uputstvo za pacijenta...kao i da li vam je očuvana funkcija jetre kako biste mogli da dobijate lek...

Broj rešenja:515-01-4213-10-001 od 27.07.2011 za lek Docetaxel Sandoz®,koncentrat za rastvor za infuziju, 20mg/2mlBroj rešenja:515-01-4214-10-001 od 27.07.2011 za lek Docetaxel Sandoz®,koncentrat za rastvor za infuziju, 80mg/8m

1 od 42

UPUTSTVO ZA PACIJENTA

Docetaxel Sandoz® koncentrat za rastvor za infuziju 20 mg/ 2 mlPakovanje: bočica staklena, 1 x 2 ml

Docetaxel Sandoz® koncentrat za rastvor za infuziju 80 mg/ 8 mlPakovanje: bočica staklena, 1 x 8 ml

Proizvođač: EBEWE Pharma Ges.m.b.H Nfg.KG

Adresa: Mondseestrasse 11, 4866 Unterach, Austrija

Podnosilac zahteva: Predstavništvo Sandoz Pharmaceuticals d.d. Beograd

Adresa: Kneginje Zorke 2, Beograd, Srbija


2 od 42

Docetaxel Sandoz® 20 mg/ 2 ml koncentrat za rastvor za infuziju Docetaxel Sandoz® 80 mg/ 8 ml koncentrat za rastvor za infuziju

INN: docetaksel

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.- Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.- Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.- Ovaj lek propisan je Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.- Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta

U ovom uputstvu pročitaćete:

1. Šta je lek Docetaxel Sandoz i čemu je namenjen2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Docetaxel Sandoz3. Kako se upotrebljava lek Docetaxel Sandoz4. Moguća neželjena dejstva 5. Kako čuvati lek Docetaxel Sandoz6. Dodatne informacije


3 od 42

1. ŠTA JE LEK Docetaxel Sandoz I ČEMU JE NAMENJENLek Docetaxel Sandoz sadrži aktivnu supstancu docetaksel, supstancu koja se dobija iz iglica drveta tise.Docetaksel pripada grupi antitumorskih lekova, koji se nazivaju taksani.

Lek Docetaxel Sandoz Vam je propisao lekar za lečenje karcinoma dojke, posebnih oblika karcinoma pluća (karcinom nemalih ćelija pluća), karcinoma prostate, karcinoma želuca ili karcinoma glave i vrata.- Za lečenje uznapredovalog karcinoma dojke, lek Docetaxel Sandoz se primenjuje sam ili u kombinaciji sa doksorubicinom, trastuzumabom ili kapecitabinom.- Za lečenje ranog karcinoma dojke, sa zahvaćeni limfnim čvorovima, lek Docetaxel Sandoz se primenjuje u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom.- Za lečenje karcinoma pluća lek Docetaxel Sandoz se primenjuje sam ili u kombinaciji sa cisplatinom.- Za lečenje karcinoma prostate lek Docetaxel Sandoz se primenjuje u kombinaciji sa prednizonom ili predniozolonom.- Za lečenje metastatskog karcinoma želuca lek Docetaxel Sandoz se primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (5-FU).- Za lečenje karcinoma glave i vrata lek Docetaxel Sandoz se primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU.

2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK Docetaxel Sandoz

Lek Docetaxel Sandoz ne smete koristiti:- ako ste alergični (preosetljivi) na docetaksel ili na bilo koji drugi sastojak leka Docetaxel Sandoz- ako imate suviše mali broj belih krvnih zrnaca- ako ste trudni ili dojite- ako imate teško oboljenje jetre

Kada uzimate lek Docetaxel Sandoz, posebno vodite računa:

Pre svake primene leka, Vaš lekar će obaviti analizu krvi kako bi se utvrdilo da li imate dovoljno krvnih ćelija, kao i da li Vam je očuvana funkcija jetre kako biste mogli da dobijate lek Docetaxel Sandoz. U slučaju poremećaja broja krvnih ćelija, ovo stanje može uzrokovati povišenu temperaturu ili infekciju.

Lekar će od Vas tražiti da uzimate premedikaciju koja se sastoji od oralnih kortikosteroida, poput deksametazona, dan pre primene leka Docetaxel Sandoz, kao i još dan-dva nakon toga, kako bi se smanjila određena neželjena dejstva koja se mogu javiti nakon infuzije docetaksela, a naročito alergijske reakcije i zadržavanje tečnosti u telu (oticanje ruku, stopala, nogu ili povećanje telesne mase).

Tokom lečenja možda ćete dobijati i lek za održavanje broja krvnih ćelija.

Ovaj lek sadrži alkohol. Posavetujte se sa svojim lekarom ako ste alkoholni zavisnik ili imate oštećenje jetre. Vidite takođe odeljak " Važne informacije o nekim sastojcima leka Docetaxel Sandoz".

Primena drugih lekova

Kažite svom lekaru i farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta. Može se dogoditi da u tom slučaju docetaksel ili neki drugi lek neće delovati prema očekivanju, kao i da postoji veća verovatnoća pojave neželjenih dejstava.

Uzimanje leka Docetaxel Sandoz sa hranom ili pićima

Primena leka Docetaxel Sandoz ne zavisi od uzimanja hrane.


4 od 42

Primena leka Docetaxel Sandoz u periodu trudnoće i dojenja

Pre nego što počnete da uzimate neki lek , posavetujte sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Lek Docetaxel Sandoz ne smete dobijati ako ste trudni ili planirate trudnoću.

Potrebno je da koristite efikasne mere kontracepcije tokom lečenja i 3 meseca po završetku terapije, zato što docetaksel može biti štetan za Vašu bebu. Ako zatrudnite tokom terapije, odmah obavestite svog lekara.

Zbog uticaja leka na mušku plodnost pacijentima muškog pola se savetuje da tokom terapije i do 6 meseci po obustavi terapije ne planiraju potomstvo i da se posavetuju o eventualnoj konzervaciji sperme pre započinjanja terapije.

Ne smete dojiti tokom terapije lekom Docetaxel Sandoz.

Uticaj leka Docetaxel Sandoz na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Količina alkohola u ovom leku može delovati štetno na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima leka Docetaxel Sandoz Ovaj lek sadrži 27 vol%etanola (alkohola), tj. 160 mg (prosečna doza) sadrži 4100 mg alkohola, što odgovara manje od 100 ml piva.

Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.Količina alkohola u ovom leku može uticati na efekte ostalih lekova.

Količina alkohola u ovom leku može delovati štetno na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama.

3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK Docetaxel Sandoz

Lek Docetaxel Sandoz uzimajte uvek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Za intravensku primenu

Lek je namenjen za odrasle.

Lek Docetaxel Sandoz Vam može davati samo zdravstveni radnik.

Uobičajeno doziranjeDoza će zavisiti od Vaše telesne mase i Vašeg opšteg stanja. Lekar će izračunati površinu Vašeg tela, izraženo u kvadratnim metrima (m²) i odrediti dozu koju ćete primati.

Način i put primeneLek Docetaxel Sandoz ćete dobijati infuzijom u jednu od vena. Infuzija će trajati oko 1 sat i primaćete je u bolnici.

Učestalost primeneUobičajeno je da se infuzija prima na tri nedelje.


5 od 42

Vaš lekar će možda menjati dozu i učestalost primene leka u zavisnosti od rezultata analize Vaše krvi, Vašeg opšteg stanja i terapijskog odgovora na lek Docetaxel Sandoz. Naročito je važno da obavestite lekara u slučaju pojave dijareje, ranica u ustima, osećaja utrnulosti ili bockanja u rukama i nogama i površine telesne temperature i pokažete rezultate analiza krvi. Na osnovu ovih informacija lekar će odlučiti da li je potrebno smanjiti dozu.

Ako ste uzeli više leka Docetaxel Sandoz nego što je trebalo

S obzirom da se ovaj lek primenjuje u bolničkim uslovima, malo je verovatno da ćete dobiti suviše malo ili suviše mnogo leka. Međutim, ako imate bilo kakve nedoumice obratite se svom lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Docetaxel Sandoz

Lek Docetaxel Sandoz se mora davati po tačno utvrđenoj shemi. Potrudite se da idete na sve zakazane termine za primenu terapije i razgovarajte sa Vašim lekarom ako propustite neku dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Docetaxel Sandoz

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVALek Docetaxel Sandoz , kao i drugi lekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.

Vaš lekar će porazgovarati sa Vama o neželjenim dejstvima docetaksela i objasniti Vam potencijalne rizike i koristi Vaše terapije.

Procena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim informacijama o učestalosti:Veoma često (češće od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)Često (kod 1-10 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)Povremeno (kod 1-10 na 1 000 pacijenata koji uzimaju lek)Retko (kod 1-10 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek)Veoma retko (ređe od 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek)

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kada se docetaksel uzima sam su: smanjenje broja crvenih ili belih krvnih zrnaca, gubitak kose, mučnina, povraćanje, ranice u ustima, proliv i umor.

Težina neželjenih dejstava može se povećati ako se lek Docetaxel Sandoz primenjuje u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim lekovima.

Tokom primene infuzije u bolnici veoma često se mogu javiti sledeće neželjene reakcije:- osećaj vrućine, kožne reakcije, svrab- stezanje u grudima, teškoće sa disanjem- groznica ili drhtavica- bol u leđima- nizak krvni pritisakMogu se javiti i teže reakcije.Medicinsko osoblje će tokom terapije pažljivo pratiti Vaše zdravstveno stanje. Odmah ih obavestite ako primetite neke od ovih efekata.

U periodu između primene infuzija leka Docetaxel Sandoz mogu se javiti dole navedena neželjena dejstva; njihova učestalost može biti različita u zavisnosti od toga sa kojim lekom se docetaksel primenjuje u


6 od 42

kombinaciji:Veoma česta neželjena dejstva:- infekcije, smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija), ili belih krvnih zrnaca (koji su bitni u borbi sa infekcijama) i krvnih pločica - groznica: ako se ovo javi odmah obavestite svog lekara- alergijske reakcije, kako je opisano iznad- gubitak apetita (anoreksija)- nesanica- osećaj utrnulosti, bockanja ili bola u zglobovima i mišićima- glavobolja- promene osećaja ukusa- upala oka ili pojačano suzenje očiju- oticanje uzrokovano slabom limfnom drenažom- otežano disanje- curenje iz nosa; upala grla i nosa; kašalj- krvarenje iz nosa- ranice u ustima- nelagodnost u stomaku uključujući mučninu, povraćanje i proliv, otežano pražnjenje creva- bol u stomaku- poremećaj varenja hrane- prolazni gubitak kose (u većini slučajeva trebalo bi da se vrati normalan rast kose)- crvenilo i oticanje šaka i stopala što može uzrokovati ljušćenje kože (takođe se može javiti na rukama, licu ili telu)- promene u boji noktiju, koji nakon toga mogu otpasti- bolovi u mišićima; bol u leđima ili kostima- promene ili izostanak menstrualnog ciklusa- oticanje šaka, stopala, nogu- zamor; ili simptomi slični gripu- porast ili smanjenje telesne mase

Česta neželjena dejstva:- oralna kandidijaza (gljivična infekcija usta)- dehidratacija- ošamućenost- oštećenje sluha- smanjenje krvnog pritiska; nepravilni ili ubrzani srčani ritam- srčana slabost- upala jednjaka- suva usta- otežano ili bolno gutanje- krvarenje- povišeni enzimi jetre (potrebne su redovne analize krvi)

Povremena neželjena dejstva:- nesvestica- na mestu primene leka: kožne reakcije, flebitis (upala vene) ili oticanje- upala debelog creva, tankog creva; perforacija creva


7 od 42

- krvni ugrušci

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta.

5. KAKO ČUVATI LEK Docetaxel Sandoz

Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

Rok upotrebe2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: Lek upotrebiti odmah.Dokazana je fizičko-hemijska stabilnost rastvora u periodu od 28 dana na temperaturi 2-8ºC sa ili bez zaštite od svetlosti. Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik.

Rok upotrebe nakon razblaženja: Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon razblaženja sa rastvorom 5% glukoze i 0,9% natrijum-hloridom (koncentracije 0,3 mg/ml i 0,74 mg/ml) u toku 4 h ako se čuva u frižideru (2-8ºC) zaštićeno od svetlosti i na temperaturi do 25ºC sa i bez zaštite od svetlosti. Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik.

Nemojte koristiti lek Docetaxel Sandoz posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju ("Važi do:").Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.ČuvanjeLek čuvati na temperaturi do 25ºC. Bočicu čuvati u kartonskoj kutiji, radi zaštite od svetlosti.Ne čuvati u frižideru. Ne zamrzavati.

Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

6. DODATNE INFORMACIJE

Šta sadrži lek Docetaxel SandozAktivna supstanca je: docetaksel.Jedan mililitar koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 10 mg docetaksela.

Jedna bočica od 2 ml sadrži 20 mg docetaksela (10 mg/ml).Jedna bočica od 8 ml sadrži 80 mg docetaksela (10 mg/ml).

Ostali sastojci su:Limunska kiselina, bezvodna; Makrogol 300; Polisorbat 80; Etanol 96%.

Kako izgleda lek Docetaxel Sandoz i sadržaj pakovanjaBistar, bezbojan do bledožut rastvor.Bočica od bezbojnog stakla tip I, sa fluoriranim halobutil zatvaračem tip I, aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcem.U kartonskoj kutiji se nalazi 1 staklena bočica sa 20 mg/2 ml ili 80 mg/8 ml koncentrata za rastvor za infuziju.


8 od 42

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:Predstavništvo Sandoz Pharmaceuticals d.d. BeogradKneginje Zorke 2, Beograd, Srbija

Proizvođač:EBEWE Pharma Ges.m.b.H Nfg.KGMondseestrasse 11, 4866 Unterach, Austrija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj 2011.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Docetaxel Sandoz, 20 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju: 515-01-4213-10-001 od 27.07.2011.Docetaxel Sandoz, 80 mg/8 ml, koncentrat za rastvor za infuziju: 515-01-4214-10-001 od 27.07.2011.

INFORMACIJE NAVEDENE U DALJEM TEKSTU NAMENJENE SU ISKLJUČIVO LEKARIMA I DRUGOM MEDICINSKOM OSOBLJU

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Karcinom dojkeLek Docetaxel Sandoz je u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom indikovan kao adjuvantna terapija kod pacijenata sa operabilnim nodus pozitivnim karcinomom dojke.

