uso racional de aines - uandes
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F a c u l t a d d e M e d i c i n a , U n i v e r s i d a d d e l o s A n d e s
Unidad Gastroenterología Departamento Medicina Interna
Uni 03
Guía: Uso racional de Antiinflamatorios no esteroidales
Int. Christian von Mühlenbrock P. Dr. Ismael Correa L. Dra. Carolina Heredia P.
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INTRODUCCIÓN
Los Antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) son el agente farmacológico más prescrito a nivel mundial estimándose que 30 millones de personas en Estados Unidos los consumen diariamente. Estudios canadienses estiman que un 25% de la población los usa ocasionalmente y un 4% por más de 6 meses1. Por su parte, fármacos selectivos COX-‐2 como Celebra® ha vendido desde su aparición en 1999 más de US$ 4.000 millones. Sin embargo, todas estas cifras subestiman la gran cantidad de fármacos autorecetados y el uso extendido de ácido acetil salicílico (Aspirina®) como cardioprotector. Los AINEs se han asociado a aumento de riesgo gastrointestinal, renal, cardiovascular y hepático entre otros, responsabilizándose incluso de más de 100.000 hospitalizaciones anualmente en los EE.UU. que significan anualmente 5,65 billones de dólares. En Holanda se calculó los costos por paciente de una hemorragia digestiva, perforación o la combinación de ambos llegando a €12.000 , €19.000 y €26.000 respectivamente2. Todo esto hace que la prevención tenga un rol fundamental a nivel de salud pública.
Esta guía revisará brevemente la fisiopatología, beneficios, riesgos y posible algoritmo de uso racional de antiinflamatorios no esteroidales en la práctica clínica en distintos escenarios. Esta guía fue elaborada basándonos en los consensos canadiense, europeo y estadounidense así como en revisión crítica de la literatura en la bases de PubMed, SciELO, Latinindex, UpToDate® y búsqueda libre en Scholar Google..
FISIOPATOLOGÍA
La inflamación, descrita por Hipócrates y Celso (quien describió los 4 signos clásicos al que Virchow agregó “pérdida de función”), corresponde a una respuesta inespecífica del cuerpo frente a diversas agresiones3. La respuesta inflamatoria ocurre sólo en tejidos conectivos vascularizados y surge con el fin defensivo de aislar y destruir al agente dañino, así como reparar el tejido u órgano dañado. Se considera por tanto un mecanismo de inmunidad innata estereotipado. La inflamación es generada por diversos mediadores:
-‐ Cascada proteolítica del complemento. -‐ Cascada de coagulación: Factor Hagemann XII -‐ Kininas: Calicreínas y Bradikininas. -‐ Péptido: Histamina y Serotinina -‐ Neuropéptidos: Sustancia P, VIP. -‐ Óxido Nítrico (NO). -‐ Proteínas de origen celular (citoquinas) -‐ Mediadores lipídicos (Eicosanoides)
Los eicosanoides (llamados así por tener 20 carbonos) cumplen amplias funciones como mediadores para el sistema nervioso central, los eventos de la inflamación y de la respuesta inmune. Están agrupados en prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, y ciertos hidroxiácidos precursores de los leucotrienos. Los fosfolípidos por acción de la fosfolipasa A2 libera ácido araquidónico desde la membrana celular. El ácido araquidónico mediante la 5-‐Lipooxigenasa forma leucotrienos y mediante las ciclooxigenasas (COX 1 y COX 2) forma diversas prostanglandinas que tienen roles fisiológicos diversos:
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-‐ PGE2: Contracción musculatura lisa, broncoconstricción, inducen dolor, calor y fiebre (hipotálamo). A nivel de mucosa gástrica disminuye la secreción de ácido y aumenta la producción de mucus (por tanto protege mucosa). Dilata arteriolas aferentes a nivel del glomérulo renal.
-‐ PGI2: Prostaciclina. Inhibición de la agregación plaquetaria a nivel endotelial. A nivel renal actúan como nefroprotector aumentando el flujo renal, disminuyendo la resistencia sin afectar la filtración glomerular. Tanto la PGI2 como la PGE2 tienen un efecto protector renal y mantienen la homeostasis al regular la secreción de renina.
-‐ Tromboxano A2: Estimula la agregación plaquetaria y la vasoconstricción. -‐ PGD2: Inducen el sueño -‐ PGF2: Contracción uterina.
