2 korak: Pripremite potrebnu opremu

8 korak: Pažljivo vrtite bočicu kružnim pokretima ruku

4 korak: Pridržavajte se aseptične tehnike 12 korak:

Uvucite i odbacite 5ml (iz bočica sa 200 jedinica) ili 10 ml (iz bočica sa 400 jedinica) za svaku korišćenu bočicu.

6 korak: Uvucite sterilnu vodu pomoću šprica

7 korak: Ubrizgajte sterilnu vodu

13 korak: Prilikom uvlačenja rastvora iz bočice, rekonstituisani lek ne sme da sadrži penu.

Priprema1. Bočice je potrebno čuvati u frižideru, pri

temperaturi između 2°C i 8°C.

2. Pripremite sledeću opremu:

• broj potrebnih bočica leka koje je odredio lekar na osnovu telesne mase pacijenta. U svakoj se bočici nalazi 200 ili 400 jedinica imigluceraze. Bočice izvadite iz frižidera otprilike pola sata pre pripreme, kako bi se zagrejale na sobnoj temperaturi. Proverite datum isteka roka upotrebe, koji je naveden na dnu pakovanja bočice (lekove ne smete koristiti nakon isteka roka upotrebe).

• sterilnu vodu za injekcije radi rekonstitucije leka Cerezyme;

• 0,9 % rastvor natrijum hlorida, 2 x 100 ml za intravensku upotrebu;

• 0,9 % rastvor natrijum hlorida, 2 x 50 ml za ispiranje infuzijske cevi pre i nakon infuzije;

• 0,5 % hlorheksidina u 70% alkoholu (antiseptički rastvor); potreban broj injekcijskih špriceva od 10 ml i 50 ml, zavisno od doze leka Cerezyme;

• 3 sterilne hipodermičke igle (1,1 x 40 mm); 1 leptirastu iglu

• linijski filter od 0,2 mikrona sa niskim stepenom vezivanja proteina

• tacnu sa hipodermičkim iglama, traku Micropore, tampone Mediswabs, posudu za oštre otpatke, tečni sapun za ruke.

Razređivanje u 0,9% rastvoru natrijum hlorida11. Dezinfikujte čep/otvor na 1 ili 2 kesice 0,9%

rastvora natrijum hlorida hlorheksidinom i pustite da se osuši na vazduhu.

12. Izračunajte količinu rekonstituisanog rastvora leka u bočicama i uvucite jednaku količinu tečnosti iz kesice sa rastvorom natrijum hlorida, kako bi ostalo dovoljno prostora za dodavanje rekonstituisanog rastvora leka. Na primer, ako je propisana količina 3 bočice leka sa po 400 jedinica, iz kesice sa rastvorom natrijum hlorida uzmite 30 ml (=3 x 10 ml) tog rastvora. Nikada ne smete uzeti više od polovine sadržaja kesice sa rastvorom natrijum hlorida jer najmanje pola razređenog rastvora mora da sadrži natrijum hlorid.

13. Pomoću jednog ili više špriceva od 50 ml uvucite 5 ml (iz bočica sa 200 jedinica) ili 10 ml (iz bočica sa 400 jedinica) tečnosti iz rekonstituisanih bočica. Nakon uzimanja navedene količine tečnosti rekonstituisani lek ne sme da sadrži penu. Nežno ubrizgajte celokupni volumen rekonstituisanog rastvora u kesicu sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida.

14. Pažljivo promešajte pripremljen rastvor leka.15. Razređen rastvor potrebno je filtrirati kroz

linijski filter od 0,2 mikrona sa niskim stepenom vezivanja proteina.

Rekonstitucija sterilnom vodom3. Sa bočice leka uklonite poklopac.

4. Dezinfikujte gumeni čep bočice leka Cerezyme hlorheksidinom i pustite da se osuši na vazduhu.

5. Otvorite sterilnu vodu za injekcije.

6. Uvucite dovoljan broj mililitara sterilne vode za injekcije u špric: 5,1 ml za bočice sa 200 jedinica ili 10,2 ml za bočice sa 400 jedinica.

7. Nežno ubrizgajte sterilnu vodu niz stakleni zid svake bočice.

8. Pažljivo okrenite bočicu(e) kako bi se rastvor izmešao (tokom postupka rekonstitucije ne smete snažno tresti, da se rastvor ne bi zapenio).

9. Nakon mešanja u bočici se mogu pojaviti mehurići.

10. Pustite da rastvor odstoji nekoliko minuta kako bi nestali mogući mehurići i kako bi prašak postao ravnomerno rekonstituisan (proverite da u bočicama nema nikakvih stranih čestica ni promene boje).

