29.4.2015 Ilkka Mononen

Vastasyntyneiden aineenvaihduntasairauksien

laajentuva seulonta Suomessa

Ilkka Mononenprofessori, kliininen kemia, Turun yliopistojohtava ylilääkäri, TYKS-SAPA-liikelaitos

SASKE, johtajailkka.mononen@tyks.fi

29.4.2015 Ilkka Mononen

Vastasyntyneiden aineenvaihduntasairaudet

Eräissä synnynnäisissä aineenvaihduntasairauksissa nopea hoito voi estää lapsen kuoleman, kehitysvammaisuuden tai muita vakavia seurauksiaLapset näyttävät usein vastasyntyneinä terveiltä vakavasta taudista huolimattaSairaudet voidaan todeta seulontatutkimuksella muutamasta imupaperille otetusta veritipasta 2-5 vrk:n iässäHoitona usein erikoisruokavalio tai hormonihoito

29.4.2015 Ilkka Mononen

Vastasyntyneiden aineenvaihduntasairauksien seulonta

maailmalla

Maailmalla yleistä – Laajimmissa seulonnoissa tutkitaan yli 40 sairauttaTanskassa, Norjassa ja Ruotsissa kansallinen seulontaSuomi poikkeus – seulotaan vain yhtä sairautta –kilpirauhasen vajaatoimintaa napaverinäytteestä.Huhtikuussa 2014 julkaistussa kirjeessä sosiaali- ja terveysministeriö suosittelee seulonnan laajentamista viiteen aineenvaihduntasairauteen (CAH, MCAD, LCHAD, GA 1, PKU) vuoden 2015 alussa.

29.4.2015 Ilkka Mononen

NeoPilot-hanke Turussa

seulontajärjestelmä rakennettiin 2001-2007vanhempien suostumuksella seulottu n 20 000 vastasyntynyttä 15.8.2007 – 31.12.2012 – 80% perheistä osallistuiimupaperiverinäyte kantapäästä 2-5 vrk:n iässäkilpirauhasen vajaatoiminta, lisämunuaisen synnynnäinen liikakasvu, n 30 eri amino- ja rasvahappoaineenvaihdunnan sekä ureasyklin sairauttaseulottuja sairauksia löytyi

29.4.2015 Ilkka Mononen

Synnynnäinen lisämunuaisen liikakasvuCAH

Synnynnäinen lisämunuaishyperplasia eli lisämunuaisten liikakasvu (Congenital Adrenal Hyperplasia - CAH) johtuu viasta lisämunuaisen kuoren steroidihormonien tuotannossa. 90% johtuu steroidi 21-hydroksylaasin puutteesta. Synnynnäisen lisämunuaishyperplasian riski on noin 1:10000-1:20000.

Häiriö estää tuottamasta monia elintoimintoja ylläpitävää kortisolia ja usein myös suola- ja vesitasapainoa säätelevää aldosteronia, ja lisää mieshormonien eli androgeenien eritystä. Kehittyy vaikea suolavajaus ja kuivuminen, mihin lapsi voi jopa menehtyä muutaman viikon ikäisenä.

Tässä sairaudessa sekä tytöt että pojat tuottavat liikaa androgeeneja, minkä takia sairaus voi johtaa epäselvään sukupuoleen vastasyntyneellä vauvalla. Lievemmät muodot, joihin ei liity suolanmenetystä, antavat selviä oireita vasta myöhemmin.

Varhainen diagnoosi (17- -hydroksiprogesteroni) ja hormonikorvaushoito estää poikkeavan kehityksen ja tietyissä tapauksissa jopa lapsen kuoleman.

29.4.2015 Ilkka Mononen

Amino- ja rasvahappoaineenvaihdunnansekä ureasyklin sairaudet

Nämä sairaudet aiheuttavat vakavia häiriöitä aineenvaihdunnassa. Osa haittaa energian tuotantoa ja muita elämälle välttämättömiä tapahtumia ja osa johtaa myrkyllisten aineiden kertymiseen.

Oireina voi olla oksentelu, huono kasvu, suurentuneet sisäelimet, kehitysvamma, jopa kooma tai kuolema.

Arvoidaan, että 5% kätkytkuolemista johtuu synnynnäisistä aineenvaihduntasairauksista.

Suureen osaan näistä sairauksista on olemassa hyvin tehoava hoito, joka on useimmiten erityisruokavalio. Ennuste riippuu oleellisesti siitä, paljonko vaurioita on ehtinyt syntyä ennen hoidon aloitusta.

29.4.2015 Ilkka Mononen

Rasvahappojen oksidaatiohäiriöt

Esim. MCAD, SCAD, VLCAD, LCHAD

Rasvahappojen oksidaatiohäiriöissä elimistö ei kykene normaalilla tavalla käyttämään rasvoja energianlähteenä. Näin ollen lapsi on suuressa riskissä menehtyä ensimmäisten kuukausien aikana hypoglykemiaan.

