UNIVERSITEDEGENEVE

TRAVAILDEMONOGRAPHIEDUBACHELORDEBIOLOGIE

Lesparasitesdelamalariamanipulent-ilslesmoustiquesvecteurs?

ParChristelRAVERA

(Août2018)

DIRECTEURDUTRAVAILProfesseurLanganeyDept.degénétiqueetd’évolutionUnitéd’Anthropologie

Tabledesmatières

Résumé:............................................................................................................................................................2

Introduction:..................................................................................................................................................3

Généralitéssurlamalaria:........................................................................................................................4Lesparasitesdelamalaria:...................................................................................................................................4Lesmoustiquesvecteurs:.......................................................................................................................................4Lecycledevieduparasite:....................................................................................................................................5Leterme“manipulation“:........................................................................................................................................6

Leschangementsdecomportementobservéschezlesmoustiquesinfectés:..........................8Deschangementsdépendantdustadedéveloppementalduparasite:..................................................8Augmentationdunombreetdeladuréedespiqûresetaugmentationdunombredepersonnespiquées:......................................................................................................................................................................10Augmentationdel’attractionpourlessourcesdenectar:........................................................................11Augmentationdel’attraction:.............................................................................................................................11Augmentationdelamortalitéetbaissedelafécondité:............................................................................13

Hypothèsesalternativesàlamanipulation:......................................................................................14L’âgedesmoustiques:............................................................................................................................................14Agressivitéintrinsèquevariableentrelesmoustiques:............................................................................15Adaptationetcoévolution:...................................................................................................................................15Réactionimmunitaire:...........................................................................................................................................16

Commentluttercontrelamalariaenprenantencompteleschangementsdecomportementdesvecteurs?..................................................................................................................17

Leslacunes,lesétudesàmenerdanslefutur:..................................................................................19Lelienentrelaprésencedeparasitesetlesmodificationscomportementales:...............................19Fertilitéetprisedesang:......................................................................................................................................20Lechoixdel’hôteapproprié:...............................................................................................................................21Lesautresétudesmanquantes:..........................................................................................................................22

Conclusion:....................................................................................................................................................23

Bibliographie:...............................................................................................................................................25

Résumé:Deschangementsdecomportementchezlesmoustiquesinfectésparlesparasitesdelamalariaontétéobservés.Cesdernierschangeraientleurfaçondepiquerleurshôtesenfonctiondu stadededéveloppementduparasite. Ils semontrentmoinspersistants etpiquentmoinslorsqueleparasiteestaustadepré-infectieuxalorsquelafréquencedespiqûres augmente lorsque le parasite est au stade infectieux (soit transmissible). Lenombre d’hôtes est plus élevé, l’attraction pour les hôtes est augmentée et les hôtesinfectés sont eux-mêmes plus attirants pour le vecteur. Ces modificationscomportementales,ainsiqued’autresquiserontdétailléesdanscetravail,augmententlatransmissiondelamaladie.Lathéoriedelamanipulationduvecteurparleparasiteadoncétéavancée.Maistousnes’accordentsurcettehypothèseetdesétudesconcluentqueleseffetsobservésnesontpasuniverselsouencorequ’ilsdépendentdelaréactionimmunitaire et ne sont donc pas spécifiques au parasite. Combler les lacunes etcomprendrecesmodificationsetleurscausesontunegrandeimportancepourunelutteefficacecontrelepaludisme.

Introduction:Même s’il est difficile d’estimer leur nombre, la proportion d’espèces parasitairesreprésenterait lamoitié des espèces connues. Les principalesmaladies tropicales nonmaîtrisées les plus répandues sont dues à des parasites et l’un des exemples les plusconnusestceluidupaludisme1.Alafindu19èmesiècle,AlfonseLevaranfutlepremieràobserverdesparasitesdanslesangd’unepersonneatteintedecettemaladieetquelquesannéesplustard, lemoustiqueavaitétéidentifiécommeétantsonvecteur2.Encoreen2016, lenombrededécèsdûaupaludismeétaitestiméà445mille, avecenviron216millions de personnes atteintes. Même si certaines régions du monde observent unebaissedel’incidenceetdesdécèsparrapportà2010,commeenAfriqueouenAsieparexemple,larégiondelaméditerranéeorientaleconservelesmêmestaux3.Malgré le lourd impact du paludisme, certaines questions essentielles à lacompréhensiondecettemaladieetdesatransmissionrestentencoreouvertes.Dèslesannées1980,desétudesontrelevésdeschangementsdecomportementchezlesmoustiques infectés par les parasites de la malaria. Comme nous le verrons dans cetravail,ceschangementsfavorisentcertainementlatransmissiondelamaladie.Lapistedelamanipulationadoncrapidementétéavancée,faisantdelamalariaunexempledestratégie parasitaire. Cependant le terme de “manipulation“ est assez ambigu: s’il nes’agitpasd’attribuerunevolontéauxparasites,ilfaudraitqueleschangementsobservéschezleshôtessoientspécifiques.Ord’autresétudessontvenuscontredirecespremièresen attestant qu’il ne s’agit pas de manipulation mais d’effets secondaires liés à uneinfectionquelconque.Après une partie explicative sur le paludisme, les moustiques vecteurs et le cycleparasitaire, les preuves apportées par différentes études sur les changements decomportement chez le moustique seront détaillées. J’expliquerai ensuite les théoriesalternativesàlamanipulationetmettraienavantl’importancedemieuxcomprendrelesmécanismes de cette interaction entre hôte et parasite afin d’établir une lutteappropriée contre lepaludisme.Enfin, les lacunes et les études àmenerdans le futurprécèderontlaconclusionsurcettequestiondelamanipulation.

1JeanMariaux,«Parasitologiegénéraleetsystématique»[notesfourniesdanslecours:CoursParasito2018Distr1],UniversitédeGenève,Genève,25février2018,p.10.2CDC-CentersforDiseaseControlandPrevention,«CDC-Malaria-AboutMalaria-History»,19décembre2017,https://www.cdc.gov/malaria/about/history/.3«OMS|Pointsessentiels:Rapportsurlepaludismedanslemonde2017»,consultéle6mars2018,http://www.who.int/malaria/media/world-malaria-report-2017/fr/#Chiffressurl%E2%80%99%C3%A9volutiondupaludismeauniveaur%C3%A9gionaletmondial.

Généralitéssurlamalaria:

Lesparasitesdelamalaria:LamalariaestcauséeparunparasiteunicellulaireduphylumApicomplexaquivitdanslesérythrocytesdesonhôte.Chezleshumains,plusieursPlasmodiumsontresponsablesdecettemaladie:P.falciparum,P.vivax,P.malariae,P.ovaleetP.knowlesi.Malgré son appellation, P. malariae n’est pas la plus grande menace. En effet, P.falciparumsuivitparP.vivaxsontlesdeuxparasiteslesplusfréquents.Tous ces Plasmodium sont transmis par des arthropodes vecteurs et ont pour hôtedéfinitif un vertébré. Il est importantde savoir quedenombreuses autres espècesdePlasmodiumexistentchezd’autresanimauxmaiscesparasitesétanttrèsspécifiques,lerisquedetransmissionentrelesdifférentshôtesesttrèslimité.Ceciestunavantagedupointdevueépidémiquecarsilamaladieestéradiquéedansunezone,lerisquedere-contaminationdueauxanimauxmaladesest très faible.P.knowlesi représente leseulrisquecarilparasitelesgrandsprimatesetparfoisleshumains4.

Lesmoustiquesvecteurs:LesvecteursdelamalariasontdesarthropodesetceuxquitransmettentlamalariaauxhumainssontdesmoustiquesdugenreAnopheles.Denombreusesespècesd’Anophelesexistent dans différentes régions du monde. Les femelles sont responsables de latransmission car elles se nourrissent de sang. Les repas sanguins leur permettent defairedesœufs.Lesmâlesetlesfemellessenourrissentsinondenectar5.Desfacteursenvironnementauxsontimportantsàlareproductiondecesmoustiquesetàleursurvieetdoncàcelleduparasitequ’ilsportent.Leslarvesgrandissentdansl’eaustagnanteparexempleetunetempératureminimaled’environ16°Cestrequisepourlasurviedesadultes6.LesmoustiquesAnophelessereconnaissentassezaisémentpar leurpostureaurepos,oùl’extrémitépostérieuredeleurabdomenestrelevée.Les insecticides ont été largement utilisés afin de réduire la population d’Anophelesmais ont induit des résistances chez ces moustiques qui sont désormais difficile àéradiquer.Les femellesvectricesde lamalariane semblentdepremierabordpasdésavantagéesparleparasite,oudumoinspascommelesontleshumains.Pourtantdeschangementsdemortalité,deféconditéouencoredeschangementsdecomportementsontobservésetserontdiscutésplusloindanscetravail.