Neželjena dejstva• Kod malog broja pacijenata zabeležena su neželjena dejstva, koja su povezana sa mestom

davanja leka: nelagodnost, svrab, osećaj žarenja, otok ili sterilni apsces na mestu davanja leka.• Simptomi koji ukazuju na preosetljivost zabeleženi su u 3% pacijenata. Spomenuti simptomi javljali su

se tokom infuzije ili neposredno nakon nje, a uključuju svrab, crvenilo, urtikariju/angioedem, smetnje u grudima, tahikardiju, cijanozu, respiratorne smetnje, paresteziju i bol u leđima. U retkim slučajevima zabeležena je pojava hipotenzije koja je povezana sa simptomima preosetljivosti. Spomenute simptome u većini slučajeva moguće je uspešno lečiti antihistaminicima i/ili kortikosteroidima. Ako dođe do pojave ovih simptoma, pacijente treba savetovati da prekinu infuziju odmah i obrate se svom lekaru.Sumnju na neželjene reakcije na lek potrebno je prijaviti Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):• Popunjavanjem obrasca za prijavu neželjene reakcije koji je dostupan na internet stranici

www.alims.gov.rs i slanjem:- Poštom na adresu Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije, Nacionalni centar za

farmakovigilancu, Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd, Republika Srbija- Telefaksom na (011) 3951 130- Elektronskom poštom na neželjene.reakcije@alims.gov.rs

• Popunjavanjem online prijave dostupne na internet stranici www.alims.gov.rsSumnju na neželjene reakcije na lek možete prijaviti i nosiocu dozvole za lek Cerezyme®:Kontakt podaci nosioca dozvole za lek:Sanofi-Aventis d.o.o. Beograd Španskih boraca 3/VI, 11 070 BeogradTel/fax: 011 44 22 900/ 011 44 22 924E-mail: info.serbia@sanofi.com

Verzija SPC, jun 2019

(1) Upotreba leka Cerezyme® (imigluceraza) namenjena je za dugotrajnu enzimsku supstitucionu terapiju kod pacijenata sa potvrđenom dijagnozom ne-neuropatske (tip 1) ili hronične neuropatske (tip 3) Gošeove bolesti koji pokazuju klinički značajne manifestacije bolesti, bez neuroloških znaka.

Manifestacije Gošeove bolesti koje nisu neurološkoga tipa uključuju jedno ili više navedenih stanja: anemija nakon isključenih drugih uzroka, kao što je nedostatak gvožđa; trombocitopenija; oboljenje kostiju nakon isključenja drugih uzroka kao što je nedostatak vitamina D; hepatomegalija ili splenomegalija.

Uputstvo za rekonstituciju leka Cerezyme® za zdravstvene radnike

- Lečenje Gošeove bolesti -

Lečenje kod kuće • Okruženje kod kuće mora biti prilagođeno davanju infuzijske terapije kod kuće,

što podrazumeva čisto okruženje sa električnom energijom, vodom, pristupom telefonu, frižiderom i primerenim prostorom za čuvanje leka kao i svu potrebnu opremu za infuziju.

• Najbolje bi bilo da prilikom infuzije leka uz pacijenta bude prisutan negovatelj ili druga osoba.

• Pacijent i/ili negovatelj mora biti stručno osposobljen za izvođenje postupka rekonstitucije i infuzije leka Cerezyme.

• Može se koristiti prenosni infuzijski sistem, na primer prenosni difuzor (infuzijski sistem na pozitivan pritisak).

Davanje leka16. Dozu leka Cerezyme i brzinu isticanja infuzije

određuje lekar.17. Lek se daje ubrizgavanjem u venu

(intravenskom infuzijom).18. Rastvor treba upotrebiti u roku od 3 sata

nakon rekonstitucije leka. 19. Pre nego što se započne davanje infuzije,

potrebno je napuniti infuzioni sistem rastvorom kako bi se uklonili mehurići vazduha.

20. Kako bi pacijent primio celokupnu propisanu dozu, na kraju infuzije potrebno je isprati cevi sa kesicom od 50 ml 0,9% rastvora natrijum hlorida, bez povećanja brzine isticanja infuzije.

21. Radi mikrobiološke sigurnosti pripremljen lek treba odmah upotrebiti. Ako pripremljen lek nije moguće upotrebiti odmah, može se čuvati u frižideru na temperaturi između 2°C i 8°C, zaštićen od svetlosti, najviše 24 sata.