Hoidossa kulmakivenä on paaston välttäminen ja varsinkin ensimmäisten ikävuosien ajan riittävän hiilihydraattipohjaisen energiansaannin turvaaminen tarvittaessa nenämahaletkun tai gastrostooman avulla. Hoito on tehokas.

Suomessa esiintyy muita maita yleisemmin erityisesti LCHAD-tautia, joita diagnooseja maassamme on tehty joitakin kymmeniä.

VasSeu 2

Ohjeet: www.tykslab.fi-> SASKE->VasSeu 2Menetelmät

Verinäytteestä, joka otetaan kantapääihopistolla näytekorttiin vauvan ollessa 2-5 vuorokauden ikäinenmääritetään amino- ja rasvahappojen, ureasyklin metaboliittien sekä 17 -OH-progesteronin pitoisuudet. Analyysimenetelminä käytetään nestekromatografia-tandem-massaspektrometriaa (2 kpl) ja immunokemiaa(2 kpl).

29.4.2015 Ilkka Mononen

29.4.2015 Ilkka Mononen

Näytteenottokortti

29.4.2015 Ilkka Mononen

Näyte otetaan 2-5vrk syntymän jälkeen.

Näytteenottokohtana kantapään sivut.

Puhdistus 70% alkoholi +ilmakuivaus.

Lansetin terä max. 1 mm syvä.

Ensimmäinen pisara pyyhitään pois.

Puhtaalla kapillaarilla verta imupaperille.

Kortin kuivatus väh. 3 h vaakatasossa huoneenlämmössä.

VasSeu 2Tekotiheys

Jatkuva analysointi. Vastaus annetaan kahden viikon sisällä näytteen saapumisesta.

TulkintaTutkimuspyyntö ja seulontatulos laboratorion tietojärjestelmän (Multilab) kautta. Normaali seulontatulos vastataan ’Normaali’. Poikkeavasta seulontatuloksesta annetaan erillinen lausunto, ja lastenlääkäri ottaa yhteyttä perheeseen/sairaalaan. Lääkäri tutkii lapsen ja hänestä otetaan seurantanäyte.Jatkotutkimuksilla varmistetaan seulontatutkimuksen tulos ja tarvittaessa aloitetaan heti asianmukainen hoito.

29.4.2015 Ilkka Mononen

Seulottavat sairaudet I

29.4.2015 Ilkka Mononen

Aminohappojen aineenvaihdunnan sairaudetFenyyliketonuria (PKU)HomokystinuriaHyperornitinemia-gyrata-atrofia (HOGA-tauti)Tyrosinemia tyyppi 1Vaahterasiirappitauti (MSUD)

Endokrinologiset sairaudetSynnynnäinen lisämunuaisen liikakasvu (CAH)

Seulottavat sairaudet II

29.4.2015 Ilkka Mononen

Orgaanisten happojen aineenvaihdunnan häiriöt

Synnynnäinen B12-vitamiinin puutosGlutaarihappovirtsaisuus tyyppi I (GA I)IsovaleerihappovirtsaisuusMetyylimalonihappovirtsaisuusPropionihappovirtsaisuus

Ureasyklin häiriötSitrullinemiaArginiinimeripihkahappouria (ASA-uria)Argininemia

Seulottavat sairaudet III

29.4.2015 Ilkka Mononen

Rasvahappojen aineenvaihdunnan häiriöt

Karnitiinin puutos*CACT (karnitiini-asyylikarnitiinitranslokaasin puutos)CPT (karnitiinipalmityylitransferaasin puutos) tyyppi I CPT (karnitiinipalmityylitransferaasin puutos) tyyppi IICUD (karnitiinin kuljetushäiriö)Glutaarihappovirtsaisuus tyyppi II (GA II) MCAD (keskipitkäketjuisten rasvahappojen asyyli-CoA-dehydrogenaasin puutos)LCHAD (pitkäketjuisten rasvahappojen 3-hydroksi-asyyli-CoA dehydrogenaasin puutos)/TFP (Trifunctional Protein Deficiency)VLCAD (hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen asyyli-CoA-dehydrogenaasin puutos)

29.4.2015 Ilkka Mononen

Seulonnalla tavattavat tautitapauksetSuomessa

- Suomessa arvioidaan syntyvän vuosittain 10 - 20 aineenvaihduntasairautta, joiden sairaus olisi todettu käyttämässämme laajennetussa seulonnassa

29.4.2015 Ilkka Mononen

Seulonta, SASKE ja Kansallinenseulontakeskus

1.1.2013 alkaen vastasyntyneiden aineen-vaihduntasairauksienseulonta (VasSeu1) on otettu TYKSLABin tutkimusvalikoimaan ja sitätarjotaan kaikille VSSHP:ssa6/2013 aloitettu erillinen PKU-seulonta, jota tarjotaan myösulkopuolisille asiakkaille6/2014 SASKE –Synnynnäisten AineenvaihduntasairauksienSeulontaKEskus perustetaan TYKSiin