4JeanMariaux,«Parasitologiegénéraleetsystématique»[notesfourniesdanslecours:CoursParasito2018Distr4],UniversitédeGenève,Genève,8avril2018,p.6.5CDC-CentersforDiseaseControlandPrevention,«CDC-Malaria-AboutMalaria-Biology-Mosquitoes-AnophelesMosquitoes»,28mars2017,https://www.cdc.gov/malaria/about/biology/mosquitoes/index.html.6JeanMariaux,«Parasitologiegénéraleetsystématique»[notesfourniesdanslecours:CoursParasito2018Distr4],UniversitédeGenève,Genève,8avril2018,p.19.

Lecycledevieduparasite:LecycledesparasitesPlasmodiumestcomplexeetilexistedespetitesvariationsentrelesdifférentesespèces.Jevaisprésenterlecycledemanièreglobaleafind’introduireunvocabulairespécifiquenécessaireàlacompréhensiondurestedemontravailetdemessources.Lemoustiquevecteurpique l’hôtedéfinitifafindeprendreunrepassanguin, injectantenmêmetempsleparasite.Ceciconstituelapremièreétapedececycle.Acetinstant,lesparasites sont appelés sporozoïtes. Il s’agit de la forme infectieuse. Les sporozoïtesmigrentverslefoieoùilsrentrentdansleshépatocytes.Ilss’ymultiplientparmitoseetforment des schizontes contenant de nombreux mérozoïtes. Lorsque ces schizonteséclatent,lesmérozoïtesrejoignentlesang.Certainsschizontesrestentdanslescellulesdu foie et sont appelés hypnozoïtes. Cette forme peut rester longtemps dormante etcauserleretourdessymptômes(maisleshypnozoïtessontprésentschezP.ovaleetP.vivaxuniquement).L’étapesuivantesedérouledanslesérythrocytesoùplusieurscyclesdemultiplicationsontlieu:lesmérozoïtesrentrentdanslesglobulesrouges,deviennentdestrophozoïtes,grossissentetsedéveloppentenschizontesdontlarupturelibèredesmérozoïtes.Pendantcetteétape,lenombredeparasitesaugmentefortement.Certainstrophozoïtessetransformentengamétocytes.Lesgamétocytessontlaformequipeutêtretransmiseàunnouveaumoustiquevecteur.Lemoustiquepiquel’hôteinfectéetprélèvelesgamétocytes.Cesderniersseretrouventdansl’estomacduvecteuroùilsdonnentdesgamètesmâlesetfemellesparméiose.Lesgamètesdonnentdeszygotesnommésookinètes,quitraversentl’intestinets’yfixeparl’extérieursousformedekystesremplisdesporozoïtes.Enfin, les sporozoïtes rejoignent les glandes salivairesdumoustiqueoù ils acquièrentleur caractère infectieux. Ce moustique, en piquant un nouvel hôte, recommence lecycle7,8.Ce cycle complexe peut être résumé en trois étapes clés: le stade hépatique avec laproductiondemérozoïtes,lestadeerythrocytiqueaveclamultiplicationetlaconversiond’unepartiedesparasitesengamétocyteset lestadedans lemoustiquepermettant laproduction et la localisation de sporozoïtes infectieux dans les glandes salivaires del’arthropode(voirimage1).

7Prevention,«CDC-Malaria-AboutMalaria-History».8ValérieSoulardetal.,«PlasmodiumfalciparumfulllifecycleandPlasmodiumovaleliverstagesinhumanizedmice»,NatureCommunications6(24juillet2015),https://doi.org/10.1038/ncomms8690.

Image 1: CDC, Malaria life cycle [image en ligne], vu le 27 juillet 2018, repéré àhttps://www.cdc.gov/malaria/about/biology/index.html

Leterme“manipulation“:La manipulation, d’un hôte par un parasite, est un terme utilisé en biologie ducomportement, enparasitologieouenécologieparexemple. Il estparfois controversécarilsembleinduireunevolontédel’animald’induireunchangementdecomportementchezsonhôte.Or,ilestdifficiled’attribuerunevolontéàunanimaljustesousprétextequ’unedesesactionsinduitunrésultatfavorablepourlui.Par exemple, une araignée que l’on interrompt pendant qu’elle tisse sa toile va larecommenceràzéro.Ellen’apasdereprésentationdeceàquoilatoiledoitressembleretn’adoncpaslavolontédelaformerd’unecertainemanière.EllesaituniquementfaireunetoiledeAàZmaisnepeutcontinuerunetoileinachevée.Mêmesiledébatpeutavoirlieupourdesespècesplusprochesdenosfacultésmentales,dans le cadre de la parasitologie, les parasites sont surtout des protozoaires, deshelminthesoudesarthropodesauxquelsilestdifficiled’attribuerdetellescapacités.

La manipulation par un parasite est donc un terme plus général indiquant que leparasitechangelecomportementdesonhôteetquecechangementinduitunavantagepourlasurvie, lareproductionoulatransmissionduparasitesansinclureunevolontéde ce dernier. Pour que ce changement de comportement soit considéré commeadaptatif, il doit être complexe, conserver la fonction, apparaître si possible dans deslignagesdifférents(pasforcémentlemécanismemaislephénotype)etdoitmontreruneaugmentationdufitnessdel’hôteouduparasite9.Unexempleconnuetavéréestceluidesfourmisqui,unefoisparasitéeparletrématodeDicrocoelium dentriticum, ont leurs mandibules qui se bloquent. Les mandibules seretrouvent ainsi fixées aux herbes à l’heure où les hôtes définitifs, les herbivores,broutentetdonc lesconsomment10.Danscecasonparledemanipulationcarceteffetestspécifiqueauparasiteet luipermetdecomplétersoncycle,mêmesicederniern’apas“voulu“mettreenplaceunmécanismesicomplexe.Ainsi,montravailaborderalaquestiondelamanipulationdumoustiquevecteurparleparasitedelamalariaquiestencoreaujourd’huidiscutée.

9RobertPoulin,«“Adaptive”changesinthebehaviourofparasitizedanimals:Acriticalreview»,InternationalJournalforParasitology25,no12(1décembre1995):1371‑83,https://doi.org/10.1016/0020-7519(95)00100-X.10DanielMartín-Vegaetal.,«3DVirtualHistologyattheHost/ParasiteInterface:VisualisationoftheMasterManipulator,DicrocoeliumDendriticum,intheBrainofItsAntHost»,ScientificReports8,no1(5juin2018):8587,https://doi.org/10.1038/s41598-018-26977-2.

Les changements de comportement observés chez lesmoustiquesinfectés:Des différences entre les moustiques infectés et les moustiques non-infectés ont étérelevéesdansdenombreusesétudes.Ces changementsne sontpas forcémentd’ordrecomportemental mais peuvent toucher par exemple l’expression différentielle decertainsgènesoulaproportiondecertainesprotéinesdanslesglandessalivairesoutoutautre changement métabolique. Tous ces sujets sont très intéressants et sontcertainement liés à celui que je vais traiter dans ce travail, soit les changements decomportement.Les articles que je vais citer dans cette partie ne défendent pas tous la théorie de lamanipulation mais relèvent des changements dans le comportement des moustiquesinfectés. Ces mêmes observations sont ensuite utilisées par certains pour mettre enavantl’hypothèsed’unemanipulationparleparasitealorsqued’autreschoisissentdesexplicationsalternativesquej’expliqueraidanslaprochainepartie.