Lek Docetaxel Sandoz u kombinaciji sa doksorubicinom je indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke koji nisu prethodno primali citostatsku terapiju za ovu bolest.

Lek Docetaxel Sandoz je kao monoterapija indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspešno primenjene citostatske terapije.Prethodna hemioterapija morala je da uključuje antraciklin ili alkilirajući agens.

Lek Docetaxel Sandoz je u kombinaciji sa trastuzumabom indikovan u terapiji pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke kod kojih tumor pokazuje pojačanu ekspresiju HER2 i koji ranije nisu primali hemioterapiju za metastatsku bolest.

Lek Docetaxel Sandoz je u kombinaciji sa kapecitabinom indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspeha citotoksične hemioterapije. Prethodna terapija morala je da uključuje antraciklin.

Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC)Lek Docetaxel Sandoz je indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon neuspeha prethodne hemioterapije.


9 od 42

Lek Docetaxel Sandoz je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan u terapiji pacijenata sa neoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća, kod pacijenata koji prethodno nisu dobijali hemioterapiju za tu bolest.

Karcinom prostateLek Docetaxel Sandoz je u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom indikovan u terapiji pacijenata sa hormon-refraktorni metastatskim karcinomom prostate.

Adenokarcinom želucaLek Docetaxel Sandoz je u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (5-FU) indikovan u terapiji pacijenata sa metastatskim adenokarcinomom želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagusnog spoja, koji nisu prethodno primali hemioterapiju za metastatsku bolest.

Karcinom glave i vrataLek Docetaxel Sandoz je u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU indikovan u indukcionoj terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim skvamocelularnim karcinomom glave i vrata.

4.2. Doziranje i način primene

Docetaksel se može primenjivati samo u specijalizovanim jedinicama za primenu citostatske hemioterapije i isključivo pod nadzorom lekara kvalifikovanog za primenu antikancerogene hemioterapije (videti odeljak 6.6).

Preporučene dozeZa karcinom dojke, želuca, glave i vrata i nemikrocelularni karcinom pluća, može se primeniti premedikacija oralnim kortikosteroidom, kao što je deksametazon 16 mg/dan (npr. 8 mg dva puta dnevno) tokom 3 dana počevši jedan dan pre primene docetaksela, osim ako to nije kontraindikovano (videti odeljak 4.4). Da bi se smanjio rizik od hematološke toksičnosti profilaktički se može primeniti G-CSF.

Za karcinom prostate, uz terapiju prednizonom ili prednizolonom, preporučeni režim premedikacije je primena deksametazona 8 mg oralno, 12 sati, 3 sata i 1 sat pre infuzije docetaksela (videti odeljak 4.4).

Lek Docetaxel Sandoz se primenjuje kao jednočasovna infuzija na svake tri nedelje.

Karcinom dojkeKao adjuvantna terapija kod operabilnih nodus pozitivnih karcinoma dojke, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² primenjen jedan sat nakon doksorubicina 50 mg/m² i ciklofosfamida 500 mg/m², na svake tri nedelje, tokom 6 ciklusa (videti takođe Prilagođavanje doze tokom terapije).

Kao terapija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, preporučena doza docetaksela je 100 mg/m², kao monoterapija. Kao prva linija terapije, docetaksel se u dozi od 75 mg/m² primenjuje u kombinovanoj terapiji sa doksorubicinom (50 mg/m²).

U kombinaciji sa trastuzumabom preporučena doza docetaksela je 100 mg/m², svake tri nedelje, sa primenom trastuzumaba jednom nedeljno. U pivotalnoj studiji inicijalna docetaksel infuzija započeta je dan nakon prve doze trastuzumaba. Kasnije doze docetaksela primenjene su odmah nakon završetka infuzije trastuzumaba, ako je primenjena doza trastuzumaba dobro podneta. Za doze i primenu trastuzumaba, videti Sažetak karakteristika leka za trastuzumaba.

U kombinaciji sa kapecitabinom, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², svake tri nedelje, u kombinaciji sa 1250 mg/m² kapecitabina, dva puta dnevno (u roku od 30 minuta od obroka), tokom 2 nedelje, nakon čega sledi


10 od 42

1 nedelja odmora. Za izračunavanje doze kapecitabina na osnovu površine tela, videti Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.

Nemikrocelularni karcinom plućaKod pacijenata koji prethodno nisu primali hemioterapiju za nemikrocelularni karcinom pluća, preporučeni dozni režim je docetaksel u dozi od 75 mg/m², a odmah zatim cisplatin 75 mg/m², tokom 30-60 minuta. U terapiji nakon neuspeha prethodne hemioterapije bazirane na jedinjenjima platine, preporučena doza je 75 mg/m², kao monoterapija.

Karcinom prostatePreporučena doza docetaksela je 75 mg/m². Kontinuirano se primenjuje prednizon ili prednizolon 5 mg oralno, dva puta dnevno (videti odeljak 5.1).

Adenokarcinom želucaPreporučena doza docetaksela je 75 mg/m², kao jednočasovna infuzija, a zatim cisplatin 75 mg/m², kao 1- do 3-časovna infuzija (oba leka samo 1.dana). Na kraju infuzije cisplatina započinje se 24-časovna kontinuirana infuzija 5-FU 750 mg/m²/dan, tokom 5 dana. Terapija se ponavlja na svake tri nedelje. Za primenu cisplatina pacijenti moraju da prime premedikaciju antiemeticima i da budu adekvatno hidrirani. Da bi se smanjio rizik od hematološke toksičnosti profilaktički se može primeniti G-CSF (videti takođe Prilagođavanje doze tokom terapije).

Karcinom glave i vrataPacijenti moraju da prime premedikaciju antiemeticima i da budu adekvatno hidrirani (pre i posle primene cisplatina). Da bi se smanjio rizik od hematološke toksičnosti profilaktički se može primeniti G-CSF. Svi pacijenti koji su u kliničkim studijama primali TAX 323 i TAX 324, dobijali su profilaktički i antibiotike.

Indukciona hemioterapija nakon koje sledi radioterapija (TAX 323)Za indukciono lečenje inoperabilnih lokalno uznapredovalih skvamocelularnih karcinoma glave i vrata (SCCHN), preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², kao jednočasovna infuzija, nakon toga cisplatin 75 mg/m², tokom 1 sata prvog dana, a zatim 5-FU kao kontinuirana infuzija u dozi od 750 mg/m²/dan, tokom 5 dana. Ovaj režim se primenjuje na svake tri nedelje, tokom 4 ciklusa. Nakon hemioterapije, pacijenti bi trebalo da prime radioterapiju.

Indukciona hemioterapija nakon koje sledi hemioradioterapija (TAX 324)Za indukciono lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim (tehnički inopreabilnim, sa malom verovatnoćom operabilnog izlečenja a sa ciljem očuvanja organa) skvamocelularnim karcinomom glave i vrata (SCCHN), preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², kao jednočasovna intravenska infuzija 1. dana, nakon toga cisplatin 100 mg/m², primenjena kao 30-minutna do 3-časovna infuzija, a zatim 5-FU kao kontinuirana infuzija u dozi od 1000 mg/m²/dan, od 1. do 4. dana. Ovaj režim se primenjuje na svake tri nedelje, tokom 3 ciklusa. Nakon hemioterapije, pacijenti bi trebalo da prime hemioradioterapiju.

Za prilagođavanje doze cisplatina i 5-FU, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doze tokom terapijeUopšteDocetaksel treba primenjivati kada je broj neutrofila ≥1,500/mm³.

Kod pacijenata koji su tokom terapije ovim lekom imali febrilne neutropenije, neutrofile <500/ mm³ duže od nedelju dana, teške ili kumulativne kožne reakcije ili tešku perifernu neuropatiju, dozu docetaksela treba smanjiti sa 100 mg/m² na 75 mg/m² i/ili sa 75 mg/m² na 60 mg/m². Ako ove reakcije nastave da se javljaju kod pacijenata pri dozi od 60 mg/m², terapiju treba prekinuti.


11 od 42

Adjuvantna terapija kod karcinoma dojkeU okviru studije kod pacijenata koji su primali adjuvantnu terapiju za karcinom dojke, kod kojih se javila komplikovana neutropenija (uključujući i dugotrajnu neutropeniju, febrilnu neutropeniju ili infekcije), preporučena je profilaktička upotreba G-CSF u svim narednim ciklusima (npr. od 4. do 11. dana). Pacijenti kod kojih se ova reakcija i dalje javlja treba da nastave da primaju G-CSF, a dozu docetaksela treba smanjiti na 60 mg/m².Međutim, u kliničkoj praksi se neutropenija može javiti i ranije. Zbog toga je potrebno razmotriti primenu G-CSF u funkciji smanjenja rizika od neutropenije, a prema važećim preporukama za njegovu primenu. Kod pacijenata kod kojih se javi stomatitis 3. ili 4. stepena, dozu docetaksela porebno je smanjiti na 60 mg/m².

U kombinaciji sa cisplatinomKod pacijenata koji početnu dozu docetaksela od 75 mg/m² primaju u kombinaciji sa cisplatinom i kod kojih je najniži broj trombocita tokom prethodne kure terapije bio <25,000/mm³, ili kod pacijenata kod kojih se javila febrilna neutropenija, ili kod pacijenata sa ozbiljnom nehematološkom toksičnošću, dozu docetaksela treba u narednom ciklusu smanjiti na 65 mg/m². Za prilagođavanje doze cisplatina, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

U kombinaciji sa kapecitabinom Za modifikaciju doze kapecitabina, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka Kod pacijenata kod kojih se primarno javi toksičnost 2 stepena, a koja perzistira u vreme sledeće terapije

docetaksel/kapecitabin, odložiti terapiju do postizanja 0-1 stepena i nastaviti sa primenom pune doze. Kod pacijenata kod kojih se sekundarno javi toksičnost 2 stepena, ili se prvi put javi toksičnost 3

stepena, bilo kad tokom terapijskog ciklusa, odložiti terapiju do postizanja 0-1 stepena, a zatim nastaviti sa docetakselom u dozi od 55 mg/m².

Pri svakoj sledećoj pojavi toksičnosti, ili toksičnosti 4 stepena, prekinuti sa davanjem docetaksela.

Za modifikaciju doze trastuzumaba, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

U kombinaciji sa cisplatinom i 5-FUAko se, uprkos primeni G-CSF, javi epizoda febrilne neutropenije, produžene neutropenije ili neutropenijske infekcije, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Ako se nakon toga pojavi epizoda komplikovane neutropenije, dozu docetaksela treba smanjiti sa 60 na 45 mg/m². U slučaju trombocitopenije 4 stepena, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Pacijenti ne bi trebali da primaju naredni ciklus docetaksela dok se broj neutrofila ne vrati na vrednosti >1,500/mm³, a trombocita na vrednosti >100,000/mm³. Ako toksičnost potraje prekinuti sa primenom leka (videti odeljak 4.4).Preporučene modifikacije doze u slučaju toksičnosti kod pacijenata koji su lečeni docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU:

Toksičnost Prilagođavanje dozeDijareja 3 stepena Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU za 20%

Druga epizoda: zatim smanjiti dozu docetaksela za 20%Dijareja 4 stepena Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU i docetaksela za 20%

Druga epizoda: prekinuti terapijuStomatitis/mukozitis 3 stepena Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU za 20%

Druga epizoda: prekinuti samo terapiju 5-FU, u svakom narednom ciklusuTreća epizoda: smanjiti dozu docetaksela za 20%

Stomatitis/mukozitis 4 stepena Prva epizoda: prekinuti samo terapiju 5-FU, u svakom narednom ciklusuDruga epizoda: smanjiti dozu docetaksela za 20%


12 od 42

Za prilagođavanje doze cisplatina i 5-FU, videti odgovarajuće Sažetke karakteristika leka.

U ključnoj SCCHN studiji pacijenti kod kojih se javila komplikovana neutropenija (uključujući produženu neutropeniju, febrilnu neutropeniju ili infekciju), preporučena je primena G-CSF u profilaktičke svrhe (npr. 6.-15. dana), u svakom narednom ciklusu.

Posebne grupe pacijenataPacijenti sa oštećenjem funkcije jetreNa osnovu farmakokinetičkih parametara monoterapije docetakselom u dozi od 100 mg/m², pacijenti kod kojih je došlo do porasta obe transaminaze (ALT i/ili AST) više od 1.5 puta od gornje granice normalnog opsega (ULN) i alkalne fosfataze više od 2.5 puta od ULN, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² (videti odeljak 4.4 i 5.2). Kod pacijenata kod kojih je bilirubin>ULN i/ili ALT i AST>3.5 x ULN sa alkalnom fosfatazom >6 x ULN, ne može se preporučiti smanjenje doze, a docetaksel ne treba primenjivati osim ako to nije strogo indikovano.

U kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca, ključna klinička studija isključila je pacijente sa ALT i/ili AST>1.5 x ULN zajedno sa alkalnom fosfatazom >2.5 x ULN i bilirubinom> 1 x ULN; za ove pacijente ne može se preporučiti smanjenje doze i docetaksel ne treba primenjivati osim ako to nije strogo indikovano. Nisu dostupni podaci o pacijentima sa oštećenom funkcije jetre koji su lečeni docetakselom u kombinovanoj terapiji u ostalim indikacijama.

Ovaj lek sadrži 27vol% etanola (alkohola). Ovo treba imati na umu kod visokorizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre.

Pedijatrijska populacijaNe preporučuje se primena leka Docetaxel Sandoz kod dece zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i/ili efikasnosti u ovoj populaciji pacijenata.

Stariji pacijentiNa osnovu analiza farmakokinetike populacije, nema posebnih uputstava o upotrebi kod starijih pacijenata.

U kombinaciji sa kapecitabinom, kod pacijenata od 60 godina starosti i starije, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina za 75% (videti Sažetak karakteristika leka za kapecitabin).

4.3. Kontraindikacije

- Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji sastojak leka.- Pacijenti sa bazičnim brojem neutrofila <1,500/mm³.- Lek Docetaxel Sandoz ne sme se primenjivati kod trudnica ili dojilja (videti odeljak 4.6).- Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre (videti odeljak 4.2 i 4.4).

Kada se docetaksel primenjuje u kombinaciji sa ostalim lekovima potrebno je uzeti u obzir i kontraindikacije za primenu tih lekova.

