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200 Übersichtsarbeit

Steinbrecher A. Vaskulitiden des zentralen Nervensystems. Akt Rheumatol 2016; 41: 200–213

Vaskulitiden des zentralen NervensystemsVasculitis of the Central Nervous System

Abstract▼Central nervous system (CNS) vasculitides are defined by inflammatory changes of intracranial and, occasionally, spinal vessel walls. They occur as cerebral manifestations of systemic vasculi-tides or can be a result of non-vasculitic diseases or present as isolated angiitis of the CNS. Al-though being rare diseases, they frequently have to be considered in the differential diagnosis due to the etiologically non-specific nature of clinical and radiological findings. A subacute presentati-on of multifocal neurological symptoms, heada-che, psychiatric symptoms or systemic inflam-mation, or the occurrence of stroke in patients of young age lacking a vascular risk profile or with known concomitant rheumatological diseases should raise the suspicion of CNS vasculitis. In addition to the confirmation of vasculitis, its etiology must be clarified, and – most important-ly – infections have to be ruled out. In the case of isolated CNS angiitis, even invasive diagnostic measures such as cerebral angiography and CNS biopsy, which is the diagnostic gold standard, of-ten do not lead to a definitive diagnosis. In addi-tion to the treatment of any causative conditions, cerebral vasculitides are typically treated with a combination of corticosteroids and immunosup-pressants. Instead of a uniform approach, disease severity and the degree of diagnostic certainty should be considered for the choice of treatment.

Zusammenfassung▼Vaskulitiden des zentralen Nervensystems (ZNS) sind definiert durch entzündliche Veränderun-gen intrakranieller und gelegentlich spinaler Ge-fäße und kommen als zerebrale Manifestationen systemischer Vaskulitiden, als sekundäre Vasku-litis bei nicht vaskulitischer Grunderkrankung oder als isolierte ZNS-Angiitis (IAZNS) vor. Ob-wohl selten, müssen sie aufgrund der Vielfalt und fehlenden Spezifität klinischer und radiologi-scher Befunde sehr häufig differenzialdiagnos-tisch berücksichtigt werden. Bei Patienten mit subakuten Krankheitsbildern, multifokaler neu-rologischer Symptomatik, Kopfschmerzen, psy-chiatrischen Symptomen oder systemischer Ent-zündung sowie jungen Schlaganfallpatienten ohne typische Risikofaktoren bzw. mit rheumatologi-schen Begleiterkrankungen sollte an eine ZNS-Vas-kulitis gedacht werden. Neben dem Nachweis der Vaskulitis selbst sind die Klärung der Ätiolo-gie und insbesondere der Ausschluss von Infek-tionen besonders wichtig. Auch durch invasive diagnostische Maßnahmen wie die zerebrale Angiografie und die als diagnostischer Goldstan-dard geltende ZNS-Biopsie kann speziell die Diag-nose einer IAZNS oft nur wahrscheinlich gemacht werden. Neben der Therapie etwaiger Grunder-krankungen werden zerebrale Vaskulitiden meist kombiniert mit Kortikosteroiden und Immun-suppressiva behandelt. Dabei sollten Sch were der Erkrankung und der Grad der diagnostischen Sicherheit berücksichtigt werden.

Autor A. Steinbrecher

Institut Neurologie, HELIOS Klinikum Erfurt, Erfurt

BibliografieDOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0042-106079 Akt Rheumatol 2016; 41: 200–213 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York ISSN 0341-051X

KorrespondenzadressePD Dr. Andreas SteinbrecherNeurologyHELIOS Klinikum Erfurt Nordhäuser Straße 74 99089 Erfurt Tel.: + 49/361/781 2133 Fax: + 49/361/781 2132 andreas.steinbrecher@ helios-kliniken.de

Schlüsselwörter●▶ Vaskulitis●▶ zentrales Nervensystem●▶ Schlaganfall●▶ rheumatische Erkrankungen●▶ Kollagenosen

Key words●▶ vasculitis●▶ central nervous system●▶ stroke●▶ rheumatic diseases●▶ connective tissue diseases

Einleitung▼Vaskulitiden sind Erkrankungen unterschiedli-cher Ätiologie, bei denen es durch eine Entzün-dung der Gefäßwände zu Ischämien und seltener Blutungen in abhängigen Organen kommt. Ze-rebrale Vaskulitiden gehören zu den seltenen

Sch laganfallursachen. Vor allem die isolierte ze-rebrale Vaskulitis oder Angiitis (IAZNS) kann er-hebliche differenzialdiagnostische und therapeu-tische Probleme aufwerfen. Neben der geringen Spezifität der Symptome und Befunde und zahl-reichen Differenzialdiagnosen liegt dies daran, dass selbst unter Zuhilfenahme der ZNS-Biopsie

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201Übersichtsarbeit


ein endgültiger Beweis der Vaskulitis manchmal nicht erbracht werden kann. Während zudem diagnostische und therapeuti-sche Vorgehensweisen bei systemischen Vaskulitiden in großen europäischen Kohorten erfolgreich untersucht werden konnten und eine zunehmend differenzierte Evidenz-basierte Therapie möglich ist, stützt sich das Vorgehen bei der IAZNS bislang über-wiegend auf retrospektive Kohortenstudien und Fallserien. Die vorliegende Arbeit referiert den aktuellen Kenntnisstand zur Er-krankungsgruppe der ZNS-Vaskulitiden.

Einteilung der zerebralen Vaskulitiden▼Die Nomenklatur der Vaskulitiden wurde 2012 in der revidier-ten International Chapel Hill Consensus Conference Nomencla-ture of Vasculitis definiert [1]. ●▶ Tab. 1 zeigt eine daran orien-tierte Auflistung der Vaskulitiden, die das Nervensystem betref-fen können.Unter klinischen Gesichtspunkten hat sich für ZNS-Vaskulitiden folgende Einteilung bewährt, die den nachfolgenden Ausführun-gen zugrunde liegt:▶ isolierte Vaskulitis des ZNS (IAZNS)▶ ZNS-Vaskulitis im Rahmen einer systemischen Vaskulitis▶ ZNS-Vaskulitis im Rahmen einer nicht vaskulitischen

Grunderkrankung („sekundäre ZNS-Vaskulitis“)Der folgende Artikel beschreibt zunächst die Merkmale der IA-ZNS als prototypischer zerebraler Vaskulitis, danach die syste-mischen und sekundären Vaskulitiden. Im Anschluss wird dann die diagnostische und therapeutische Vorgehensweise bei Ver-dacht auf ZNS-Vaskulitis dargestellt.

Die isolierte Vaskulitis des ZNS (IAZNS)Spätestens seit den durch Calabrese und Mallek Ende der 80’er Jahre eingeführten diagnostischen Kriterien ist die IAZNS eine

im klinischen Alltag häufig und kontrovers diskutierte Erkran-kung mit einer Verzehnfachung publizierter Fälle [2]. Folgende 3 Kriterien sollen erfüllt sein [3]:1. Vorliegen eines erworbenen, nicht anderweitig erklärten

neurologischen oder psychiatrischen Defizites2. Vorliegen typischer angiografischer oder histopathologischer

Befunde für eine Vaskulitis des ZNS3. Kein Anhalt für eine systemische Vaskulitis oder andere

Erkrankung, die die angiografischen oder pathologischen Veränderungen erklären könnte.

Problematisch ist der implizite Verzicht auf die histologische Di-agnosesicherung im Falle angiografischer Veränderungen, d. h. das Stellen einer pathologischen Diagnose durch ein radiologi-sches Verfahren. Retrospektive Fallserien zeigen die einge-schränkte Sensitivität und Spezifität bildgebender Untersu-chungsbefunde und die Notwendigkeit einer histologischen Diag nosesicherung [4–6], zumal die analog zu den Erfahrungen bei systemischen Vaskulitiden eingeführte immunsuppressive Therapie Patienten beträchtlichen Risiken aussetzt [7]. Exemp-larisch zeigte sich dies am Syndrom der sogenannten „angiogra-fisch definierten, benignen“ Form der zerebralen Vaskulitis, des-sen Ursache in vielen Fällen das reversible zerebrale Vasokon-striktionssyndrom (RCVS) gewesen sein dürfte, eine nicht vas-kulitische Erkrankung und eine der wichtigsten Differenzialdiag-nosen der IAZNS [8, 9]. Daten aus 2 großen und 2 kleineren Kohorten mit IAZNS-Patienten [10–13] haben in letzter Zeit unsere Kenntnisse über dieses schwierige Krankheitsbild deut-lich erweitert.

Epidemiologie und klinische Merkmale2007 berichteten Salvarani und Mitarbeiter erstmals retrospek-tiv über 101 Patienten mit einer IAZNS, diagnostiziert an der Mayo-Klinik seit 1983. Eine Aktualisierung mit Daten von 163 Patienten wurde 2015 publiziert [13, 14]. Aus Frankreich liegen Daten zweier Kohorten mit 52 bzw. 19 Fällen einer IAZNS vor [10, 11]. Krämer und Berlit berichteten über 21 eigene Fälle [12]. In allen Kohorten wurden die diagnostischen Kriterien von Cala-brese und Mallek berücksichtigt.Die Inzidenz der IAZNS wurde mit 2,4/106 pro Jahr berechnet [13]. Wie selten die Erkrankung ist, wird beim Vergleich mit dem SLE und der Granulomatose mit Polyangiitis deutlich, deren Inzidenz in Deutschland bei 60–80 bzw. 7–10 pro 106 Einwoh-ner liegt. Die IAZNS kommt in jedem Lebensalter vor mit einem Gipfel zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr. Auch Kinder er-kranken [15].Häufigste Symptome sind Kopfschmerzen, kognitive Störungen und vielfältige fokal-neurologische Symptome in variablen Kombinationen. Das häufigste Symptom, der Kopfschmerz, trat nur in 59,5 bzw. 54 % auf [10, 13]. In 40 % der Mayo-Klinik-Ko-horte trat die Symptomatik unter dem Bild eines akuten Schlag-anfalls auf, in etwa 25 % im Sinne einer transienten ischämischen Attacke. Die Diagnose wurde im Median nach 5 bis 15 Wochen, teilweise aber erst Jahre nach Symptombeginn gestellt. Fieber oder andere konstitutionelle Symptome traten in der Mayo-Kli-nik-Kohorte in unter 10 % auf, in der französischen Kohorte wur-den konstitutionelle Symptome (Gewichtsverlust) in knapp ei-nem Viertel der Fälle registriert. Einen Überblick über die wich-tigsten Symptome und Befunde zeigt ●▶ Tab. 2.