Deschangementsdépendantdustadedéveloppementalduparasite:Pour commencer, les changements de comportement observés dans plusieurs étudessemblent dépendre du stade de développement du parasite. En effet, certainscomportementspeuventavoiruneinfluencesurlasurviedumoustiquevecteur,commepar exemple le fait de piquer pour prendre un repas sanguin. L’humain, ou l’hôte engénéral,quise faitpiquersedéfend,cequipeutentrainer lamortduvecteur. Ilseraitdoncdansl’intérêtduparasitedelimiterlesactionsquiengendreraientlamortdesonvecteuretcelasurtouts’iln’estpasencoreassezdéveloppépourêtreinfectieux.L’étudemenéeparCator,Lynch,ThomasetReadexpliquecommentlatransmissionestaugmentée lorsque la mort du vecteur est limitée pendant le développement de sonparasite et lorsque le nombre de piqûres augmente une fois le vecteur devenuinfectieux11 . Pendant la phase appelée “pré-infectieuse“, le moustique aurait uneattractionmoindre pour l’hôte définitif du parasite. Cette phase correspond au stadeoocystechezleparasite.Tandisquelorsdelaphaseinfectieuse,oùleparasiteestsousformedesporozoïtes, lestentativesdeprisedesangaugmenteraient.Desmodèlesontétéutilisésdanscetteétudeafindedéterminerlesvariationsdanslesforcesd’infection.Lemodèlehypothétiqueoùtoutes les femelles infectéesnesenourrissentpasdesangaustadepré-infectieuxduparasitedonnaituneaugmentationdeseptfoisdanslaforceinfectieuse.Enrajoutantunecontraintesupplémentaire,soitlefaitquelamortalitédela

11LaurenJ.Catoretal.,«Alterationsinmosquitobehaviourbymalariaparasites:potentialimpactonforceofinfection»,Malariajournal13,no1(2014):164.

femelleest indépendantedunombredepiqûres, la forced’infectionétait renforcéedecinqfois,donnantautotaluneaugmentationdetrente-cinqfois12.Une autre étude s’est penchée sur les changements liés au stade développemental duparasite.Elledécritégalementcommentleseulmoyend’augmenterlatransmissionaustade pré-infectieux est de favoriser la survie du vecteur. Les femelles contenant desparasitessousformesd’oocystesauraientunseuildesatiétéplusbasetauraientmoinstendance à retourner vers de nouveaux hôtes, alors que celles qui contenaient dessporozoïtesavaientunseuildesatiétéplusélevé,augmentant lenombredepiqûres13.Cette étude affirme qu’il s’agit de manipulation et décrit comme claires les raisonsévolutives qui favoriseraient ce genre de changement en fonction du stade dedéveloppement. Au stade sporozoïte, les intérêts du parasite et ceux du vecteur sontinverses. Pour le parasite, une augmentation des piqûres améliore la transmission,tandis que le moustique doit survivre après les repas sanguins quelques jours pourpondre ses œufs et donc assurer sa descendance. Pourtant les observations de cetteétude dénotent une augmentation des piqûres au stade infectieux, allant contre lesintérêtsduvecteuretpoussantlesauteursàfavoriserlapistedelamanipulation14.Une review écrite par Schwartz et Koella résume bien la manière dont lescomportements changent suivant le stade développemental du parasite. Au stadeoocyste, le parasite diminuerait la persistance pour le nourrissagemais également laféconditédumoustique.Laféconditérequiertdesressourcesquipeuventêtreutiliséesautrement lorsqu’elle est diminuée. A ce stade, les intérêts dumoustique et ceux duparasite ne sont pas les mêmes. De plus, les comportements changent au stadesporozoïte. Ces deux faits poussent ces auteurs à privilégier la théorie de lamanipulation15.Les changements de comportements comme celui de la persistance pendant lenourrissage sanguin ne seraient donc pas bénéfiques à tous les stadesdéveloppementauxduparasite16.Les paragraphes suivants vont détailler des changements de comportement plusprécisément,avecparfoisunlienaveclestadedéveloppementalduparasite.

12Catoretal.13JacobC.Koella,LindaRieu,etRichardE.L.Paul,«Stage-SpecificManipulationofaMosquito’sHost-SeekingBehaviorbytheMalariaParasitePlasmodiumGallinaceum»,BehavioralEcology13,no6(1novembre2002):816‑20,https://doi.org/10.1093/beheco/13.6.816.14Koella,Rieu,etPaul.15AlexSchwartzetJacobC.Koella,«Trade-offs,conflictsofinterestandmanipulationinPlasmodium–mosquitointeractions»,TrendsinParasitology17,no4(1avril2001):189‑94,https://doi.org/10.1016/S1471-4922(00)01945-0.16R.A.Anderson,J.C.Koella,etH.Hurd,«TheEffectofPlasmodiumYoeliiNigeriensisInfectionontheFeedingPersistenceofAnophelesStephensiListonthroughouttheSporogonicCycle.,TheEffectofPlasmodiumYoeliiNigeriensisInfectionontheFeedingPersistenceofAnophelesStephensiListonthroughouttheSporogonicCycle.»,ProceedingsoftheRoyalSocietyB:BiologicalSciences,ProceedingsoftheRoyalSocietyB:BiologicalSciences266,266,no1430,1430(7septembre1999):1729,1729‑33,https://doi.org/10.1098/rspb.1999.0839,10.1098/rspb.1999.0839.

Augmentationdunombreetde laduréedespiqûresetaugmentationdunombredepersonnespiquées:Lesmoustiquesinfectéspiqueraientplussouventoupluslongtempsquelesmoustiquesquine le sontpas.L’étudedeRossignoletal.,1983,expliqueque les sporozoïtes sontcontenusdanslesglandessalivairesdumoustiqueetquelasaliveestfaitedenombreuxcomposantspermettantd’empêcherlacoagulationetdelocaliserlesvaisseauxsanguinsparexemple.Unestratégielogiquepourunparasitecontenudanslesglandessalivairesseraitdelesaltérerdansunsensfavorisantlatransmission.Unediminutionduvolumeseraitcontreproductivecarcelalimiteraitlaquantitédesporozoïtestransmismaisunchangement de sa fonction pourrait être avantageux pour le parasite. En affectant laqualité du produit salivaire, la présence du parasite diminue la capacité du vecteur àlocaliserunvaisseausanguin.Letempsdepiqûres’estd’ailleursvuaugmenterchezlesmoustiques infectésdanscetteétude.Lecomposantclépermettant la fluidificationdusangdel’hôteetpermettantunmeilleurprélèvementparlemoustiqueestl’apyrase.Ilse trouve que l’activité de l’apyrase est diminuée chez les moustiques infectés, quipassentplusdetempsàsonderàcausedel’agrégationdesplaquettes17.Leseuilaprès lequel lemoustiquecessedeprendredusangseraitplusélevéchez lesmoustiques infectés par des sporozoïtes. La fréquence de piqûres augmente car lesmoustiquesdoiventpiquerplusdefoispourêtrerassasiés18.Si,enconditionsexpérimentales,avecdesproiesinertes,letempsdepiqûreaugmente,danslanaturelerésultatseraitplutôtuneaugmentationdunombred’hôtes19.Leshôtessedéfendant,lemoustiqueseraitobligédechangerd’hôtespouravoirunrepassanguincomplet puisque la baisse de qualité de sa salive ne lui permet pas de prendre unequantitédesangsuffisantesurlepremierhôte.Selonunautrearticle,cenombreélevéderepasinterrompuengendreraituneaugmentationdunombred’hôtespiquésetdoncamélioreraitlatransmission20.Austadesporozoïte,leparasiteaplusd’intérêtàcequelemoustiquepiquepluscarcelaengendreuneaugmentationdelatransmission,maislesintérêtsduvecteursnesontpasforcémentlesmêmes.Cedernierdoitprendredesrepassanguinsmaissaprioritérestesasurvie.Lefaitquel’unmettel’accentsurlapiqûreetl’autresurlasurviesejustifiede

17P.A.Rossignol,J.M.Ribeiro,etA.Spielman,«IncreasedIntradermalProbingTimeinSporozoite-InfectedMosquitoes»,TheAmericanJournalofTropicalMedicineandHygiene33,no1(janvier1984):17‑20.18JCKoella,FLSørensen,etRAAnderson,«Themalariaparasite,Plasmodiumfalciparum,increasesthefrequencyofmultiplefeedingofitsmosquitovector,Anophelesgambiae.»,ProceedingsoftheRoyalSocietyB:BiologicalSciences265,no1398(7mai1998):763‑68.19WakoliWekesa,RobertCopeland,etReubenMwangi,«EffectofPlasmodiumFalciparumonBloodFeedingBehaviorofNaturallyInfectedAnophelesMosquitoesinWesternKenya»,TheAmericanjournaloftropicalmedicineandhygiene47(1novembre1992):484‑88,https://doi.org/10.4269/ajtmh.1992.47.484.20P.A.Rossignol,J.M.Ribeiro,etA.Spielman,«IncreasedBitingRateandReducedFertilityinSporozoite-InfectedMosquitoes»,TheAmericanJournalofTropicalMedicineandHygiene35,no2(mars1986):277‑79.

deuxmanières. La transmission augmente proportionnellement plus à chaque piqûreque la fécondité et elle se fait instantanément tandis que le moustique doit survivrequelques jours après le repas sanguin pour faire sa progéniture21. Le fait que lemoustique adopte un comportement non optimal en piquant frénétiquement ne peutêtrequelesigned’unemanipulationselonSchwartzetKoella22.