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Kod karcinoma dojke i nemikrocelularnog karcinoma pluća, premedikacija oralnim kortikosteroidom, kao što je deksametazon 16 mg/dan (npr. 8 mg dva puta dnevno) tokom 3 dana počevši jedan dan pre primene docetakesela, osim ako nije kontraindikovano, može smanjiti incidencu i stepen zadržavanja tečnosti, kao i ozbiljnost reakcija preosetljivosti. Kod karcinoma prostate, premedikacija se sprovodi primenom deksametazona 8 mg oralno, 12 sati, 3 sata i 1 sat pre infuzije docetaksela (videti odeljak 4.2).


13 od 42

HematologijaNeutropenija je najčešća neželjena reakcija docetaksela. Najniže vrednosti neutrofila javljale su se u proseku nakon 7 dana, ali ovaj interval može biti kraći kod pacijenata koji su ranije primali jako visoke doze leka. Potrebno je često pratiti kompletnu krvnu sliku kod svih pacijenata koji dobijaju docetaksel. Kod pacijenata treba ponovo primeniti docetaksel kada se broj neutrofila vrati na vrednosti ≥1,500 /mm³ (videti odeljak 4.2).

U slučaju teške neutropenije (< 500/mm³ tokom 7 dana ili duže) tokom kure docetaksel terapije, preporučuje se smanjenje doze u narednim kurama terapije ili primena simptomatskih mera (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata koji su na terapiji docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU (TCF), febrilna neutropenija i neutropenijske infekcije su se javljale ređe kada su pacijenti profilaktički dobijali G-CSF. Pacijenti lečeni sa TCF trebalo bi da dobijaju profilaktički G-CSF kako bi se smanjio rizik od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Pacijente koji dobijaju TCF treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.2 i 4.8).

Reakcije preosetljivostiPotrebno je pažljivo pratiti pojavu reakcija preosetljivosti kod pacijenata, naročito tokom primene prve i druge infuzije. Reakcije preosetljivosti se mogu javiti tokom nekoliko minuta od započinjanja infuzije docetaksela, zbog čega je potrebno da bude dostupna oprema za terapiju hipotenzije i bronhospazma. Ako se reakcije preosetljivosti jave, blagi simptomi kao što su osećaj vrućine, pojave crvenila ili lokalne kožne reakcije ne zahtevaju prekid terapije. Međutim, teške reakcije, kao što su izražena hipotenzija, bronhospazam ili generalizovani osip/eritem zahtevaju trenutni prekid terapije docetakselom i primenu odgovarajuće terapije. Pacijenti kod kojih se jave teške reakcije preosetljivosti ne smeju ponovo biti izloženi docetakselu.

Kožne reakcijeZabeležen je lokalni eritem kože ekstremiteta (dlanovi i tabani) sa edemom praćeno deskvamacijom. Prijavljeni su teški simptomi kao što su erupcije praćene deskvamacijom što dovodi do prekida ili prestanka terapije docetakselom (videti odeljak 4.2).

Zadržavanje tečnostiPacijente sa izraženim zadržavanjem tečnosti, kao što je pleularni ili perikardni izliv i ascites treba pažljivo pratiti.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetreKod pacijenata na monoterapiji docetakselom u dozi od 100 mg/m², a kod kojih je došlo do porasta obe transaminaze (ALT i/ili AST) više od 1.5 puta od ULN i alkalne fosfataze više od 2.5 puta od ULN, postoji povećan rizik od razvoja teških neželjenih reakcija kao što su smrt usled toksičnosti, uključujući sepsu i gastrointestinalno krvarenje koji može biti fatalno, febrilna neutropenija, infekcije, trombocitopenija, stomatitis i astenija. Zbog toga je preporučena doza docetaksela kod pacijenata sa povišenim vrednostima funkcionalnih testova jetre (LFT) 75 mg/m². LFT treba meriti pre početka terapije i pre svakog narednog ciklusa (videti odeljak 4.2).Kod pacijenata kod kojih je bilirubin>ULN i/ili ALT i AST>3.5 x ULN sa alkalnom fosfatazom >6 x ULN, ne može se preporučiti smanjenje doze a docetaksel ne treba primenjivati osim ako to nije strogo indikovano.

U kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca, ključna klinička studija isključila je pacijente sa ALT i/ili AST>1.5 x ULN zajedno sa alkalnom fosfatazom >2.5 x ULN i bilirubinom> 1 x ULN; za ove pacijente ne može se preporučiti smanjenje doze i docetaksel ne treba primenjivati osim ako to nije strogo indikovano. Nisu dostupni podaci o pacijentima sa oštećenom funkcije jetre koji su lečeni docetakselom u kombinovanoj terapiji u ostalim indikacijama.


14 od 42

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubregaNema dostupnih podataka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji su lečeni docetakselom.

Nervni sistemRazvoj teške periferne neurotoksičnosti zahteva smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

KardiotoksičnostKod pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom, uočena je srčana insuficijencija, posebno nakon hemioterapije koja je sadržala antracikline (doksorubicin ili epirubicin). Srčana insuficijencija može biti umerena do teška i može dovesti do smrti (videti odeljak 4.8).

Kada su pacijenti kandidati za terapiju docetakselom u kombinaciji sa trastuzumabom, potrebno je da budu podvrgnuti osnovnom kardiološkom pregledu. Kasnije tokom terapije potrebno je pratiti funkciju srca (npr. na tri meseca) kako bi se lakše uočili pacijenti kod kojih se može razviti disfunkcija srca. Za više informacija videti Sažetak karakteristika leka za trastuzumab.

OstaloKod muškaraca i žena je potrebno sprovesti kontraceptivne mere tokom terapije i najmanje tri meseca nakon prekida terapije (videti odeljak 4.6).

Dodatne mere opreza za primenu leka u adjuvantnoj terapiji karcinoma dojkeKomplikovana neutropenijaKod pacijenata kod kojih se javi komplikovana neutropenija (produžena neutropenija, febrilna neutropenija ili infekcija), treba uzeti u obzir primenu G-CSF i smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

Gastrointestinalne reakcijeSimptomi kao što su rani abdominalni bol i osetljivost, groznica, dijareja, sa ili bez neutropenije mogu biti rana manifestacija ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti, što treba proceniti i brzo lečiti.

Kongestivna srčana insuficijencijaKod pacijenata treba pratiti pojavu simptoma kongestivne srčane insuficijencije tokom terapije i kasnijeg praćenja pacijenta.

LeukemijaKod pacijenata lečenih docetakselom, doksorubicinom i ciklofosfamidom (TAC), rizik od odložene mijelodisplazije ili mijeloidne leukemije zahteva hematološko praćenje.

Pacijenti sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorovaOdnos koristi i rizika za pacijente sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova lečene TAC terapijom nije u potpunosti definisan u privremenoj analizi (videti odeljak 5.1).

Stariji pacijentiNema dostupnih podataka za pacijente starije od 70 godina koji su bili na terapiji docetakselom u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom.

U studiji karcinoma prostate od 333 pacijenta lečena docetakselom na svake tri nedelje, 209 pacijenata je bilo starosti 65 godina i više, a 68 pacijenata bilo je starije od 75 godina. Kod pacijenata lečenih docetakselom svake tri nedelje, incidenca promena na noktima povezana sa uzimanjem leka bila je veća za ≥10% kod pacijenata starosti 65 godina i više u poređenju sa mlađim pacijentima. Incidenca groznice, dijareje, anoreksije i perifernog


15 od 42

edema povezanih sa uzimanjem leka je veća za ≥10% kod pacijenata starosti 75 godina i više u poređenju sa pacijentima mlađih od 65 godina.

U studiji karcinoma želuca od 300 (221 pacijent u III fazi studije i 79 pacijenata u II fazi studije) pacijenata lečenih sa docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU, 74 pacijenta su bili starosti 65 godina i više, a 4 pacijenta starosti 75 godina i više. Incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava bila je viša kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima. Incidenca sledećih neželjenih dejstava (svi stepeni): letargija, stomatitis, neutropenijska infekcija je bila veća za ≥10% kod pacijenata starosti 65 godina i više u poređenju sa mlađim pacijentima.

Starije pacijente koji dobijaju TCF terapiju treba pažljivo pratiti.

Posebna upozorenjaOvaj lek sadrži 27 vol%etanola (alkohola), tj. 160 mg (prosečna doza) sadrži 4100 mg alkohola, što odgovara manje od 100 ml piva.

Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.Količina alkohola u ovom leku može uticati na efekte ostalih lekova.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

In vitro studije pokazale su da metabolizam docetaksela može biti izmenjen istovremenom primenom supstanci koje indukuju, inhibiraju ili se metabolišu (i time mogu kompetitivno da inhibiraju enzim) putem citohroma P450-3A kao što su ciklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromicin i troleandomicin. Kao rezultat toga, potreban je oprez kada su pacijenti na istovremenoj terapiji ovim lekovima, s obzirom da postoji mogućnost značajne interakcije.

Docetaksel se u visokom procentu vezuje za proteine plazme (>95%). Iako mogućnost in vivo interakcije docetaksela sa istovremeno primenjenim lekovima nije formalno ispitana, in vitro interakcije sa lekovima koji se čvrsto vezuju za proteine kao što su eritromicin, difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, salicilati, sulfametoksazol i natrijum-valproat nisu uticale na vezivanje docetaksela za proteine plazme. Pored toga, deksametazon nije uticao na vezivanje docetaksela za proteine plazme. Docetaksel nije uticao na vezivanje digoksina.

Istovremena primena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida nije uticala na njihovu farmakokinetiku. Ograničeni podaci iz jedne nekontrolisane studije ukazivali su na interakciju docetaksela i karboplatina. Kada se primenjuje sa docetakselom, klirens karboplatina bio je 50% viši u odnosu na vrednosti koje su ranije zabeležene u monoterapiji karbaplatinom.

Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate ispitivana je farmakokinetika docetaksela u prisustvu prednizona. Docetaksel se metaboliše putem enzima CYP3A4 a poznato je da prednizon indukuje CYP3A4. Nije uočen statistički značajan efekat prednizona na farmakokinetiku docetaksela.

Docetaksel treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno dobijaju potentne CYP3A4 inhibitore (npr. inhibitori proteaze kao što je ritonavir, azolni antimikotici kao što su ketokonazol ili itrakonazol). Studija interakcije lekova sprovedena kod pacijenata koji su dobijali ketokonazol i docetaksel pokazala je da je ketokonazol smanjio na pola klirens docetaksela, verovatno zato što metabolizam docetaksela uključuje CYP3A4 kao glavni (jedini) metabolički put. Može se javiti smanjena podnošljivost leka, čak i pri manjim dozama.


16 od 42

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja

Nema podataka o primeni docetaksela kod trudnica. Pokazano je da je docetaksel embriotoksičan i fetotoksičan kod zečeva i pacova i da smanjuje fertilitet kod pacova. Kao i kod primene drugih citotoksičnih lekova, docetaksel može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primenjuje kod trudnica. Zbog toga se docetaksel ne sme primenjivati tokom trudnoće.

Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija:Žene u reproduktivnoj dobi koje koriste doksetaksel treba da koriste kontracepciju, i da odmah obaveste lekara ako zatrudne.

Tokom terapije treba koristiti efikasne mere kontracepcije.

U pretkliničkim studijama, docetaksel ima genotoksičane efekte i može uticati na muški fertilitet (videti odeljak 5.3). Zbog uticaja leka na mušku plodnost pacijentima muškog pola se savetuje da tokom terapije i do 6 meseci po obustavi terapije ne planiraju potomstvo i da se posavetuju o eventualnoj konzervaciji sperme pre započinjanja terapije.

Laktacija:Docetaksel je lipofilna supstanca ali nije poznato da li se izlučuje u majčino mleko. Kao posledica toga, zbog mogućih neželjenih dejstava po odojče, dojenje se mora prekinuti tokom terapije docetakselom.

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Ovaj lek sadrži 27 vol%etanola (alkohola), tj. 160 mg (prosečna doza) sadrži 4100 mg alkohola, što odgovara manje od 100 ml piva.Količina alkohola u ovom leku može delovati štetno na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama.

Nisu sprovedene studije o efektima leka na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Neželjene reakcije za koje se smatra da su verovatno ili moguće povezane sa primenom docetaksela zabeležene su kod:

1312 i 121 pacijenta koji su dobijali 100 mg/m² odnosno 75 mg/m² docetaksela kao monoterapiju 258 pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom. 406 pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom 92 pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom. 255 pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa kapecitabinom 332 pacijenta koji su primali docetaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom (navedena su

klinički značajna neželjena dejstva povezana sa primenjenom terapijom) 744 pacijenta koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom (navedena

su klinički značajna neželjena dejstva povezana sa primenjenom terapijom) 300 pacijenata sa adenokarcinomom želuca (221 pacijent u III fazi studije i 79 pacijenata u II fazi

studije) koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU (prikazana su klinički značajna neželjena dejstva povezana sa terapijom)

174 i 251 pacijent sa karcinomom glave i vrata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU (prikazana su klinički značajna neželjena dejstva povezana sa terapijom)

Ove reakcije su opisane pomoću kriterijuma "NCI Common Toxicity Criteria" (stepen 3 = G3; stepen 3-4 = G3/4; stepen 4 = G4) i terminima "COSTART" i MedDRA.


17 od 42

Procena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim podacima o učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1,000 do < 1/100); retka (≥1/10,000 do <1/1,000); veoma retka (<1/10,000).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva samog docetaksela su: neutropenija (koja je bila reverzibilna i nekumulativna; srednje vreme javljanja najnižih vrednosti neutrofila bio je 7 dana a srednje vreme trajanja teške neutropenije (<500/mm³) bilo je 7 dana), anemija, alopecija, mučnina, povraćanje, stomatitis, proliv i astenija. Težina neželjenih dejstva može biti izraženija kada se docetaksel primenjuje u kombinaciji sa ostalim hemioterapijskim lekovima.

U kombinaciji sa trastuzumabom, prikazana neželjena dejstva (svi stepeni) su prijavljena u ≥10%. Postojala je povećana incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava (40% prema 31%) i neželjenih dejstava 4 stepena (34% prema 23%) kada je docetaksel primenjivan u kombinaciji sa trastuzumabom, u poređenju sa monoterapijom docetakselom.

U kombinaciji sa kapecitabinom, prikazani su najčešći neželjeni efekti povezani sa terapijom (≥ 5%) koji suprijavljeni u III fazi studije kod pacijenata sa karcinomom dojke posle neuspešne terapije antraciklinima (videti Sažetak karakteristika leka za kapecitabin).