Laborbefunde und LiquorDefinitionsgemäß liegen bei der IAZNS keine ausgeprägten Zei-chen der systemischen Entzündung vor. Eine leichte Erhöhung

Tab. 1 Einteilung der zerebralen Vaskulitiden.

Zerebrale Vaskulitis bei systemischen Vaskulitiden

Große Gefäße RiesenzellarteriitisTakayasu-Arteriitis

Mittelgroße Gefäße Panarteriitis nodosaKleine Gefäße ANCA-assoziierte Vaskulitiden

Granulomatose mit PolyangiitisEosinophile Granulomatose mit PolyangiitisMikroskopische Polyangiitis

ImmunkomplexvaskulitidenKryoglobulinämische VaskulitisIgA-Vaskulitis (Schönlein-Henoch)

Variable Gefäßgröße Behcet-ErkrankungCogan-Syndrom

Einzelorganvaskulitis Isolierte Angiitis des ZNS (IAZNS)

Zerebrale Vaskulitis bei nicht-vaskulitischer Grunderkrankung

(sekundäre Vaskulitiden)

Systemerkrankungen Lupus-VaskulitisRheumatoide VaskulitisVaskulitis bei Sarkoidoseandere

Infektionen bakteriellViralPilzeparasitär

Medikamente/Drogen

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der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) oder CRP-Erhöhung ist möglich. Antinukleäre und antizytoplasmatische Antikörper, Rheumafaktor, Komplementfaktoren, Lupus-Antikoagulans und Phospholipidantikörper und die Gerinnungsdiagnostik sind üb-licherweise negativ/unauffällig.Die Liquoruntersuchung ergibt in ca. 90 % einen pathologischen Befund. Die Liquor-Befunde sind unspezifisch, in der Differen-zialdiagnose aber hochrelevant. Am häufigsten ist eine Erhö-hung der Gesamtprotein-Konzentration, in ca. 80 % findet sich eine Zellzahlerhöhung und/oder eine erhöhte Protein-Konzent-ration [13]. Der Nachweis einer intrathekalen Immunglobulin-synthese und oligoklonaler Banden ist untypisch und sollte an

eine infektiöse ZNS-Erkrankung oder andere Autoimmuner-krankungen wie multiple Sklerose denken lassen.

SchnittbildgebungDie zerebrale Magnetresonanztomografie (cMRT) ist das bildge-bende Verfahren der Wahl und ergibt in nahezu 100 % einen pa-thologischen Befund. Das Vorliegen normaler cMRT- und Liquor-befunde schließt eine zerebrale Vaskulitis praktisch aus. ●▶ Tab. 3 zeigt eine Übersicht der durch verschiedene MRT-Sequenzen detektierbaren pathologischen Befunde. Am häufigsten ist der Nachweis multipler, meist unterschiedlich alter Infarkte in ver-schiedenen Stromgebieten oft beider Hemisphären, gefolgt von Gadolinium (Gd)-anreichernden Läsionen im Parenchym oder meningeal. Intrakranielle Blutungen sind seltener, eine spinale Beteiligung kommt in ca. 5 % vor, meist in Begleitung weiterer ZNS-Manifestationen. Während die genannten und auch die im folgenden Absatz beschriebenen angiografischen Befunde indi-rekte, unspezifische Hinweise auf eine Vaskulitis geben, erlaubt die Darstellung einer verdickten, Gd-anreichernden Gefäßwand im Sinne des „black blood imaging“ eine direkte Visualisierung vaskulitischer Läsionen [16]. Solche Gefäßwandbefunde werden bei zerebralen Vaskulitiden mit Beteiligung großer und mittel-großer Gefäße gesehen. Die Spezifität dieser Befunde und ihr prädiktiver Wert in der Differenzialdiagnose zu nicht-vaskuliti-schen Erkrankungen wie dem RCVS sind allerdings noch nicht eindeutig geklärt [17–19].

Angiografische VerfahrenDie Angiografie kann die Diagnose einer Vaskulitis lediglich un-terstützen, aber nicht beweisen. Als typische Befunde in der Ka-theterangiografie gelten sequentielle Gefäßstenosen und -er-weiterungen und -verschlüsse an für arteriosklerotische Verän-derungen untypischen Lokalisationen oder eine lokal verzögerte Zirkulation. Die Veränderungen betreffen meist aber nicht im-mer mehrere Arterien, sind oft bilateral und können sowohl kleinere wie große Gefäße betreffen. Die Sensitivität der Angio-grafie (ca.30–90 %) hängt u. a. vom Kaliber der betroffenen Gefä-ße ab. Sind ausschließlich Gefäße mit einem Kaliber < 500 µm betroffen, kann der Befund normal sein [20, 21]. Problematisch ist allerdings die geringe Spezifität (teilweise unter 30 %) der „vaskulitistypischen“ Befunde. Arteriosklerotische Veränderun-gen, eine Angiopathie nach Bestrahlung, Infektionen, Maligno-me, eine Moya-Moya Erkrankung und vor allem Vasospasmen, z. B. im Rahmen eines RCVS, können gleichartige Bilder hervor-rufen [4–6, 22]. Sind bereits in der MR-Angiografie (MRA) ent-sprechende Veränderungen im Sinne einer Vaskulopathie nach-weisbar, so liefert die Katheterangiografie meist keine zusätzli-che Information. Die Sensitivität der MRA ist geringer, anderer-seits eignet sie sich eher für Verlaufsuntersuchungen, z. B. in der Differenzialdiagnose zum RCVS [12, 23].

BiopsieDie histopathologische Sicherung gilt weiter als der Goldstan-dard der Diagnose einer zerebralen Vaskulitis und insbesondere der IAZNS [2, 24]. Neben der Sicherung einer Vaskulitis liegt ihre Bedeutung im Ausschluss einer nicht vaskulitischen alternativen Diagnose in immerhin 39 % [4] und in der Möglichkeit der Erre-gersuche im Falle einer infektiösen Genese der Vaskulitis. Aus diesem Grund ist neben der histologischen auch die infektiologi-sche Untersuchung des Gewebes wichtig. Falsch negative Befun-de in ca. 25 % sind Folge der fokalen Natur oder der fehlenden Erreichbarkeit vaskulitistypischer Veränderungen [7].

Tab. 2 Klinische Manifestationen bei IAZNS zum Diagnosezeitpunkt.

n 254Wochen bis zur Diagnose (Median, Spanne) 5–15 (0–2 208)AllgemeinsymptomeGewichtsverlust 23 * Fieber 10–13Allgemeinsymptome 9 * Kopfschmerzen 22–60Fokale neurologische Ausfälle 83 * Hemi-/Monoparese 41–62Sensibilitätsstörungen 6–43Sprach-/Sprechstörungen 22–35Sehstörungen (alle) 11–37Cerebelläre Ataxie 12–29Vertigo/Schwindel 10–29Dyskinesien 13 * Hirnnervenausfälle 10 * Para-/Tetraparese 5–7Gangstörung 5 * Neuropsychiatrische SymptomeKognitive Störungen 22–54Bewusstseinsstörungen 11–27Psychiatrische Symptome 11–25Amnestisches Syndrom 6–14Epileptische Anfälle 10–33ManifestationsformenSchlaganfall 41–48TIA 26 * Intrakranielle Blutungen 5–10Spinale Manifestationen 4 * Die Prozentzahlen ergeben sich aus den Angaben zu Symptomen, Befunden und Syndromen von 254 Patienten aus 4 IAZNS-Kohorten (10–13). Viele Manifesta-tionen werden nicht in allen Kohorten genannt. * Nennungen in nur einer Kohorte

Tab. 3 Wichtige MRT-Verfahren in der Diagnostik von ZNS-Vaskulitiden.

MRT-Verfahren nachweisbar sind

FLAIR/T2 Infarkte, Blutungen unterschiedlichen Alters

T1 nach Gadolinium (Gd) Gd-anreichernde Läsionen im Parenchym und an den Meningen

Diffusionswichtung frische InfarkteGradientenecho-Sequenzen (Mikro-) BlutungenPerfusionsbilder Perfusionsdefizite„Black blood Imaging“ Gd-Anreicherung der

Gefäßwände (putativ entzünd-liche Wandveränderung)

MR-Angiografie Time of flight (TOF-) Angiografie Intrakranielle Gefäßstenosen Kontrastverstärkte MR-Angiografie Stenosen der Halsgefäße

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Die offene Biopsie hat gegenüber der stereotaktischen eine etwas höhere Ausbeute. Im Idealfall sollte eine im MRT oder in der Angiografie betroffene Region biopsiert werden. Ist eine ge-zielte Biopsie aus nicht-eloquenten Hirnarealen nicht möglich, wird eine Biopsie aus der Spitze des nicht-dominanten Tempo-rallappen empfohlen. Idealerweise wird ein Biopsiezylinder von 1 cm³ mit grauer und weißer Substanz, Leptomeningen und möglichst einem kortikalen Gefäß entnommen [24, 25]. Histolo-gisch werden granulomatöse, lymphozytische, nekrotisierende und vereinzelt eosinophile Formen der Vaskulitis beschrieben [26]. Einen typischen Befund einer bioptisch gesicherten ZNS-Vaskulitis zeigt ●▶ Abb. 1. Im Rahmen einer zerebralen Amy-loidangiopathie (CAA) treten nicht selten inflammatorische Ver-änderungen auf, deren Spektrum bis zur CAA-assoziierten gra-nulomatösen Vaskulitis reicht, auch als ABRA bezeichnet (Amy-loid-beta-related angiitis) [27].