Augmentationdel’attractionpourlessourcesdenectar:Lesmoustiquesfemellessenourrissentdesangafindeproduiredesœufs.Maistouslesmoustiques,mâlesetfemelles,ontpouralimentationdebaselenectardesfleurs.DansuneétudemenéeparNyasembeetal.,2014, les changementsdecomportement liésàl’attractionaunectaretàlaquantitédesucreprélevéontétéétudiés.Uneaugmentationde l’attraction pour les plantes de 30% et 24% pour les moustiques contenant leparasite au stade oocyste et sporozoïte respectivement a été observée. Uneaugmentationpour le prélèvementdenectar a également été observéepour cesdeuxstades.Maislaquantitédesucreprélevéen’apasétélamême.Sielleaaugmentéchezlesmoustiques infectés par les oocystes, elle a diminué chez lesmoustiques avec desparasitesaustadesporozoïte.Selonlesauteursdecetarticle,lapressionsélectiveapufavoriserlaprisedesucreaustadeoocystecarellepermetderéduirelesprisesdesangsurdeshôtesetdoncderéduirelamortalitéquiestassociée,aumomentoùleparasiten’est pas transmissible. La baisse au stade sporozoïtique pourrait être un effetsecondairedelabaissed’activitédel’apyraseoud’unealtérationdusystèmeolfactif23.

Augmentationdel’attraction:Deux changements de comportement liés à l’attirance pour les hôtes ont étéexpérimentés: les hôtes infectés seraient plus attirants pour les moustiques et lesmoustiquesinfectésseraientplusattirésparleshôtes.Pour commencer, les moustiques infectés seraient plus attirés par les hôtes, soit leshumains dans le cas de l’étude de C. Smallegange et al., menée sur le parasite P.falciparumet le vecteurAn. gambie24.Eneffet, lesvecteurs infectés seraient trois foisplusattirésparl’odeurhumainequelesnon-infectésetceciaétémesuréencalculantlenombremoyendefoisquelesmoustiquesseposaientsurunematriceavecuneodeurhumaine.Deschangementssous-jacentsdanslesystèmeolfactif,plusprécisémentdanslesprotéinesOBP(Odorantbindingprotein)ouOR/IR(olfactory/ionotropicreceptors)ontétémisencausedanscettemêmeétude.21SchwartzetKoella,«Trade-offs,conflictsofinterestandmanipulationinPlasmodium–mosquitointeractions».22SchwartzetKoella.23VincentO.Nyasembeetal.,«PlasmodiumFalciparumInfectionIncreasesAnophelesGambiaeAttractiontoNectarSourcesandSugarUptake»,CurrentBiology24,no2(20janvier2014):217‑21,https://doi.org/10.1016/j.cub.2013.12.022.24RenateC.Smallegangeetal.,«MalariaInfectedMosquitoesExpressEnhancedAttractiontoHumanOdor»,PLoSONE8,no5(15mai2013),https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063602.

Un autre point intéressant est l’attirance des moustiques pour les hôtes infectés. Eneffet, jusque-là les changements de comportement permettant la transmission duvecteur vers les hôtes définitifs ont été abordés. Ici, il s’agit de la retransmission del’hôte vers le vecteur afin de poursuivre le cycle de vie du parasite. Le parasite doitpasser chez les deux hôtes, le définitif et le vecteur, pour compléter son cycle; parconséquent, lesdeux typesde transmission sont importants. Si leshôtes infectés sontplus attirants pour les moustiques (infectés ou non), ils se feront plus piquer, lesgamétocytesseronttransmisetl’infectionsepropagera.Leprincipalproblème rencontréparLacroix et al., 2005, lorsd’uneétudeportant surl’augmentation de l’attraction pour les humains infectés, est que chaque personne estinitialementplusoumoinsattirantepourlesmoustiques25.L’odeur, latempératureducorps ou encore la transpiration font qu’un individu aura une certaine propension àattirer lesmoustiques.Ainsi il leur fallaitdéterminersi lespersonnes infectéesétaientplusattirantesàcausedel’infectionous’ils’agissaitd’uneforteattractioninitialequilesavaitexposéesàêtreinfectées.Pouréliminercettevariableintrinsèque,ilsontregardél’attractiondesmoustiquespourdesenfantsinfectésounon,puisilslesonttraitésafinde retirer les parasites et ils ont testé à nouveau ces mêmes enfants. Si les enfantsinitialement atteints puis traités étaient toujours plus attirants que les autres, l’effetauraitétéattribuéàuneconditionintrinsèquemaiscelan’apasétélecas.Cesenfantstraitésontmêmeplutôtrepoussélesmoustiques,peut-êtreàcausedeleuranémieliéeàlamaladie.Cetteétudeaétéplusloinencomparantlesenfantsquiavaientdesparasitesau stade sexuel aux enfants avec des parasites de stade asexuel. Les moustiquesprélevantlesgamétocytesdusangdeshumains,lesstadesnonsexuelsneserventpasàla transmission. Leurs résultats ontmontré que les parasites sont plus attirés par leshumainsporteurs deparasites sous formede gamétocytes alors que les humainsnoninfectésouinfectésavecdesstadesnontransmissiblessesontmontrésmoinsattirants.Des résultats similaires ont été obtenus dans une étude plus récente26. Une catégoriesupplémentaire avait été ajoutée afin de faire la différence entre les parasitesmicroscopiques et les parasites submicroscopiques présents chez les personnes del’étude.Cesderniersnes’étaientpasmontrésaussiattirantsquelesmicroscopiques.Lathéoriedelamanipulationduvecteurparleparasiteaétéchoisiedanscetteétude,oùlechangement d’attraction a été interprété comme un signal émis au moustique afind’améliorerlatransmission.

25RenaudLacroixetal.,«MalariaInfectionIncreasesAttractivenessofHumanstoMosquitoes»,PLOSBiology3,no9(9août2005):e298,https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0030298.26AnnetteO.Busulaetal.,«GametocytemiaandAttractivenessofPlasmodiumFalciparum–InfectedKenyanChildrentoAnophelesGambiaeMosquitoes»,TheJournalofInfectiousDiseases216,no3(1août2017):291‑95,https://doi.org/10.1093/infdis/jix214.

L’attirancedesmoustiquespourleshôtesinfectésseraitdueàlasécrétiondeterpènespar lesparasites.Cescomposésvolatilessontprochesdeceuxdesplantesquiattirentlesmoustiquesenrecherchedenectar27.Une autre hypothèse a été testée en 200428. Il s’agissait de savoir si les moustiquesatteintsévitaientleshôteségalementatteints,limitantainsilasurinfection.Enfait,cetteétudeaconfirméquelaprésenceduparasitechezlevecteuroul’hôtedéfinitifrenforçaitlaprobabilitéderencontreavecl’autre.Commeexpliquéprécédemment,lesmoustiquesatteints avaient plus tendance à piquer et piquaient même plus les proies infectées.Comme je le détaillerai dans le paragraphe suivant, les moustiques infectés ont unemortalité plus élevée et une fécondité réduite. Une surinfection semble doncdésavantageuse pour le moustique. La sélection naturelle semble pourtant avoirmaintenuceschangementsdecomportementquisontenfaveurdelatransmission29.