Sledeće neželjene reakcije su često zabeležene kod primene docetaksela:

Imunološki poremećajiReakcije preosetljivosti su se generalno javljale tokom nekoliko minuta nakon započinjanja infuzije docetaksela i bile su obično blage do umerene. Najčešće prijavljeni simptomi bili su osećaj vrućine, pojava crvenila, osip sa ili bez svraba, stezanje u grudima, bol u leđima, dispneja i groznica ili drhtavica. Teške reakcije karakteriše hipotenzija i/ili bronhospazam ili generalizovani osip/eritem (videti odeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistemaRazvoj teške periferne neurotoksičnosti zahteva smanjenje doze (videti odeljak 4.2 i 4.4). Blage do umerene neurosenzorne znake karakteriše parestezija, dizestezija ili bol uključujući peckanje. Neuromotorne događaje uglavnom karakteriše slabost.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkivaZabeležene su reverzibilne kožne reakcije koje su generalno bile blage do umerene. Reakcije karakteriše osip uključujući lokalne erupcije uglavnom na stopalima i šakama (uključujući težak sindrom šaka i stopala), ali takođe i na rukama, licu ili grudnom košu, često praćene svrabom. Erupcije su se generalno javljale tokom jednenedelje nakon infuzije docetaksela. Ređe su zabeleženi teški simptomi kao što su erupcije praćene deskvamacijom što je retko dovodilo do prekida ili prestanka terapije docetakselom (videti odeljak 4.2 i 4.4).Teška oboljenja noktiju karakteriše hipo- i hiperpigmentacija, a nekada i bol i oniholiza.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primeneReakcije na mestu primene infuzije generalno su bile blage i sastojale su se od hiperpigmentacije, inflamacije, crvenila ili suvoće kože, flebitisa ili ekstravazacije i oticanja vena.

Zadržavanje tečnosti uključuje događaje kao što su periferni edem i, manje često, pleuralni izliv, perikardni izliv, ascites i povećanje telesne težine. Periferni edem obično počinje na donjim ekstremitetima i može se generalizovati sa povećanjem telesne težine ≥ 3 kg. Zadržavanje tečnosti je kumulativano po incidenci i težini (videti odeljak 4.4).


18 od 42

Docetaksel 100 mg/m² u monoterapiji

MedDRA klasifikacija sistema organa

Veoma često Često Povremeno

Infekcije i infestacije Infekcije (G3/4: 5.7%; uključujući sepsu i pneumoniju, fatalna kod 1.7%)

Infekcije udružene sa G4 neutropenijom (G3/4: 4.6%)

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Neutropenija (G4: 76.4%)Anemija (G3/4: 8.9%)Febrilna neutropenija

Trombocitopenija (G4: 0.2%)

Imunološki poremećaji Preosetljivost (G3/4: 5.3%)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Anoreksija

Poremećaji nervnog sistema

Periferna senzorna neuropatija (G3: 4.1%)Periferna motorna neuropatija (G3/4: 4%)Disgeuzija (teška: 0.07%)

Kardiološki poremećaji Aritmija (G3/4: 0.7%) Srčana insuficijencijaVaskularni poremećaji Hipotenzija

HipertenzijaHemoragije

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Dispneja (teška: 2.7%)

Gastrointestinalniporemećaji

Stomatitis (G3/4: 5.3%)Dijareja (G3/4: 4%)Mučnina (G3/4: 4%)Povraćanje (G3/4: 3%)

Konstipacija (teška: 0.2%)Abdominalni bol (teški: 1%)Gastrointestinalna hemoragija (teška: 0.3%)

Ezofagitis (težak: 0.4%)

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

AlopecijaKožne reakcije (G3/4: 5.9%)Oboljenja noktiju (teška: 2.6%)

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema

Mijalgija (teška: 1.4%) Artralgija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Zadržavanje tečnosti (teško: 6.5%)Astenija (teška: 11.2%)Bol

Reakcije na mestu primene infuzijeBol u grudima nekardiološkog porekla (teško: 0.4%)

Laboratorijska G3/4 porast bilirubina u


19 od 42

ispitivanja krvi (<5%)G3/4 porast alkalne fosfataze u krvi (<4%)G3/4 porast AST (<3%)G3/4 porast ALT (<2%)

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistemaRetko: epizode krvarenja u okviru trombocitopenije 3/4 stepena

Poremećaji nervnog sistemaPodaci o reverzibilnosti dostupni su među 35.3% pacijenata kod kojih se razvila neurotoksičnost nakon monoterapije docetakselom u dozi od 100 mg/m². Događaji su se postepeno spontano povukli tokom tri meseca.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkivaVeoma retko: jedan slučaj ireverzibilne alopecije na kraju studije. 73% kožnih reakcija bilo je reverzibilno unutar 21 dana.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primeneSrednja kumultivna doza do prekida terapije bila je veća od 1,000 mg/m² a srednje vreme do reverzibilnosti zadržavanja tečnosti bilo je 16.4 nedelje (opseg 0 do 42 nedelje). Pojava umerene i teške retencije je odložena (srednja kumulativna doza: 818.9 mg/m²) kod pacijenata sa premedikacijom, u poređenju sa pacijentima bez premedikacije (srednja kumulativna doza: 489.7 mg/m²); međutim, kod nekih pacijenata je retencija tečnosti prijavljena tokom ranog stadijuma terapije.

Docetaksel 75 mg/m² u monoterapiji


Veoma često Često

Infekcije i infestacije Infekcije (G3/4: 5%)Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Neutropenija (G4: 54.2%)Anemija (G3/4: 10.8%)Trombocitopenija (G4: 1.7%)

Febrilna neutropenija

Imunološki poremećaji Preosetljivost (ne teška)Poremećaji metabolizma i ishrane

Anoreksija

Poremećaji nervnog sistema Periferna senzorna neuropatija (G3: 0.8%)

Periferna motorna neuropatija (G3/4: 2.5%)

Kardiološki poremećaji Aritmija (ne teška)Vaskularni poremećaji HipotenzijaGastrointestinalni poremećaji Mučnina (G3/4: 3.3%)

Stomatitis (G3/4: 1.7%)Povraćanje (G3/4: 0.8%)Dijareja (G3/4: 1.7%)

Konstipacija


AlopecijaKožne reakcije (G3/4: 0.8%)

Oboljenja noktiju (teška: 0.8%)


Mijalgija

Opšti poremećaji i reakcije na Astenija (teška: 12.4%)


20 od 42

mestu primene Zadržavanje tečnosti (teško: 0.8%)Bol

Laboratorijska ispitivanja G3/4 porast bilirubina u krvi (<2%)

Docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom



Infekcije i infestacije Infekcija (G3/4: 7.8%)Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Neutropenija (G4: 91.7%)Anemija (G3/4: 9.4%)Febrilna neutropenijaTrombocitopenija (G4: 0.8%)



Anoreksija


Periferna senzorna neuropatija (G3: 0.4%)

Periferna motorna neuropatija (G3/4: 0.4%)

Kardiološki poremećaji Srčana insuficijencija Aritmija (ne teška)

Vaskularni poremećaji HipotenzijaGastrointestinalni poremećaji

Mučnina (G3/4: 5%)Stomatitis (G3/4: 7.8%)Dijareja (G3/4: 6.2%)Povraćanje (G3/4: 5%)Konstipacija


AlopecijaOboljenja noktiju (teška: 0.4%)Kožne reakcije (ne teške)


Mijalgija


Astenija (teška: 8.1%)Zadržavanje tečnosti (teško: 1.2%)Bol

Reakcije na mestu primene infuzije

Laboratorijska ispitivanja

G3/4 porast bilirubina u krvi (<2.5%)G3/4 porast alkalne fosfataze u krvi (<2.5%)

G3/4 porast AST (<1%)G3/4 porast ALT (<1%)

Docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom

MedDRA klasifikacija Veoma često Često Povremeno


21 od 42

sistema organaInfekcije i infestacije Infekcija (G3/4: 5.7%)Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Neutropenija (G4: 51.5%)Anemija (G3/4: 6.9%)Trombocitopenija (G4: 0.5%)




Anoreksija


Periferna senzorna neuropatija (G3: 3.7%)Periferna motorna neuropatija (G3/4: 2%)

Kardiološki poremećaji Aritmija (G3/4: 0.7%) Srčana insuficijencijaVaskularni poremećaji Hipotenzija (G3/4: 0.7%)Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina (G3/4: 9.6%)Povraćanje (G3/4: 7.6%)Dijareja (G3/4: 6.4%)Stomatitis (G3/4: 2%)

Konstipacija


AlopecijaOboljenja noktiju (teška: 0.7%)Kožne reakcije (G3/4: 0.2%)


Mijalgija (teška: 0.5%)


Astenija (teška: 9.9%)Zadržavanje tečnosti (teško: 0.7%)Groznica (G3/4: 1.2%)

Reakcije na mestu primene infuzijeBol


G3/4 porast bilirubina u krvi (2.1%)G3/4 porast ALT (1.3%)

G3/4 porast AST (0.5%)G3/4 porast alkalne fosfataze u krvi (0.3%)

Docetaksel 100 mg/m² u kombinaciji sa trastuzumabom


Veoma često Često


Neutropenija (G3/4: 32%)Febrilna neutropenija (uključujući neutropeniju udruženu sa groznicom i primenom antibiotika) ili neutropenijska sepsa


Anoreksija


22 od 42

Psihijatrijski poremećaji NesanicaPoremećaji nervnog sistema Parestezije

GlavoboljaDizgeuzijaHipoestezija

Poremećaji na nivou oka Pojačana lakrimacijaKonjuktivitis

Kardiološki poremećaji Srčana insuficijencijaVaskularni poremećaji LimfedemRespiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

EpistaksaFaringolaringealni bolNazofaringitisDispnejaKašaljRinoreja

Gastrointestinalni poremećaji Mučnina Dijareja Povraćanje KonstipacijaStomatitisDispepsijaAbdominalni bol


AlopecijaEritem OsipOboljenja noktiju


MijalgijaArtralgijaBol u ekstremitetuBol u kostimaBol u leđima


Astenija Periferni edemPireksijaZamorInflamacija mukozeBolOboljenje slično gripuBol u grudimaDrhtavica

Letargija

Laboratorijska ispitivanja Porast telesne mase

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistemaVeoma često: Hematološka toksičnost bila je povišena kod pacijenata koji su dobijali trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa onima koji su dobijali samo docetaksel (32% prema 22% neutropenija 3/4 stepena, na osnovu kriterijumima NCI-CTC). Treba uzeti u obzir da su ovi podaci verovatno potcenjeni s obzirom da je poznato da monoterapija docetakselom u dozi od 100 mg/m² dovodi do neutropenije kod 97% pacijenata, kod 76% pacijenata je 4 stepena, bazirano na najnižem vrednostima leukocita. Incidenca febrilne neutropenije/neutropenijske sepse takođe je bila povišena kod pacijenata lečenih trastuzumabom i docetakselom


23 od 42

(23%, u odnosu na 17% pacijenata lečenih samo docetakselom)

Kardiološka oboljenja Simptomatska srčana insuficijencija prijavljena je kod 2.2% pacijenata koji su dobijali docetaksel plus trastuzumab u poređenju sa 0% pacijenata koji su dobijali samo docetaksel. U grupi koji su dobijali docetaksel plus trastuzumab, 64% pacijenata dobijali su prethodno antraciklin kao adjuvantnu terapiju u poređenju sa 55% pacijenata iz grupe koja je dobijala samo docetaksel.

Docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa kapecitabinom


Veoma često Često

Infekcije i infestacije Oralna kandidijaza (G3/4: <1%)Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Neutropenija (G3/4: 63%)Anemija (G3/4: 10%)

Trombocitopenija (G3/4: 3%)


Anoreksija (G3/4: 1%)Smanjen apetit

Dehidratacija (G3/4: 2%)

Poremećaji nervnog sistema Dizgeuzija (G3/4: <1%)Parestezije (G3/4: <1%)

OšamućenostGlavobolja (G3/4: <1%)Periferna neuropatija

Poremećaji na nivou oka Pojačana lakrimacijaRespiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Faringolaringealni bol (G3/4: 2%) Dispneja (G3/4: 1%)Kašalj (G3/4: <1%)Epistaksa (G3/4: <1%)

Gastrointestinalni poremećaji Stomatitis (G3/4: 18%)Dijareja (G3/4: 14%)Mučnina (G3/4: 6%)Povraćanje (G3/4: 4%)Konstipacija (G3/4: 1%)Abdominalni bol (G3/4: 2%)Dispepsija

Bol u epigastrijumuSuva usta


Sindrom šaka-stopalo (G3/4: 24%)Alopecija (G3/4: 6%)Oboljenja noktiju (G3/4: 2%)

DermatitisEritematozni osip (G3/4: <1%)Diskoloracija noktijuOniholiza (G3/4: 1%)


Mijalgija (G3/4: 2%)Artralgija (G3/4: 1%)

Bol u ekstremitetu (G3/4: <1%)Bol u leđima (G3/4: 1%)


Astenija (G3/4: 3%)Pireksija (G3/4: 1%)Zamor/slabost (G3/4: 5%)Periferni edem (G3/4: 1%)

LetargijaBol

Laboratorijska ispitivanja Smanjenje telesne maseG3/4 porast bilirubina u krvi (9%)

Docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom


Veoma često Često

Infekcije i infestacije Infekcija (G3/4: 3.3%)


24 od 42


Neutropenija (G3/4: 32%)Anemija (G3/4: 4.9%)

Trombocitopenija (G3/4: 0.6%)Febrilna neutropenija

Imunološki poremećaji Preosetljivost (G3/4: 0.6%) Poremećaji nervnog sistema Periferna senzorna neuropatija

(G3/4: 1.2%)Dizgeuzija (G3/4: 0%)

Periferna motorna neuropatija (G3/4: 0%)

Poremećaji na nivou oka Pojačana lakrimacija (G3/4: 0.6%)Kardiološki poremećaji Smanjenje funkcije leve komore

srca (G3/4: 0.3%)Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Epistaksa (G3/4: 0%)Dispneja (G3/4: 0.6%)Kašalj (G3/4: 0%)

Gastrointestinalni poremećaji Mučnina (G3/4: 2.4%)Dijareja (G3/4: 1.2%)Stomatitis/Faringitis (G3/4: 0.9%)Povraćanje (G3/4: 1.2%)


