vih – vhb et grossesse · transmission mère-enfant du vih % d’enfants infectés 3ème...
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VIH – VHB – VHC et grossesse
Dr Laurent COTTEService des Maladies Infectieuses et Tropicales
Hôpital de la Croix‐Rousse ‐ Lyon
Décès de cause infectieuse dans le monde (2000)
Maladie Décès / anMaladie Décès / anInfections respiratoires ~ 3.5 millionsSIDA ~ 3.0 millionsDiarrhées infectieuses ~ 2.2 millionsTuberculose ~ 2.0 millionsPaludisme ~ 1-3 millionsRougeole ~ 888,000Hepatite B ~ 500,000-750,000 Coqueluche ~ 355,000Tétanos néonatal ~ 300,000Hepatite C ~ 250,000
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VIH
Europe occidentale & centrale
Europe orientale & Asie centrale
1 5 million
Nombre estimé d’adultes et d’enfants vivant avec le VIH | 2010
centrale840 000
[770 000 – 930 000]Moyen-Orient & Afrique du Nord
470 000[350 000 – 570 000]Afrique subsaharienne
22,9 millions[21,6 millions – 24,1 millions]
1,5 million [1,3 million – 1,7 million]
Asie du Sud & du Sud-Est4,0 millions
[3,6 millions – 4,5 millions]Océanie54 000
[48 000 – 62 000]
Amérique du Nord1,3 million
[1,0 million – 1,9 million]
Amérique latine1,5 million
[1,2 million – 1,7 million]
Asie de l’Est790 000
[580 000 – 1,1 million]Caraïbes200 000
[170 000 – 220 000]
Total : 34,0 millions [31,6 millions – 35,2 millions]
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Découvertes de séropositivité VIH par mode de contamination, sexe et nationalité - France, 2003 - 2008
2500HomosexuelsHomosexuels
1000
1500
2000
Nom
bre d
e cas
Femmes hétéro. françaisesFemmes hétéro. françaises
Femmes hétéro. étrangèresFemmes hétéro. étrangères
Hommes hétéro. étrangersHommes hétéro. étrangersHommes hétéro. françaisHommes hétéro. français
5
Données au 30/09/2009 corrigées pour les délais et la sous-déclaration
En 2008 :homosexuels 36% femmes hétéro. étrangères 21% hommes hétéro. français 15% hommes hétéro. étrangers 13% femmes hétéro. françaises 11% UDI 2% Nombre total = 6476
0
500
2003 2004 2005 2006 2007 2008
Année de diagnostic
UDIUDI
6000
Evolution de la mortalité liée au SIDA et causes de décès entre 1987 et 2006
Cause de décès (%) 2000n = 964
2005 n = 937
SIDA 47,3 36Cancer 10,8 16,4Hépatite C 9,3 11,4
1000
2000
3000
4000
5000 Cardiovasculaire 7 9Suicide 3,9 4,9Infection non classante 6,8 4,6Accident 1,8 2,6Hépatite B 1,6 1,7Hépatopathie 1,8 1,4Overdose/toxicomanie 1,8 1,3Affection neurologique 0,4 1,2
0
19871988
1989
1990
1991
19921993
19941995
19961997
199819
9920
0020
0120
0220
0320
042005
2006
Atteinte rénale 0,7 1,2Atteinte broncho-pulmonaire 0,1 1,1Atteinte digestive 0,4 0,9Cause iatrogène 1,6 0,9Atteinte métabolique 0,5 0,3Affection psychiatrique 0,6 0,3Autres causes 0,4 0,3Cause non précisée 3,2 4,7
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Evolutions des schémas antirétroviraux, 1996 - 2012
1996
1998
2005
2002
2012 Ou Ou
2006
Stratégies thérapeutiques en 2012 : qui traiter ?