Los AINEs actúan inhibiendo a la enzima COX-‐1 (constitutiva) y COX-‐2 (inducible) lo que se describe en el siguiente esquema y en el anexo Nº1:
Esquema Nº1: Sitio de acción AINEs:
Al inhibir las distintas prostanglandinas ya descritas sus efectos terapéuticos como tóxicos son diversos. En suma los efectos deseados son:
-‐ Analgesia -‐ Antipirético -‐ Antiinflamatorio -‐ Inhibición de la agregación plaquetaria -‐ Cierre del ductos arterioso -‐ Inhibición contracciones uterinas -‐ Entre otros descritos.
Y los efectos adversos descritos son:
-‐ Gastrointestinales (principalmente úlceras y complicaciones asociadas) -‐ Renales (nefrotóxicos) -‐ Cardiovacsulares (aumentan riesgo de cardiopatía coronaria y accidentes
cerebrovasculares) -‐ Hepáticos -‐ Sistema Nervioso central (cefalea, meningitis aséptica) -‐ Reacciones de hipersensibilidad -‐ Entre otros.
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BENEFICIOS ASOCIADOS A SU USO
Como se describió anteriormente, los AINEs tienen diversos efectos debido a la gran diversidad de prostaglandinas descritas. Éstos han demostrado su eficacia en aliviar el dolor crónico especialmente n pacientes con artritis reumatoide. En cuanto a su rol antipirético éste se explica al reestablecer el set point hipotalámico mediante disminución de PGE24.
El AAS actúa a nivel de las plaquetas y endotelio se debe a su acción inhibitoria sobre el tromboxano A2 y las prostaciclinas demostrando efectos antitrombóticos beneficiosos5. Un revisión sistemática al respecto apoya que AAS a bajas dosis (81-‐100mg/día) es efectivo como prevención secundaria de eventos cardiovasculares en pacientes con eventos previos6. Un meta-‐análisis indica que dosis bajas de AAS reduciría el riesgo de un primer evento isquémico coronario pero no así a mortalidad7. El AAS ha mostrado también reducir significativamente en su conjunto las cardiopatía coronaria, los infartos agudos al miocardio no fatales y de forma numérica pero no estadísticamente significativa el riesgo de accidente cerebrovascular y su mortalidad asociada6. Los beneficios asociados al AAS aumentan en pacientes con factores de riesgo cardiovascular, por lo que es importante evaluar el riesgo personal de cada paciente antes de iniciar la prevención primaria o secundaria con este medicamento8.
Si bien la mayoría de los estudios sobre uso de AINEs abarcan la reducción de riesgo cardiovascular o manejo del dolor, nuevas líneas de investigación han señalado su uso para la prevención del cáncer colorrectal. La expresión de la isoenzima COX-‐2 estaría aumentada en lesiones precancerosas y cancerosas gastrointestinales incluyendo adenomas y carcinomas colorrectales, esofágicos y gástricos. La PGE2 estaría involucrada en la proliferación celular, apoptosis y angiogénesis9. Las revisiones sistemáticas señalan que los AINEs tradicionales, AAS e inhibidores selectivos de la COX-‐2 reducirían el riesgo de adenomas de colon y cáncer colorrectal10. Sin embargo, estudios observacionales sugieren que estos fármacos deben usarse en dosis relativamente altas y por períodos prolongados para lograr tales efectos, por lo que se debe evaluar realmente la relación daño y beneficios9.
En suma, se describen a continuación los beneficios atribuidos a su uso que son aceptados en los diversos consensos basados en la evidencia:
-‐ Los AINEs son efectivos en el alivio del dolor y recuperar funcionalidad de pacientes con artritis (Grado A).
-‐ Por lo general, los AINEs tienen similar eficacia en el manejo del dolor y funcionalidad de pacientes con artritis (Grado A).
-‐ Los inhibidores de la COX-‐2 son tan efectivos como los AINEs tradicionales para el manejo del dolor y recuperar la funcionalidad (Grado A).
-‐ Los AINEs tradicionales como los Inhibidores de la COX-‐2 son más efectivos que el paracetamol en el manejo del dolor moderado a severo de pacientes con artritis (Grado B).
-‐ Los AINEs tópicos tienen similar eficacia que los orales en mejorar el dolor y la funcionalidad de pacientes con artrosis de rodilla (Grado B).