Alopecija Oboljenja noktiju (ne teška)

Eksfolijativni osip (G3/4: 0.3%)


Artralgija (G3/4: 0.3%)Mijalgija (G3/4: 0.3%)


Anoreksija (G3/4: 0.6%)


Zamor (G3/4: 3.9%)Zadržavanje tečnosti (teško: 0.6%)

TAXOTERE 75 mg/m² u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom

Organski sistemi po MedDRA


Infekcije i infestacije Infekcije (G3/4: 3,2%); Neutropenijske infekcije.Nije bilo slučajeva smrti usled sepse

Poremećaji na nivoukrvi i limfnog sistema

Anemija (G3/4: 4,3%)Neutropenija (G3/4:65,5%)Trombocitopenija (G3/4: 2,0%)Febrilna neutropenija

Imunološki poremećaji Preosetljivost (G3/4: 1,1%)


Anoreksija (G3/4: 2,2%)


Disgeuzija (G3/4: 0,7%) Periferna senzorna neuropatija (G3/4: 0%)

Periferna motorna neuropatija (G3/4: 0%)Neurokortikalni poremećaji (G3/4: 0,3%)

Sinkopa (G3/4: 0%)


25 od 42

Neurocerebelarni poremećaji (G3/4: 0,1%)

Poremećaji na nivouoka

Poremećaj lakrimacije(G3/4: 0,1%)Konjunktivitis (G3/4: 0,3%)

Kardiološki poremećaji Aritmija (G3/4; 0,1%)Kongestivna srčana insuficijencija

Vaskularni poremećaji Vazodilatacija (G3/4: 0,9%)

Hipotenzija(G3/4: 0%) Flebitis (G3/4: 0%)Limfedem (G3/4: 0%)

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Kašalj (G3/4: 0%)

Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina (G3/4: 5,1%)Stomatitis (G3/4: 7,1%)Povraćanje (G3/4: 4,3%)Dijareja (G3/4: 3,2%)Konstipacija (G3/4: 0,4%)

Bol u abdomenu (G3/4: 0,5%)

Kolitis/enteritis/perforacija debelog creva

Poremećaji na nivoukože i potkožnog tkiva

Alopecija;Toksični efekti na koži (G3/4: 0,7%)Oboljenja noktiju (G3/4: 0,4%)

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Mijalgija (G3/4: 0,8%) Artralgija (G3/4: 0,4%)

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Amenoreja


Astenija (G3/4: 11%) Groznica (G3/4: 1,2%)Periferni edem (G3/4: 0,4%)


Povećanje ili smanjenje telesne mase (G3/4: 0,3%)

Poremećaji nervnog sistemaOd 73 pacijenta koji su, na kraju hemioterapije, imali senzornu neuropatiju, kod 9 njih je prilikom kontrole registrovana periferna senzorna neuropatija koja se zadržala i posle srednjeg perioda praćenja od 55 meseci.

Kardiološki poremećajiRegistrovana je i kongestivna srčana insuficijencija (CHF) (2,3% prilikom kontrole, u srednjem periodu praćenja od 70 meseci). Usled srčane insuficijencije umro je po jedan pacijent iz svake od terapijskih grupa.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkivaOd 687 pacijenata sa alopecijom na kraju hemioterapije, prilikom kontrole je registrovano da se kod njih 22 alopecija održala posle srednjeg perioda praćenja od 55 meseci.


26 od 42

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojkiOd 233 pacijenata sa amenorejom na kraju hemioterapije, prilikom kontrole je registrovano da se kod njih 133 amenoreja održala i posle srednjeg perioda praćenja od 55 meseci.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primeneOd 112 pacijenata sa perifernim edemom na kraju hemioterapije, prilikom kontrole je registrovano da se kod njih 18 periferni edem zadržao i posle srednjeg perioda praćenja od 55 meseci.

Docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU u terapiji adenokarcinoma želuca


Veoma često Često

Infekcije i infestacije Neutropenijska infekcijaInfekcija (G3/4: 11.7%)


Anemija (G3/4: 20.9%)Neutropenija (G3/4: 83.2%)Trombocitopenija (G3/4: 8.8%)Febrilna neutropenija

Imunološki poremećaji Preosetljivost (G3/4: 1.7%)Poremećaji metabolizma i ishrane


Poremećaji nervnog sistema Periferna senzorna neuropatija (G3/4: 8.7%)

Ošamućenost (G3/4: 2.3%)Periferna motorna neuropatija (G3/4: 1.3%)

Poremećaji na nivou oka Pojačana lakrimacija (G3/4: 0%)Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

Oštećenje sluha (G3/4: 0%)

Kardiološki poremećaji Aritmija (G3/4: 1.0%)

Gastrointestinalni poremećaji Dijareja (G3/4: 19.7%)Mučnina (G3/4: 16%)Stomatitis (G3/4: 23.7%)Povraćanje (G3/4: 14.3%)

Konstipacija (G3/4: 1.0%)Gastrointestinalni bol (G3/4: 1.0%)Ezofagitis/disfagija/odinofagija (G3/4: 0.7%)


Alopecija (G3/4: 4.0%) Osip praćen svrabom (G3/4: 0.7%)Oboljenja noktiju (G3/4: 0.7%)Eksfolijacija kože (G3/4: 0%)


Letargija (G3/4: 19.0)Groznica (G3/4: 2.3%)Zadržavanje tečnosti (teško/životno ugrožavajuće: 1%)

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistemaFebrilna neutropenija i neutropenijska infekcija se javljaju kod 17.2% odnosno 13.5% pacijenata, bez obzira na primenu G-CSF. G-CSF je primenjivan kao sekundarna profilaksa kod 19.3% pacijenata (10.7% ciklusa). Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija su se javljali kod 12.1% odnosno 3.4% pacijenata kada su pacijenti dobijali profilaktički G-CSF, i kod 15.6% odnosno 12.9% pacijenata koji nisu profilaktički dobijali G-CSF (videti odeljak 4.2).


27 od 42

Docetaksel 75 mg/m² u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU u terapiji karcinoma glave i vrata

Indukciona hemioterapija nakon koje sledi radioterapija (TAX 323)



Infekcije i infestacije Infekcija (G3/4: 6.3%)Neutropenijske infekcija

Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Kancerozni bol (G3/4: 0.6%)


Neutropenija (G3/4: 76.3%)Anemija (G3/4: 9.2%)Trombocitopenija (G3/4: 5.2%)


Imunološki poremećaji Preosetljivost (ne teška)Poremećaji metabolizma i ishrane



Dizgeuzija/parosmijaPeriferna senzorna neuropatija (G3/4: 0.6%)

Ošamućenost

Poremećaji na nivou oka

Pojačana lakrimacijaKonjuktivitis

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

Oštećenje sluha

Kardiološki poremećaji Ishemija miokarda (G3/4: 1.7%)

Aritmija (G3/4: 0.6%)

Vaskularni poremećaji Oboljenja vena (G3/4: 0.6%)

Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina (G3/4: 0.6%)Stomatitis (G3/4: 4.0%)Dijareja (G3/4: 2.9%)Povraćanje (G3/4: 0.6%)

KonstipacijaEzofagitis/disfagija/odinofagija (G3/4: 0.6%)Abdominalni bolDispepsijaGastrointestinalna hemoragija (G3/4: 0.6%)


Alopecija (G3/4: 10.9%) Osip praćen svrabomSuva kožaEksfolijacija kože (G3/4: 0.6%)


Mijalgija (G3/4: 0.6%)


Letargija (G3/4: 3.4%)Pireksija (G3/4: 0.6%)Zadržavanje tečnosti


28 od 42

EdemLaboratorijska ispitivanja

Porast telesne mase

Indukciona hemioterapija nakon koje sledi hemioradioterapijom (TAX 324)



Infekcije i infestacije Infekcija (G3/4: 3.6%) Neutropenijske infekcijaMaligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Kancerozni bol (G3/4: 1.2%)


Neutropenija (G3/4: 83.5%)Anemija (G3/4: 12.4%)Trombocitopenija (G3/4: 4.0%)Febrilna neutropenija

Imunološki poremećaji PreosetljivostPoremećaji metabolizma i ishrane



Dizgeuzija/parosmija (G3/4: 0.4%)Periferna senzorna neuropatija (G3/4: 1.2%)

Ošamućenost (G3/4: 2.0%)Periferna motorna neuropatija (G3/4: 0.4%)

Poremećaji na nivou oka

Pojačana lakrimacija Konjuktivitis

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

Oštećenje sluha (G3/4: 1.2%)

Kardiološki poremećaji Aritmija (G3/4: 2.0%) Ishemija miokarda

Vaskularni poremećaji Oboljenje venaGastrointestinalni poremećaji

Mučnina (G3/4: 13.9%)Stomatitis (G3/4: 20.7%)Povraćanje (G3/4: 8.4%)Dijareja (G3/4: 6.8%)Ezofagitis/disfagija/odinofagija (G3/4: 12.0%)Konstipacija (G3/4: 0.4%)

Dispepsija (G3/4: 0.8%)Gastrointestinalni bol (G3/4: 1.2%)Gastrointestinalna hemoragija (G3/4: 0.4%)


Alopecija (G3/4: 4.0%)Osip praćen svrabom

Suva kožaDeskvamacija


Mijalgija (G3/4: 0.4%)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu

Letargija (G3/4: 4.0%)Pireksija (G3/4: 3.6%)


29 od 42

primene Zadržavanje tečnosti (G3/4: 1.2%)Edem (G3/4: 1.2%)


Smanjenje telesne mase Porast telesne mase

Post-marketinško iskustvo

Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)Kada je docetaksel primenjivan u kombinaciji sa hemioterapijom i/ili radioterapijom veoma retko su prijavljeni slučajevi akutne mijeloidne leukemije i mijelodisplastični sindrom.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistemaPrijavljeni su slučajevi supresije kostne srži i ostala hematološka neželjena dejstva. Prijavljena je diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), često praćena sepsom ili multiorganskom disfunkcijom.

Imunološki poremećajiPrijavljeni su pojedini slučajevi anafilaktičkog šoka, koji je ponekad bio fatalan.

Poremećaji nervnog sistemaTokom terapije docetakselom prijavljeni su retki slučajevi konvulzija ili prolaznog gubitka svesti. Ove reakcije se ponekad javljaju tokom primene infuzije ovog leka.

Poremećaji na nivou okaVeoma retko su prijavljeni slučajevi prolaznih poremećaja vida (bljesak, svetlucanje pred očima, skotomi) koji se tipično javljaju tokom primene infuzije leka, udruženi sa reakcijama preosetljivosti. Ove pojave su reverzibilne i nestaju po prekidu infuzije. Retko su prijavljeni slučajevi lakrimacije sa ili bez konjuktivitisa, kao i slučajevi opstrukcije suznog kanala što dovodi do preteranog suzenja.

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežuRetko su prijavljeni slučajevi ototoksičnosti, oštećenje sluha i/ili gubitak sluha.

Kardiološki poremećajiPrijavljeni su retki slučajevi infarkta miokarda.

Vaskularni poremećajiRetko su prijavljeni venski tromboembolijski događaji.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećajiRetko su prijavljeni slučajevi akutnog respiratornog distres sindroma, intersticijalne pneumonije i pulmonalne fibroze. Kod pacijenata koji su istovremeno bili na radioterapiji, prijavljeni su retki slučajevi radijacionog pneumonitisa.

Gastrointestinalni poremećajiRetko su prijavljeni slučajevi dehidratacije kao posledice gastrointestinalnih događaja, gastrointestinalne perforacije, ishemijskog kolitisa, kolitisa i neutropenijskog enterokolitisa. Prijavljeni su retki slučajevi ileusa i intestinalne opstrukcije.

Hepatobilijarni poremećajiPrijavljeni su veoma retki slučajevi hepatitisa, ponekad sa fatalnim ishodom, primarno kod pacijenata sa već


30 od 42

postojećim oboljenjem jetre.

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkivaPrilikom primene docetaksela prijavljeni su veoma retki slučajevi kutanog lupus eritematozusa i bulozne erupcije kao što su eritem multiforme, Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza. U nekim slučajevima razvoju ovih oboljenja mogu, pored docetaksela, doprineti i drugi udruženi činioci. Tokom primene docetaksela prijavljeni su promene slične sklerodermiji kojima obično prethodi periferni limfedem.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primeneRetko je prijavljen fenomen sličan efektima zračenja (Radiation recall phenomena).

Zadržavanje tečnosti nije bilo praćeno akutnim epizodama oligurije ili hipotenzije. Retko su prijavljeni dehidratacija i pulmonalni edem.

4.9. Predoziranje

Bilo je nekoliko slučajeva predoziranja. Nema poznatog antidota kod predoziranja docetakselom. U slučaju predoziranja, pacijente treba zbrinuti u specijalizovanim jedinicama i pratiti pažljivo vitalne funkcije. U slučaju predoziranja, može se očekivati pogoršanje neželjenih efekata. Očekivane primarne komplikacije predoziranja su supresija kostne srži, periferna neurotoksičnost i mukozitis. Kada se utvrdi da je došlo do predoziranje docetakselom pacijenti moraju, što je pre moguće, da prime terapiju G-CSF. Po potrebi treba sprovesti i ostale odgovarajuće simptomatske mere.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: taksani

ATC kod: L01CD02

Pretklinički podaciDocetaksel je antineoplastik koji deluje tako što podstiče skupljanje tubulina u stabilne mikrotubule i inhibira njihovo razdvajanje što ima za posledicu značajno smanjenje slobodnog tubulina. Vezivanje docetaksela za mikrotubule ne menja broj protofilamenata.

In vitro je pokazano da docetaksel prekida mikrotubularnu mrežu u ćelijama koja je neophodna za vitalne mitotičke i interfazne ćelijske funkcije.

Pokazano je da je docetaksel in vitro citotoksičan prema različitim linijama mišijih i humanih tumorskih ćelija, kao i prema sveže izdvojenim humanim tumorskim ćelijama u klonogenim ispitivanjima. Docetaksel postiže visoke intracelularne koncentracije sa dugim vremenom zadržavanja u ćelijama. Osim toga, pokazalo se da je docetaksel aktivan u nekim ali ne svim ćelijskim linijama koje imaju pojačanu ekspresiju p-glikoproteina kodiranog genom za višestruku rezistenciju na lekove. Antitumorska aktivnost docetaksela in vivo ne zavisi od rasporeda doziranja i ima širok spektar eksperimentalne antitumorske aktivnosti na uznapredovale tumore u mišijim i ljudskim tumorskim graftovima.