Gibt es klinisch relevante Subtypen der IAZNS?In den größeren Kohorten lag der Anteil mit angiografisch ge-stützter Diagnose bei 62–100 %, der Anteil mit pathologischer Sicherung bei 0–37 % [10–13] ( ●▶ Tab. 4). Nur ein Teil der Patien-ten wurde beiden Verfahren unterzogen und nur wenige Patien-ten wiesen dabei kongruente Ergebnisse auf. Offenbar liefern die beiden Verfahren komplementäre Informationen, auch wenn der Verzicht auf einen pathologischen Goldstandard bei einem großen Teil der Patienten, die retrospektive Natur der Studien und der zu vermutende klinische Bias in der Indikationsstellung für Angiografie und Biopsie die Aussagekraft dieser Annahme einschränken. Patienten mit pathologisch gesicherter IAZNS und negativer Angiografie scheinen häufig eine granulomatöse oder lymphozytische Vaskulitis (mit oder ohne zerebraler Amyloid-angiopathie) kleiner und mittelgroßer Gefäße aufzuweisen. Solche Patienten können sich gelegentlich auch unter dem Bild eines entzündlichen Pseudotumors präsentieren [28]. Demge-genüber scheinen bei Patienten mit angiografisch definierter Vaskulitis und negativer Biopsie mittelgroße bis große Gefäße betroffen zu sein. In den beiden großen Kohorten wiesen solche Patienten im Vergleich zu denen mit bioptischer Diagnosesiche-rung wesentlich häufiger das klinische Bild eines „Schlaganfal-les“ mit Nachweis von Infarkten im MRT und einer Hemiparese bzw. fokal-neurologischen Defiziten auf. Nur jeweils eine Studie zeigte bei den bioptisch im Vergleich zu den angiografisch gesi-cherten Fällen eine größere Häufigkeit von kognitiven Störun-gen [13] bzw. Anfällen [10]. Eine generell für die Praxis ableitba-re Strategie ergibt sich aus diesen Befunden bisher nicht [2, 15]. Naheliegend ist allenfalls der Verzicht auf eine vorherige zereb-

rale Angiografie vor einer ZNS-Biopsie, wenn das klinische und radiologische Bild einen Befall der kleinen Gefäße nahelegen [29].Die Therapie und Prognose der IAZNS werden weiter unten be-schrieben.

Zerebrale Beteiligung bei systemischen VaskulitidenRiesenzellarteriitis (RZA)Die RZA ist die häufigste systemische Vaskulitis, mit steigender Inzidenz jenseits des 50. Lebensjahres. Sie befällt mittelgroße und große Arterien, vorzugsweise Äste der A. carotis externa in-klusive der A. ophthalmica und der Aa. ciliares posteriores, da-neben häufig die Aa. vertebrales, die distalen Ae. subclaviae und axillares und die thorakale Aorta [30, 31]. Als gefürchtetste ischämische Komplikationen kommt es bei 10–15 % der Patien-ten zum akuten Visusverlust und bei 4 % zu Hirninfarkten, wobei letztere vorwiegend aus dem Befall der Vertebralarterien resul-tieren [32–35]. Intrakranielle Gefäße inklusive der A. basilaris sind selten betroffen ( < 2 %), da der vaskulitische Prozess auf Ge-fäße mit vollständiger Ausbildung der Wandschichten inklusive Lamina elastica interna und adventitiellen Vasa vasorum be-schränkt ist [30, 36]. Neurologische Symptome und ein schmerz-loser Visusverlust treten nicht selten zunächst transient im Sin-ne einer TIA oder Amaurosis fugax (in 30 %) auf und erfordern eine sofortige Therapie, um das Auftreten persistierender Aus-fälle zu verhindern. Die über mehrere Studen anhaltende Erblin-dung eines Auges ist jedoch praktisch immer irreversibel und unbehandelt innerhalb von 1–14 Tagen oft gefolgt von der Er-blindung des zweiten Auges [37]. Die Diagnose berücksichtigt kli-nische, laborchemische, bildgebende und pathologische Befunde und das Ansprechen auf die Therapie. Die ACR-Kriterien für die Klassifikation einer RZA beinhalten 1) Alter über 50 Jahre, 2) neuar-tige oder neu auftretende Kopfschmerzen, 3) druckdolente und/oder abgeschwächt pulsierende Temporalarterien, 4) BSG > 50 mm

Tab. 4 Diagnosesicherung bei IAZNS.

Studie (Erstautor) Salvarani de Boysson Krämer Geri

n 163 52 21 19Diagnose angiografisch ( %) 64 63 62 100Diagnose bioptisch ( %) 36 37 29 0beide Verfahren ( %) 29 52 38 21Dissoziation der Befunde ( %) 83 81 100 100Dargestellt sind die Art der Diagnosesicherung bezogen auf die Gesamtzahl in der jeweiligen Kohorte, der Anteil der Patienten, bei denen beide Verfahren verwendet wurden und die Häufigkeit der Dissoziation zwischen angiografischen und pathologi-schen Befunden bei Patienten, die beiden Verfahren unterzogen wurden

Abb. 1 Pathologischer Befund bei isolierter ZNS-Vaskulitis. a Mehrere Gefäße zeigen eine transmurale Gefäßwandinfiltration und Auf-hebung der normalen Wandarchitektur in der Hämatoxylin- Eosin-Färbung. b Immunzytoche-misch finden sich zahlreiche CD3 + T-Lymphozyten (Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. Wolfgang Brück, Institut für Neuropathologie der Georg- August-Universität Göttingen).

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in der ersten Stunde, 5) histologische Veränderungen bei Biopsie der Temporalarterie durch mononukleäre Zellinfiltration oder granulomatöse Gefäßentzündung häufig mit Riesenzellen. Diese Kriterien haben allerdings in einer unselektierten Population einen positiv prädiktiven Wert von unter 50 %.Die Therapie sollte schon beim Verdacht auf eine Riesenzellarte-riitis begonnen werden. Diagnostischer Goldstandard und in der Regel zu empfehlen ist die Biopsie einer A. temporalis superfici-alis, die noch bis mindestens 14 Tage nach Beginn der Therapie durchgeführt werden und andere Vaskulitiden mit Befall der Temporalarterien abgrenzen kann [38]. Die Farbduplexsonogra-fie zur Darstellung eines HALO-Zeichens, von Verschlüssen und Stenosen im Bereich der kranialen Arterien, die hochauflösende MRT-Untersuchung mit Darstellung einer Wandverdickung und Gd-Anreicherung der Gefäßwand und die F18-FDG-PET-Unter-suchung mit PET-CT können zur Diagnosestellung durch die Visualisierung eines Befalls großer Gefäße beitragen oder einen Seitenhinweis vor Biopsie geben. Bei begründetem Verdacht auf eine RZA sollte auch bei negativer Biopsie eine Kortikosteroid-therapie erfolgen. Mittels MR- oder CT-Angiografie sollten Ste-nosen, Verschlüsse, Dissektionen oder Aneurysmen des Aorten-bogens und seiner Äste identifiziert werden.Die Einführung eines „Fast track pathway“, unter anderem mit Reduktion der Latenz bis zur Facharztvorstellung auf einen Ar-beitstag, reduzierte in England die Rate irreversibler Visusver-luste von zuvor 37 auf 9 % [39]. Bei drohenden ischämische Kom-plikationen wird eine initial intravenöse hochdosierte Kortiko-steroidtherapie mit 250–1,000 mg Methylprednisolon über 3 Tage empfohlen, gefolgt von einer oralen Therapie mit zunächst 1 mg/kg Körpergewicht (jedoch maximal 60 mg) bis zur Rückbildung der Symptomatik bzw. etwa 2 Wochen. Auf die weiteren Emp-fehlungen der „European League Against Rheumatism“ (EULAR) und interdisziplinärer Leitlinien zur Dosisreduktion und zum lang-fristigen Management unter Kortikosteroiden wird verwiesen [24, 31, 40]. Gefäßkomplikationen können auch noch in den ers-ten Tagen nach Beginn der Steroidtherapie und bei zu raschem Ausschleichen auftreten [34]. Nach aktueller Ansch auung ist in vielen Fällen nicht von einer grundsätzlichen Remission der Er-krankung auszugehen [30].Der Stellenwert steroidsparender immunsuppressiver Medika-mente im Rahmen der RZA ist umstritten. Die EULAR empfiehlt Methotrexat (MTX) als erste Wahl zusätzlich zu Kortikosteroi-den [40]. ASS wird speziell bei drohenden oder stattgehabten ischämischen Komplikationen und Fehlen von Kontraindikatio-nen empfohlen, begleitet durch Protonenpumpenhemmer. Re-trospektive Untersuchungen zeigten einen protektiven Effekt hinsichtlich kardialer- und zerebraler Ischämien. Daten aus kon-trollierten Studien gibt es nicht.

Takayasu-Arteriitis (TA)Die TA ist ebenfalls eine systemische granulomatöse Vaskulitis großer Gefäße, die ganz überwiegend bei Frauen unter 50 Jah-ren auftritt und die Aorta und ihre Hauptäste befällt. Typische Symptome sind daher Blutdruckdifferenzen an den Armen, eine Claudicatio-Symptomatik der Gliedmaßen und Strömungsge-räusche der aortennahen Arterien. In Europa ist die Erkrankung selten. Möglicherweise stellen RZA und TA 2 Ausprägungen einer Erkrankung mit überlappendem Spektrum von Gefäßver-änderungen dar [41]. Die TA verursacht neben systemischen Symptomen ischämische Komplikationen durch Gefäßstenosen und Verschlüsse, außerdem Aneurysmen und Dissektionen. Neurologische Ausfallsymptome können durch transitorische

ischämische Attacken oder Hirninfarkte hervorgerufen werden, z. B. im Rahmen Subclavian-Steal-Syndroms oder hämodyna-misch wirksame Stenosen der hirnversorgenden Arterien. Außerdem kommen embolische Infarkte vor, möglicherweise begünstigt durch eine Hyperkoagulabilität [42].Die Diagnose bei TA wird überwiegend klinisch, unterstützt durch Laboruntersuchungen und bildgebende Befunde gestützt. BSG und CRP können selbst bei Patienten mit aktiver Erkran-kung in 25 % normal sein. Klinische Symptomatik, angiografische Progression und systemische Entzündungszeichen korrelieren häufig nicht [43].Mittel der Wahl ist Prednisolon (1 mg/kg, maximal jedoch 40–60 mg) täglich, welches wie bei RZA langsam reduziert wird und in 60 % zur Remission führt. Rezidive treten allerdings bei mehr als 50 % auf. Eine adjuvante Therapie mit MTX, Azathioprin (AZA), Mycophenolatmofetil (MMF) oder Leflunomid wird daher in der Regel empfohlen, in refraktären Fällen oft Bolus- Cyclophosphamid (CYC) eingesetzt. Auch Tumor-Nekrosefaktor (TNF)-α-Antagonisten und der IL-6R-Antagonist Tocilizumab können bei aktiver therapierefraktärer Erkrankung erwogen werden [44, 45]. Endovaskuläre und chirurgische Prozeduren sollten zurückhaltend eingesetzt werden, da klare Kriterien feh-len, Kollateralkreisläufe häufig gut ausgebildet sind und die Re-zidivhäufigkeit hoch ist [46]. Die Gabe von ASS wird überwie-gend empfohlen [43]. Wichtig ist die Kontrolle des Blutdrucks mit Monitoring der Endorganschäden (Retina, Niere, Herz).