-‐ El Ácido Acetil Salicílico (AAS) a bajas dosis previene secundariamente el riesgo de enfermedad isquémica coronaria así como la mortalidad (Grado A).
-‐ El AAS a bajas dosis previene de forma primaria el riesgo de eventos cardiovasculares mas sin reducir la mortalidad (Grado A).
-‐ Tanto los AINEs tradicionales, como el AAS y los inhibidores de la COX-‐2 reducen el riesgo de recurrencia de adenomas colorrectales (Grado A).
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-‐ Estudios observacionales han mostrado que los AINEs tradicionales como el AAS reducen la incidencia de cánceres luminales gastrointestinales (Grado B).
RIESGOS ASOCIADOS A SU USO
Si bien los beneficios previamente expuestos han traído grandes avances a la Medicina, estos fármacos no están exentos de riesgos y su uso juicioso es fundamental en la práctica clínica. En pacientes, por ejemplo, usuarios de AAS por sus efectos antiplaquetarios, es importante tener en mente el riesgo de hemorragia gastrointestinal como de accidente cerebrovascular (ACV) hemorrágico. Ocho revisiones sistemáticas reportan el riesgo tanto para ACV isquémico como hemorrágico en pacientes que reciben AAS. Sin embargo, pese a que el riesgo relativo de hemorragia intracraneal con AAS sea estadísticamente significativo, el riesgo absoluto de presentar este evento en comparación con placebo es mínimo. El riesgo no parece estar aumentado cuando es usada como profilaxis primaria11. Cuando es usada como profilaxis secundaria, los beneficios del AAS en términos de reducción significativa del riesgo en Infarto al Miocardio y de ACV isquémico sobrepasan el riesgo de presentar un ACV hemorrágico5,12.
Tanto el AAS como los AINEs tradicionales aumentan el riesgo de complicaciones gastrointestinales altas (considerándose perforación, obstrucción o sangrado), especialmente de hemorragia asociada a úlceras pépticas. Distintos meta-‐análisis, estudios clínicos randomizados controlados y estudios caso-‐control han demostrado que el tratamiento a largo plazo con AAS o AINEs tradicionales se asocia a un aumento en la incidencia de hemorragia gastrointestinal13,14,15. El riesgo estimado en estos estudios fue de 1,5-‐2% anual en un paciente con riesgo promedio y más de 10% en aquellos pacientes con alto riesgo (por ejemplo úlcera péptica previa, mayores de 75 años, comorbilidades, enfermedad cardiovascular, etc.). El riesgo de hemorragia digestiva no se encuentra sólo circunscrito al estómago sino también al intestino delgado y grueso. Estos fármacos se asocian a ulceración, hemorragia y estenosis de intestino delgado, así como precipitar sangrado diverticular. Una revisión sistemática16 publicada el 2006 reporta un consistente aumento de tasa de complicaciones gastrointestinales bajas en pacientes usuarios de AINEs tradicionales en comparación con los no usuarios. De forma aditiva, otros ensayos clínicos randomizados han demostrado mayor tasa de complicaciones en usuarios de AINEs tradicionales versus inhibidores selectivos de la COX-‐217. Si bien los inhibidores COX-‐2 han demostrado aumentar el riesgo de complicaciones y sangrado de úlceras pépticas en relación a placebo lo hacen en menor medida que los AINEs tradicionales. Este aumento en el riesgo se demostró en un estudio con rofecoxib como quimioprotección para adenomas colorectales18 pero no se evidenció claramente en estudios con celecoxib19 (pese a no ser las complicaciones un outcome buscado). Al compararlos con los AINEs tradicionales se ha visto in 61% menor riesgo de complicaciones clínicamente considerativas y reducción de un 59% de los síntomas asociados20.
Se ha visto también el riesgo de asociar AAS con inhibidores de la COX-2 en distintos estudios de cohorte cuyas conclusiones sugieren que su uso en conjunto aumentan el riesgo de hemorragia gastrointestinal más allá de sólo un efecto aditivo21. Otros estudios de cohorte han mostrado un aumento del riesgo de hasta 4 veces en usuarios de COX-‐2 que toman AAS. Sin embargo usuarios de AINEs tradicionales en conjunto con AAS han mostrado un aumento del riesgo numérico pero no estadísticamente significativo. Un metanálisis publicado el 2007 en Lancet (MEDAL)22 que incluyó a 14519 pacientes tomando
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AAS, el uso de COX-‐2 (etoricoxib) asociado mostró una reducción de 23% del riesgo para complicaciones de úlcera péptica comparado con los usuarios de AINEs tradicionales (diclofenaco) con AAS (se debe considerar que fue un análisis post hoc no randomizado). Por lo cual, pacientes que tienen tanto alto riesgo cardiovascular (requiriendo AAS) como alto riesgo gastrointestinal donde prime el riesgo de sangrado se podría preferir los inhibidores de la COX-‐2.