1. IME LEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LEKA (INN)Cerezyme® INN: imigluceraza

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAVSvaka bočica Cerezyme sadrži 400* jedinica imigluceraze**.

Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora sadrži 40 jedinica (oko 1,0 mg) (400 j./10 ml).* Enzimska jedinica (j.) definiše se kao količina enzima koja katalizuje hidrolizu jednog

mikromola sintetičkog supstrata para-nitrofenil β-D-glukopiranozide (pNP-Glc) u minuti na 37°C.

** Imigluceraza je modifikovani oblik humane kisele β-glukozidaze i proizvodi se tehnologijom rekombinantne DNK iz ćelijske kulture sisara, tj. ovarijuma kineskog hrčka (CHO), uz manoznu modifikaciju ciljanih makrofaga.

Pomoćne supstance:Za listu svih pomoćnih supstanci, vidi odeljak 6.1.Ovaj lek sadrži natrijum i primenjuje se intravenski u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida (videti odeljak 6.6). Nakon rekonstitucije, rastvor sadrži 1,24 mmol natrijuma (400 j./10 mL). Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

3. FARMACEUTSKI OBLIKPrašak za koncentrat za rastvor za infuziju.Cerezyme je liofilizat bele ili skoro bele boje.

4. KLINIČKI PODACI4.1. Terapijske indikacijeLek Cerezyme (imigluceraza) je indikovan za dugotrajnu upotrebu kao enzimska supstituciona terapija kod pacijenata sa potvrđenom dijagnozom ne-neuropatske (Tip 1) ili hronične neuropatske (Tip 3) Gošeove bolesti, koji ispoljavaju klinički značajne ne-neurološke manifestacije ove bolesti.Ne-neurološke manifestacije Gošeove bolesti uključuju jedno ili više od sledećih stanja:- anemija nakon isključivanja drugih uzroka, kao što je nedostatak gvožđa,- trombocitopeniju,- oboljenje kostiju nakon isključivanja drugih uzroka kao što je nedostatak vitamina D,- hepatomegaliju ili splenomegaliju

4.2. Doziranje i način primeneTerapija se sprovodi pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju Gošeove bolesti.

DoziranjeZbog heterogenosti i multisistemske prirode Gošeove bolesti, doziranje treba da bude individualizovano za svakog pacijenta, na osnovu sveobuhvatne procene svih kliničkih manifestacija ove bolesti. Kada se za sve značajne kliničke manifestacije utvrdi da određeni pacijent povoljno reaguje, doze i učestalost primene mogu se prilagoditi bilo cilju održavanja postignutih optimalnih parametara za sve značajne kliničke manifestacije ili cilju daljeg poboljšanja ovih kliničkih parametara koji se još uvek nisu normalizovali.Čitav raspon režima doziranja se pokazao efikasnim za neke ili za sve ne-neurološke manifestacije ove bolesti.Inicijalne doze od 60 j./kg telesne mase na svake dve nedelje, pokazale su poboljšanje u hematološkim i visceralnim parametrima tokom 6 meseci terapije i kontinuirana upotreba je ili zaustavila progresiju ili dovela do poboljšanja koštanih poremećaja. Primena sasvim malih doza, kao što je 15 j./kg telesne mase svake druge nedelje pokazalo se korisnim za poboljšanje hematoloških parametara i organomegalije, ali ne i za promene na kostima. Uobičajena učestalost infuzije jeste jednom na svake dve nedelje; za ovu učestalost infuzije dostupan je najveći broj podataka.

Pedijatrijska populacijaZa pedijatrijsku populaciju nije potrebno prilagođavanje doze.Efikasnost leka Cerezyme na neurološke simptome Gošeove bolesti ili kod pacijenata sa hroničnom ne-neuropatskim tipom Gošeove bolesti nije utvrđena i stoga se ne može preporučiti poseban režim doziranja za navedene manifestacije (tipove) Gošeove bolesti.

