ha podido comprobar en pacientes con un estadio temprano de vitligo.32En dichos pacientes qued evidenciado que la-endorfina oxidada pierde su funcin en la melanognesis.31La MSH-aumenta la melanognesis estimulando la actividad de las enzimas TRP-1 y TRP-2, mediante su unin al MC1R, principal receptor de melacortinas en la epidermis humana y al que se le ha reconocido recientemente su funcin como antioxidante. Tanto la MSH-como la ACTH de melanocitos humanos poseen efectos mitognicos y melanognicos similares. Estos efectos estn mediados por la unin a su receptor especfico de MC1R; ambos poseen similar afinidad.33La activacin de MC1R es importante en la respuesta del melanocito humano a las radiaciones UV.34Esta respuesta, que est mediada fundamentalmente por la MSH-, es independiente de la sntesis de melanina y ocurre por la inhibicin de la apoptosis del melanocito inducida por las radiaciones UV.35La supervivencia de la MSH-es debida a la reduccin del dao al DNA inducido por dichas radiaciones.La expresin del MC1R, as como de las enzimas involucradas en la sntesis de melanina, estn reguladas por el factor de transcripcin asociado a microftalmia (MITF).36La unin de MSH a su receptor, activa la adenilato ciclasa incrementndose la concentracin intracelular de AMPc lo que conduce a la activacin del MITF.37En melanocitos normales el estrs oxidativo reduce la expresin de MITF, sin embargo, esta reduccin podra proteger a las clulas un estrs oxidativo ms severo. La expresin reducida de MITF, por tanto, podra disminuir la expresin de TRP1.38En el vitligo los melanocitos estn en un continuo estado de estrs oxidativo y la muerte celular es el resultado de fallas en el sistema antioxidante o de fallas en la regulacin de la TRP-1.38La muerte celular temprana de melanocitos en el vitligo podra estar relacionada con el incremento de la sensibilidad al estrs oxidativo, lo cual puede estar dado por problemas en la sntesis de TRP-1 y su interaccin con calnexinas.39La reduccin del MITF podra disminuir tambin la expresin de genes que promueven la apoptosis durante el estrs oxidativo.38Las concentraciones de MITF podran tener un significativo impacto en la sobrevida e iniciacin de la apoptosis en el melanocito.40Trabajos recientes demuestran que los melanocitos expresan constitutivamente Bcl-2, Bax y otras protenas implicadas en fenmenos de apoptosis celular.41La protena p altera la disponibilidad del glutatin, lo que reduce la capacidad del melanocito para remover las quimiotoxinas y combatir el estrs oxidativo.38La inhibicin de la melanognesis podra ser el resultado de la regulacin negativa del MITF inducida por H2O2, lo que en ltima instancia podra provocar la muerte del melanocito observada en el vitligo.42H2O2y protenas del estrsLas clulas estresadas por cualquier causa, se caracterizan por una elevada expresin de protenas del estrs (PS). Se sabe que estas, en medio intracelular, tienen actividad citoprotectora pero una vez liberadas al medio extracelular, pueden inducir la respuesta inmune. Estas clulas sirven como antgeno en algunas enfermedades autoinmunes o pueden inducir fagocitosis y procesamiento de antgenos "chaperones" mediante clulas dendrticas (CD).43Las CD ejercen su efecto mediante la expresin en su superficie, de miembros de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF), que van a reconocer a su respectivos receptores en las clulas estresadas.44En el melanocito estresado se expresa el ligando inductor de apoptosis relacionado con el TNF (TRAIL), por lo que podra comportarse como una clula tumoral y podra iniciarse una respuesta citotxica a dicho melanocito evidencindose, en ltima instancia, la despigmentacin observada en el vitligo.45La despigmentacin en el vitligo est acompaada por la infiltracin de clulas T a la piel daada dada por la activacin de clulas dendrticas las que son activadas como consecuencias de la expresin de las PS en la epidermis lesionada.46,47Se sabe adems que las PS son blancos de las quinonas. Su unin inhibe el adecuado balance redox y promueve la actividad de la p53, por lo que podra iniciarse el proceso apopttico potencindose la actividad quimiotxica e inducirse un estado de estrs oxidativo.48Las concentraciones incrementadas de H2O2encontradas en la piel de pacientes con vitligo podran contribuir a la activacin de las protenas del estrs y las posibles consecuencias que de ello se derivan.Teniendo en cuenta muchos de los hallazgos hasta ahora encontrados, la regulacin del estrs oxidativo podra contribuir a la mejora en los pacientes con vitligo, pues los estudios ms recientes enfocan esta enfermedad mediada por especies reactivas de oxgeno donde el equilibrio redox-H2O2intracelular, controla la funcin del melanocito de manera concentracin dependiente.49En este mbito la funcin del H2O2desempea una funcin crucial, por lo cual las terapias encaminadas a controlar sus concentraciones pudieran conducir al xito teraputico.El vitligo es el resultado de la compleja interaccin entre factores genticos, ambientales e inmunolgicos, lo cual, en ltima instancia, conduce a la despigmentacin de la piel.50No obstante, independientemente de la causa que lo origine, existen rutas metablicas comunes que dan como resultado la manifestacin clnica observada en estos pacientes.REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS1. Atlas de Dermatologa. Desrdenes de los melanocitos. En lnea. (Acceso 6 de junio de 2009). Disponible en:2. Melanocito. En lnea. (Acceso 10 de junio de 2009). Disponible en:http://es.wikipedia.org/wiki/Melanocito3. Mina Y, Barbara AG. Melanocyte Biology: Before, During, and After the Fitzpatrick Era. J Invest Dermatol. 2004;122:215-26.4. Schallreuter KU, Moore J, Tobin DJ, Gibbons NJ, Marshall HS, Jenner T, et al. Alpha-MSH can control the essential cofactor 6-tetrahydrobiopterin in melanogenesis (abstract). Ann N Y Acad Sci. 1999;885:329-41. (Acceso 10 de junio de 2009). Disponible en:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/108166645. Avils JA, Lzaro P. Genetic predisposition in cutaneous melanma. Actas Dermosifiliogr. 2006;97:229-40.6. Yohn JJ, Norris DA, Yrastorza DG, Buno IJ, Leff JA, Hake SS, et al. Disparate antioxidant enzyme activities in cultured human cutaneous fibroblasts, keratinocytes, and melanocytes (abstract). J Invest Dermatol. 1991;97:405-9. (Acceso 10 de junio de 2009). Disponible en:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18750417. Jimbow K, Chen H, Park JS, Thomas PD. Increased sensitivity of melanocytes to oxidative stress and abnormal expression of tyrosinase-related protein in vitiligo. Br J Dermatol. 2001;144:55-65.8. Nappi AJ, Vass E. Hydrogen peroxide generation associated