Polyarteriitis nodosa (PAN)Die PAN ist eine systemische nekrotisierende Vaskulitiden mit-telgroßer und kleiner Arterien. 10 % der Fälle sind mit einer He-patitis B-Infektion assoziiert.In 70 % besteht eine Polyneuropathie, oft als Multiplexneuropa-thie, in etwa 20–50 % sind zerebrale Arterien einbezogen [47, 48]. Die zerebrale Beteiligung kann zu Kopfschmerzen (34 %), En-zephalopathie (23 %), Hemiparesen, Hirnnervenausfällen oder anderen fokalen Symptomen führen. Fieber, Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust, Gelenkschmerzen und Hautmanifestationen gehen der neurologischen Symptomatik meist voraus oder be-gleiten sie. Eine Nierenbeteiligung führt über Niereninfarkte zu arterieller Hypertonie und Nierenfunktionseinschränkung. Eine Glomerulonephritis tritt nicht auf. Laborchemisch zeigen sich Leukozytose und allgemeine aber unspezifische Entzündungs-zeichen, evtl. ein Komplementverbrauch, häufig eine Proteinurie und/oder Hämaturie. ANA, ANCA, Kryoglobuline und Rheuma-faktoren sind normal. Infektionen mit HBV, HCV und HIV müssen ausgeschlossen werden. Im MRT zeigen sich zerebrale Infarkte oder Blutungen, selten spinale Infarkte. Die Diagnose sollte durch eine Biopsie von Haut, Nerv/Muskel oder Niere gesichert werden. Eine Hirnbiopsie ist in der Regel nicht erforderlich. Eine renale und zerebrale Angiografie ist zum Nachweis bzw. Aus-schluss von Aneurysmen sinnvoll.Für die PAN und die EGPA wurde der prognostisch relevante 5 Factor Score (FFS) entwickelt: Je 1 Punkt wird vergeben bei 1) Proteinurie > 1 g/Tag, 2) Serum-Kreatinin > 1,58 mg/dl, 3) gastro-intestinaler Beteiligung, 4) ZNS-Beteiligung, 5) Herzbeteiligung. Das 5-Jahres-Überleben liegt insgesamt bei 60 % [48]. Daneben ist ein Alter über 65 Jahre prognostisch ungünstig. Die neurolo-gische Beteiligung bei PAN wird aufgrund der schweren und teilweise irreversiblen Folgeerscheinungen zu den schwerwie-genden Organmanifestationen gezählt. Für die klassische PAN, die MPA und die EGPA wurde kürzlich gezeigt, dass auch das Vorliegen einer Mononeuritis multiplex bei initialer Prednisolon-

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Monotherapie prädiktiv für die Notwendigkeit einer immunsup-pressiven add-on Therapie war [49].Bei neurologischer Beteiligung wird die PAN zur Remissionsin-duktion kombiniert mit Kortikosteroiden und intravenöser CYC-Pulstherapie (6–12x) behandelt [50–52]. Die Kombina-tionstherapie ist der Steroidmonotherapie hinsichtlich der Re-missionsinduktion überlegen, verlängert aber nicht das Ge-samtüberleben. In der remissionerhaltenden Therapie werden überwiegend MTX und AZA verwendet. Bei HBV-assoziierter PAN erfolgen nach einer zeitlich limitierten hochdosierten Ste-roidtherapie eine antivirale Therapie und eine Plasmapherese [52].

ANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV)Die AAV zeichnen sich durch den Befall kleiner und mittelgroßer Gefäße, geringe oder fehlende Ablagerungen von Immunglobuli-nen, Immunkomplexen oder Komplement und das Auftreten von Antikörpern gegen antineutrophile zytoplasmatische Anti-körper (ANCA) aus. Zu den AAV gehören die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), die mikroskopische Polyangiitis (MPO) und die Eosinphile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA).

Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, früher Wegener’sche Granulomatose)Die GPA verursacht Granulome im oberen und unteren Respira-tionstrakt sowie eine nekrotisierende Vaskulitis der kleinen und mittelgroßen Gefäße. Im Frühstadium verläuft sie lokalisiert mit Granulomen im Bereich der Sinus und oberen Atemwege (bluti-ge Rhinitis, Husten, Hypakusis), evtl. mit Ausbreitung in die Or-bitae und die Schädelbasis. Im Verlauf entwickelt sich eine sys-temische Vaskulitis mit Allgemeinsymptomen, Glomeru-lonephritis, pulmonaler und neurologischer Symptomatik. Am häufigsten sind dabei kraniale Neuropathien (II, III, VI, VII, VIII, IX) sowie eine Mononeuritis multiplex. Im lokalisierten Stadium kann auch die Kompression von Hirnnerven zu Okulomotorik-störungen, Exophthalmus oder Erblindung führen. Im ZNS wer-den Granulome im Bereich der Schädelbasis mit Diabetes insipi-dus, eine hypertrophe Pachymeningitis oder aseptische Menin-gitis, arterielle Infarkte, venöse Thrombosen, subarachnoidale und intracerebrale Blutungen, eine Enzephalopathie, epilepti-sche Anfälle und Myelopathien beobachtet. Eine peripher-ner-vöse Beteiligung wird insgesamt in 20–50 %, eine zerebrale Be-teiligung in 10–20 % [24, 53–56] beobachtet.Im systemischen Stadium finden sich bei den meisten Patienten allgemeine Entzündungsparameter, evtl. eine Anämie und Thrombozytose sowie in ca. 90 % gegen Proteinase 3 gerichtete zytoplasmatische ANCA (c-ANCA). Im lokalisierten Stadium sind c-ANCA nur in ca. 50 % positiv. Perinukleäre (p-)ANCA mit Spezi-fität für Myeloperoxidase (MPO) sind in 10 % positiv. Ein ent-zündliches Liquorsyndrom kann je nach Form der ZNS-Beteili-gung vorliegen. Wie bei allen Vaskulitiden sind die Befunde je-doch unspezifisch. Neben dem cMRT bei Hinweisen auf eine ze-rebrale Beteiligung sind CT-Untersuchungen der Schädelbasis und des Thorax zur Beurteilung der knöchernen Strukturen und einer pulmonalen Beteiligung wichtig, eine zerebrale Angiogra-fie in der Regel nicht sinnvoll. Trotz hoher Spezifität der c-ANCA ist der Ausschluss von Infektionen differenzialdiagnostisch wichtig. Die Diagnose sollte durch eine Biopsie aus dem HNO-Trakt (evtl. serielle Biopsien), der Niere, der Haut oder aus Nerv/Muskel bestätigt werden [52].

Standard der Remissionsinduktion für Manifestationen mit schwerer oder lebensbedrohlicher Organbeteiligung ist die in-travenöse Pulstherapie mit CYC in maximal 4-wöchentlichen Abständen in Kombination mit der oralen, initial hochdosierten Prednisolontherapie [52]. CYC ist in der Remissionsinduktion dem MTX überlegen und sollte daher bei Vorliegen neurologi-scher Manifestationen vorgezogen werden [57]. Rituximab (RTX) ist CYC in der Remissionsinduktion und in der Behandlung von Rezidiven nicht unterlegen und seit 2013 als Alternative zu CYC für die Remissionsinduktion bei schwerer, aktiver GPA und MPA zugelassen [58, 59]. In der Erhaltungstherapie, die nach 3 Monaten oder erreichter Remission begonnen werden kann, werden AZA und MTX favorisiert. RTX scheint AZA in der Erhal-tungstherapie gleichwertig oder sogar überlegen zu sein [60, 61]. Neben Hinweisen auf eine geringere Wirksamkeit bei granulo-matösen im Vergleich zu vaskulitischen Manifestationen sind Fragen zum optimalen Dosierungsschema und zur Sicherheit in der Langzeitanwendung offen [62]. Bislang wird daher vom ge-nerellen Einsatz von RTX als Mittel der ersten Wahl eher abgera-ten. Bei AAV liegen Hinweise auch für eine Wirksamkeit hochdo-sierter intravenöser Immunglobuline bei therapierefraktären Fällen mit neurologischer Beteiligung vor [63].

Mikroskopische Polyangiitis (MPA)Die MPA ist eine nekrotisierende Vaskulitis v. a. der kleinen Ge-fäße (Kapillaren, Venolen, Arteriolen). Eine Arteriitis kleiner und mittelgroßer Gefäße kann vorkommen. Häufig sind eine Glome-rulonephritis und pulmonale Kapillaritis. Im Gegensatz zur GPA liegt keine granulomatöse Entzündung vor.Eine Beteiligung des peripheren Nervensystems in Form einer meist als Mononeuritis multiplex verlaufenden Polyneuropathie tritt in etwa 60 %, eine zerebrale Vaskulitis, überwiegend mit In-farkten oder selten intrazerebralen Blutungen in 5–10 % auf [53, 64].In der Diagnostik sind ANCA in der Regel positiv, p-/MPO-ANCA in 45–80 %, c-/PR3-ANCA in 15–45 %. Die Diagnose wird nach Möglichkeit bioptisch gestellt. Das therapeutische Procedere entspricht weitgehend dem bei der GPA.

Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, früher Churg-Strauss-Syndrom)Bei der EGPA handelt es sich um eine eosinophilenreiche und nekrotisierende, granulomatöse Entzündung, die oft den Respi-rationstrakt befällt, sowie eine nekrotisierende Vaskulitis v. a. der kleinen bis mittelgroßen Gefäße. Es besteht eine Assoziation mit Asthma und Eosinophilie. Typisch ist ein Prodromalstadium mit allergischem Asthma in 96–100 %, verschiedenen Allge-meinsymptomen und Symptomen des oberen Respirations- und HNO-Traktes wie einer allergischen Rhinitis. In der eosinophilen Phase tritt eine Eosinophilie mit Beteiligung verschiedener Or-gane, der Lunge (in 2/3), des Gastrointestinaltraktes oder des Herzens auf. In der vaskulitischen Phase entwickeln sich nicht selten eine Glomerulonephritis und eine Purpura, besonders häufig aber eine neurologische Beteiligung [65, 66]. Dazu gehört in 70 % eine Polyneuropathie, meist als Mononeuritis multiplex, gelegentlich mit kranialen Neuropathien wie Fazialisparese oder Hörverlust. Eine ZNS-Beteiligung tritt in etwa 8–39 % der Patien-ten auf und verursacht Enzephalopathien, eine ischämische Op-tikopathie sowie gelegentlich Infarkte oder Blutungen, letztere bei Befall des Plexus choroideus auch intraventrikulär oder sub-arachnoidal [47, 53, 67, 68]. ANCA-positive Patienten (ca. 40 %, meist p- bzw. MPO-ANCA) unterscheiden sich von den AN-

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CA-negativen Patienten durch häufigere vaskulitische Mani-festationen mit Multiplexneuropathie, Glomerulonephritis und vaskulitischer Purpura [65]. Die Aktivität und Organbeteiligung ist entsprechend dem FFS prognostisch relevant. Die ZNS-Betei-ligung gehört zu den wichtigsten Todesursachen [66]. Die Diag-nose einer EGPA wird im Allgemeinen klinisch gestellt, sollte aber bioptisch untermauert werden.Bei Patienten mit prognostisch günstigen Faktoren (FFS = 0) wird meist eine orale Steroidmonotherapie präferiert, bei einem Re-zidiv oder Therapieversagen eine zusätzliche immunsuppressive Behandlung mit MTX oder AZA [65]. Neuere Daten legen eine großzügige Indikationsstellung zur immunsuppressiven additi-ven Therapie nahe [49, 69]. Bei ZNS-Beteiligung und sonstigem prognostisch ungünstigem Organbefall wird die Prednisolonthe-rapie mit einer intravenösen CYC-Pulstherapie kombiniert, wo-bei 12 Zyklen die Rezidivhäufigkeit im Vergleich zu 6 Zyklen mehr als halbierten. Ermutigende Daten aus kleineren Fallserien liegen auch für RTX und den IL-5-Antagonisten Mepolizumab vor [65].

Kryoglobulinämische Vaskulitis (KGV)Die KGV ist eine durch Ablagerung von Kryoglobulinen bedingte Vaskulitis kleiner Gefäße (Arteriolen, Kapillaren, Venolen). Die essenzielle Kryoglobulinämie wird von den Fällen mit bekannter infektiöser oder autoimmuner Ursache abgegrenzt. Häufigste Ursache der KGV ist in ca. 75 % die gemischte Kryoglobulinämie bei HCV-Infektion. Während Kryoglobuline in 40–50 % der HCV-Infektionen nachweisbar sind, entwickeln weniger als 5 % eine KGV [70].Eine vaskulitische Polyneuropathie bei KGV tritt in fast 90 % auf und ist neben der palpablen Purpura die häufigste Manifesta-tion. Multiplexneuropathien, Plexusneuritiden und sensomoto-rische, distal symmetrischen Verlaufstypen kommen vor. Wich-tig sind daneben eine Glomerulonephritis, Arthralgien, Myalgi-en und gelegentlich eine intestinale oder Lungenbeteiligung. ZNS- Manifestationen mit zerebralen und spinalen Infarkten, Enzephalopathien und Hirnnervenbeteiligung werden verein-zelt beschrieben [71]. Bei Patienten mit HCV-assoziierter ge-mischter Kryoglobulinämie sind im cMRT eine größere Zahl an Läsionen der weißen Substanz und vermehrt kognitive Defizite im Vergleich zu HCV Infizierten ohne Kryoglobulinämie nach-weisbar [72]. Die Unterscheidung echter vaskulitischer Mani-festationen von Mikrozirkulationsstörungen aufgrund der Kryo-globulinämie und arteriosklerotischen Manifestationen fällt häufig schwer. Bestätigt wird die Diagnose meist durch eine Hautbiop-sie, die eine leukozytoklastische Vaskulitis mit Immunkomplex- und Komplementablagerung zeigt.Bei der KGV ohne Nachweis einer Infektion wird mit Kortikoste-roiden und Immunsuppressiva analog zu den AAV behandelt. Bei HCV-assoziierter KGV wird eine antivirale Therapie empfohlen. In lebensbedrohlichen Fällen werden auch Kortikosteroide, Im-munsuppressiva und Plasmapherese eingesetzt. Sowohl bei HCV-infizierten als auch bei HCV-negativen Patienten mit KGV wurde erfolgreich RTX eingesetzt [52, 70].

IgA-Vaskulitis (Schönlein-Henoch)Die durch IgA hervorgerufene multisystemische Immunkom-plexvaskulitis der kleinen Gefäße gehört zu den häufigsten Vas-kulitiden im Kindesalter, sie kommt selten auch bei Erwachse-nen vor. Typisch sind eine palpable nicht thrombozytopenische Purpura und die Beteiligung des Gastrointestinal-Traktes mit kolikartigen Bauchschmerzen, der Niere und der Gelenke. Vor

allem die Nierenbeteiligung bestimmt die Langzeitprognose. Lunge, Urogenitaltrakt und ZNS können weiterhin betroffen sein. Eine vaskulitische ZNS-Beteiligung ist von sekundären neu-rologischen Folgeerscheinungen durch arterielle Hypertonie (hypertensive Angiopathie, posteriores reversibles Enzephalo-pathiesyndrom (PRES)), Urämie, Elektrolyt- oder Gerinnungs-störungen abzugrenzen. Kopfschmerzen und Verhaltensauffäl-ligkeiten werden etwa bei einem Drittel aller Patienten beob-achtet. Bei neurologischer Beteiligung kommt es in ca. 50 % es zu epileptischen Anfällen, daneben fokalen, z. B. motorischen oder visuellen Ausfällen oder Bewusstseinsstörungen. Bildgebend werden Infarkte, intrazerebrale, subdurale und subarachnoidale Blutungen, Sinusthrombosen, zerebrale Ödeme und Myelopathi-en beschrieben. Periphere Neuropathien sind seltener [73, 74]. Die oft selbstlimitierte Erkrankung erfordert vor allem supportive Maßnahmen. Bei ZNS-Beteiligung erfolgt in der Regel eine Behand-lung mit Steroiden, in fulminanten Fällen werden auch weitere Immunsuppressiva und eine Plasmapherese eingesetzt [73].

Behcet-ErkrankungDie Behçet-Erkrankung ist eine multisystemische inflammato-rische Vaskulopathie. Rezidivierende orale und/oder genitale Aphthen werden begleitet durch Manifestationen an Haut, Au-gen, Gelenken, Gastrointestinaltrakt und/oder ZNS. Eine Beteili-gung von Blutgefäßen aller Kaliber mit Vaskulitis der kleinen Gefäße, Thrombangiitiden und Thrombosen, Arteriitis und der Entwicklung von Aneurysmen ist möglich. Männer erkranken 2–3-mal so häufig wie Frauen. Eine neurologische Beteiligung findet sich in ca. 10 %, die Patienten sind dann in der Regel 20–40 Jahre alt und haben die Erkrankung bereits 3–6 Jahre. Gelegent-lich treten neurologische Symptome bei Erstmanifestation auf oder gehen anderen Symptomen voraus (6 %) [75]. Die Erkran-kung ist in der Türkei sehr häufig, in Deutschland liegt die Inzi-denz bei 1:500,000.Parenchymatöse und nicht-parenchymatöse ZNS-Manifestatio-nen werden unterschieden. Zu ersteren gehört die Meningoen-zephalitis, die typischerweise den oberen Hirnstamm isoliert oder in Kombination mit anderen Hirnregionen, die Großhirn-hemisphären oder das Rückenmark betrifft. Auch akute menin-gitische oder psychiatrische Syndrome, das Bild einer oder meh-rerer zerebraler Raumforderungen oder eine Neuropathie des N. opticus kommen vor. Der nicht-parenchymatöse, „vaskuläre“ Neuro-Behçet kann mit einer Sinus- oder Hirnvenenthrombose, einem Pseudotumor cerebri (idiopathische intrakranielle Hyper-tension) und mit Dissektionen oder Aneurysmen extra- und intrakranieller Arterien einhergehen. Inwieweit bei den ZNS- Manifestationen eine echte Vaskulitis vorliegt, ist umstritten [75]. Eine Beteiligung des peripheren Nervensystems kann ebenfalls auftreten.Die häufigsten neurologischen Symptome sind Kopfschmerzen (oft vorangehend), Paresen, Okulomotorikstörungen, Hirnner-venausfälle oder eine Enzephalopathie mit Aufmerksamkeits- oder Gedächtnisstörungen, seltener sensible Störungen oder Anfälle. Begleitet werden die subakut, seltener chronisch pro-gredient oder „stroke-like“ auftretenden neurologischen Exa-zerbationen oft von Fieber, Abgeschlagenheit und mukokutanen Symptomen. Hirninfarkte sind selten [75, 76].Patienten mit asymptomatischen, aber pathologischen klinischen, MRT- oder neurophysiologischen Befunden haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines symptomatischen Neuro- Behçet, allerdings mit prognostisch günstigem Verlauf [75].

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Im Labor finden sich allgemeine Entzündungszeichen. Die Zell-zahl im Liquor cerebrospinalis kann auf mehrere Hundert Zellen pro µl erhöht sein, initial oft granulozytär, später lymphozytär betont. Das Gesamteiweiß kann auf etwa das Doppelte des Normwertes erhöht sein, oligoklonale Banden fehlen meist.Im MRT finden sich typischerweise Läsionen, die sich vom obe-ren Hirnstamm ein- oder beidseitig in die Basalganglien erstre-cken und häufig eine Gd-Aufnahme zeigen. Andere Patienten zeigen multiple T2 hyperintense Läsionen im Marklager, die dif-ferenzialdiagnostisch an eine multiple Sklerose erinnern kön-nen. Die Diffusionswichtung erlaubt die Unterscheidung von Infarkten. Die Läsionen können sich unter Therapie weitgehend zurückbilden. Im Verlauf entwickelt sich nicht selten eine ausge-prägte Atrophie insbesondere des Hirnstamms.Die Behçet Erkrankung kann im Gegensatz zu den meisten ande-ren Vaskulitiden klinisch diagnostiziert werden. Neben den ora-len Ulzerationen sind mindestens 2 der folgenden Kriterien erforderlich: 1) rezidivierende genitale Ulzerationen, 2) Uveitis oder retinale Vaskulitis, 3) Hautläsionen, u. a. ein Erythema nodosum, 4) ein positiver Pathergietest. Tritt bei der Behçet Er-krankung ein „passendes“ neurologisches Syndrom auf und kann eine Infektion oder ein Malignom ausgeschlossen werden, so kann ein Neuro-Behçet diagnostiziert werden. Bei Patienten mit neurologischer Initialsymptomatik gelten systemische Ent-zündungszeichen als wichtiger Hinweis.Evidenzbasierte Therapiestandards für den Neuro-Behçet exis-tieren nicht. Üblich ist eine initiale intravenöse Kortikosteroid-therapie mit 500–1,000 mg Methylprednisolon über 5–7 Tage, mit oralem Ausschleichen über 2–3 Monate [24]. Jeweils ein Drittel der Patienten entwickeln Rezidive oder einen progre-dienten Verlauf [75]. Oft ist eine niedrig dosierte Dauertherapie mit Prednisolon erforderlich, meist ergänzt durch eine steroid-sparende immunsuppressive Therapie mit AZA, MMF, Chloram-bucil, MTX oder CYC. Ein Einfluss auf die Rezidiv-Häufigkeit oder die neurologische Prognose ist nicht gezeigt. TNF-α-Antagonis-ten werden als Reservetherapie eingesetzt. Bei Sinusthrombo-sen erfolgt eine Antikoagulation. Ein Pseudotumor cerebri ohne Nachweis einer Thrombose wird wie bei anderen Patienten mit benigner intrakranieller Hypertension ohne Behçet Erkrankung behandelt [24, 75].