• Primo-infection• Symptômes neurologiques, infection opportuniste• CD4 < 500/mm3
• SIDA, Patients symptomatiques, CD4 < 350/mm3 ou < 15%, HIVAN• Trt sans délai (2 semaines)
• Patients asymptomatiques, 350/mm3 < CD4 < 500/mm3• Trt si le patient est prêt
• Patients asymptomatiques, CD4 > 500/mm3 : traitement possible si• Baisse rapide et confirmée des CD4• ARN VIH > 100 000 copies/ml• ARN VIH > 100 000 copies/ml• Co-infection VHB ou VHC• > 50 ans et / ou Facteurs de risque cardio-vasculaire• Souhait de réduction du risque de transmission sexuelle
• Femmes enceintes : prévention de la transmission materno-infantile
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Effet du traitement antirétroviral sur la transmission du VIH dans des couples sérodiscordants : HPTN 052
Efficacité 89 % (transmission globale),
96% (t i i i l i t lié )
Transmission VIH (global) Transmissions VIH virologiquement liées
96% (transmissions virologiquement liées)
Évolution des marqueurs virologiques et immunologiques sous traitement antirétroviral
C95
%)
0,0
-0,5
-1,0
CV (log10 c/ml)100
80
% CV < 50 c/ml
Moy
enne
(IC
0 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48
-1,5
-2,0
-2,5
-3,0
-3,5
,
Semaines
180Gain CD4 (/mm3)
Semaines0 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48
80
60
40
20
0
0 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48
120100
60
200
160140
80
40Moy
enne
(IC
95%
)
Semaines
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60
70% d’enfants infectésTransmission Mère-Enfant du VIH
3ème trimestre + accouchement : 20-25 %
30
40
50• in utéro : 1/3
• accouchement : 2/3
Allaitement : 15 %
• 3-4% / mois, les 2 premiers mois
• 1 2% / mois les 3 mois suivants
Naissance363228
10
20• 1-2% / mois, les 3 mois suivants
• 0.5-1% / mois, ensuite…
100 %
Découverte du VIH pendant la grossessechez les primipares selon l’origine géographique
40
60
80AfrsubMetrop
32%
EPF (ANRS CO01-CO11) AG 2011 INSERM U1018
0
20
1988 1991 1994 1997 2000 2003 2006 2009
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7
Age de la mère
100 plus de 35 ans moins de 25 ans
%
40
60
80
EPF (ANRS CO01-CO11) AG 2011 INSERM U1018
0
20
1988 1991 1994 1997 2000 2003 2006 2009
Grossesses multiples dans EPF
3,5%
0
1
2
3
4
5
2005 2006 2007 2008 2009
PMA dans EPF
11,5
22,5
32005 2006 2007 2008 2009
EPF (ANRS CO01-CO11) AG 2011 INSERM U1018
00,5
1
1988-89 1992-93 1996-97 2000-01 2004-05 2008-09
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8
20
25
Taux de transmission du VIH dans l’EPF
VIH-1 = (85/ 7538) 1.1% [0.9-1.4]%VIH-2 = (2 / 364) 0,6% [0.01-2.0]
[2001-2009]
10
15
20
EPF (ANRS CO01-CO11) AG 2011 INSERM U1018
0
5
1991 1994 1997 2000 2003 2006 2009
Effet de la charge virale à l ’accouchement sur la transmission du VIH
CV > 10 000CV > 10 000 :9% des femmes49% des TME
Risque faibleqq soit l’ART
Mais pas de seuil
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TME selon la durée de traitement
Durée moyenne d ’ARV : 10.5 sem en cas de transmission vs. 16 sem
Prématurité et TME
Taux detransmission
ChargeViraleC/mL
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TME selon la durée d’ouverture de l ’œuf
10
15
20
25
Quid ?sous ART
EPF 1986-96 (n = 2404) (sans traitement)
0
5
0 0 à 4 H 4 à 12 H 12 à 24 H > 24 H
Taux de transmission mère-enfant du VIH-1 pour les grossesses gémellaires
40%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
SingletonsGrossesses gémellaires
TME 3 fois plus élevée pour le 1er que pour le 2ème jumeau(14/164, 8.5% versus 4/164, 2.4%; P =0.008)
0%
5%
<1994 1994-1996 1997-2004
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Proportion des grossesses conçues sous ARV
100%
1321
27
38 40 3728 31 33 36
43 4552 51
20
40
60
80
EPF (ANRS CO01-CO11) AG 2011 INSERM U1018
9 13
0
20
1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007 2009
Charge virale à l’accouchement
80
100
% Pour 2009 :
20
40
60
80 98% HAART
CV cp/ml
< 400 : 94 %
< 200 : 92 %
0
20
1997 1999 2001 2003 2005 2007 2009<50 cp/mL [50-400[ [400-1000[ >1000
EPF (ANRS CO01-CO11) AG 2011 INSERM U1018
< 50 : 79 %
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Stratégie thérapeutique au cours de la grossesse
• Patiente traitée, traitement efficace (ARN < 50 copies/ml)– Pas de molécule Contre-indiquée : poursuite du même traitement
– Molécule déconseillée : remplacer par une molécule compatible avec la grossesse, sans compromettre son efficacité (EFV IP)