Način primeneNakon rekonstitucije i razblaženja, pripremljeni lek daje se intravenskom infuzijom. Pri inicijalnim infuzijama leka Cerezyme, brzina infuzije ne treba da bude veća od 0,5 j./kg telesne mase u jednoj minuti. Pri kasnijim infuzijama leka Cerezyme, brzina infuzije se može povećati, ali ne sme biti veća od 1,0 j./kg telesne mase u jednoj minuti. Povećanje brzine infuzije treba sprovoditi pod nadzorom zdravstvenog stručnjaka.Primena infuzije u kućnim uslovima, može se razmotriti samo za pacijente koji su tokom prethodnih nekoliko meseci dobro podnosili svoje infuzije. Odluka za dalju primenu infuzije kod kuće donosi se na osnovu procene i preporuke lekara koji leči pacijenta. Infuzija sprovedena od strane pacijenta ili njegovog staratelja u kućnim uslovima zahteva obuku od strane zdravstvenog stručnjaka u kliničkim (bolničkim) uslovima. Pacijentu ili staratelju treba dati instrukcije u vezi sa infuzionom tehnikom i vođenjem dnevnika terapije. Pacijenti kod kojih su se ispoljili neželjeni događaji u toku infuzije, odmah treba da obustave infuzioni proces i da potraže medicinsku negu od strane zdravstvenog stručnjaka. Nakon toga, može biti potrebno da se primena infuzije nastavi u kliničkim (bolničkim) uslovima. Ukoliko se infuzija daje u kućnim uslovima, doza i brzina infuzije treba da ostanu konstantne i ne smeju se menjati bez nadzora zdravstvenog stručnjaka.Za instrukcije o rekonstituciji i razblaživanju leka pre njegove neposredne primene, videti odeljak 6.6.Medicinski ili zdravstveni stručnjaci podstiču se da registruju osobe obolele od Gošeove bolesti, uključujući i one sa hroničnim neuropatskim manifestacijama u “ICGG Registar obolelih od Gošeove bolesti (“International Collaborative Gaucher Group” Gaucher Registry) (videti odeljak 5.1.).

4.3. KontraindikacijePreosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi lekaPreosetljivostSadašnji podaci (na osnovu skrining testa ELISA i potvrđujućeg testa radioimunoprecipitacije) ukazuju da se tokom prve godine terapije, IgG antitela na imiglucerazu formiraju kod približno 15% lečenih pacijenata. Izgleda da se kod pacijenata koji su razvili igG antitela, to najverovatnije dešava u toku prvih 6 meseci terapije i vrlo retko će se IgG antitela na lek Cerezyme razviti posle 12 meseci terapije. Predlaže se da pacijenti, za koje se sumnja da slabije reaguju na terapiju, periodično budu kontrolisani na prisustvo IgG antitela na imiglucerazu.Kod pacijenata sa antitelima na imiglucerazu imaju i veći rizik od reakcija preosetljivosti (videti odeljak 4.8.). Ako se kod pacijenta ispolji reakcija koja ukazuje na preosetljivost, savetuje se odmah potom testiranje na prisustvo antitela na imiglucerazu. Kao i kod intravenske primene drugih proteinskih lekova, moguće su ozbiljne alergijske reakcije, ali se one povremeno javljaju. Ukoliko se jave, preporučuje se odmah prekinuti infuziju leka Cerezyme i započeti odgovarajuće lečenje. Za hitno lečenje, treba se pridržavati postojećih medicinskih standarda.Kod pacijenata kod kojih su se razvila antitela ili simptomi preosetljivosti na lek Ceredaze (algluceraza) Cerezyme (imigluceraza) se mora primenjivati uz oprez.NatrijumOvaj lek sadrži natrijum i primenjuje se intravenski u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida (videti odeljak 6.6). Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcijaNisu sprovedena ispitivanja interakcija.

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenjaDostupno je samo ograničeno iskustvo sa 150 ishoda trudnoća (primarno zasnovano na spontanom prijavljivanju i pretraživanju literature), koje pokazuje da je primena leka Cerezyme korisna u kontroli osnovnog Gošeovog oboljenja u periodu trudnoće. Dodatno, ovi podaci ukazuju da lek Cerezyme ne dovodi do malformacija kod fetusa, mada postoje statistički dokazi niske malformativne toksičnosti ovog leka. Fetalna smrt prijavljena je retko, mada nije sasvim jasno da li je povezana sa primenom leka Cerezyme ili sa osnovnim Gošeovim oboljenjem.Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama u vezi sa uticajem leka Cerezyme na reproduktivnu funkciju, trudnoću, embriofetalni razvoj, parturiciju i postnatalni razvoj. Nije poznato da li lek Cerezyme prolazi kroz placentu do fetusa koji se razvija.Kod osoba koje su trudne ili planiraju trudnoću, a imaju Gošeovu bolest, zahteva se procena odnosa između koristi i rizika od primene leka Cerezyme i to za svaku trudnoću posebno. Pacijentkinje sa Gošeovim oboljenjem koje zatrudne, u toku trudnoće i puerperijuma mogu imati period povećane aktivnosti samog oboljenja. Ovo uključuje povećan rizik od koštanih manifestacija, egzacerbacije citopenije, hemoragije, kao i povećanu potrebu za transfuzijom.