Otro escenario clínico habitual es el uso concomitante de Clopidogrel con AAS. Su uso aumenta el riesgo de re-sangrado en pacientes con úlcera péptica complicada previa. Se han hecho 3 estudios clínicos randomizados (CURE23, COMMIT24 y CHARISMA25) que estudian su combinación. El estudio CURE no mostró aumento significativo del riesgo para sangrado en 12 meses, mientras que el CHARISMA mostró un aumento significativo de riesgo para sangrado moderado y un aumento numérico pero no estadísticamente significativo del riesgo de sangrado severo en 28 meses de seguimiento. El estudio COMMIT no mostró mayor riesgo en la combinación de ambos pero el seguimiento fue sólo de 15 días. Por lo tanto, en pacientes con alto riesgo de sangrado debiese evitarse el uso conjunto.
El riesgo de sangrado en estos pacientes aumenta en aquellos pacientes portadores de Helicobacter pylori. Distintas revisiones sistemáticas de estudios observacionales concluyen que el H. pylori representa un factor de riesgo independiente26. El riesgo relativo es entre 6 y 20 veces para sangrado en pacientes portadores usuarios crónicos de AINEs tradicionales. Además de la portación, hay otros factores de riesgo que aumentan la probabilidad de sangrado en estos pacientes27,28:
-‐ Edad > 60-‐75 años RR 2,0-‐5,5 -‐ Historia síntomas gastrointestinales previos RR 1,2-‐5,3 -‐ Historia de úlcera péptica RR 2,3-‐3,1 -‐ Historia de hemorragia gastrointestinal previa RR 2,6-‐13,5 -‐ AINEs en altas dosis RR 7,0 -‐ Múltiples AINEs RR 9,0 -‐ Uso concomitante AAS bajas dosis RR 1,5-‐12,7 -‐ Uso concomitante anticoagulantes RR 6,4-‐19,3 -‐ Uso concomitante de antidepresivos (ISRS) RR 6,3 -‐ Artritis reumatoide invalidante RR 2,3 -‐ Historia de enfermedad cardiovascular RR 1,3-‐1,8 -‐ Helicobacter pylori RR 1,8-‐2,4
Se debe tener en cuenta que estos estudios han considerado diferentes poblaciones y que algunos datos fueron extraídos de forma indirecta y no como outcome principal. (Para más información sobre epidemiología y factores de riesgo se sugiere Revisión Sistemática del 2011 aparecida en Digestion29). Además del riesgo de sangrado, el uso de estos medicamentos aumentan los síntomas dispépticos, náuseas y dolor abdominal comparados con el placebo. El AAS se asoció más a diarrea y constipación pero no a dispepsia al compararlo contra placebo.