• Patiente traitée, traitement inefficace– Evaluer les causes de l’échec et adapter le traitement
• Patiente non traitée– Indication maternelle (CD4 < 500 /mm3) : Trt d’emblée (12 SA) 2 NRTI + IPr
– Pas d’indication thérapeutique maternelle : PTME
• 2ème trimestre (< 26 SA) en l’absence de risque d’accouchement prématuré ou de charge virale élevée
• 4ème mois (< 14 SA) si risque d‘accouchement prématuré (ATCD
prématurité, gr. gémellaire, toxicomanie, tabagisme, conisation…)
• 4ème mois (< 14 SA) si ARN maternel élevée (> 100 000 copies/ml)
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Suivi Obstétrical• Prise en charge multidisciplinaire ++
(Obstétricale, VIH, virologie, pharmaco, pédiatre, observance, psychologique, sociale…)
• Détection ++ du risque d’accouchement prématuré
Dét ti t t it t IST• Détection et traitement IST
• Echographie 12, 22 et 32 SA (écho 22 SA ++ si EFV)
• Dépistage Trisomie 21 comme chez toute femme enceinte
• Peser le risque d’une amniocentèse. Trt ARV > 15 jours avant le geste
• Idem cerclage col utérin
• CI : version par manœuvres externes amnioscopie électrodes au scalp• CI : version par manœuvres externes, amnioscopie, électrodes au scalp
• RPM :– > 32 SA : extraction (césarienne)
– < 32 SA : prendre en compte contrôle virologique et degré de prématurité
Corticothérapie et antibiothérapie systématiques si expectative
Césarienne en urgence si chorio-amniotite
Prise en charge tardive = Urgence +++• 8ème – 9ème mois :
– Mise en route rapide du traitement– Précarité sociale et/ou psychologique : hospitalisation, HAD pour grossesse à
risque…
• Prise en charge tardive, avant le début du travail :– Test de dépistage rapide + 2ème test rapide et test classique sur 2ème prélèvement– AZT + 3TC + LPVr– Césarienne programmée– Traitement prophylactique renforcé pour le Nouveau-Né
• Prise en charge pendant le travail :– Dépistage par test rapide ++, y compris en salle d’accouchement– Perfusion AZT– NVP monoprise
– Multithérapie maternelle en post-partum ( résistance NVP) ++– Traitement prophylactique renforcé pour le Nouveau-Né
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Accouchement• La perfusion d’AZT peut être rediscutée chez les femmes ayant un
contrôle virologique optimal, après une discussion pluridisciplinaire du dossier et en l’absence de complication obstétricale
Cé i h l ti• Césarienne prophylactique
– Non recommandée si ARN VIH indétectable à S 36
– Recommandée si ARN > 400 copies/ml à S 36
– Conseillée si prise en charge ≥ 8ème mois
– Pas de bénéfice démontré après le début du travail ou après la rupture des membranes (début de travail ou RPM si charge virale mal contrôlée ?)
• En cas de réticence à la césarienne :
– Conseil ++ (psychologue, AS, pédiatre…)
– Intensifier le traitement maternel et néo-natal plutôt que risquer une perte de suivi
Traitement antirétroviral du Nouveau-Né• ANAT, Trt ARV maternel efficace :
– AZT 2 mg / kg / 6h pendant 6 semaines– (4 mg / kg / 12 h et raccourcissement à 4 semaines envisageables)
Ri él é d t i i i t ifi ti d T t ARV• Risque élevé de transmission : intensification du Trt ARV– Hospitalisation– AZT-3TC-NVPsd– AZT-3TC-NVP 15 jours, puis AZT-3TC 15 jours– AZT-3TC-LPVr avec prudence
• Prématuré– Adaptation des doses d’AZT en fonction du terme, dosages ++– Dilution de l’AZT en suspension– Dilution de l AZT en suspension– Intensification : si T<33SA et CV mère > 500– Choix des molécules :
• AZT+3TC+NVP dose unique (dés que alimentation possible pour 3TC)– Si nécessité d’intensification entre 33 et 37 => AZT+3TC+NVPsd
• Résistance virus maternelDiscussion multidisciplinaire avec virologue et pédiatre ++
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Prise en charge du nouveau-né• Bain à la naissance +/- hypochlorite de sodium 0,6 ‰ dilué de ½ : discuté
• CI : Bétadine
• Désinfection oculaire
• Aspiration gastrique atraumatique
• CI : allaitement maternel
• Calendrier vaccinal idem, sauf contre-indication temporaire BCG
• Surveillance biologique :– Charge virale VIH : naissance, M1, M3, M6
– Sérologie VIH M18
– VIH 2 : Charge virale VIH 2, PCR ADN VIH 2
• Prise en charge à 100% jusqu’à 2 ans
• Information du père si autorité parentale
La Prévention de la Transmission Mère-Enfant du VIH :une courte fenêtre d’intervention …
… qu’il ne faut pas rater !