Cogan-SyndromDas sehr seltene Cogan-Syndrom, das am häufigsten junge Män-ner befällt, ist durch eine Kombination aus entzündlichen Läsio-nen des Auges (interstitielle Keratitis, Uveitis, Episkleritis) und des Innenohrs (sensoneuraler Hörverlust, Vestibulopathie) ge-kennzeichnet. Die Vaskulitis betrifft Arterien allen Kalibers in-klusive einer Aortitis mit Entwicklung von Aortenaneursymen und Aorten- und Mitralklappenvalvulitis. Allgemeinsymptome und systemische Entzündungszeichen sind häufig. Eine ZNS- Beteiligung ist als Meningoenzephalitis und Enzephalopathie mit kognitiven oder Verhaltensauffälligkeiten beschrieben [47]. Die Diagnose wird in der Regel klinisch gestellt. Die Behandlung erfolgt hauptsächlich mit Steroiden und muss wegen des dro-henden irreversiblen Hörverlustes rasch erfolgen.

Sekundäre Vaskulitiden mit Beteiligung des ZNSKollagenosen und entzündliche SystemerkrankungenDie rheumatoide Arthritis (RA) kann zahlreiche extraartikulä-re Manifestationen hervorrufen, darunter eine Vaskulitis der kleinen und mittelgroßen Gefäße, die auch die peripheren Ner-ven und das ZNS betreffen kann. Andere ZNS-Manifestationen

umfassen die Pachymeningitis und die zervikale Kompressions-myelopathie durch eine atlanto-axiale Subluxation. Eine zereb-rale Vaskulitis tritt in 1–8 % auf, meist bei aktiver Erkrankung mit schweren Allgemeinsymptomen und anderen extraartikulä-ren Komplikationen [77–79]. Wie auch bei den anderen rheu-matischen Systemerkrankungen müssen beim Auf treten einer ZNS-Symptomatik vorrangig Infektionen oder Therapiefolgen der RA bzw. die wesentlich häufigeren arterio sklerotisch oder kardioembolisch bedingten zerebrovaskulären Erkrankungen ausgeschlossen werden. Symptomatik und bildgebende Befunde entsprechen denen anderer ZNS-Vaskulitiden der kleinen und mittelgroßen Gefäße. Die Therapie der rheumatoiden Vaskulitis erfordert den Einsatz von Kortikosteroiden und meist CYC oder RTX. Die Prognose der rheumatoiden Vaskulitis ist ungünstig.Der überwiegend bei jüngeren Frauen auftretende systemische Lupus erythematodes (SLE), ist eine systemische relapsierende Autoimmunerkrankung, hervorgerufen durch die Produktion von Autoantikörpern und Immunkomplexen, die eine systemi-sche Entzündung hervorrufen und Organe durch direkte Effekte oder Ablagerung im Gewebe schädigen können. Die Diagnose kann anhand der ACR- oder SLICC-Kriterien gestellt werden [80, 81]. Relevante immunologische Parameter sind der Nach-weis von ANA, dsDNA Antikörpern, Anti-Sm-Antikörpern, Phos-pholipidantikörpern und erniedrigte Komplementfaktoren.Neurologische Manifestationen des SLE (Neuro-Lupus) treten in ca. 60 % auf und betreffen meist das Gehirn, deutlich seltener das Rückenmark und das periphere Nervensystem [82]. Allerdings ist auch bei Auftreten von Infarkten oder fokalen Hirnläsionen nur sehr selten eine Vaskulitis nachzuweisen, in post mor-tem-Studien bei 7–10 % [83, 84]. Meist sind kleine Gefäße betrof-fen sind, deren Befall angiografisch oft nicht nachweisbar ist. Da es auch auf den Ausschluss therapieassoziierter Komplikationen (Infektionen, Lymphom) ankommt, sollte im Verdachtsfall ne-ben einer gründlichen Liquordiagnostik eine ZNS-Biopsie erwo-gen werden [85, 86]. Eine Beteiligung großer Gefäße beim SLE und eine spinale Vaskulitis sind nur in Einzelfällen publiziert [87, 88].Sehr viel häufigere Ursachen für Infarkte beim SLE sind ein se-kundäres Antiphospholipidantikörper-Syndrom, eine nicht-in-flammatorische, durch klassische Risikofaktoren wie eine arteri-elle Hypertonie beschleunigte Mikrongiopathie [89, 90], gele-gentlich auch Embolien im Rahmen einer Libman-Sacks-Endo-karditis. Nicht-fokale neurologische Syndrome wie epileptische Anfälle, Enzephalopathien, kognitive Störungen, Fatigue, Psy-chosen (v. a. Depressionen) oder andere psychiatrische Syndro-me werden teilweise durch direkte Effekte von Antikörpern (z. B. Anti-NMDA-Rezeptor Typ NR-2, Phospholipidantikörper) und anderen humoralen entzündlichen Faktoren verursacht [90]. Teilweise dürften auch Medikamenteneffekte (Steroide) und se-kundäre Effekte z. B. von Depressionen und Schlafstörungen eine Rolle spielen.Während die Antikoagulation nach durch Phospholipidantikör-per vermittelten zerebrovaskulären Ereignissen im Rahmen ei-nes SLE im Vordergrund der rezidivprophylaktischen Therapie steht, sollte bei Annahme einer direkt immunvermittelten bzw. inflammatorischen Genese kombiniert immunsuppressiv be-handelt werden. Üblich ist die Kombination von Kortikosteroi-den inklusive hochdosierter Pulstherapie mit CYC – analog zur Behandlung des renalen SLE -. Obwohl nur eine einzige rando-misierte Studie beim neuropsychiatrischen SLE zu dieser Vorge-hensweise vorliegt [91], empfiehlt sich dieses Vorgehen derzeit auch bei einer zerebralen Lupusvaskulitis [92]. Der Einsatz von

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Biologika, z. B. von Belimumab, kann bei therapierefraktären Fäl-len erwogen werden [87].Auch bei anderen Kollagenosen werden in Einzelfällen ZNS-Vas-kulitiden beschrieben. Wie beim SLE dürften andere Pathologi-en für einen größeren Anteil der ZNS-Symptome verantwortlich sein. Beim Sjögren-Syndrom (SS), das durch eine chronische lymphozytäre Infiltration von Tränen- und Speicheldrüsen ge-kennzeichnet ist, kann extraglandulär unter anderem das Ner-vensystem betroffen sein. Diagnostiziert wird das SS durch Nachweis der okulären/oralen Sicca-Symptomatik, den biopti-schen Nachweis des Befalls von kleinen Mundspeicheldrüsen und/oder Antikörper gegen SS-A (Ro, 50–60 %) und SS-B (La, 25–30 %). ANA sind in 70–90 % nachweisbar. Das SS kann auch sekundär im Rahmen anderer Autoimmunerkrankungen (z. B. SLE) auftreten. Das periphere Nervensystem ist in ca. 20 % der Patienten beteiligt, für das ZNS wird ein Anteil von 0,3–48 % ge-nannt. In einer größeren monozentrischen Untersuchung lag der Anteil bei 5,8 % [93]. Die große Heterogenität ist vor allem durch die unterschiedlichen Falldefinitionen der ZNS-Beteiligung (z. B. Einbeziehung psychiatrischer Manifestationen) begründet. Ähn-lich wie beim SLE wird beim SS eine Vielzahl von akuten und chronischen fokalen und nicht fokalen ZNS-Syndromen des Ge-hirns, Rückenmarks und N. opticus beschrieben. Gelegentlich stellt sich dabei die Differenzialdiagnose zur MS. In einem Teil der Fälle wurden angiografisch „vaskulitistypische“ Befunde an den kleinen Gefäßen, bei anderen histopathologisch eine nekro-tisierende Vaskulitis kleiner Gefäße nachgewiesen. Bei bis zu 75 % der Patienten mit aktiver ZNS Erkrankung liegt eine Vasku-litis von Haut, Nerv und/oder Muskel vor [94]. Trotzdem dürfte lediglich ein Teil der ZNS-Manifestationen durch eine echte Vas-kulitis bedingt sein und überwiegend eine diffuse Vaskulopathie der kleinen Gefäße vorliegen [95]. Kürzlich wurde auch darauf hingewiesen, dass optikospinale Syndrome bei SS bei Vorliegen von Antikörpern gegen Aquaporin 4 als Ausdruck einer Neu-romyelitis optica (NMO) mit assoziiertem SS und nicht als Kom-plikation des SS selbst gesehen werden sollten. Die Assoziation der NMO mit SS ist gut bekannt [96].Bei der zirkumskripten Sklerodermie werden Kopfschmerzen und epileptische Anfälle sowie gelegentlich Paresen und Hirn-nervenlähmungen beschrieben, bei der systemischen Sklerose epileptische Anfälle, Kopfschmerzen und kognitive Auffälligkei-ten. In histopathologischen Untersuchungen zeigten sich bei 7 von 9 Patienten perivaskuläre Infiltrate. Eine ZNS-Vaskulitis wurde nur in einem Fall beschrieben [97]. Zusätzlich wurden einzelne Fälle mit angiografisch diagnostizierter ZNS-Vaskulitis publiziert [98]. Bei Mixed Connective Tissue Disease sollen neurologische Symptome in 10–20 % der Patienten vorkommen, darunter Kopfschmerzen, epileptische Anfälle, eine Enzephalo-pathie, aseptische Meningitiden und Neuropathien. In Einzelfäl-len wird eine ZNS-Vaskulitis diskutiert [99].Die Sarkoidose ist eine idiopathische, entzündliche granulo-matöse Multisystemerkrankung, die neben vielen anderen Orga-nen das Gehirn, Rückenmark und Meningen, die peripheren Nerven und Muskulatur betreffen kann. Vaskulitische Verände-rungen sind im Rahmen der Neuropathie bei Sarkoidose be-schrieben worden [100]. Eine die granulomatösen Veränderun-gen begleitende ZNS-Vaskulitis ist selten [101].