Poznato je da se oba perioda (i trudnoća i laktacija) karakterišu supresijom maternalne homeostaze kalcijuma i ubrzanim metabolizmom kostiju (engl. bone turnover). Ovo može doprineti pogoršanju koštanog poremećaja u Gošeovoj bolesti.Kod prethodno nelečenih žena savetuje se razmatranje početka terapije pre koncepcije, u cilju postizanja optimalnog zdravstvenog stanja. Kod žena koje su prethodno primale lek Cerezyme treba razmotriti nastavak terapije i u toku trudnoće. Neophodno je pažljivo praćenje trudnoće i kliničkih manifestacija Gošeove bolesti, u cilju individualnog doziranja, prema potrebama pacijenta i njegovom odgovoru na primenjenu terapiju.DojenjeNije poznato da li se aktivna supstanca ovog leka izlučuje u majčinom mleku, ali je verovatno da se ovaj enzim razgrađuje u digestivnom traktu deteta.

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinamaLek Cerezyme nema ili ima zanemarljivo dejstvo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstvaNeželjene reakcije su u sledećoj Tabeli navedene prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti ispoljavanja (česte (od ≥1/100 do <1/10), povremene (od ≥1/1000 do <1/100) i retke (od ≥1/10000 do <1/1000). Unutar svake grupe učestalosti prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Medra klasifikacija Sistema organa Često Povremeno Retko

Poremećaji nervnog sistema vrtoglavica, glavobolja,

paretezije

Kardiološki poremećaji tahikardija*, cijanoza*

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

dispnea*, kašalj*

mučnina, povraćanje, abdominalni grčevi,

Gastrointestinalni poremećaji

Poremećaji imunskog sistema

reakcije preosetljivosti anafilaktoidne reakcije

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

urtikarija/angioedem*, pruritus*, raš

Poremećaji mišićno-Koštanog Sistema i vezivnog tkiva

artralgija, bol u leđima*

osećaj nelagodnosti na mestu primene infuzije,pečenje na mestu primene infuzije, oticanje i sterilni apsces na mestu primene infuzije, osećaj nelagodnosti u grudima*, groznica, rigor (jeza),umor

Ukupno, kod približno 3% pacijenata primećeni su simptomi koji ukazuju na preosetljivost (označeni u gornjoj tabeli *). Početak takvih simptoma dešava se tokom same infuzije ili neposredno nakon infuzije. Ovi simptomi generalno povoljno reaguju na tretman sa antihistaminicima i/ili kortikosteroidima. Ukoliko se ovakvi simptomi ispolje, pacijentima se savetuje da prekinu dalju primenu infuzije i da se obrate svom lekaru.