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VHB
350 millions de personnes infectées par le VHB
Prévalence de l'AgHBsForte ≥ 8%Intermédiaire 2% to 7%Faible < 2%
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Portage chronique de l’AgHbs en France (2004)
0,65% = 280 000 patients
AgHBe + 14,4% dont 93% avec ADN-VHB détectable
6 000 grossesses AgHBs+ / an
Dépistage AgHBs : obligatoire au 6ème mois de grossesse depuis 1992
Mais :
26% des femmes enceintes non dépistées…
7,7% des NN de mère AgHBs+ non vaccinés…
Marqueur Vaccin Guérison TolérancePhase
immuno-active
RéactivationPortage inactifAgHBs
Marqueurs immunologiques de l’hépatite B
Ag HBs + + + +
Ac HBs + +
Ac HBc + + + + +
Ag HBe + + - -
Ac HBe (+/-) - - + +
ALT N N
PBH N Inflammation Inflammation N
ADN-VHB - +++++ > 20 000 UI > 2 000 UI <200 UI
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Indications thérapeutiques dans l’hépatite B
Cas général :
• Cirrhose + ADN-VHB détectable
• HBV DNA > 2 000 UI/ml (10 000 copies/ml) + ALT > 1 N et/ou PBH ≥ A2F2• HBV DNA > 2 000 UI/ml (10 000 copies/ml) + ALT > 1 N et/ou PBH ≥ A2F2
• Inhibiteurs nucléos(t)idiques : Ténofovir, Entecavir, Telbivudine, (Lamivudine)
Situations particulières :• Trt pré-emptif : immunodépression acquise (anti-TNF, Rituximab…)
• VHB-VHD– Interféron au long cours
• Professionnels de Santé• Professionnels de Santé– Traitement impératif + Arrêt de Travail si ADN-VHB > 2 000 UI/ml
• Femmes enceintes– Indication thérapeutique maternelle : TDF– Tolérance immune : PTME ?
Transmission materno-infantile du VHB
En l’absence de prise en charge : 100% si ADN-VHB +…
Transmission péri-natale +++p• Exposition au sang maternel et sécrétions lors de l’accouchement• Prévenue par Immuno-prophylaxie (séro-vaccination)
Transmission in utero (AgHBs + à la naissance sur sang veineux)• 3,7% si AgHBs+, 9,8% si AgHBe+• ADN-VHB élevé• Favorisée par contractions et menaces d’accouchement prématuré• pourrait expliquer une partie des échecs de la séro-vaccination
Transmission par l’allaitement ?• VHB présent dans le lait• Prévenue par la séro-vaccination pas de contre-indication à l’allaitement
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Les échecs de la séro-vaccination
Facteurs favorisants :
• ADN-VHB maternel élevé
A h t diffi il t l é d b• Accouchement difficile avec rupture prolongée des membranes
ADN-VHB maternel
Yuan , J viral Hepat, 2006
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Prévention de la TME du VHB par Lamivudine : méta-analyse
Shi Z et al, Obstet Gynecol 2010
Choix des analogues nucléos(t)idiques pendant la grossesse
Lamivudine Telbivudine Tenofovir
FDA C B B
Puissance antivirale + + +++
Tolérance +++ ++ ++
Posologie Zeffix 100mg 1 cp/j Sebivo 600 mg 1 cp/j Viread 245 mg 1 cp/j
Barrière génétique - + +++
Passage dans le lait + + -
Etudes spécifiques ++ * + - *
* Expérience ++ dans le VIH
Modification d’AMM août 2011 : « la prescription de fumarate de tenofovir disoproxylPeut être envisagée au cours de la grossesse si nécessaire »
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Réponse virologique sous TDF chez les patients HBeAg +
10099%
% ADN-VHB <20 UI/ml
80
60
40
90
70
50
ntag
e <4
00 c
opie
s/m
L
96%
TDF-TDFADV-TDF
Marcellin P, et al. 61st AASLD; Boston, MA; October 29-November 2, 2010; Abst. 476.