Hasta el momento sólo se ha tratado los riesgos asociados al aparato gastrointestinal, pero éstos aumentan también el riesgo cardiovascular y de nefrotoxicidad entre otros. Los inhibidores de la COX-‐2 así como los AINEs tradicionales (con excepción del Naproxeno) se ha evidenciado aumentan el riesgo de enfermedad coronaria. Los coxib al inhibir la producción de prostaciclinas mediadas por la COX-‐2 sin inhibir la producción de Tromboxano mediada por la COX -‐1 explicarían la mayor incidencia de estos eventos. Tanto meta-‐análisis como
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estudios clínicos controlados han demostrado un exceso de riesgo para eventos cardiovasculares con los COX-‐2 al comparar con Naproxeno o placebo predominando el riesgo de infarto agudo al miocardio (IAM). El riesgo es similar al observado en dosis altas de diclofenaco o ibuprofeno9. Los AINEs tradicionales al inhibir la COX-‐2 no selectivamente también se asocian a un mayor riesgo. El Naproxeno, en cambio, tiene una vida media de 14 horas y al ser usado en dosis de 550 mg c/12 hrs resulta en una inhibición sostenida de la producción de Tromboxano B2 plaquetario. Tanto Ibuprofeno como Diclofenaco tienen vida media más corta (1-‐2 horas) c/8 ó 12 horas tienen un efecto antiplaquetario transitorio. No suficientes datos para recomendar dosis menores de Naproxeno para seguridad cardiovascular30. En un metanálisis publicado el 2007 en la BJM31 el naproxeno no fue asociado con aumento del riesgo, pero se mostró un aumento numérico del riesgo con ibuprofeno y estadísticamente significativo con diclofenaco. Sin embargo, naproxeno fue comparado contra placebo pero no con otros AINEs y los intervalos de confianza de 95% para el naproxeno se traslapan con los de los otros AINEs. Pese a lo antes expuesto, un estudio caso control publicado el 2006 en Finlandia concluyó que todos los AINEs, incluido el naproxeno, están asociados a al menos un leve aumento del riesgo de IAM comparado con quienes no son usuarios crónicos32. Una revisión de la American Heart Association publicada en un Circulation del 2007 concluye que los inhibidores de la COX-2 tienen un importante efecto adverso cardiovascular, recomendando que aquellos con historia o con alto riesgo de enfermedad cardiovascular (principalmente síndrome coronario agudo) deben ser usados en la menor dosis y en el menor tiempo posible (menos de 5 días)33.
Otro aspecto estudiado en usuarios crónicos es la alteración renal. Estos fármacos afectan la función renal al inhibir la síntesis de prostanglandinas nefroprotectoras que mantienen la perfusión renal34 como se explica en la fisiopatología (vide supra). La COX-‐2 se expresa de forma constitutiva en el tejido renal y juega un rol en la isquemia, en estatus de depleción de sodio, síntesis de prostaciclinas y de renina. La evidencia se basa principalmente en estudios observacionales y los efectos adversos se aprecian en menos del 1% de la población35 incluyendo retención de sodio y volumen, hipertensión secundaria, hiperkalemia e injuria renal aguda. Distintos estudios han mostrado que el aumento del riesgo de efectos adversos renales varia según fármacos y no por clase. Rofecoxib se asoció a un aumento del riesgo comparado con placebo mientras otros inhibidores COX-‐2 no. Un estudio caso-‐control que incluyó a más de 120.000 usuarios de AINEs no mostró diferencia significativa entre rofecoxib, celecoxib, naproxeno o AINEs tradicionales36. Los factores de riesgo para nefrotoxicidad incluyen el uso crónico de AINEs, uso de múltiples AINEs, Insuficiencia Cardiaca Congestiva, Enfermedad Hepática, alteración renal preexistente y tratamiento farmacológico concomitante (Por ejemplo: diuréticos, Inhibidores de enzima convertidora de angiotensina, etc.), edad (> 60 años) con comorbilidades33.
En suma, se describen a continuación los riesgos atribuidos al uso de AINEs que son aceptados en los diversos consensos basados en la evidencia:
-‐ El AAS aumenta el riesgo de sangrado intracraneal (Grado A). -‐ Tanto el AAS como los AINEs tradicionales aumentan el riesgo de hemorragia
digestiva alta (Grado A). -‐ Tanto el AAS como los AINEs tradicionales aumentan el riesgo de hemorragia del
intestino delgado y grueso. (Grado B). -‐ Los inhibidores de la COX-‐2 aumentan el riesgo de úlceras gastrointestinales y
complicaciones asociadas pero en menor grado que los AINEs tradicionales (Grado A). -‐ El riesgo de hemorragia digestiva aumenta cuando se co-‐prescribe AAS con AINEs
tradicionales (Grado B).
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-‐ El riesgo de hemorragia digestiva aumenta cuando se co-‐prescribe AAS con inhibidores de la COX-‐2 (Grado B).
-‐ El riesgo de hemorragia digestiva aumenta cuando se co-‐prescribe AAS con Clopidogrel en comparación con AAS como monoterapia (Grado B).
-‐ El riesgo de hemorragia digestiva aumenta en pacientes portadores de Helicobacter pylori que consumen AAS como AINEs tradicionales (Grado B).
-‐ Ciertas características de pacientes (comorbilidad, edad, antecedentes, etc.) aumentan el riesgo de hemorragia inducida por AINEs tradicionales (Grado A).
-‐ Los inhibidores de la COX-‐2, AINEs tradicionales y AAS aumentan el riesgo de presentar síntomas gastrointestinales inespecíficos (Grado A).