Augmentationdelamortalitéetbaissedelafécondité:L’augmentationdelamortalitéchezlesmoustiquesinfectésdécouledeleurtendanceàpiquer plus longtemps et fréquemment un nombre plus élevé de personnes. Chaquetentativedepiqûreestunrisqueetlestrajetsentreleshôtesreprésententégalementunrisquedemortpourlevecteur30.Lesparasitesengénéraln’ontpasintérêtàcequeleurhôteoùleurvecteurnemeurt.Ilsembledoncquecettemortalitéaugmentéesoitcontre-intuitive, pourtant il s’agit d’un compromis. Les changements de comportement quiengendrentdesrisquedemortsontlesmêmesqueceuxquipermettentunemeilleuretransmission31.Lorsd’uneétude32,lessporozoïtesdePlasmodiumfalciparumontaugmentéde37,5%laprobabilité que les vecteurs, An. gambie, meurent pendant la période de nourrissagenocturne.Lapressionévolutivestabilisecetteinteractionavec,selonlathéoriedelamanipulation,leparasitequine “manipule“pas autant le vecteurque cequ’il pourrait (pournepasengendrer une trop forte mortalité par exemple) et le vecteur qui “accepte“ ces

27MeganKellyetal.,«MalariaParasitesProduceVolatileMosquitoAttractants»,MBio6,no2(5janvier2015):e00235-15,https://doi.org/10.1128/mBio.00235-15.28HeatherM.FergusonetAndrewF.Read,«MosquitoappetiteforbloodisstimulatedbyPlasmodiumchabaudiinfectionsinthemselvesandtheirvertebratehosts»,MalariaJournal3(19mai2004):12,https://doi.org/10.1186/1475-2875-3-12.29FergusonetRead.30SchwartzetKoella,«Trade-offs,conflictsofinterestandmanipulationinPlasmodium–mosquitointeractions».31JacobC.Koella,«Anevolutionaryviewoftheinteractionsbetweenanophelinemosquitoesandmalariaparasites»,MicrobesandInfection1,no4(1avril1999):303‑8,https://doi.org/10.1016/S1286-4579(99)80026-4.32R.A.Anderson,BartKnols,etJacobKoella,«Plasmodiumfalciparumsporozoitesincreasefeeding-associatedmortalityoftheirmosquitohostsAnophelesgambiaes.l»,Parasitology120(1avril2000):329‑33,https://doi.org/10.1017/S0031182099005570.

changements33. Des changements dans l’immunité du vecteur causés par le parasitepermettraient au moustique de survivre alors que la mise en place d’une nouvelleimmunitéplusefficaceengendreraituneplusfortemortalité34. Ilyadoncunebalanceentre les bénéfices à résister à l’infection et les coûts liés à la mise en place d’uneimmunitéefficace35.Uneréductiondelaféconditéaégalementétéobservéechezdesmoustiquesparasités.Laquantitédesangdisponiblepourledéveloppementdesœufsnesemblepasaltérée,maisilsembleraitquel’interactionphysiologiqueavecleparasitegènelaformationduvitellus selonunepremière étude36.Une seconde s’accorde sur la baissede fécondité,avecenmoyennedeuxfoismoinsd’œufsproduitsparlesfemellesinfectées,maisdéfinitlemanquedesangcommeresponsabledecettediminution37.Des changements de comportement ont bien été observés chez les vecteurs infectés.Qu’il s’agisse de l’augmentation de la fréquence des piqûres, du nombre d’hôte ou del’attirance,cesmodificationsontpourconséquenceuneaméliorationdelatransmission.Même si ces changements de comportement ne sont globalement pas remis en cause,l’implication de la manipulation est encore discutée. Certains chercheurs ont prisposition en faveur de cette hypothèse comme j’ai pu le décrire précédemment, tandisqu’unbonnombrenediscutepascettequestion,constatantsimplementleseffetssansenciterlescauses.Jevaisàprésentdétaillerlesthéoriesalternativesàlamanipulationetlesraisonspourlesquellesellessontenvisageablesounon.

Hypothèsesalternativesàlamanipulation:

L’âgedesmoustiques:Ilestprobablequelesmoustiqueslesplusâgéssontceuxquiontétéexposésauxplusgrands risques d’infection. Dans ce cas, les moustiques infectés utilisés dans lesexpériencessontpeut-être legroupe leplusâgé.Parconséquent, certainesétudesontenvisagé le fait que les changements de comportement lors des piqûres soient dûs àl’âge des vecteurs et non à la malaria38,39. Mais ces mêmes études ont réfuté cette

33JacobC.Koella,«Malariaasamanipulator»,BehaviouralProcesses,HostManipulationbyParasites,68,no3(31mars2005):271‑73,https://doi.org/10.1016/j.beproc.2004.10.004.34ChristopheBoëte,RichardE.L.Paul,etJacobC.Koella,«DirectandIndirectImmunosuppressionbyaMalariaParasiteinItsMosquitoVector»,ProceedingsoftheRoyalSocietyofLondonB:BiologicalSciences271,no1548(7août2004):1611‑15,https://doi.org/10.1098/rspb.2004.2762.35SchwartzetKoella,«Trade-offs,conflictsofinterestandmanipulationinPlasmodium–mosquitointeractions».36J.C.HoggetHilaryHurd,«TheeffectsofnaturalPlasmodiumfalciparuminfectiononthefecundityandmortalityofAnophelesgambiaes.l.innortheastTanzania»,Parasitology114(Pt4)(1mai1997):325‑31,https://doi.org/10.1017/S0031182096008542.37Rossignol,Ribeiro,etSpielman,«IncreasedBitingRateandReducedFertilityinSporozoite-InfectedMosquitoes».38Wekesa,Copeland,etMwangi,«EffectofPlasmodiumFalciparumonBloodFeedingBehaviorofNaturallyInfectedAnophelesMosquitoesinWesternKenya».

hypothèsecardesrésultatsavaientdémontréquel’âgen’avaitpasd’effetsurlenombredepiqûresousurleursdurées40.

Agressivitéintrinsèquevariableentrelesmoustiques:Les comportements observés favorisant la transmission comme le nombre élevé depiqûres ou le seuil élevé de satiété sont peut-être la cause de l’infection de certainsmoustiquesetnonl’inverse41.Cependant, lesdifférencesdecomportementenfonctiondes stades de développement semblent écarter cette hypothèse car l’agressivitéintrinsèque d’un moustique devrait se refléter tout au long de sa vie, ce qui necorrespondpasauxobservations42.

Adaptationetcoévolution:L’hypothèsede lamanipulationestparfoisremiseenquestionàcausedesonmanqued’universalité. Même si en général les études ont trouvé des changements decomportementchezlesmoustiquesinfectés,certainesn’enontpastrouvé.UneétudedeVantauxetal.,2015,n’apasobtenudechangementscomportementauxsurcourte et sur longue distance entre lesmoustiques infectés ou non et cela aux stadesmatures et immatures du parasite 43 . Selon elle, beaucoup d’études utilisent descombinaisons vecteur-parasite qui n’existe pas dans la nature, ce qui exclut lesprocessusdecoévolutionetnereflètepaslaréalité.Unvecteurenavancedanslacourseaux armements contre son parasite, qui est localement adapté à ce dernier, nedémontrera peut-être pas de signe de manipulation, alors que ce même parasitedonneraéventuellementdesrésultatsdifférents faceàunvecteurallopatriqueounonadapté.Un autre point soulevé par cette même étude est la possibilité que l’intensité del’infectionjoueunrôledanslapotentiellemanipulation.Cetteintensitéestélevéedansla plupart des études où un repas sanguin contenant beaucoup de gamétocytes estdonnéauxmoustiquesmaisnereprésenteraitpasdesvaleursnaturelles.Une seconde étude de Nguyen et al., 2017, n’a pas obtenu de changements chez lemoustiquedans samotivation à piquer. Les altérationsdépendraient deprocessusdecoévolution locaux et n’existeraient pas dans certains cas si par exemple le39Koella,Sørensen,etAnderson,«Themalariaparasite,Plasmodiumfalciparum,increasesthefrequencyofmultiplefeedingofitsmosquitovector,Anophelesgambiae.»40Wekesa,Copeland,etMwangi,«EffectofPlasmodiumFalciparumonBloodFeedingBehaviorofNaturallyInfectedAnophelesMosquitoesinWesternKenya».41AmélieVantauxetal.,«Host-SeekingBehaviorsofMosquitoesExperimentallyInfectedwithSympatricFieldIsolatesoftheHumanMalariaParasitePlasmodiumFalciparum:NoEvidenceforHostManipulation»,FrontiersinEcologyandEvolution3(2015),https://doi.org/10.3389/fevo.2015.00086.42Koella,Sørensen,etAnderson,«Themalariaparasite,Plasmodiumfalciparum,increasesthefrequencyofmultiplefeedingofitsmosquitovector,Anophelesgambiae.»43Vantauxetal.,«Host-SeekingBehaviorsofMosquitoesExperimentallyInfectedwithSympatricFieldIsolatesoftheHumanMalariaParasitePlasmodiumFalciparum».

comportement initial du vecteur suffit à une haute transmission ou si ce dernier adéveloppé une résistance44. Les nourrissages étant risqués, une augmentation descomportementsliésneseraitpeut-êtrepasbénéfiqueauparasitesicelaentraînaitunetrop grandemortalité chez un vecteur qui avait déjà initialement un taux de piqûresassezélevé45.Les altérations observées peuvent donc être dues à un ajustement physiologique decertainsvecteurs46.