4.9. PredoziranjeNisu zabeleženi slučajevi predoziranja ovim lekom. Kod pacijenata su primenjivane doze sve do 240 j./kg telesne mase svake druge nedelje.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI5.1. Farmakodinamski podaciFarmakoterapijska grupa: Ostali proizvodi koji deluju na bolesti digestivnog sistema i metabolizma; enzimi ATC kod: A16AB02Gošeova bolest je redak, recesivni nasledni metabolički poremećaj, koji nastaje kao rezultat deficita lizozomalnog enzima kisele β-glukozidaze. Ovaj enzim razgrađuje glukozilceramid (ključna komponenta ćelijske membrane sa lipidnom strukturom) i to na glukozu i ceramid. Kod osoba koje boluju od Gošeove bolesti, degradacija glikozilceramida je insuficijentna, što dovodi do akumulacije velikih količina ovog supstrata unutar lizozoma u makrofagama (tzv. “Gošeove ćelije”), dovodeći do široke sekundarne patologije. Gošeove ćelije tipično se nalaze u jetri, slezini i koštanoj srži, a u manjem obimu i u plućima, bubrezima i tankom crevu. Klinički, Gošeova bolest je heterogeni fenotipski spektar simptoma. Najčešće manifestacije bolesti su hepatosplenomegalija, trombocitoipenija, anemija i patologija skeleta. Poremećaji skeleta su karakteristike Gošeove bolesti koje najviše onesposobljavaju pacijenta. Koštane manifestacije uključuju infiltraciju koštane srži, osteonekrozu, bolove u kostima i koštane krize, osteopeniju i osteoporozu, patološke frakture i poremećaj rasta. Gošeova bolest povezana je sa povećanom produkcijom glukoze i povećanim utroškom energije u mirovanju, što može dovesti do pojave umora i kaheksije. Pacijenti sa Gošeovom bolešću takođe mogu imati inflamatorni profil nižeg nivoa (blagi inflamatorni proces). Dodatno, ova bolest je povezana i sa povećanim rizikom od poremećaja imunoglobulina, poput hiperimunoglobilinemije, poliklonske gamopatije i monoklonske gamopatije (MGUS) neutvrđenog značaja, kao i multiplog mijeloma. Prirodna istorija Gošeove bolesti obično pokazuje progresiju uz rizik od ireverzibilnih komplikacija na različitim organima tokom vremena. Kliničke manifestacije Gošeove bolesti mogu loše uticati na kvalitet života pacijenta. Gošeova bolest povezana je sa povećanim morbiditetom i ranim mortalitetom. Znaci i simptomi ispoljeni u detinjstvu, tipično ukazuju na teži oblik ove bolesti. Kod dece, Gošeova bolest može dovesti do zastoja u rastu I odlaganja puberteta.Plućna hipertenzija je poznata komplikacija Gošeove bolesti. Pacijenti koji su podvrgnuti splenektomiji imaju povećan rizik od plućne hipertenzije. Terapija lekom Cerezyme smanjuje potrebu za splenektomijom u većini slučajeva, a rana terapija ovim lekom povezana je sa smanjenim rizikom od pojave plućne hipertenzije. Radi utvrđivanja prisustva plućne hipertenzije, preporučuje se rutinska kontrola i evaluacija pacijenta nakon dijagnoze Gošeove bolesti i tokom vremena. Pacijenti kod kojih se utvrdi plućna hipertenzija, treba da primaju adekvatne doze leka Cerezyme u cilju obezbeđene kontrole osnovne Gošeove bolesti i da se kod njih proceni potreba za uvođenjem specifične terapije plućne hipertenzije.Imigluceraza (rekombinantna β-glukocerebrozidaza koja ima afinitet za makrofage), supstituiše enzim koji je deficitaran, hidrolizujući glukozilceramid i tako koriguje inicijalnu patofiziologiju i sprečava sekundarnu patologiju. Lek Cerezyme smanjuje veličinu slezine i jetre, poboljšava ili normalizuje trombocitopeniju I anemiju, poboljšava ili normalizuje mineralnu gustinu kostiju i gustinu koštane srži i smanjuje ili uklanja bol u kostima i koštane krize. Ovaj lek smanjuje potrošnju energije u mirovanju. Pokazano je da poboljšava oba aspekta kvaliteta života obolelih od Gošeove bolesti (i mentalni i fizički). Cerezyme smanjuje hitotriozidazu, biomarker za akumulaciju glukozilceramida u makrofagama i za praćenje odgovora na tretman. Kod dece, pokazano je da Cerezyme omogućava normalan razvoj u pubertetu i da indukuje potreban rast dovodeči do normalne visine i mineralne gustine kostiju u odraslom dobu.Brzina i stepen odgovora pacijenta na tretman lekom Cerezyme su dozno-zavisni. Uopšteno, poboljšanje kod sistema sa bržim oporavkom (kao što je hematološki), može se primetiti daleko brže nego kod sistema sa sporijim oporavkom (kao što je koštani).Analizom kohortne grupe pacijenata (n=528) sa tipom 1 Gošeove bolesti evidentiranih u ICGG Registru, vremenski i dozno-zavisni efekti leka Cerezyme primećeni su za hematološke i visceralne parametre (broj trombocita, koncentracija hemoglobina, volumen slezine i jetre), u okviru raspona doza od 15, 30 i 60 j./kg telesne mase primenjene svake druge nedelje. Pacijenti tretirani sa 60 j./kg telesne mase svake druge nedelje pokazali su brže poboljšanje i veći obim maksimalnih efekata tretmana, u poređenju sa pacijentima koji su primali niže doze.Slično, kod 342 pacijenta evidentirana u ovom Registru, analiza mineralne gustine kostiju primenom dual energy rentgenske apsorciometrije (DXA) nakon 8 godina terapije, pokazala je postizanje normalne mineralne gustine kostiju pri primeni leka Cerezyme u dozi od 60 j./kg telesne mase svake druge nedelje, ali ne i pri primeni nižih doza od 15 i 30 j./kg telesne mase svake druge nedelje (Wenstrup et al, 2007).U studiji koja je pratila dve kohortne grupe pacijenata tretiranih srednjim dozama od 80 j./kg telesne mase svake 4 nedelje i 30 j./kg telesne mase svake 4 nedelje, kod pacijenata sa skorom gustine koštane srži ≥ 6 bodova, smanjenje skora za 2 boda nakon 24 meseca