20
0
10
30
0
Perc
en
4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 56 64 72 80 88 96 108 120 132 144 156 168 180 192
Diminuer la Transmission materno-infantile du VHB (1)
Optimiser le dépistage maternel +++
Ag HBs + : évaluation hépatologique :Ag HBs + : évaluation hépatologique :
• ALT
• ADN-VHB
• Echographie abdominale
• Pas de Fibroscan pendant la grossesse
• Indication thérapeutique maternelle ? (rarement urgente)Indication thérapeutique maternelle ? (rarement urgente)
• Discussion traitement préventif en l’absence d’indication thérapeutique maternelle
(ADN-VHB >106 log copies/ml (200 000 UI/ml),
enfant précédemment contaminé
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Diminuer la Transmission materno-infantile du VHB (2)
Dans tous les cas : séro-vaccination du nouveau-né
Traitement préventif maternel
• Tenofovir 3ème trimestre (ou + tôt en fonction de la charge virale ?)
• Arrêté à l’accouchement en l’absence d’indication maternelle
• Suivi post partum car risque de flare ( ALT)
• Obligatoirement accompagné de la séro-vaccination du nouveau-né
Autres mesures :
F ibl i d l’ i tè• Faible risque de l’amniocentèse
• Pas d’intérêt des doubles doses d’Ig HBs
• Pas d’intérêt des doubles doses de vaccin
• Suivi sérologique des nouveau-né +++
VHC
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170 millions de personnes infectées par le VHC
3-4 millions de nouveaux cas / an
> 10%2.5%-10%
1%-2.50%Prevalence de l’infection
NA
Hépatite C en France (2004)
Ac VHC : 0,84% = 367 000 patients
ARN-VHC + : 65% = 221 000 patientsp
Facteurs de risque
• Toxicomanie IV, nasale (y compris ATCD)
• Originaire de pays de forte ou de moyenne endémie
• Age > 29 ans
• + anecdotique : Hémophilie, dialyse, acupuncture, mésothérapie,
sclérose de varices, piercing, transplantation, endoscopie, curetage,
homosexualité…
Dépistage VHC : pas obligatoire pendant la grossesse
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Transmission materno-infantile du VHC (1)
5% en l’absence de coinfection
• 15% en cas de coinfection VIH15% en cas de coinfection VIH
Transmission péri-natale +++
• Pas de risque démontré de l’amniocentèse, épisiotomie
• Pas d’indication de césarienne à titre prophylactique
Transmission par l’allaitement : non
• VHC détecté dans le lait : 15%
• Quantités plus faibles dans le lait que dans le sérum : 102 – 104 UI/ml
Transmission materno-infantile du VHC (2)
Diagnostic chez l’enfant
• ARN-VHC + > 1 mois (peut se négativer si trop précoce)
• 17% de guérison spontanée
• Sérologie VHC + > 18 mois
• Evolution généralement favorable chez l’enfant
Contre-indication formelle du traitement anti-VHC en cas de grossesse
• Ribavirine tératogène• Ribavirine tératogène
• Contraception obligatoire sous traitement (et 4 mois après)
• Contraception obligatoire y compris si traitement d’un partenaire infecté (7 mois)
• Tests de grossesse mensuels sous traitement
• planification d’une grossesse en fonction d’un éventuel traitement
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Amniocentèses dans EPF, 1986-2006 : taux de TME
N nMTCT rate
%Crude OR (CI 95%)
p
All Amniocentesis 142 6 4.2 0.7 (0.3-1.6) 0.38No amniocentesis 8197 490 6.0 1
No therapy during pregnancyAmniocentesis 12 3 25.0 1.7 (0.5-6.4) 0.41No amniocentesis 2113 343 16.2 1
Monotherapy or 2 NRTIAmniocentesis 49 3 6.1 1.9 (0.6-6.5) 0.22No amniocentesis 3556 117 3.3 1
HAARTAmniocentesis 81 0 0.0 - 1.0No amniocentesis 2528 30 1.2 -
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Pathologies au cours de la grossesse2005-2010 CO1
N=1845 N=742 N=92 N=200 N=35 N=1287
49
2135
20
40
60
80
100%
N 1845 N 742 N 92 N 200 N 35 N 1287
3 6 10
20
Toutespatho.
Infect.gén.
Pré-éclamp.
Diabète Pathostade C
Autres
EPF (ANRS CO01-CO11) AG 2011 INSERM U1018
Suites de couches immédiates - 2005-2010
100 Complications : 180 / 3660 ( 5 %)
hémorragie
infection
40
60
80
% Complications : 180 / 3660 ( 5 %)
thromboembolanesthésie
0
20
N=61 N=108 N=10 N=3
EPF (ANRS CO01-CO11) AG 2011 INSERM U1018