Réactionimmunitaire:Les modifications comportementales sont parfois interprétées comme des effetssecondaires de l’infection par le parasite de la malaria. La réaction immunitaireengendrerait les comportements observés. Si l’altération n’est pas spécifique auparasite,lathéoriedelamanipulationestgénéralementremiseencause.Des levuresE. coli tuéespar la chaleuront servid’éliciteursnonpathogènesdansdesexpériencesafindevoirsiellesétaientcapablesd’engendrerlesmêmeschangementsdecomportementque lesPlasmodiumchez lesmoustiques47,48.Effectivement, lesmêmesphénotypesdemanipulationontétéobtenusetceschangementssesontrévélésprochesde ceux dépendant du stade du parasite avec les Plasmodium. Le parasite nemanipulerait pas le vecteur en sécrétant des composés régulateurs ou alors ilmanipulerait des voies stimulées par des antigènes seulement. De plus, une blessureseule ne suffit pas à déclencher les voies intrinsèques menant aux altérations decomportement49.La réaction avec lesE. coli est dépendantedu timing. Les changementsn’ont lieuquelorsque les levuressontdonnéesenmêmetempsque lerepassanguin.Deplus, l’effetestproportionnelàladosedonnée,selonunarticledeCatoretal.,201550.L’hypothèsesoulevéedanscetarticleestquedeschangementsdansl’expressiondesILP(Insulin-likepeptides) seraient associés aux comportements altérés. Les niveaux d’ILP3 et d’ILP4sontbasquandlecomportementderecherchedesangestfaiblechezlemoustique(soit44PhuongNguyenetal.,«NoevidenceformanipulationofAnophelesgambiae,An.coluzziiandAn.arabiensishostpreferencebyPlasmodiumfalciparum»,ScientificReports7(1décembre2017),https://doi.org/10.1038/s41598-017-09821-x.45Vantauxetal.,«Host-SeekingBehaviorsofMosquitoesExperimentallyInfectedwithSympatricFieldIsolatesoftheHumanMalariaParasitePlasmodiumFalciparum».46Nyasembeetal.,«PlasmodiumFalciparumInfectionIncreasesAnophelesGambiaeAttractiontoNectarSourcesandSugarUptake».47LaurenJ.Catoretal.,«‘Manipulation’withouttheParasite:AlteredFeedingBehaviourofMosquitoesIsNotDependentonInfectionwithMalariaParasites»,Proc.R.Soc.B280,no1763(22juillet2013):20130711,https://doi.org/10.1098/rspb.2013.0711.48LaurenJ.Catoretal.,«ImmuneResponseandInsulinSignallingAlterMosquitoFeedingBehaviourtoEnhanceMalariaTransmissionPotential»,ScientificReports5(8juillet2015),https://doi.org/10.1038/srep11947.49Catoretal.,«‘Manipulation’withouttheParasite».50Catoretal.,«ImmuneResponseandInsulinSignallingAlterMosquitoFeedingBehaviourtoEnhanceMalariaTransmissionPotential».

entre 6 à 8 jours après le repas infectieux) et élevé quand le moustique rechercheactivementàpiquer(entre14et16joursaprèslerepasinfectieux).Cesniveauxontétémesurésdansl’intestin,tandisqueleniveaud’ILP4nesemblaitpaschangerdanslatête.Les changements d’ILP dans l’intestin seraient responsables des changements decomportement.Desmorpholinosontétéutiliséspourfaireunknock-downdel’ILP3et4.Lesmoustiquestraitésavaientmoinstendanceàsenourrir,prouvantlelienentrecespeptidesetlescomportementsalimentaires.Ceschangementsn’étantpasspécifiquesauxPlasmodiummaispouvantentoutcasêtreprovoquéspardesE.coli, lesauteursdecetarticlepréfèrentécarter l’hypothèsede lamanipulationpréférantmettreenavantuneréponsedesmoustiquesàl’infection51.Si les changements sont bien liés à la réaction immunitaire, cela ne signifie pasforcément que l’hypothèse de lamanipulation doit être rejetée.Mais lesmanques despécificitéetd’universalitésontlesprincipaleslimitesdecettethéorie.Qu’ils’agissedemanipulationounon, lesaltérationsdecomportementobservéeschezlesmoustiquesinfectésontunimpactpositifsurlatransmissionduparasite.

Comment lutter contre la malaria en prenant en compte leschangementsdecomportementdesvecteurs?Quelle que soit la cause des changements de comportement observés chez lesmoustiquesinfectés,cesdernierspeuventêtreutilisésdanslaluttecontrelamalaria.Leseffetsdenoscontrôlesdel’épidémiedelamalariapourraientêtremieuxpréditssinouscomprenionsmieux l’évolutionde l’associationentre leparasiteetsonvecteur52.Augmenterlaspécificitédanslaluttecontrelamalariapourraitpermettrederéduirelatransmission, tout endiminuant la sélectiondesmoustiques résistantsprovoquéeparlesmesuresdecontrôleàgrandeéchelle53.Dans la plupart des modèles épidémiologiques, le rôle de la manipulation est ignoréainsiquelesdifférencesentrelesfemellesinfectéesounonalorsqu’ilseraitintéressantd’en tenir compte pour prendre des mesures de contrôle. Ceci est peut-être dû auxlacunesencoreexistantessurcessujets54.

51Catoretal.52Anderson,Koella,etHurd,«TheEffectofPlasmodiumYoeliiNigeriensisInfectionontheFeedingPersistenceofAnophelesStephensiListonthroughouttheSporogonicCycle.,TheEffectofPlasmodiumYoeliiNigeriensisInfectionontheFeedingPersistenceofAnophelesStephensiListonthroughouttheSporogonicCycle.»53Catoretal.,«ImmuneResponseandInsulinSignallingAlterMosquitoFeedingBehaviourtoEnhanceMalariaTransmissionPotential».54LaurenJ.Catoretal.,«Domalariaparasitesmanipulatemosquitoes?»,TrendsinParasitology28,no11(1novembre2012):466‑70,https://doi.org/10.1016/j.pt.2012.08.004.

Comprendre le mécanisme des altérations comportementales dépendant du staded’infection permettrait d’avoir de nouvelles cibles pour lamanipulation génétique ducomportementderecherched’hôtedumoustique55.Les prédictions basées sur la fréquence de piqûres de femelles non infectées sous-estiment le taux de transmission de la maladie. Les femelles infectées piquantapparemmentplus,ilestaussipossiblequelesgenssoientinfectéspardifférentsclonesce qui augmenterait la propagation des résistances aux médicaments chez lesparasites56.Silesmoustiquesinfectésontbienunemortalitéplusélevée,alorscelaauneffetsurladéterminationdu tauxde transmission. Les programmesde contrôle, qui sont conçuspour diminuer l’intensité des infections, pourraient en fait diminuer la mortalité desmoustiquesfaiblementparasités,capablescependantdetransmettrelamaladie57.Les femelles avec des parasites pré-infectieux piquerait moins et auraient donc unemortalitéplusbasse.Parconséquentlesinterventionsquiaugmententlamortalitévontaccentuer l’impact de ces changements de comportement sur la transmission. Celapourraitengendrerunediminutiondel’efficacitédesmesuresdecontrôlequin’estpasévaluéeavecnosoutilsactuels58.Desmoustiquaires traitées avec des insecticides sont utilisées dans la lutte contre lamalaria: à leur contact, les moustiques, voulant atteindre l’humain, sont tués. Si lamanipulation existe réellement ou dumoins si lesmoustiques atteints de stades pré-infectieux ont vraiment moins tendance à se nourrir de sang, alors ils seront moinsexposésàcesmoustiquaires.Ilfaudraitaugmenterlenombredecesmoustiquairespouravoir l’effet voulu. En d’autres termes, la manipulation des vecteurs rendraitl’éradicationdelamaladieplusdifficile59.J’ai précédemment discuté l’expérience de Cator et al., 2014, ayant trouvé uneaugmentationdunombredepiqûresaucoursdelaviedumoustiquedeseptfoisdansdesmodèles prenant en compte les altérations comportementales. Cettemême étudeexplique que, dans certains environnements, l’impact négatif de ces altérationscompense malheureusement l’impact positif des moyens de contrôle comme lesmoustiquaires.L’utilisationdemoustiquairesaugmentelescoûtsliésauxnourrissages.Lamanipulationestavantageusecarellepermetdelesréduire.Lesvecteurstendraient,seloncettethéorie,àêtretoujoursplusmanipulés60.