primene leka Cerezyme postignuto je kod većeg broja pacijenata (33%, n=22) u grupi koja je tretirana višom dozom, nego u grupi koja je tretirana nižom dozom (10%, n=13) ovog leka (de Fost et al, 2006).Lečenje lekom Cerezyme u dozi od 60 j./kg telesne mase svake druge nedelje doveo je do ranog poboljšanja koštanih bolova već nakon 3 meseca lečenja, do smanjenja koštanih kriza u toku 12 meseci tretmana, kao i do poboljhšanja mineralne gustine kostiju nakon 24 meseca tretmana (Sims et al, 2008).Uobičajena frekvencija primene infuzije je jednom u 2 nedelje (videti odeljak 4.2). Terapija održavanja odnosno, primena infuzije jednom u 4 nedelje (Q4) u istoj kumulativnoj dozi kao i početna terapija (Q2), proučavana je kod odraslih bolesnika sa stabilnim rezidualnim Gošeovim oboljenjem tipa 1. Promene (u odnosu na bazalne vrednosti) u nivou hemoglobina, broju trombocita, volumena jetre i slezine, koštanoj krizi i bolesti kostiju obuhvaćene su prethodno definisanim složenim parametrom praćenja efikasnosti tretmana, dok su postizanje i održavanje utvrđene Gošeove bolesti (terapijski ciljevi za hematološke i visceralne parametre) obuhvaćeni dodatnim parametrom praćenja efikasnosti. Pri tome je 63% Q4-tretiranih i 81% Q2- tretiranih pacijenata postiglo složeni primarni parametar nakon 24 meseci tretmana; postignuta razlika, na osnovu 95%CI (-0,357 i 0,058), nije bila statistički značajna. Dodatno, 89% Q4-tretiranih i 100% Q2- tretiranih pacijenata postiglo je terapijske ciljeve (dodatni parametar efikasnosti); postignuta razlika nije bila statistički značajna, prema 95%CI (-0,231 i 0,060). Stoga bi Infuzioni režim Q4 mogao biti terapijska opcija za određene odrasle pacijente sa stabilnim Gošeovim oboljenjem tipa 1, ali su klinički podaci ograničeni.Nisu sprovedene kontrolisane kliničke studije o efikasnosti leka Cerezyme u regulisanju neuroloških manifestacija Gošeovog oboljenja. Stoga se ne mogu izvući bilo kakvi zaključci u vezi sa efikasnošću supstitucione enzimske terapije na neurološke manifestacije ovog oboljenja.Medicinski ili zdravstveni stručnjaci podstiču se da registruju osobe obolele od Gošeove bolesti, uključujući i one sa hroničnim neuropatskim manifestacijama u “ICGG Registar obolelih od Gošeove bolesti (“International Collaborative Gaucher Group” Gaucher Registry). U ovaj registar anonimno se beleže podaci o pacijentima. Ciljevi “Registra obolelih od Gošeove bolesti – ICGG” jesu da se unapredi razumevanje Gošeove bolesti i da se proceni delotvornost terapije enzimske nadoknade, što bi konačno trebalo da dovede do bezbednije i efikasnije upotrebe leka Cerezyme.

5.2. Farmakokinetički podaciTokom jednosatne intravenske infuzije 4 doze (7,5; 15; 30; 60 j./kg) imigluceraze, dinamička ravnoteža (steadystate) enzimske aktivnosti postiže se u roku od 30 minuta. Posle infuzije, enzimska aktivnost u plazmi brzo opada sa poluvremenom u rasponu od 3,6 do 10,4 minuta. Klirens iz plazme kreće se u rasponu od 9,8 do 20,3 ml/min/kg (srednja vrednost ±SD, 14,5 ± 4,0 ml/min/kg). Volumen distribucije korigovan za telesnu masu kreće se od 0,09 do 0,15 l/kg (srednja vrednost ±SD, 0,12 ± 0,02 l/kg). Ove promene izgleda nisu pod uticajem doze niti trajanja infuzije. Međutim, ispitivanje je obavljeno kod samo 1 ili 2 pacijenta pri svaki nivo doze i za svaku brzinu infuzije.