Klinički podaci

Karcinom dojkeDocetaksel u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom: adjuvantna terapijaPodaci iz otvorenih, multicentričnih, randomiziranih studija podržavaju primenu docetaksela za adjuvantno lečenje pacijenata sa operabilnim nodus pozitivnim karcinomom dojke, i KPS ≥80% (KPS-Karnofsky performance status), starosti između 18 i 70 godina. Nakon stratifikacije prema broju pozitivnih limfnih čvorova


31 od 42

(1-3, 4+) 1491 pacijent je randomiziran da dobija docetaksel 75 mg/m² 1 sat nakon doksorubicina 50 mg/m² i ciklofosfamida 500 mg/m² (TAC grupa) ili doksorubicin 50 mg/m² posle koga sledi fluorouracil 500 mg/m² i ciklofosfamid 500 mg/m² (FAC grupa). Oba režima primenjivana su jednom u tri nedelje, u 6 ciklusa.Docetaksel je primenjen kao 1-časovna infuzija, dok su svi ostali lekovi dati kao intravenska bolus injekcija prvog dana. G-CSF je primenjen kao sekundarna profilaksa kod pacijenata koji su imali komplikovanu neutropeniju (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili infekcija). Pacijenti na TAC režimu dobijali su profilaktički antibiotik ciprofloksacin 500 mg oralno, dva puta dnevno tokom 10 dana počevši od 5.dana svakog ciklusa, ili ekvivalentni antibiotik. U obe grupe, posle poslednjeg ciklusa hemioterapije, pacijenti sa pozitivnim receptorima estrogena i/ili progesterona dobijali su tamoksifen 20 mg dnevno, u trajanju od 5 godina. Adjuvantna radiološka terapija propisana je u skladu sa smernicama ustanova gde je sprovedeno ispitivanje i primenjena je kod 69% pacijenata koji su dobijali TAC terapiju i 72% pacijenata koji su dobijali FAC terapiju.

Privremena analiza sprovedena je sa srednjim periodom praćenja od 55 meseci. Zabeleženo je značajno produženje preživljavanja bez znakova bolesti u grupi TAC u poređenju sa FAC grupom.Incidenca recidiva u 5 godina smanjena je kod pacijenata koji su dobijali TAC u poređenju sa onima koji su dobijali FAC (25% prema 32%), tj. apsolutno smanjenje rizika je za 7% (p=0.001). Ukupno 5-godišnje preživljavanje takođe je značajno povećano u TAC grupi u odnosu na FAC (87% prema 81%), tj. apsolutno smanjenje rizika od smrti za 6% (p=0.008). Podgrupe pacijenata lečenih TAC terapijom analizirane su prema prospektivno definisanim glavnim prognostičkim faktorima:

Preživljavanje bez znakova bolesti Ukupno preživljavanjePodgrupa pacijenata

Broj pacijenata

Stepen rizika*

95%CI p= Stepen rizika*

95% CI p=

Broj pozitivnih limfnih čvorovaUkupno 745 0.72 0.59-0.88 0.001 0.70 0.53-0.91 0.0081-3 467 0.61 0.46-0.82 0.0009 0.45 0.29-0.70 0.00024+ 278 0.83 0.63-1.08 0.17 0.94 0.66-1.33 0.72

* stepen rizika <1 ukazuje da je TAC terapija povezana sa dužim preživljavanjem i ukupnim preživljavanjem, u poređenju sa FAC terapijom

U privremenoj analizi koristan efekat TAC terapije nije dokazan kod pacijenata sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova (37% populacije). Čini se da su efekti manje izraženi nego kod pacijenata sa 1-3 pozitivna limfna čvora. U ovoj fazi ispitivanja odnos koristi i rizika nije u potpunosti definisan kod pacijenata sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova.

Docetaksel kao monoterapijaSprovedene su dve randomizirane studije faze III sa docetakselom u kojima su učestvovali pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke, od kojih je 326 bilo neuspešno lečeno alkilirajućim agensima, a 329 sa antraciklinima. Pacijenti su dobijali docetaksel u preporučenoj dozi od 100 mg/m² na svake 3 nedelje.

Kod pacijenata koji su neuspešno lečeni alkilirajućim lekovima, docetaksel je poređen sa doksorubicinom (75 mg/m² na svake 3 nedelje). Bez uticaja na ukupno vreme preživljavanja (docetaksel 15 meseci prema doksorubicinu 14 meseci, p=0.38) ili vreme progresije (docetaksel 27 nedelja prema doksorubicinu 23 nedelje, p=0.54), docetaksel je povećao stepen terapijskog odgovora (52% prema 37%, p=0.01) i skratio vreme do terapijskog odgovora (12 nedelja prema 23 nedelje, p=0.007). Kod tri pacijenta koji su dobijali docetaksel (2%) prekinuta je terapija zbog zadržavanje tečnosti, dok je kod 15 pacijenata na doksorubicinu (9%) terapija


32 od 42

prekinuta zbog kardiološke toksičnosti (tri slučaja fatalne kongestivne srčane insuficijencije).

Kod pacijenata koji su neuspešno lečeni antracikličnim lekovima, docetaksel je poređen sa kombinacijom mitocina C i vinblastina (12 mg/m² svakih 6 nedelja i 6 mg/m² svake tri nedelje). Docetaksel je povećao stepen terapijskog odgovora (33% prema 12%, p<0.0001), produžio vreme do progresije bolesti (19 nedelja prema 11 nedelja, p=0.0004) i produžio ukupno preživljavanje (11 meseci prema 9 meseci, p=0.01).

Tokom ove dve studije faze III, bezbedonosni profil docetaksela odgovarao je bezbedonosnom profilu zabeleženim u fazi II studije (videti odeljak 4.8).

Jedna otvorena, multicentrična, randomizirana stdija faze III sprovedena je radi poređenja monoterapije docetakselom i paklitaksela u terapiji uznapredovalog karcinoma dojke kod pacijenata čija je predhodna terapija morala da uključuje antracikline. Ukupno 449 pacijenata randomizirano je da dobija docetaksel u dozi od 100 mg/m² kao 1-časovnu infuziju ili paklitaksel 175 mg/m² kao 3-časovnu infuziju. Oba režima su primenjivana na 3 nedelje.

Bez efekta na primarni cilj, ukupna stopa odgovora (32% prema 25%, p=0.10), docetaksel je produžio srednje vreme do progresije (24.6 nedelja prema 15.6 nedelja, p<0.01) i srednje vreme preživljavanje (15.3 meseca prema 12.7 meseca, p=0.03).

Uočeno je više neželjenih dejstava stadijuma 3/4 kod primene docetaksela kao monoterapije (55.4%) u poređenju sa primenom paklitaksela (23.0%).

Docetaksel u kombinaciji sa doksorubicinomU jednoj velikoj randomiziranoj studiji faze III, uključeno je 429 ranije nelečenih pacijenata sa metastatskom bolešću. Primenjivani su doksorubicin (50 mg/m²) u kombinaciji sa docetakselom (75 mg/m²) (AT grupa) i doksorubicin (60 mg/m²) u kombinaciji sa ciklofosfamidom (600 mg/m²) (AC grupa). Oba režima su primenjivana 1.dana, svake 3 nedelje.

- Vreme do progresije (TTP) je značajno produženo u AT grupi, u poređenju sa AC grupom, p=0.0138. Srednje TTP bilo je 37.3 nedelja (95%CI: 33.4-42.1) u AT grupi i 31.9 nedelja (95% CI: 27.4-36.0) u AC grupi.

- Ukupni stopa terapijskog odgovora (ORR) bila je značajno veća u AT grupi u poređenju sa AC grupom, p=0.009. ORR je bio 59.3% (95% CI: 52.8-65.9) u AT grupi prema 46.5% (95% CI: 39.8-53.2) u AC grupi.

U ovoj studiji, AT grupa je pokazala već incidencu teške neutropenije (90% prema 68.6%), febrilna neutropenija (33.3% prema 10%), infekcije (8% prema 2.4%), dijareje (7.5% prema 1.4%), astenije (8.5% prema 2.4%) i bola (2.8% prema 0%), u odnosu na AC grupu. Sa druga strane, AC grupa pokazala je veću učestalost teške anemije (15,8% prema 8,5%), kao i veću incidencu teške kardiološke toksičnosti: kongestivna srčana insuficijencija (3.8% prema 2.8%), apsolutno smanjenje ejekcione frakcije leve komore (LVEF) za ≥20% (13.1% prema 6.1%), apsolutno smanjenje LVEF za ≥30% (6,2% prema 1.1%). Smrt usled toksičnosti zabeležena je kod 1 pacijenta u AT grupi (kongestivna srčana insuficijencija) i kod 4 pacijenta u AC grupi (1 pacijent zbog septičkog šoka i 3 pacijenta zbog kongestivne srčane insuficijencije).

U obe grupe, kvalitet života meren upitnikom EORTC bila je porediva i stabilna tokom terapije i praćenja.

Docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabomDocetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom ispitivan je u terapiji pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke koji imaju pojačanu ekspresiju HER2, i koji prethodno nisu primali hemioterapiju za metastatsku bolest. 186 pacijenata randomizirano je da dobija docetaksel (100 mg/m²) sa ili bez trastuzumaba; 60% pacijenata ranije je


33 od 42

primalo adjuvantnu hemioterapiju baziranu na antraciklinima. Docetaksel plus trastuzumab bili su efikasni kod pacijenata nezavisno od toga da li su ranije dobijali adjuvantnu terapiju antraciklinima. Glavna metoda koja je korišćena u ovoj temeljnoj studiji za određivanje pozitivnog HER2 bila je imunohistohemijska metoda (IHC). Manji broj pacijenata testiran je primenom fluorescentne in-situ hibridizacije (FISH). U ovoj studiji, 87% pacijenata imalo je oboljenje koje je bilo IHC 3+, i 95% uključenih pacijenata imalo je oboljenje koje je bilo IHC 3+ i/ili FISH pozitivno. Rezultati efikasnosti sumirani su u sledećoj tabeli:

Parametar Docetaksel plus trastuzumab¹n=92

Docetaksel¹n=94

Stopa terapijskog odgovora (95% CI)

61%(50-71)

34%(25-45)

Srednje vreme trajanja odgovora (meseci)(95% CI)

11.4(9.2-15.0)

5.1(4.4- 6.2)

Srednji TTP (meseci)(95% CI)

10.6(7.6-12.9)

5.7(5.0-6.5)

Srednje vreme preživljavanja (meseci)(95% CI)

30.5²(26.8-ne)

22.1²(17.6-28.9)

TTP= vreme do progresije bolesti; "ne" ukazuje na to da se ne može proceniti ili da još nije bilo dostignuto¹ Potpuna analiza ("intent-to-treat")² Procenjeno srednje vreme preživljavanja

Docetaksel u kombinaciji sa kapecitabinomPodaci iz jedne multicentrične, randomizirane, kontrolisane kliničke studije faze III podržavaju primenu docetaksela u kombinaciji sa kapecitabinom u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspešne citostatske hemioterapije koja je uključivala i antracikline. U ovoj studiji, 255 pacijenata je randomizirano za terapiju docetakselom (75 mg/m² kao 1-časovna intravenska infuzija, na 3 nedelje) i kapecitabin (1250 mg/m² dva puta dnevno tokom 2 nedelje, nakon čega sledi 1-nedeljna pauza). 256 pacijenata randomizirano je za terapiju samo docetakselom (100 mg/m² kao 1-časovna intravenska infuzija, na 3 nedelje). Preživljavanje je bilo duže u grupi koja je dobijala kombinaciju docetaksel + kapecitabin (p=0.0126). Srednje vreme preživljavanja bilo je 442 dana (docetaksel + kapecitabin) prema 352 dana (samo docetaksel). Ukupni objektivni stepen terapijskog odgovora kod svih randomiziranih pacijenata (prema proceni ispitivača) bio je 41.6% (docetaksel + kapecitabin) prema 29.7% (samo docetaksel); p=0.0058. Vreme do progresije bolestibilo je duže u grupi koja je dobijala kombinaciju docetaksel + kapecitabin (p<0.0001). Srednje vreme do progresije bolesti bilo je 186 dana (docetaksel + kapecitabin) prema 128 dana (samo docetaksel).

Nemikrocelularni karcinom plućaPacijenti koji su ranije primali hemioterapiju sa ili bez radioterapijeU studiji faze III, kod ranije lečenih pacijenata, vreme do progresije bolesti (12.3 nedelje prema 7 nedelja) i ukupno preživljavanje bili su značajno duži kod primene docetaksela u dozi od 75 mg/m² u poređenju sa najboljom potpornom terapijom (BSC- Best Supportive Care). Stopa jednogodišnjeg preživljavanja bila je takođe značajno veća kod primene docetaksela (40%) prema BSC (16%).

Manje su davani morfinski analgetici (p<0.01), ne-morfinski analgetici (p<0.01), ostali lekovi vezani za oboljenje (p=0.06) i radioterapija (p<0.01) kod pacijenata lečenih docetakselom u dozi od 75 mg/m² u poređenju sa onima na BSC.

Ukupna stopa terapijskog odgovora bila je 6.8% kod procenjivanih pacijenata, a srednje vreme trajanje terapijskog odgovora bilo je 26.1 nedelja.