-‐ Los inhibidores de la COX-‐2 aumentan el riesgo de sufrir eventos coronarios (Grado A).
-‐ Los AINEs tradicionales (con excepción del Naproxeno) aumentan el riesgo de sufrir eventos coronarios (Grado B).
-‐ El Naproxeno se asocia a menor riesgo cardiovascular que otros AINEs tradicionales o inhibidores de la COX-‐2 (Grado B).
-‐ Los AINEs tradicionales e inhibidores de la COX-‐2 aumentan el riesgo de hipertensión arterial, enfermedad renal y retención de volumen (Grado B).
CÓMO REDUCIR LOS RIESGOS ASOCIADOS A AINES
Al enfrentarnos al escenario clínico de la necesidad de usar AINEs en forma prolongada se debe tener en cuenta el riesgo de presentar una complicación gastrointestinal (sangrado, úlceras, dispepsia, etc.) así como riesgo cardiovascular (principalmente síndromes coronarios) como se ha señalado en la presente guía clínica (vide supra). Un meta-‐análisis que incluyó diversos estudios clínicos randomizados demostró una reducción del riesgo de úlceras en un 61% y de un 59% de complicaciones y sintomatología en usuarios de inhibidores de la COX-‐2 versus AINEs tradicionales. El estudio CONDOR37 (doble ciego randomizado que siguió por 6 meses a 4.484 pacientes) publicado en Lancet el 2010, concluyó que el riesgo de hemorragia digestiva alta es menor en pacientes tratados con inhibidores selectivos COX-2 (Celecoxib) versus no AINEs tradicionales más IBP (Diclofenaco más Omeprazol) 0,9% versus 3,8% de efectos adversos respectivamente (p<0,0001). Otro meta-‐análisis38 de ensayos clínicos controlados y randomizados demostró que el uso de IBP (en dosis estándar una vez al día) reducía significativamente el riesgo de úlceras duodenales demostradas endoscópicamente en un 81% y gástricas en un 60%. Tras la curación de una úlcera, la mantención de IBP por 6 meses fue más efectivo para la prevención de resangrado que la erradicación de H. pylori por 1 semana en pacientes usuarios de naproxeno, que habían tenido previamente una hemorragia digestiva por úlcera asociada a uso de AINEs (RAR 14,4%; IC95% 4,4-‐24,4)39. Dos pequeños estudios clínicos randomizados no encontraron diferencias significativas en la tasa de sangrado recurrente o complicaciones de úlceras a 6 meses con COX-2 por sí solo o AINEs tradicionales en conjunto con IBP40. Por lo tanto, en pacientes con historia de hemorragia digestiva por úlcera requieren monitorización estricta tratando de descontinuar el uso de AINEs lo antes posible o preferir COX-‐2 con IBP como se ha señalado. El uso de IBP asociado a COX-‐2 redujo en un 8,9% el riesgo de sangrado comparado con el uso COX-‐2 por sí sólo (IC 95% 4,1-‐13,7%)41. El uso de IBP dos veces al día (por ejemplo Esomeprazol) podría ser beneficioso, aunque datos extraídos distintos estudios no muestran mayor ventaja42.
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Si bien hemos hablado sólo de los inhibidores de la bomba de protones (Omeprazol, Esomeprazol, etc.), se ha estudiado la efectividad tanto de fármacos que actúan en los receptores H2 de histamina (como la famotidina y ranitidina) pero no se ha encontrado suficiente evidencia para apoyar su uso. Esto está demostrado en meta-‐análisis de ensayos clínicos controlados doble ciegos35. Además, los IBP reducen los síntomas asociados al uso de estos fármacos.
Como se comentó dentro de los factores de riesgo, la erradicación del Helicobacter pylori reduciría el riesgo de úlceras demostradas endoscópicamente. Un meta-‐análisis de ensayos clínicos controlados concluye que la erradiación (independiente del esquema usado) reduce la incidencia en un 57% en usuarios crónicos de AINEs y un 74% en los usuarios esporádicos43 así como en los pacientes que usan AAS como cardioprotección44.
Sugerimos, basándonos en la guía de consenso canadiense de uso prolongado de AINEs45, el algoritmo que aparece en la figura Nº2 (anexos). En suma, los distintos consensos clínicos concluyen lo siguiente:
-‐ Evaluar real necesidad de AINEs. Considerar uso de Paracetamol, opiodes débiles o AINEs de uso tópico.