Chronische entzündliche Darmerkrankungen (CED)Die Häufigkeitsangaben extraintestinaler neurologischer Kom-plikationen bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa schwanken

zwischen 0,25 und 47,5 % [102]. Ein Teil dieser Morbidität ent-steht durch zerebrovaskuläre Ereignisse, die aus der bei diesen Patienten erhöhten Neigung zu arteriellen und venösen Throm-bosen resultiert. Solche Ereignisse treten oft im Rahmen ent-zündlicher Exazerbationen auf und sind beim M. Crohn noch häufiger als bei der Colitis ulcerosa. Verschiedene Faktoren, u. a. Gerinnungssystem, genetische Faktoren, Plättchenfunktion, en-dotheliale Faktoren und Folgen von Entzündung und Vitamin-mangel werden ursächlich für den prothrombotischen Zustand diskutiert. Die meisten Hirninfarkte bei CED entstehen als Folge eines thrombembolischen Ereignisses, einer nicht entzündli-chen Mikroangiopathie oder gelegentlich einer Endokarditis. Vaskulitiden können den Verlauf von CED komplizieren. Zereb-rale Vaskulitiden vor allem der kleinen Gefäße werden in Einzel-fällen beschrieben [102–104], teilweise in Assoziation mit ei-nem konkomitanten SLE oder systemischen Vaskulitiden.

Infektionen und Vaskulitiden des ZNSInfektionen sind eine wichtige behandelbare Ursache zerebro-vaskulärer Komplikationen ( ●▶ Tab. 5) [105, 106]. Die Klärung der infektiösen Ursache ist für die Therapie von herausragender Be-deutung. Todesfälle bei immunsuppressiver Therapie einer diag-nostizierten ZNS-Vaskulitis, aber übersehener infektiöser Ursa-che sind beschrieben. Die Erregerdiagnostik kann zusammen mit Vaskulitis-typischen Befunden in Parenchym- und Gefäß-bildgebung oft ausreichende Argumente für die Diagnose einer infektiösen ZNS-Vaskulitis und eine Abgrenzung von der IAZNS liefern. Entscheidend ist dabei die möglichst optimale und breite Nutzung der Liquordiagnostik inklusive der Bestimmung in-trathekaler Konzentrationen von erregerspezifischen und Ge-samt-Immunglobulinen, der Liquorkultur und PCR-Diagnostik. Therapeutisch spielt die Bekämpfung der Infektion die entschei-dende Rolle. Je nach klinischem Bild und Verlauf kann eine zu-sätzliche immunsuppressive Therapie (Steroide, Immunsup-pressiva, Plasmapherese, Immunglobuline) erwogen werden (z. B. Behandlung von Vaskulitiden bei HBV- und HCV-Infektio-nen). Eine belastbare Evidenz für deren Nutzen bei den neurolo-gischen Krankheitsbildern besteht jenseits von Fallberichten je-doch nicht.

Tab. 5 Sekundäre zerebrale Vaskulitiden bei ausgewählten Infektionen.

Bakterien Spirochäten: Treponema pallidum, Borrelia burgdorferiRickettsienMycobacterium tuberculosisTypische Erreger der bakteriellen Meningitis

Streptococcus pneumoniaeNeisseria meningitidisStaphylococcus aureusHaemophilus influenzae

Viren HerpesvirenHSV, VZV, CMV

HepatitisvirenHBV, HCV

RetrovirenHIV, HTLV-1

Pilze Aspergillus fumigatusCryptococcus neoformansCandida albicansMucorCoccidioides immitisHistoplasma capsulatum

Protozoen Taenia solium

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Bei vielen ZNS-Infektionen spielt die direkte Invasion der Erre-ger in die Gefäßwand eine wichtige Rolle, so z. B. im Rahmen bakterieller Meningitiden durch Staphylokokken oder Strepto-kokken. Bei der bakteriellen Meningitis verursachen vaskuli-tisch bedingte Infarkte oder Blutungen zusätzliche Folgeschäden [107]. Inwieweit die adjuvante Dexamethason-Therapie bei am-bulant erworbenen bakteriellen Menigitiden nicht immun-supprimierter Personen zerebrovaskuläre Komplikationen ver-hindern kann, ist noch ungeklärt. Auch eine tuberkulöse Menin-gitis kann durch eine ZNS-Vaskulitis kompliziert werden. Eine Neuro-Borreliose oder -Lues können liquordiagnostisch und serologisch meist einfach diagnostiziert werden und sind gele-gentlich Ursachen vaskulitischer Infarkte und Blutungen.Eine septisch-embolische Herdenzephalitis führt über eine hä-matogene Streuung mit lokaler Arteriitis zu Infarkten und Blu-tungen sowie gelegentlich mykotischen Aneurysmen. Schlüssel zur Diagnose sind Blutkulturen, systemische Entzündungszei-chen und die transösophageale Echokardiografie.Unter den viralen Infektionen spielt die Infektion mit Varicel-la-Zoster-Virus eine besondere Rolle. Auch hier kommt es vermut-lich zur direkten Invasion des Erregers in die Gefäßwand mit loka-ler Replikation, es resultiert eine Vaskulopathie [108]. Eine Vasku-litis tritt offenbar vor allem an größeren Gefäßen auf. Klassisch ist der mit mehreren Wochen Latenz zum Zoster ophthalmicus auf-tretende Infarkt durch Befall ipsilateraler großer Gefäße, v. a. der A. carotis interna oder ihrer Hauptäste. Sowohl bei immunsuppri-mierten als auch bei immunkompetenten Pa tienten wird gele-

gentlich eine multilokuläre Beteiligung kleiner Gefäße gesehen. Auch bei Kindern, nach VZV-Primärinfektion und auch ohne vor-heriges Auftreten kutaner Manifestationen können VZV-assoziier-te ZNS- Vaskulopathien auftreten. Der Nachweis des Erregers mit-tels PCR und/oder einer erregerspezifischen Immunantwort durch Nachweis eines erhöhten VZV- Antikörperspezifitätsindexes (ASI), nicht notwendigerweise im Zusammenhang mit einer Liquorpleo-zytose, sichert im Kontext passender bildgebender Veränderungen die Diagnose einer ZNS-Infektion mit VZV.Infektionen mit Hepatitis B- und C-Viren können eine eine Po-lyarteriitis nodosa bzw. KGV, selten auch mit einer Beteiligung zerebraler Gefäße, imitieren. Zerebrale Vaskulitiden im Rahmen von HIV-Infektionen beruhen in der Regel auf opportunistischen Infektionen durch ein breites Erregerspektrum. Ob die HIV-In-fektion neben einer nicht entzündlichen Vaskulopathie selbst eine Vaskulitis zerebraler Gefäße verursacht, wird kontrovers beurteilt. Auch zerebrale Manifestationen verschiedener Pilzer-krankungen sowie von Parasitosen können unter dem Bild einer zerebralen Vaskulitis verlaufen.

Drogen und MedikamentePrinzipiell sollte bei vermuteter Vaskulitis immer Medikamente oder Drogen ursächlich in Betracht gezogen werden. Dabei kom-men prinzipiell alle Medikamente in Frage; unter den Drogen werden meist Amphetamine und verwandte Substanzen sowie Kokain genannt. Allerdings ist der Pathomechanismus in den meisten Fällen unklar. Nur in Einzelfällen wurden Vaskulitiden nachgewiesen; Vasospasmen, kardiale oder Fremdkörper-Em-bolien, Gerinnungsstörungen, Aneurysmsarupturen oder eine akzelerierte Arteriosklerose können ebenfalls Drogen-assoziier-te vaskuläre Ereignisse im ZNS verursachen.

Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf zerebrale VaskulitisAn eine zerebrale Vaskulitis muss gedacht werden, wenn Patien-ten mit einer multifokalen neurologischen Symptomatik und Kopfschmerzen, evtl. begleitet durch psychiatrische Symptome oder eine systemische Entzündung auffällig werden. Daneben ergibt sich der Verdacht bei jungen Schlaganfallpatienten bzw. solchen ohne typische Risikofaktoren bzw. mit rheumatologi-schen Begleiterkrankungen [29, 109]. Wesentlich sind eine sys-tematische Anamnese und Befunderhebung mit Fragen nach Symptomen an Haut, Gelenken, HNO-Trakt, Augen, Herz, Lunge, Magen-Darmtrakt und Niere. Ebenso sollten Medikamente und Drogenkonsum, Auslandsaufenthalte, Tierkontakte und eine mög-liche Exposition gegenüber Infektionserregern erfragt werden.In dieser ersten Phase des diagnostischen Prozesses können MRT, MRA und Lumbalpunktion Belege für oder gegen die Ver-dachtsdiagnose einer ZNS-Vaskulitis liefern. Gleichzeitig muss nach Hinweisen auf eine zugrundeliegende systemische rheu-matische Erkrankung, Infektion, maligne Erkrankung oder me-dikamentös-toxische Ursache gesucht werden ( ●▶ Tab. 6). In vie-len Fällen einer sekundären ZNS-Vaskulitis lässt sich die Diagno-se dann bereits stellen. Kann eine solche außerhalb des ZNS liegende Ursache nicht gefunden werden, muss geklärt werden, ob eine isolierte ZNS-Angiitis (IAZNS) vorliegt. Differenzialdiag-nosen („vasculitis-mimics“) müssen weitestgehend ausgeschlos-sen werden ( ●▶ Tab. 7).Bei klinischem und bildgebendem Verdacht auf eine Beteili-gung größerer arterieller Gefäße sollte bei fehlendem Nach-weis von Veränderungen in der MRA eine Katheterangiografie erfolgen. Eine solche Angiografie ist bei einer zu vermutenden

Tab. 6 Sinnvolle Zusatzuntersuchungen bei Verdacht auf ZNS-Vaskulitis.