55Catoretal.,«ImmuneResponseandInsulinSignallingAlterMosquitoFeedingBehaviourtoEnhanceMalariaTransmissionPotential».56Koella,Sørensen,etAnderson,«Themalariaparasite,Plasmodiumfalciparum,increasesthefrequencyofmultiplefeedingofitsmosquitovector,Anophelesgambiae.»57Anderson,Knols,etKoella,«Plasmodiumfalciparumsporozoitesincreasefeeding-associatedmortalityoftheirmosquitohostsAnophelesgambiaes.l».58Catoretal.,«Alterationsinmosquitobehaviourbymalariaparasites».59Catoretal.,«Domalariaparasitesmanipulatemosquitoes?»60Catoretal.,«Alterationsinmosquitobehaviourbymalariaparasites».

Denouveauxoutilsdecontrôlespourraientêtremisaupointsilesfemellesinfectéesontbienuncomportementdifférent.Parexemple,silesfemellesquicontiennentdesstadespré-infectieuxduparasiteontmoinstendanceàsenourrirdesang,desstratégiesvisantles prises de nectar ou les temps de repos dumoustique pourraient avoir un impactimportant61.Pour aller plus loin, en connaissant les mécanismes sous-jacents aux altérationscomportementales,des contrôlesmisant sur lagénétiqueou la chimiepourraientêtreinventés62.Unemeilleurecompréhensiondetouscesmécanismespermettraitd’établirdemeilleuresprédictionssurcommentlamalariaesttransmiseentreleshumains.Des modèles mathématiques sont des outils importants pour la mise en place denouvellesstratégiesd’éradication63.Depuiscentansnoussavonsquelesparasitestransmettentlamalaria.D’aprèsCatoretal.,2012,laquestiondelamanipulationnedevraitpasêtreencoreouverteàcejour64.Il faudrait mettre en place des stratégies ciblant les phénotypes de modificationcomportementale. Pourtant, même si cette théorie a été avancée65 , des exemplesconcretsn’ont,àmaconnaissance,jamaisétéexposés.

Leslacunes,lesétudesàmenerdanslefutur:

Lelienentrelaprésencedeparasitesetlesmodificationscomportementales:Lelienmécaniqueentrelaprésencedesparasitesdanslesintestinsdumoustiqueetlesmodificationsdecomportementdépendantdustadededéveloppement(motivationàsenourriretrecherched’unhôte)estencoremanquant66.L’amplitude des modifications comportementales n’est pas connue 67 et il seraitnécessaire de quantifier le lien entre la transmission et les altérationscomportementales et de faire des études sur le terrain. Combler ces lacunes estimportantpourque leschangementsdecomportementsoientprisencomptedans lesmesuresdecontrôle68.Tropd’étudesontétémenéessurlescomportementsdesmoustiquesobservéssurdescourtes distances (en général moins de 36cm) et sur des proies anesthésiées. Lecomportement de recherche de proie du moustique est en fait plus complexe et desétudes sur de plus longues distances n’ont pas été menées. Avec des distances de

61Catoretal.,«Domalariaparasitesmanipulatemosquitoes?»62Catoretal.63Smallegangeetal.,«MalariaInfectedMosquitoesExpressEnhancedAttractiontoHumanOdor».64Catoretal.,«Domalariaparasitesmanipulatemosquitoes?»65Catoretal.,«Alterationsinmosquitobehaviourbymalariaparasites».66Catoretal.,«ImmuneResponseandInsulinSignallingAlterMosquitoFeedingBehaviourtoEnhanceMalariaTransmissionPotential».67Catoretal.,«Alterationsinmosquitobehaviourbymalariaparasites».68Catoretal.,«Domalariaparasitesmanipulatemosquitoes?»

plusieursmètres, il serait possible de voir si les changements de comportement sonttoujoursvisiblesetàquelleintensité,cequipermettraitdemieuxconnaîtreleurimpactsur la transmission. Des études de ce genre ont déjà étémenées sur la recherche denourriture desmoustiques non infectésmaismanquent pour la comparaison avec lesmoustiquesinfectés69.Lorsque des combinaisons de vecteurs et de parasites non naturels sont testées, lesmodèles sont trèsartificiels et excluent lesprocessusde coévolution.Des stimuli tropforts(commedesodeurstropfortes)oudeshôtesinappropriésouanesthésiéspeuventmeneràdefaussesinterprétations70.L’hypothèsede lamanipulationpourrait être solidifiée en recréant unemise enplacenaturelleenlaboratoirepourdesexpériencescontrôléesetenconfirmantlesrésultatssur le terrain. Alors que jusque-là, la plupart des expériences a utilisé des espècesmodèlesuniquement sur le terrainouuniquementen laboratoiredansdes conditionspeunaturelles71.Les preuves des modifications comportementales rassemblées jusqu’à ce jourproviennent d’études qui ont utilisé des combinaisons de parasites et de vecteursdifférentsetleursrésultatsn’ontpastoujoursétéidentiques.Ilseraitnécessairequ’uneétude, se fixant comme règle une même méthode à chaque fois, utilise plusieurscombinaisonsdifférentes,certainesnaturellesetd’autresnon.Cecipermettraitdevoirsiles changements varient réellement d’une paire à une autre ou si les conditions desexpériences précédentes n’étaient pas lesmêmes. Tester différentes combinaisons deparasites et de vecteurs permettrait également de voir quel système est un modèlerobustepourlamalariachezleshumains72.

Fertilitéetprisedesang:Lesmécanismessous-jacentsàlaréductiondelafertilitéetàlaréductiondelacapacitéàlocaliserlesvaisseauxsanguinslorsdepiqûresnesontpasencoreconnusetdevraientêtre élucidés73. Il faudrait davantage d’expériences quantifiant les altérations dans laprisedesangdesmoustiquesvecteurs74.69Catoretal.70Vantauxetal.,«Host-SeekingBehaviorsofMosquitoesExperimentallyInfectedwithSympatricFieldIsolatesoftheHumanMalariaParasitePlasmodiumFalciparum».71Catoretal.,«Domalariaparasitesmanipulatemosquitoes?»72Catoretal.73Koella,Rieu,etPaul,«Stage-SpecificManipulationofaMosquito’sHost-SeekingBehaviorbytheMalariaParasitePlasmodiumGallinaceum».74Catoretal.,«ImmuneResponseandInsulinSignallingAlterMosquitoFeedingBehaviourtoEnhanceMalariaTransmissionPotential».

Attraction:En ce qui concerne l’attraction augmentée des moustiques infectés pour les hôtes, iln’estpasencoreclair si cesont lesgamétocytesspécifiquementquisontresponsables(etnonlesstadesasexuelsduparasite)ousi ladensitédecesparasitesest le facteurdéterminant.Ilfaudraitdavantagederecherchespourdéterminerunpotentielseuildedensitéimpactantl’augmentationdel’attraction75.Dans l’autre sens, nous avons vu que les terpènes émis par les parasites seraient laraison pour laquelle les hôtes parasités sont plus attirants pour les moustiques.Pourtant,nousne savonspasencorecommentces terpènes sontémis (parexempleàtraverslapeauoudansl’haleine)76.Des études devraient être menées pour trouver des composants attirants lesmoustiques. Ceci permettrait de faire des programmes de surveillance ou de captureplusperformantsetdoncdefaireunpasenavantdansl’éradicationdelamalaria77.Certainespopulationsdemoustiques sont intrinsèquementplusoumoinsattiréesparlesodeurshumaines.Uneétudelescomparantpermettraitderéduirelesbiaisobservésdansleschangementsdecomportement78.