-‐ Comparados con los AINEs tradicionales, los inhibidores de la COX-‐2 se asocian a un menor riesgo de sangrado gastrointestinal (Grado A).
-‐ Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) reducen el riesgo asociado a AINEs de enfermedad ulcerosa endoscópica pero hay menos evidencia en la reducción del riesgo de sangrado (Grado B).
-‐ En los pacientes con sangrado previo por úlcera péptica, el tratamiento con COX-‐2 o AINEs tradicionales asociado a IBP se observa una reducción clínicamente significativa del riesgo de sangrado (Grado B).
-‐ En pacientes con historia de sangrado previo, la combinación de IBP y COX-‐2 reducen el riesgo de hemorragia digestiva alta comparado con uso de COX-‐2 sólo (Grado B).
-‐ Misoprostol en altas dosis reduce el riesgo de complicaciones por úlcera por AINEs tradicionales (Grado B).
-‐ Hay evidencia insuficiente para apoyar el uso de inhibidores de los receptores H2 de histamina para al prevención de hemorragia digestiva alta (Grado C).
-‐ Los IBP son mejor tolerados que el misoprostol (Grado A). -‐ El tratamiento con IBP reduce los síntomas gastrointestinales asociados a COX-‐2 y
AINEs tradicionales (Grado B). -‐ La erradicación de Helicobacter pylori reduce el riesgo de úlceras pépticas
endoscópicas en usuarios de AINEs (Grado B). -‐ La erradicación de H. pylori reduce el riesgo de complicaciones gastrointestinales altas
en pacientes usuarios de AAS (Grado C).
REINICIO ASPIRINA POST HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA
Un problema frecuente al que uno se enfrenta es cuándo reiniciar la terapia de profilaxis cardiovascular con AAS en bajas dosis (81-‐325 mg al día) en pacientes que han tenido hemorragia digestiva alta por úlcera péptica. Un estudio clínico randomizado publicado el 2010 en el Annals of Internal Medicine46 evaluó en un centro terciario con unidad de endoscopía por 8 semanas a pacientes usuarios crónicos de AAS (como profilaxis primaria y secundaria) que habían tenido hemorragia digestiva alta. De éstos 78 recibieron AAS 80
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mg/día y 78 placebo inmediatamente después de la terapia endoscópica. Todos recibieron Pantoprazol I.V. por 72 hrs y luego V.O. Se observó la tasa de recurrencia a 30 días confirmado por endoscopía y secundariamente mortalidad a 8 semanas. Se observó a 30 días recurrencia de 10,3% en el grupo usuario de AAS y 5,4% en grupo control (IC 96% -‐3,6 a 13,4%). Sin embargo, los pacientes que habían recibido AAS tuvieron menor tasa de mortalidad por cualquier causa que aquellos con placebo (1,3% vs. 12,9% IC95% 3,7 a 19,5% diferencia) y tuvieron menor tasa de mortalidad asociada a complicaciones cardiovasculares, cerebrovasculares o gastrointestinales (1,3% vs. 10,3% IC95% 1,7 a 16% diferencia). Por lo tanto, pese al grupo pequeño estudiado, la evidencia respalda la reincorporación precoz de AAS ya que si bien aumenta el riesgo de resangrado, disminuye la tasa de mortalidad a mediano plazo.
Otros estudios clínicos controlados y randomizados sugieren que los beneficios cardiovasculares por la reintroducción de AAS o Clopidogrel superan los riesgos gastrointestinales. En pacientes con hemorragia previa por úlcera péptica que requieren profilaxis cardiovascular (Ej. Post Angioplastía coronaria) el uso de clopidogrel por sí sólo tiene mayor riesgo que AAS asociado a IBP. Grupos de expertos en la guía de manejo del consenso Internacional para Hemorragia digestiva alta47 sugieren su uso asociado a IBP y dejan a criterio clínico el inicio de Clopidogrel según el riesgo individual.
ANEXOS
Anexo Nº1: Selectividad COX1/COX2 de los distintos AINEs. (Warne TD, Mitchell JA. FASEBJ. 2004; 18 (7): 790-‐804).
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Figura Nº2: Algoritmo para el uso crónico de AINEs y de gastroprotectores de acuerdo al riesgo cardiovascular y gastrointestinal. Adaptado de Aliment Pharmacol Ther 2009; 29: 48341.
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REFERENCIAS
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