34 od 42

Docetaksel u kombinaciji sa derivatima platine kod pacijenata koji nisu ranije primali hemioterapijuU studiji faze III, 1218 pacijenata sa neoperabilnim NSCLC stadijum IIIB ili IV, sa KPS od 70% ili više, i koji nisu ranije primali hemioterapiju zbog ovog stanja, randomizirani su tako da dobijaju ili docetaksel (T) 75 mg/m² kao 1-časovnu infuziju a nakon toga cisplatin (Cis) 75 mg/m² tokom 30-60 minuta, svake 3 nedelje ili docetaksel 75 mg/m² kao 1-časovnu infuziju u kombinaciji sa karboplatinom (PIK 6 mg/ml.min) tokom 30-60 minuta, svake 3 nedelje, ili vinorelbin (V) 25 mg/m² tokom 6-10 minuta 1., 8., 15., 22. dana a nakon toga cisplatin 100 mg/m² primenjenog 1.dana ciklusa, na svake 4 nedelje.Podaci o preživljavanju, srednje vreme do progresije bolesti i stopa terapijskog odgovora za dva režima lečenja su prikazani u sledećoj tabeli:

TCisn=408

VCisn=404

Statistička analiza

Ukupno preživljavanje (primarni cilj):Srednje vreme preživljavanja (meseci)

Jednogodišnje preživljavanje (%)

Dvogodišnje preživljavanje (%)

11.3

46

21

10.1

41

14

Stepen rizika 1.122(97.2% CI:0.937; 1.342)*

Razlika u terapiji: 5.4%(95% CI:-1.1; 12.0)

Razlika u terapiji: 6.2%(95% CI:0.2; 12.3)

Srednje vreme do progresije (nedelje) 22.0 23.0

Stepen rizika 1.032(95% CI:0.876; 1.216)

Ukupni stepen terapijskog odgovora (%) 31.6 24.5

Razlika u terapiji: 7.1%(95% CI:0.7; 13.5)

*korigovano za višestruko poređenje i prilagođeno faktorima stratifikacije (stadijum bolesti i regija lečenja), na osnovu populacije pacijenata koja se može proceniti

Sekundarni ciljevi uključivali su promene stepena bola, opštu procenu kvaliteta života na osnovu EuroQoL-5D, Skala simptoma karcinoma pluća (Lung Cancer Symptom Scale) i promene fizičkog statusa prema Karnofskom (KPS). Rezultati ovih ciljeva podudarali su se sa rezultatima primarnih ciljeva.

Za docetaksel/karboplatin kombinaciju, nije se mogla dokazati jednaka niti neinferiorna efikasnost u poređenju sa referentnom kombinacijom VCis.

Karcinom prostateBezbednost i efikasnost docetaksela u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom kod pacijenata sa hormon-refraktornim metastatskim karcinomom prostate procenjivana je u randomiziranoj, multicentričnoj studiji faze III. Ukupno 1006 pacijenata sa KPS ≥60 randomizirano je u sledeće terapijske grupe:

Docetaksel 75 mg/m² svake 3 nedelje, tokom 10 ciklusa Docetaksel 30 mg/m² jednom nedeljno tokom prvih 5 nedelja u 6-nedeljnim ciklusima, tokom 5 ciklusa Mitoksantron 12 mg/m² svake 3 nedelje, tokom 10 ciklusa

Sva tri režima su primenjena u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom 5 mg, dva puta dnevno, kontinuirano.

Pacijenti koji su primali docetaksel svake tri nedelje pokazuju značajno duže ukupno preživljavanje u poređenju sa onima koji su lečeni mitoksantronom. Porast preživljavanja koji je viđen kod grupe koja je primala docetaksel


35 od 42

jednom nedeljno nije bio statistički značajan u poređenju sa kontrolnom grupom koja je primala mitoksantron. Ishodi efikasnosti za grupu koja je dobijala docetaksel prema kontrolnoj grupi su prikazani u sledećoj tabeli:

Cilj Docetaksel svake 3 nedelje

Docetaksel svake nedelje

Mitoksantron svake 3 nedelje

Broj pacijenata Srednje vreme preživljavanja (meseci)95%CIStepen rizika95%CIp-vrednost¹*

335

18.9(17.0-21.2)

0.761(0.619-0.936)

0.0094

334

17.4(15.7-19.0)

0.912(0.747-1.113)

0.3624

337

16.5(14.4-18.6)

------

Broj pacijenata PSA** stopa terapijskog odgovora (%)95%CIp-vrednost*

291

45.4(39.5-51.3)

0.0005

282

47.9(41.9-53.9)

<0.0001

300

31.7(26.4-37.3)

--Broj pacijenata Bol stopa terapijskog odgovora (%)95%CIp-vrednost*

153

34.6(27.1-42.7)

0.0107

154

31.2(24.0-39.1)

0.0798

157

21.7(15.5-28.9)

--Broj pacijenata Tumor stopa terapijskog odgovora (%)95%CIp-vrednost*

141

12.1(7.2-18.6)

0.1112

134

8.2(4.2-14.2)

0.5853

137

6.6(3.0-12.1)

--¹ Stratifikovani log rank test*prag statističke značajnosti = 0.0175**PSA (prostata specifični antigen)

S obzirom da docetaksel primenjen svake nedelje pokazuje nešto bolji profil bezbednosti od primene docetaksela na svake tri nedelje, moguće je da neki pacijenti mogu imati koristi od primene docetaksela svake nedelje.

Nije uočena statistički značajna razlika u opštem kvalitetu života između terapijskih grupa pacijenata.

Adenokarcinom želucaMulticentrična, otvorena randomizirana studija sprovedena je radi procene bezbednosti i efikasnosti docetaksela u terapiji pacijenata sa metastatskim adenokarcinomom želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagusnog spoja, koji nisu ranije primali hemioterapiju zbog metastatske bolesti. Ukupno 445 pacijenata sa KPS> 70 lečeni su docetaksel (T) (75 mg/m² 1.dana) u kombinaciji sa cisplatinom (C) (75 mg/m² 1.dana) i 5-FU (F) (750 mg/m²/dan tokom 5 dana) ili cisplatin (100 mg/m² 1. dana) i 5-FU (1000 mg/m²/dan tokom 5 dana). Dužina terapijskog ciklusa bila je 3 nedelje za TCF grupu i 4 nedelje za CF grupu. Srednji broj primenjenih ciklusa po pacijentu bio je 6 (sa opsegom od 1-16) za TCF grupu u poređenju sa 4 (sa opsegom od 1-12) za CF grupu. Vreme do progresije bolesti (TTP) bio je primarni cilj. Rizik smanjenja progresije bio je 32.1% i bio je povezan sa značajno dužim TTP (p=0.0004) u korist TCF grupe. Ukupno preživljavanje bilo je takođe duže (p=0.0201) u korist TCF grupe sa rizikom smanjenja mortaliteta od 22.7%. Rezultati efikasnosti sažeti su u sledećoj tabeli:


36 od 42

Efikasnost docetaksela u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca

Cilj TCFn=221

CFn=224

Srednji TTP (meseci)95% CIStepen rizika(95% CI)p- vrednosti*

5.6(4.86-5.91)

3.7(3.45-4.47)

1.473(1.189-1.825)

0.0004Srednji TTP (meseci)95% CIDvogodišnja procena (%)Stepen rizika(95% CI)p- vrednosti*

9.2(8.38-10.58)

18.4

8.6(7.16-9.46)

8.81.293

(1.041-1.606)0.0201

Ukupna stopa terapijskog odgovora (CR + PR) (%)p- vrednosti*

36.7 25.4

0.0106

Progresija bolesti kao najbolji ukupni odgovor (%)

16.7 25.9

* Nestratifikovani log rank test

Analiza podgrupa na osnovu starosne dobi, pola i rase bile su u korist TCF grupe u poređenju sa CF grupom.Dopunjena analiza preživljavanja sprovedena je sa srednjim vremenom praćenja od 41.6 meseci nije više pokazivala statistički značajne razlike, iako je ta razlika uvek bila u korist TCF grupe i pokazivala je da je korist TCF terapije u odnosu na CF jasno zabeležena između 18 i 30 meseci praćenja.

Generalno, kvalitet života i rezultati kliničke koristi dosledno su pokazali poboljšanje u korist TCF grupe. Pacijenti na TCF terapiji imali su do 5% duže vreme do definitivnog pogoršanja opšteg zdravstvenog stanja prema upitniku QLQ-C30 (p=0.0121) i duže vreme do definitivnog pogoršanja prema KPS skali (p=0.0088) u poređenju sa pacijentima na CF terapiji.

Karcinom glave i vrata Indukciona hemioterapija nakon koje sledi radioterapija (TAX 323)

Bezbednost i efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa skvamocelularnim karcinomom glave i vrata (SCCHN) procenjivan je u fazi III, multicentrične, otvorene, randomizirane studije (TAX 323). U ovoj studiji, 358 pacijenata sa inoperabilnim lokalno uznapredovalim SCCHN, i funkcionalnog statusa 0 ili 1 prema WHO, bilo je randomizirano u jednu od dve terapijske grupe. Pacijenti u docetaksel grupi dobijali su docetaksel (T) 75 mg/m² zatim cisplatin (P) 75 mg/m² a nakon toga 5-FU (F) 750 mg/m² na dan kao kontinuirana infuzija tokom 5 dana. Ovaj terapijski režim je primenjivan svake tri nedelje, u 4 ciklusa, u slučaju da je makar minimalni odgovor (≥25% smanjenje dvodimenzionalnog merenja veličine tumora) zabeležen nakon 2 ciklusa. Na kraju hemioterapije, sa minimalnim intervalom od 4 nedelje i maksimalnim intervalom od 7 nedelja, pacijenti kod kojih bolest nije progredirala dobijali su radioterapiju (RT), tokom 7 nedelja, prema smernicama bolničke ustanove (TPF/RT). Pacijenti u poredbenoj grupi dobijali su cisplatin (P) 100 mg/m², a nakon toga 5-FU (F) 1000 mg/m² na dan, tokom 5 dana. Ovaj terapijski režim primenjivan je na svake tri nedelje, u 4 ciklusa, u slučaju da je makar minimalni odgovor (≥25% smanjenje dvodimenzionalnog merenja veličine tumora) zabeležen nakon 2 ciklusa. Na kraju hemioterapije, sa minimalnim intervalom od 4 nedelje i maksimalnim intervalom od 7 nedelja, pacijenti kod kojih bolest nije progredirala dobijali su radioterapiju (RT), tokom 7 nedelja, prema smernicama bolničke ustanove (PF/RT). Lokoregionalna zračna terapija sprovedena je ili


37 od 42

standardnom frakcijom (1.8 Gy- 2.0 Gy jednom dnevno, 5 dana u nedelji do ukupne doze od 66 do 70 Gy), ili ubrzanim/hiperfrakcionim režimom zračne terapije (dva puta dnevno, sa minimalnim interfrakcionim intervalom od 6 sati, 5 dana u nedelji). Preporučeno je ukupno 70 Gy za ubrzani režim i 74 Gy za hiperfrakcionu shemu. Hirurška resekcija bila je dozvoljena nakon hemioterapije, pre ili nakon radioterapije. Pacijenti u TPF grupi dobijali su antibiotsku profilaksu ciprofloksacinom 500 mg oralno dva puta dnevno tokom 10 dana počevši od 5. dana svakog ciklusa, ili ekvivalentom. Primarni cilj ove studije, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), bilo je značajno duže u TPF grupi u poređenju sa PF grupom, p=0.0042 (srednji PFS: 11.4 prema 8.3 meseci) sa ukupnim srednjim periodom praćenja od 33.7 meseci. Srednje ukupno vreme preživljavanja bilo je takođe značajno duže u korist TPF grupe u poređenju sa PF grupom (srednji OS: 18.6 prema 14.5 meseci) sa rizikom smanjenja smrtnosti od 28%, p=0.0128. Rezultati efikasnosti prikazani su u sledećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa inoperabilnim lokalno uznapredovalim SCCHM (Intent-To-Treat analiza)

Cilj studije Docetaksel + Cis +5-FUn=177

Cis + 5-FUn=181

Srednje vreme preživljavanja bez progresije bolesti (meseci)(95% CI)Prilagođeni stepen rizika (95% CI)*p-vrednost

11.4

(10.1- 14.0)

8.3

(7.4-9.1)

0.70(0.55-0.89)

0.0042Srednje vreme preživljavanja (meseci)(95% CI)Stepen rizika (95% CI)**p-vrednost

18.6

(15.7-24.0)

14.5

(11.6-18.7)0.72

(0.56-0.93)0.0128

Najbolji ukupni odgovor na hemioterapiju (%)(95% CI)***p-vrednost

67.8

(60.4-74.6)

53.6

(46.0-61.0)0.006

Najbolji ukupni odgovor na terapiju tokom studije (hemioterapija +/- radioterapija) (%)(95% CI)***p-vrednost

72.3

(65.1-78.8)

58.6

(51.0-65.8)0.006

Srednje trajanje odgovora na hemioterapiju ± radioterapija (meseci)(95% CI)Stepen rizika (95% CI)**p-vrednost

n=12815.7

(13.4-24.6)

n=10611.7

(10.2-17.4)0.72

(0.52-0.99)0.0457

Stepen rizika <1 daje prednost docetaksel + cisplatin + 5-FU*Koksov model (prilagođavanje prema primarnom mestu tumora, T i N kliničkom stadijumu i PSWHO)**Log rank test


38 od 42

***Hi-kvadrat test

Pokazatelji kvaliteta života Kod pacijenata lečenih TPF terapijom došlo je do značajno manjeg pogoršanja njihovog skora opšteg zdravstvenog stanja u poređenju sa onim pacijentima lečenim PF terapijom (p=0.01, primenom EORTC QLQ-C30 skale).

Pokazatelji kliničke koristiSkala funkcionalnog statusa, odnosno pomoćna skala za glavu i vrat (PSS-HN) koja meri razumljivost govora, sposobnosti uzimanja hrane u javnosti, i normalnost ishrane, bile su značajno u korist TPF u poređenju sa PF.

Srednje vreme do pojave prvog pogoršanja WHO funkcionalnog statusa bilo je značajno duže u TPF grupi u poređenju sa PF grupom. Stanje inteziteta bola popravilo se u obe terapijske grupe ukazujući na odgovarajući način lečenja bola.

Indukciona hemioterepija nakon koje sledi hemioradioterapijom (TAX 324)Bezbednost i efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim skvamocelularnim karcinomom glave i vrata (SCCHN) procenjivani su u randomiziranoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze III (TAX 324). U ovoj studiji, 501 pacijent sa lokalno uznapredovalim SCCHN, funkcionalnog statusa 0 ili 1 prema WHO, bilo je randomizirano u jednu od dve terapijske grupe. U studiju su uključeni pacijenti sa tehnički neresektabilnim oboljenjem, pacijenti sa malom verovatnoćom za uspešan hirurški zahvat i pacijenti kod kojih se težilo očuvanju organa. Procena efikasnosti i bezbednosti isključivo se odnosila na preživljavanje što je bio i cilj studije, dok se na uspešnost očuvanja organa nije formalno odnosila. Pacijenti u docetaksel grupi dobijali su docetaksel (T) 75 mg/m² kao intravensku infuziju 1. dana, zatim cisplatin (P) 100 mg/m² kao intravensku infuziju tokom 30 minuta do 3 sata a nakon toga 5-FU (F) 1000 mg/m² na dan od 1. do 4. dana. Terapija se odvijala u 3 ciklusa, na svake 3 nedelje. Svi pacijenti kod kojih nije došlo do progresije bolesti dobijali su hemioradioterapiju (CRT) prema protokolu (TPF/CRT). Pacijenti u poredbenoj grupi dobijali su cisplatin (P) 100 mg/m² kao intravensku infuziju u trajanju od 30 minuta do 3 sata 1. dana, a nakon toga 5-FU (F) 1000 mg/m² na dan, kao kontinuiranu intravensku infuziju od 1. do 5. dana. Terapija se odvijala u 3 ciklusa, na svake 3 nedelje. Svi pacijenti kod kojih nije došlo do progresije bolesti dobijali su CRT prema protokolu (PF/CRT).