Lechoixdel’hôteapproprié:La préférence pour certains hôtes portée par des moustiques infectés ou non a étéenvisagée.Mais il semble que les différentes espèces demoustiques ont des hôtes deprédilectionqu’ilssoientinfectésounon.Lamanipulationseraitdoncinutilecarl’hôteapproprié à la transmission est déjà celui que le moustique préfère. Cela vient de laspécificité des combinaisonsmoustique, parasite et hôte qui permet, comme expliquéprécédemment, de limiter la propagation de la malaria entre les différents hôtes(humains ou animaux). Effectivement, aucun changement de comportement n’a étéobservé entre lesmoustiques infectés ou non pour le choix de l’hôte79. L’étude ayantobtenucesrésultatsaétéconduitesurdelonguesdistancesetsesauteursajoutentquedesétudessurdescourtesdistancesdevraientégalementêtremenéesdanslefutur.Lebut serait de voir si, sur des distances réduites, la préférence pour un certain hôtepourrait être impactée, ce qui aurait un effet sur la transmission. Il serait égalementnécessairedetesterdifférentespairesdevecteursetparasitespourcesétudes80.De plus, l’expérience a été menée sur des stimuli olfactifs. Les signaux visuels, latempérature, la transpiration ou les mouvements de l’hôte sont autant de stimuliignorés jusque-là qu’il faudrait tester. Cette étude ne couvre pas non plus toute lajournéedumoustique.Despicsd’activitéontpuêtreignorés.Enfin,lesgamétocytestués75Busulaetal.,«GametocytemiaandAttractivenessofPlasmodiumFalciparum–InfectedKenyanChildrentoAnophelesGambiaeMosquitoes».76Busulaetal.77Smallegangeetal.,«MalariaInfectedMosquitoesExpressEnhancedAttractiontoHumanOdor».78Vantauxetal.,«Host-SeekingBehaviorsofMosquitoesExperimentallyInfectedwithSympatricFieldIsolatesoftheHumanMalariaParasitePlasmodiumFalciparum».79Nguyenetal.,«NoevidenceformanipulationofAnophelesgambiae,An.coluzziiandAn.arabiensishostpreferencebyPlasmodiumfalciparum».80Nguyenetal.

par la chaleur donnés aux moustiques non-infectés servant de contrôle lors de cetteexpérienceontpeut-êtreeulesmêmeseffetsquelesgamétocytesdonnéspourinfecterl’autre groupe de moustiques. Ceci expliquerait que les résultats entre les groupesinfectés et non-infectés n’aient pas été différents. Jusqu’ici aucune autre étude, à maconnaissance n’a testé l’effet des gamétocytes tués par la chaleur alors que celacomplèterait,selonmoi,lesétudesprenantlaréactionimmunitairecommeresponsabledeschangementscomportementaux81.

Lesautresétudesmanquantes:Aucuneétuden’aétémenéesur laquestionde la longueurdescyclesgonotrophiquesdes moustiques infectés ou non. Si le parasite a un impact sur ces derniers, alors lafréquence des piqûres sera aussi affectée, puisque ce cycle détermine la durée entredeuxrepassanguins,lafemellesenourrissantdesangavantlaponte82.Il n’y a pas encore eu d’expériences sur les comportements tels que l’initiation de larecherche,larechercheàlonguedistanceetlalocalisationdel’hôte.Cescomportementssont liés aux capacités olfactives du vecteur qui semblent être impactées par leparasite83.Denouvellesétudesquiutiliseraientdusangavecdesniveauxd’infectionplusoumoinsélevé,pourraientpermettredesavoirsilamanipulationdépenddecettevariable,cequiexpliquerait pourquoi certaines études ont obtenu des altérations comportementalesalorsqued’autresnon84.Finalement,touteslesespècesontdespicsd’activitédurantleurjournée.Ilestpossiblequ’unparasite,voulantaugmentersatransmission,lefasseenchangeantlemomentoùsonvecteurestactif,l’idéalétantquecedernierdevienneactiflorsquel’hôtesuivantestaccessible85.Unetellemanipulationtemporelleduvecteurdelamalarian’apasencoretestée86.

81Nguyenetal.82Catoretal.,«Domalariaparasitesmanipulatemosquitoes?»83Catoretal.,«‘Manipulation’withouttheParasite».84Vantauxetal.,«Host-SeekingBehaviorsofMosquitoesExperimentallyInfectedwithSympatricFieldIsolatesoftheHumanMalariaParasitePlasmodiumFalciparum».85Nguyenetal.,«NoevidenceformanipulationofAnophelesgambiae,An.coluzziiandAn.arabiensishostpreferencebyPlasmodiumfalciparum».86Vantauxetal.,«Host-SeekingBehaviorsofMosquitoesExperimentallyInfectedwithSympatricFieldIsolatesoftheHumanMalariaParasitePlasmodiumFalciparum».

Conclusion:Le sujet de la manipulation du comportement des vecteurs par les parasites de lamalaria est une question cruciale pour les populations à risque et malgré cela, lespossibilités de recherches et d’investissements n’ont pas abouti à une compréhensiontotaledusujet.Cettequestionestintéressanteetutilemaistoutescesannéespasséesàlarecherchen’ontpaspermisd’yrépondre.Leschercheursnesontpasd’accordsurlescauses des changements de comportement et parfois même sur les altérations elles-mêmes.Les différentes études sont parfois difficiles à regrouper pour établir des résultatssolides car elles n’utilisent pas lesmêmes vecteurs ou parasites.Dans d’autres cas, leparasiteet levecteursontuniquesmaisunedesraisonsqui, selonmoi, complique lesinterprétations, est le nombre élevé d’espèces dans le cas de la malaria. Parfois desmodèlesdeparasiteetvecteurdesrongeursoudesoiseauxsontutiliséset iln’estpasévidentquelesrésultatsobtenuspeuventêtretransposésauxmodèleshumains.Mêmechez les humains, plusieurs parasites et plusieurs vecteurs existent mettant aussi endoutelatranspositiondesrésultatsd’unepairesuruneautre.En plus de l’importance écologique et évolutive, la potentielle manipulation pourraitavoirungrandimpactsurlasantéhumaine87.Deschangementsdecomportementtouchantlarecherched’hôte,lespiqûresoulaprisedenectarparexemplesembleexister.Deplus,cesmodificationssemblentaugmenterlatransmission.Ledébatsurl’existencedelamanipulationpeutêtrevucommetrèsthéorique.Letermedemanipulationparasitaire reste unenotion vague, rarement défini avec des critèresstandardisés. Les vecteurs semblent démontrer les mêmes altérationscomportementaleslorsqu’ilssontinfectéspardesE.colituésparlachaleurqu’aveclesparasites de la malaria. Ces phénotypes ne seraient donc pas spécifiques. Mais si lesparasitesmodifiaientdesvoiesimmunitaires,alorsl’hypothèsedelamanipulationrestevalideetlesexpériencesavecleslevurespermettraientdeciblerlesmodifications.Lesaltérationscomportementalessontseulementunedespossibilitéspourunparasited’augmenter sa transmission. Des changements du système immunitaire88ou dansd’autresvoiesmétaboliquessontpossibles.Ce qui est le plus important, selon moi, c’est de comprendre ces modificationscomportementalesetd’entirerprofitdans la luttecontre lepaludisme.Qu’ellessoientdéfinies comme des effets de la manipulation ou comme des effets secondaires nechangepas le faitqu’ellespeuventêtreutiliséespourdemeilleuresprédictionsetdesactionsplusspécifiquesetefficaces.

87Vantauxetal.88Koella,«Malariaasamanipulator».

Lesparasitesdelamalariasontdifficilesàélimineretleurpropagationdifficileàlimiter.Unedesraisonsestquesi,aveccertainsparasites,l’hôtedoitêtrecontaminéengrandequantitépourquedeseffetsnéfastessoientvisibles,aveclesparasitesdelamalaria,uneseulepiqûreduvecteurpeutavoirdelourdesconséquences.Les résistances aux traitements classiques augmentent et il est temps de trouver denouveauxmodesd’actionspouréradiquercettemaladie.

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