5.3. Predklinički podaci o bezbednosti lekaPretklinički podaci ne otkrivaju nikakve posebne opasnosti za ljude, na osnovu konvencionalnih farmakoloških studija bezbednosti, toksičnosti jedne doze i ponovljenih doza, kao i genotoksičnosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI6.1. Lista pomoćnih supstanciManitol, natrijum-citrat (za podešavanje pH), limunska kiselina, monohidrat (za podešavanje pH), polisorbat 80.

6.2. InkompatibilnostU odsustvu ispitivanja inkompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

6.3. Rok upotrebeNeotvorene bočice:36 meseciNakon otvaranja odmah upotrebiti.Razblaženi rastvor:Sa aspekta mikrobiološke bezbednosti, ovaj proizvod treba koristiti odmah. Ako se ne koristi odmah, čuvanje i uslovi za čuvanje pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne sme se prekoračiti 24 sata na temperaturi od 2°C-8°C zaštićeno od svetla.

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanjuČuvati na temperaturi od 2°C-8°C (u frižideru).Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

6.5. Priroda i sadržaj pakovanjaLek Cerezyme se pakuje u bočicama od 20 ml od prozirnog stakla. Zatvarač se sastoji od silikonizovanog butil čepa sa lako skidajućim poklopcem koji se podiže i sprečava neovlašćeno rukovanje.Da bi se dobila odgovarajuća zapremina i omogućilo tačno doziranje, svaka bočica je napunjena tako da sadrži višak od 0,6 ml.Veličina pakovanja: 1 bočica po kutiji.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)Svaka bočica leka Cerezyme samo je za jednokratnu upotrebu. Prašak za koncentrat za infuziju se mora rekonstituisati vodom za injekcije, razblažiti sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida za intravensku upotrebu i onda primeniti intravenskom infuzijom.Broj bočica koje treba rekonstituisati treba na osnovu individualnog režima doziranja po svakom pacijentu I izvaditi ih iz frižidera.Povremeno, doza se može malo prilagoditi da bi se izbeglo bacanje delimično iskorišćene bočice. Doze se mogu zaokruživati do najbliže pune bočice, sve dotle dok mesečno data doza ostaje suštinski neizmenjena.

Koristiti aseptičnu tehnikuRekonstituisanjeRekonstituisati sadržaj u svakoj bočici sa 10,2 ml vode za injekcije; izbegavati naglo sipanje vode za injekcije na prašak i blagim mešanjem sprečiti stvaranje pene u rastvoru. Volumen rekonstituisanog rastvora je 10,6 ml, a pH vrednost rekonstituisanog rastvora iznosi približno 6,1.Pre obaveznog daljeg razblaživanja, rekonstituisani rastvor u svakoj bočici (koji je bistar, bezbojan i bez stranih čestica) treba podvrgnuti vizuelnoj inspekciji da bi se isključilo prisustvo stranih čestica i promena boje.Ne smeju se koristiti bočice koje pokazuju prisustvo stranih čestica i promenu boje. Nakon rekonstitucije, rastvor treba odmah razblažiti i ne treba ga čuvati za dalju upotrebu.RazblaživanjeRekonstituisani rastvor sadrži 40 jedinica imigluceraze po ml. Rekonstituisana zapremina omogućava tačno uzimanje 10,0 ml (što odgovara 400 jedinica) iz svake bočice. Izvući 10,0 ml rekonstituisanog rastvora iz svake bočice i pomešati ove zapremine. Potom treba razblažiti ove pomešane zapremine sa 0,9% rastvora natrijum hlorida za intravensku infuziju do ukupne zapremine od 100 do 200 ml. Blago promešati rastvor za infuziju.Preporučuje se primena razblaženog rastvora pomoću posebnog filtera od 0,2 mikrometara, nisko-vezujuzećeg za proteine, kako bi se proteinske čestice uklonile. Ovo neće dovesti do bilo kakvog gubitka u aktivnosti imigluceraze. Preporučuje se da se razblaženi rastvor da u roku od 3 sata. Proizvod razblažen u 0,9% rastvoru natrijum hlorida za intravensku infuziju će zadržati hemijsku stabilnost ako se čuva do 24 sata na 2°C do 8°C zaštićeno od svetla. Međutim, mikrobiološka bezbednost će zavisiti od aseptičnog obavljanja rekonstitucije i dilucije.

7. NOSILAC DOZVOLEsanofi-aventis d.o.o.Španskih boraca 3/VI 11070 Beograd, Srbija

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLECerezyme 1 x 400 j: 1320/2006/12 515-01-03911-16-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLECerezyme 1 x 400 j.: 04.08.2006. 05.06.2017.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTAJun, 2019.

RS.

CER

.14.

12.0

1.