Pacijenti u obe terapijske grupe su, nakon indukcione hemioterapije, primali 7 nedelja CRT sa minimalnim intervalom od 3 nedelje i ne kasnije od 8 nedelja nakon započinjanja poslednjeg ciklusa (22. do 56. dan poslednjeg ciklusa). Tokom radioterapije, karbaplatin (PIK 1.5) je primenjivan jednom nedeljno kao jednočasovna intravenska infuzija u maksimalno 7 doza. Za zračenje je korišćena oprema visokog napona sa frakcionisanjem jednom dnevno (2 Gy dnevno, 5 dana nedeljno, tokom 7 nedelja, u ukupnoj dozi od 70-72 Gy). U bilo koje vreme nakon završetka CRT terapije može se uzeti u obzir operacija primarnog mesta tumora. Svi pacijenti koji su na terapiji koja uključuje docetaksel dobijali su profilaktički antibiotik. Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji, ukupno preživljavanje (OS), bilo je značajno duže (log-rank test, p=0.0058) u terapijskom režimu koji je uključivao docetaksel, u poređenju sa PF (srednje OS: 70.6 odnosno 30.1 mesec), sa smanjenjem rizika od mortaliteta od 30% u poređenju sa PF (stepen rizika HR= 0.70, 95% intervalom poverenja CI=0.54-0.90) sa ukupnim srednjim vremenom praćenja od 41.9 meseci. Sekundarni krajnji cilj, PFS, pokazao je smanjenje rizika od progresije ili smrti od 29% i poboljšanje u srednjem PFS od 22 meseca (35.5 meseci za TPF i 13.1 za PF). Ovo je takođe bilo statistički značajno sa HR od 0.71; 95% CI 0.56-0.90; log-rank p=0.004. Rezultati efikasnosti nalaze se u sledećoj tabeli:

Efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim SCCHN (Intent-To-Treat analiza).


39 od 42

Krajnji cilj studije Docetaksel + Cis +5-FUn=255

Cis + 5-FUn=246

Srednje vreme preživljavanja (meseci)(95% CI)Stepen rizika (95% CI)*p-vrednost

70.6

(49.0-NA)

30.1

(20.9-51.5)0.70

(0.54-0.90)0.0058

Srednji PFS (meseci)(95% CI)Stepen rizika (95% CI)**p-vrednost

35.5(19.3-NA)

13.1(10.6-20.2)

0.71(0.56-0.90)

0.004Najbolji ukupni odgovor (CR + PR) na hemioterapiju (%)(95% CI)***p-vrednost

71.8

(65.8-77.2)

64.2

(57.9-70.2)0.070

Najbolji ukupni odgovor (CR + PR) na terapiju tokom studije (hemioterapija +/-hemioradioterapija) (%)(95% CI)***p-vrednost

76.5

(70.8-81.5)

71.5

(65.5-77.1)0.209

Stepen rizika <1 daje prednost docetaksel + cisplatin + 5-FU*neprilagođeni log-rank **neprilagođeni log-rank test, nije prilagođen za višestruka poređenja***Hi-kvadrat test, nije prilagođen za višestruka poređenjaNA- nije primenljivo

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetika docetaksela procenjena je kod pacijenata sa karcinomom nakon primene 20-115 mg/m² u studijama faze I. Kinetički profil docetaksela ne zavisi od doze i u skladu je sa troprostornim farmakokinetičkim modelom sa poluvremenom faze α od 4 minuta, β od 36 minuta i γ od 11.1 sat. Kasna faza je, delom, posledica relativno sporog efluksa docetaksela iz perifernog prostora. Nakon primene doze od 100 mg/m² date kao 1-časovna infuzija dostignute su srednje maksimalne vrednosti u plazmi od 3.7 μg/ml, sa odgovarajućim PIK od 4.6 μg*h/ml. Srednja vrednost za ukupni telesni klirens i volumen distribucije u ravnotežnom stanju bila je 21 l/h/ m² odnosno 113 l. Interindividualno variranje u ukupnom telesnom klirensu bilo je oko 50%. Više od 95% docetaksela vezano je za proteine plazme.

Kod tri pacijenta sa karcinomom sprovedena je studija sa 14C-docetakselom. Docetaksel je eliminisan putem urina i fecesa nakon citohrom P450 posredovanog oksidativnog metabolizma tercijalne butilestarske grupe, u roku od 7 dana. Urin i stolica sadržali su 6% odnosno 75% primenjene radioaktivnosti. Oko 80% radioaktivnosti koja se pojavila u fecesu izlučeno je tokom prvih 48 sati u vidu jednog glavnog inaktivnog metabolita i tri manja inaktivna metabolizma i veoma malo u vidu neizmenjenog leka.

Populaciona farmakokinetička analiza sa docetakselom sprovedena je kod 577 pacijenata. farmakokinetički parametri procenjeni pomoću modela bili su vrlo slični parametrima procenjenim tokom studija faze I. Starost ili pol pacijenata ne utiču na farmakokinetiku docetaksela. Kod malog broja pacijenata (n=23), sa biohemijskim


40 od 42

rezultatima koji ukazuju na blago do umereno oštećenje funkcije jetre (AST, ALT ≥1.5 puta od normalnih vrednosti i alkalna fosfataza ≥2.5 puta od normalnih vrednosti), ukupni klirens bio je smanjen u proseku za 27% (videti odeljak 4.2). Klirens docetaksela nije bio izmenjen kod pacijenata sa blagim do umerenim zadržavanjem tečnosti i nema dostupnih podataka o pacijentima koji su imali izraženo zadržavanje tečnosti.

Kada se primenjuje u kombinaciji, docetaksel ne utiče na klirens doksorubicina i plazma vrednosti doksorubicinola (metabolit doksorubicina). Istovremena primena doksorubicina, docetaksela i ciklofosfamida nije uticala na njihovu farmakokinetiku.

Faza I studije procenjivala je efekte kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela i obrnuto i pokazano je da kapecitabin ne utiče na farmakokinetiku docetaksela (Cmax i PIK) i da docetaksel ne utiče na odgovarajući metabolit kapecitabina- 5'-DFUR.

Klirens docetaksela u kombinovanoj terapiji sa cisplatinom bio je sličan onom koji je zabeležen nakon monoterapije. Farmakokinetički profil cisplatina primenjenog ubrzo nakon infuzije docetaksela je sličan onom kada se cisplatin primenjuje sam.

Kombinovana primena docetaksela, cisplatina i 5-FU kod 12 pacijenata sa solidnim tumorom nije imala uticaj na farmakokinetiku svake supstance ponaosob.

Kod 42 pacijenta ispitivan je efekat prednizona na farmakokinetiku docetaksela primenjenog sa standardnom premedikacijom deksametazonom. Nije zabeležen efekat prednizona na farmakokinetiku docetaksela.

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Nije ispitan kancerogeni potencijal docetaksela.

Pokazano je da je docetaksel mutagen u in vitro mikronukleusnim testovima i testovima hromozomske aberacije u CHO-K1 ćelijama i u in vivo mikronikleusnom testu kod miševa. Međutim, ne indukuje mutagenost u Ames testu niti u analizi CHO/HGPRI genske mutacije. Ovi rezultati su u saglasnosti sa farmakološkom aktivnošću docetaksela.

Neželjeni efekti na testisima zabeleženim u studijama toksičnosti kod glodara, pokazuju da docetaksel može oštetiti fertilitet kod muškaraca.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Limunska kiselina, bezvodnaMakrogol 300Polisorbat 80Etanol 96%

6.2. Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

6.3. Rok upotrebe

2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: Lek upotrebiti odmah.


41 od 42

Dokazana je fizičko-hemijska stabilnost rastvora u periodu od 28 dana na temperaturi 2-8ºC sa ili bez zaštite od svetlosti. Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik.

Rok upotrebe nakon razblaženja: Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon razblaženja sa rastvorom 5% glukoze i 0,9% natrijum-hloridom (koncentracije 0,3 mg/ml i 0,74 mg/ml) u toku 4 h ako se čuva u frižideru (2-8ºC) zaštićeno od svetlosti i na temperaturi do 25ºC sa i bez zaštite od svetlosti. Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik.

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Lek čuvati na temperaturi do 25ºC. Bočicu čuvati u kartonskoj kutiji, radi zaštite od svetlosti.Ne čuvati u frižideru. Ne zamrzavati.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Bočica od bezbojnog stakla tip I, sa fluoriranim halobutil zatvaračem tip I, aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcem.

U kartonskoj kutiji se nalazi 1 staklena bočica sa 20 mg/2 ml ili 80 mg/8 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Inspekcija pre upotrebe lekaKao i kod svih parenteralnih preparata, lek Docetaxel Sandoz koncentrat za rastvor za infuziju treba pre upotrebe pregledati vizuelno u smislu prisustva precipitata i promene boje, a rastvori koji sadrže precipitat ne smeju se koristiti.

Priprema infuzionog rastvoraPre upotrebe mora se razblažiti.

Rastvor za infuziju mora se pripremiti sa 0.9% rastvorom natrijum-hlorida ili 5% rastvorom glukoze i primeniti kao intravenska infuzija.

Infuzioni rastvor mora se pripremiti najviše 4 sata pre primene.Potrebna zapremina leka može se direktno izvući iz bočice.Može biti potrebno više od jedne bočice radi primene potrebne doze kod pacijenta. Na osnovu potrebne doze leka izražene u mg, aseptički izvucite odgovarajuću zapreminu docetaksela koncentracije 10 mg/ml iz odgovarajućeg broja bočica koristeći graduisani špric sa iglom. Na primer, za dozu od 140 mg docetaksela potrebno je 14 ml koncentrata za rastvor za infuziju.Ubrizgajte potrebnu zapreminu leka u infuzionu kesu ili bocu od 250 ml u kojoj se nalazi 5% rastvor glukoze ili 0.9% rastvor natrijum-hlorida.Ako je potrebna doza veća od 200 mg docetaksela, koristite veću zapreminu infuzionog sredstva tako da se ne pređe koncentracija docetaksela veća od 0.74 mg/ml.Ručno pomešajte sadržaj infuzione kese ili boce polukružnim (ljuljajućim) pokretima.Infuzioni rastvor docetaksela treba iskoristiti u roku od 4 sata od pripreme i aseptički primeniti kao 1-časovnu infuziju na sobnoj temperaturi (< 25ºC) i pri uobičajenom osvetljenju.

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba odmah primeniti.

Ne preporučuje se kontakt koncentrata leka Docetaxel Sandoz sa plastificiranom PVC opremom ili sredstvom


42 od 42

koji se koriste za pripremu rastvora za infuziju. Da bi se smanjila izloženost pacijenta plastifikatoru DEPH (di-2-etilheksil ftalat), koji se može osloboditi iz PVC infuzione kese ili opreme, finalni rastvor za infuziju leka Docetaxel Sandoz treba čuvati u bocama (staklo, polipropilen) ili plastičnim kesama (polipropilen, poliolefin) i primeniti pomoću opreme sa polietilenskom linijom.

pH i osmolarnost rekonstituisanog rastvora0.3 mg/ml u 5% Glukozi; pH ≈ 3.6; 517 mOsm/kg0.74 mg/ml u 0.9% NaCl; pH ≈ 3.3-3.6; 849 mOsm/kg

Smernice za bezbedno rukovanje antineoplasticimaTrudnice ne smeju rukovati citotoksičnim lekovima. Obučene osobe bi trebale da rastvore lek. Rastvaranje citostatika se mora sprovoditi u posebno opremljenim prostorijama. Radnu površinu treba prekriti plastičnim absorbent papirom za jednokratnu upotrebu.Potrebno je nositi odgovarajuće zaštitne rukavice, maske i odeću. Potreban je oprez kako bi se izbegao slučajni kontakt leka sa kožom ili mukoznim membranama; zahvaćeno oblast temeljno oprati sapunom i vodom. Ako slučajno dođe do kontaminacije očiju, potrebno ih je odmah temeljno oprati vodom.Preporučuje se primena Luer-lock podešavanja na svim špricevima i postavljanje velike šuplje igle kako bi se smanjio pritisak i moguće formiranje aerosola. Kasnije se takođe može smanjiti primenom ventilne igle.Neupotrebljeni sadržaj leka (rastvora) treba odbaciti u skladu sa važećim propisima. Potrebno je sprovesti odgovarajuće mere i oprez pri odlaganju materijala koji je korišćen za rastvaranje leka Docetaxel Sandoz. Neiskorišćeni lek ili kontaminirani materijal treba odložiti u kesu za odlaganje visoko-rizičnog otpada. Oštre predmete (igle, špriceve, bočice, i dr.) treba odložiti u odgovarajući kontejner od čvrstog materijala. Osoblje koje sakuplja i odlaže ovaj otpad mora biti svesna prisutnog rizika. Neupotrebljeni lek ili odbačeni materijal mora biti odložen u skladu sa standardnim procedurama koje se odnose na citotoksične lekove. Ovaj lek je za jednokratnu upotrebu.Lek Docetaxel Sandoz je samo za intravensku primenu.

7. NOSILAC DOZVOLE

Predstavništvo Sandoz Pharmaceuticals d.d. BeogradKneginje Zorke 2, Beograd, Srbija

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

Docetaxel Sandoz, 20 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju: 515-01-4213-10-001Docetaxel Sandoz, 80 mg/8 ml, koncentrat za rastvor za infuziju: 515-01-4214-10-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

27.07.2011.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj 2011.

uputstvo za pacijenta...kao i da li vam je očuvana funkcija jetre kako biste mogli da dobijate lek...

Documents