1.10.2014 HUSin vastasyntyneiden seulonta (VasSeu2)5/2015 Vaasan ja Porin shp:t

Potilastapaus

Rasvahappo-oksidaatiohäiriö LCHADVastasyntyneen aineenvaihduntasairauksien seulonta

Kirsti Näntö-Salonen, Harri Niinikoski, Jussi MertsolaTYKS lasten ja nuorten klinikka

Ilkka Mononen, Anna Linko-Parvinen, Riikka KurkijärviTykslab ja SASKE

SLY vuosikokous Helsinki 19-20.3.2015

LCHAD

Useimmiten imeväisiässä metabolinen kriisipaaston/infektion laukaisemana: hypoketoottinen hypoglykemia

+ hepatomegalia, maksan toiminnan häiriö,rasvamaksa+ kardiomyopatia+ lihasheikkous

+ retinopatia+ etenevä perifeerinen neuropatia+ joskus hypoparatyreoosi

Kuuluu suomalaiseen tautiperintöön: kantajafrekvenssi 1:240. N. 40 potilasta diagnosoitu

LCHAD-puutos, ”Tynin tauti”

Tyni ja Pihko, Duodecim 2002 118:1331-9

Pitkäketjuisten rasvahappojen 3-hydroksiasyyli-CoA-dehydrogenaasin puutos

- Kudosten energian puutepaastotilanteissa

- Toksisten välituotteiden kertyminen

Rasvahappojenß-oksidaation häiriö:

Terveiden vanhempien 1/1 lapsi. Ei yhteisiä sukujuuria; ei metab. tautiin viittaavaa

SGA-seuranta. Äidillä HELLP-syndrooma.Verinen vuoto h. 33+2; synnytys käynnistyi. 1 kortisoni.Sektio KTG-käyrän takia, apgar 8/8/81535g (-2.5 SD)

Ongelmaton keskolavaihe, kotiutuu gestaatioiässä 35+6 painolla 1700g. Ei hypoglykemia, ei asidoosia, maksa normaali

SEULONTA:Asyylikarnitiiniprofiili

VARMISTUS:Virtsan orgaaniset hapot

(HUSLab)

Asyylikarnitiiniprofiili(Newcastle, UK)

Geenitesti(HUSLab)

B-Vasseu-1 2 vrk:n iässäVastaus 9 vrk iässä:

Useiden pitkäketjuisten hydroksi-asyylikarnitiinien pitoisuudet (C16-OH, C18:1-OH, C18-OH)

LCHAD?

C6 ja C8 –dikarboksyylihappojenja (C6-C14)-3-hydroksi-dikarboksyylihappojen pitoisuudet

Useiden pitkäketjuisten hydroksi-asyylikarnitiinien pitoisuudet

HADHA-geenin mutaatio c.1528G>Chomotsygoottisena

Alkuun rintamaito, syötöt 3 t välein, verensokeriseuranta

Diagnoosin alkaessa varmistua 3 vk iässä LCHAD dieettihoito.- Ei rintamaitoa; erityisravintovalmiste

Oireeton, kasvaa hyvinverensokeritasot, ALAT, sydämen uä normaali

Kontrollit toistaiseksi viikon välein

Hoito ja seuranta

Äkkikuolema

Riski (?)

Metabolinen kriisi, hypoglykemia, vauriot VältettävissäRetinopatia, kardiomyopatia, neuropatia

Kustannukset yhteiskunnalle 16 v ikään mennessä:

(FinOHTAn rapotti 22, 2004)

Vaikeasti vammautunut 1 125 972 € 746 257 €Oireeton, dieettihoidossa 31 662 € 24 836 €

Todelliset Nykyarvoon diskontatut

Kannattiko seulonta ?

Erotus: 1 125 972 – 31 662 =1 094 310 €

Vältettävissä

Potilaan kannalta ilman muuta:

29.4.2015 Ilkka Mononen

Yhteenveto

Vuosittain Suomessa syntyy arviolta 10-20 sellaista hoidettavaa aineenvaihduntatautia sairastavaa lasta, joita nykyisellä kilpirauhasen vajaatoiminnan seulonnalla ei todeta, mutta voidaan todeta edellä kuvatulla seulonnalla.Vastasyntyneiden aineenvaihduntasairauksien seulonnan laajentamiseen noin 30 tutkimaamme sairauteen on maassamme tarvittava osaaminen.Perheet hyväksyneet seulonnan erittäin hyvin.Mahdollista luoda valtakunnallinen näyterekisteri/biopankkiNäistä lähtökohdista laajennettu vastasyntyneiden harvinaisten aineenvaihduntasairauksien seulonta on aloitettu vastasyntyneille Varsinais-Suomessa 1.1.2013Kansallinen seulonta on perusteltua ja laajenemassa nopeasti