Basisprogramm– cMRT ( ●▶ Tab. 3)– Farbduplexsonografie intra- und extrakraniell (inkl. A. temporalis)– Kardiologische Diagnostik (inkl. EKG, TTE und TEE)– Labor: BSG, CRP, Differenzialblutbild, LDH, CK, Leber, Niere, Gerinnung, TSH, Serumelektrophorese, Rheumafaktoren, ANA und ggf. ANA-Diffe-renzierung, SS-A, SS-B, c-ANCA, p-ANCA, Antiphospholipid-Antikörper, Lupus-Antikoagulans, Drogen-Screening, Komplement (CH50, C3D, C4D)

– Blutkulturen– Serologie:

– Serum: HBV, HCV, HIV, Lues– Serum/Liquor: Borrelien, VZV, HSV

– Urinstatus, Urinsediment– Liquor: inklusive Reiber-Diagrammen, oligoklonale Banden,

Mikroskopie/Zytologie, Kulturen/Antigene (Bakterien, Pilze)– Stuhl: Hämokkult– Röntgen-Thorax, ggf. hochauflösendes Thorax-CT– OberbauchsonografieBei fortbestehendem Verdacht auf ZNS-Vaskulitis (gezielt je nach Differenzialdiagnose)– Labor: Procalcitonin, Kryoglobuline, Ferritin, Imunglobuline, Immunfixation, Urinproteindifferenzierung, Urinimmunelektrophorese, Metanephrine (im Plasma), Lymphozytentypisierung, Humangenetik

– Erweiterte Erreger-Serologie– Liquor (wenn Stufe 1 pathologisch): Durchflusszytometrie, PCR Herpes-

gruppe, PCR Mykobakterien, Bakterien, Pilze, Toxoplasmen– Quantiferon-Test, Tb-Diagnostik aus Sputum/Bronchoskopie, Urin– Fluoreszenzangiografie des Fundus– Ganzkörper-FDG-PET– Katheterangiografie der HirngefäßeDiagnosesicherung mittels gezielter Biopsie (Ausnahme Takayasu- und Behçet-Syndrom)– Temporalarterien– Nasenschleimhaut, Konjunktiven, Lymphknoten, Laut, Muskel, Nerv,

Niere, Lunge, Leber, Knochenmark

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Erkrankung der kleinen Gefäße optional. In jedem Fall sollte eine histopathologische Klärung angestrebt werden. Wie oben bereits beschrieben dient letztere auch zum Ausschluss anderer Erkrankungen, kann aber auch bei Vorliegen einer IAZNS falsch negativ sein.Bei Durchlaufen dieses diagnostischen Algorithmus sind folgen-de Konstellationen denkbar:

1) Angiografie positiv oder negativ/Biopsie positiv: IAZNS histologisch gesichert.

2) Angiografie positiv/Biopsie negativ: IAZNS angiografisch gesichert

3) Angiografie positiv/Biopsie nicht durchgeführt: IAZNS angiografisch wahrscheinlich

4) Angiografie negativ/Biopsie negativ: IAZNS möglich

Differenzialdiagnosen und Vaskulitis-MimicsDie Differenzialdiagnose der ZNS-Vaskulitis ist extrem vielfältig, eine Übersicht gibt ●▶ Tab. 7. Erfahrungsgemäß bereiten be-stimmte Diagnosen besondere Schwierigkeiten. So sind der Aus-schluss von ZNS-Infektionen und einer Endokarditis extrem wichtig, eine transösophageale Echokardiografie zwingend durchzuführen. Angiozentrische Lymphome des ZNS können nur bioptisch diagnostiziert werden. Der Morbus Fabry ist Bei-spiel einer genetischen Multisystemerkrankung mit rezidivie-renden Infarkten. Eine sehr wichtige Differenzialdiagnose zur IAZNS ist das RCVS, das klinisch, im MRT und angiografisch wie eine ZNS-Vaskulitis aussehen kann. Wichtigste Kriterien, die eher für das RCVS sprechen sind ein als „Donnerschlagkopf-schmerz“ imponierender Kopfschmerz, ein normales Paren-chymbild im MRT (kortikale/sulkale Subarachnoidalblutungen, Ödeme und hämodynamische Infarkte sind möglich), ein (weit-gehend) normaler Liquorbefund (Zellzahl < 10/µl, Protein < 80 mg/dl) und die Reversibilität der meist sehr ausgeprägten diffusen angiografischen Veränderungen innerhalb von 3 Monaten [9].

Therapie der IAZNS und anderer zerebraler VaskulitidenZur Therapie der ZNS-Vaskulitiden liegen keine kontrollierten Studien vor. Bei den systemischen und sekundären zerebralen Vaskulitiden erfolgt die Therapie wie in den Abschnitten weiter oben dargelegt. Die Vorgehensweise bei der IAZNS folgt weitge-hend dem bei den systemischen nekrotisierenden Vaskulitiden. Neben der Schwere der Erkrankung ist jedoch auch der Grad der diagnostischen Sicherheit zu berücksichtigen [2, 24].Bei histologisch gesicherter IAZNS wird üblicherweise kombi-niert mit Kortikosteroiden und i. v. CYC behandelt [10, 12, 13]. Meist erfolgt die Gabe von 500–1,000 mg Methylprednisolon i. v. über 3–5 Tage, gefolgt von Prednisolon oral sowie die Gabe von CYC, z. B. 500–700 mg/m² KOF alle 3–4 Wochen. Nach frühestens 3, meistens 6 Zyklen wird auf eine Therapie mit AZA (2 mg/kg KG) oder MMF (1–2 g täglich) umgestellt. Prednisolon wird über einen Zeitraum von etwa 3 Monaten ausgeschlichen. Bei leichte-rem klinischem Verlauf kann auch eine Monotherapie mit Korti-kosteroiden versucht werden. In therapierefraktären Fällen kann nach Einzelfallberichten eine Behandlung mit RTX ver-sucht werden [110, 111].Bei angiografisch gesicherter IAZNS mit negativer Biopsie kann wie bei histologisch gesicherter IAZNS behandelt werden. Wenn eine Biopsie wegen vermeintlich leichterem Verlauf nicht durch-geführt wurde und eine angiografisch wahrscheinliche IAZNS vorliegt, sollte zunächst eine Monotherapie mit Kortikosteroi-den erfolgen. Das Risiko der ZNS-Biopsie ist im Vergleich zum Risiko einer fehlerhaft indizierten CYC-Therapie geringer einzu-schätzen [24, 29]. Besteht nach Biopsie eine „mögliche IAZNS“, dann ist eine Therapie mit Kortikosteroiden und unter Umstän-den weiteren Immunsuppressiva nach kritischer Reevaluation mit erneutem Abwägung differenzialdiagnostischer Möglichkei-ten vertretbar.

Prognose der IAZNSWährend die Prognose Ende der 80’er Jahre noch als sehr un-günstig und eine kombiniert immunsuppressive Therapie als zwingend erforderlich angesehen wurde, stellt sich dies heute differenzierter dar. Salvarani und Kollegen [13] fanden keinen Unterschied im therapeutischen Ansprechen auf Predniso-lon-Monotherapie im Vergleich zur Kombination mit CYC [13]. In ihrer Kohorte lag die Mortalität bei 15 %. 38 % der Patienten

Tab. 7 Differenzialdiagnose der IAZNS und „vasculitis-mimics“.

Nicht inflammatorische Erkrankungen

– Atherosklerose– Vasospastische Syndrome*

– Hypertensive Enzephalopathie– Reversibles zerebrales Vasokonstriktionssyndrom (RCVS)– Migräne mit Aura– Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom

– Hereditäre Erkrankungen– Morbus Fabry– CADASIL (zerebrale autosomal-dominante Arteriopathie mit

subkortikalen Infarkten und Leukenzephalopathie)– MELAS (Mitochondriale Enzephalomyopathie mit Laktatazidose und

Schlaganfall-ähnlichen Episoden)– Bindegewebserkrankungen (Ehlers-Danlos-Syndrom IV, Marfan-

Syndrom usw.)– Angiopathien unklarer Genese

– Zerebrale Amyloidangiopathie– Fibromuskuläre Dyplasie,– Idiopathische Moya-Moya-Erkrankung– Sneddon-Syndrom– SUSAC-Syndrom– Kohlmeier-Degos-Erkrankung– Thrombangiitis obliterans– Hyperkoagulabilität– Antiphospholipidsyndrom– Thrombotisch thrombozytopenische Purpura

Inflammatorische Erkrankungen

– ZNS-Vaskulitiden– ZNS-Beteiligung bei systemischen Vaskulitiden ( ●▶ Tab. 1)– ZNS-Vaskulitis im Rahmen von Infektionen ( ●▶ Tab. 5)

– ZNS-Beteiligung bei Systemerkrankungen– Kollagenosen– Chronisch entzündliche Darmerkrankungen– Neurosarkoidose

– Infektionen– Embolien bei Endokarditis– Basale Meningitis bei Tuberkulose und Pilzinfektionen– Bakterielle Infektionen

– Demyelinisierende Erkrankungen– Multiple Sklerose– Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM)

Medikamentös oder durch Drogen induzierte Syndrome

Maligne Erkrankungen

– Primäres ZNS-Lymphom– Intravaskuläre Lymphome– Lymphomatoide Granulomatose

* Bei den hier genannten Erkrankungen werden pathophysiologisch unter anderem Vasospasmen diskutiert

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hatten neben Prednisolon CYC erhalten, insgesamt 50 % ein zweites Immunsuppressivum. Demgegenüber lag die Mortalität in der großen französischen Kohorte, in der 85 % der Patienten CYC erhalten hatten, bei 6 % [10]. Der retrospektive Charakter der Untersuchung, die kleine Patientenzahl pro Gruppe, die He-terogenität des diagnostischen Vorgehens und der zu vermuten-de klinische Bias in der Auswahl der Immunsuppression er-schweren derartige Vergleiche allerdings. Die Rezidivrate lag in den beiden Kohorten bei 26–28 % [10, 13].

Danksagung▼Ich danke Herrn Prof. Dr. med. Wolfgang Brück, Institut für Neuropathologie der Georg-August-Universität Göttingen für die Überlassung der histopathologischen Aufnahmen und Frau Katrin Apitius, HELIOS KLinikum Erfurt, für technische Unter-stützung.

Interessenkonflikt: Nein

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