UNIVERSIDAD DE GRANADA

DEPARTAMENTO DE ENFERMERÍA E. U. DE CIENCIAS DE LA SALUD

TESIS DOCTORAL

ESTUDIO CLÍNICO, FUNCIONAL Y DE CALIDAD DE VIDA, EN UNA COHORTE DE PACIENTES REUMÁTICOS TRATADOS

CON TERAPIA BIOLÓGICA ANTI-TNF

Gracia María Ábalos Medina

Granada, 2009

Editor: Editorial de la Universidad de GranadaAutor: Gracia María Ábalos MedinaD.L.: GR 3057-2009ISBN: 978-84-692-5182-9

A mi marido

A mi familia

AGRADECIMIENTOS

Deseo expresar mi más sincero y profundo agradecimiento:

A D. Ricardo Ruiz Villaverde, Director de este trabajo, por la oportunidad

que me ha brindado de realizar este proyecto bajo su extraordinaria

dirección, sin la cual no se hubiera podido llevar a cabo. ¡Muchas

gracias, Ricardo!

A D. Enrique Raya Álvarez, Director de este trabajo, por todos los años de

apoyo profesional. Por concederme el privilegio de dirigir este trabajo, y

dedicarme siempre su valioso tiempo.

A Dña. Carmen Villaverde Gutiérrez, Directora de este trabajo, por su

inestimable ayuda y confianza depositada en mí desde el primer día, sin

la cual, y sin su contribución, esta memoria de Tesis Doctoral no habría

podido realizarse y sobre todo por su apoyo continuo, paciencia,

dedicación, y transmisión de conocimientos.

A D. Francisco Ocaña Peinado, por sus conocimientos estadísticos que

han sido básicos para la conclusión de esta tesis.

A D. Jesús Ramírez Rodrigo, por dedicarme su tiempo cuántas veces lo

necesité.

A los Departamentos de Educación Física y Enfermería, responsables del

programa de Doctorado ¨Actividad Física y Salud¨ por su inestimable

apoyo durante mi período de formación investigadora.

A todo el Servicio de Reumatología del Hospital Clínico San Cecilio por su

gran ayuda y colaboración desde el inicio de este proyecto.

A mis padres, a mis hermanos Francisco y Migue y a mis abuelas, que

siempre han confiado en mí y me han ayudado a resolver todos los

contratiempos que se han ido presentando a lo largo de mi vida.

A mis abuelos Medina y Manuel, que ojalá siguieran entre nosotros.

A todos mis amigos.

Muy especialmente a mi marido Gonzalo y su familia cuyo ánimo

constante me ayudó a continuar en los momentos más difíciles.

Por último, y con todo el amor de futura madre, quiero dedicar este

esfuerzo en un momento tan importante de mi vida, a mi esperado hijo

Gonzalo.

ÍNDICE

ÍNDICE

Página

I. INTRODUCCION 1 I.1. Artritis Reumatoide (AR) 3

Concepto 3

Epidemiología 4

Aspectos clínicos 4

Etiología 4

Patogenia 6

Histología 8

Manifestaciones clínicas 9

Diagnóstico 22

Valoración de la capacidad funcional y de la actividad 23

de la enfermedad

Tratamiento 27

Fármacos utilizados 27

Estrategia terapéutica 29

Evolución de los distintos tratamientos en AR 33

I.2. Espondilitis Anquilosante (EA) 36

Concepto 36

Epidemiología 37

Aspectos clínicos 37

Etiología y patogenia 37

Histología 39

Manifestaciones clínicas 40

Diagnóstico 55

Valoración de la capacidad funcional y de la actividad 56

de la enfermedad

Tratamiento 59

Fármacos utilizados 59

Estrategia terapéutica 61

Evolución de los distintos tratamientos en EA 66

I.3. Terapia biológica. Bloqueadores del TNF-alfa 68

Factor de necrosis tumoral alfa 68

Fármacos bloqueadores de la actividad TNF-alfa 69

Justificación para el uso de bloqueadores del TNL-alfa 74

Seguridad de los antagonistas del factor de necrosis tumoral 76

Resultados de la aplicación de bloqueadores del TNF-alfa 83

en pacientes con AR

Resultados de la aplicación de bloqueadores del TNF-alfa 86

en pacientes con EA

I.4. Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) 88

Concepto y definición 89

Aplicaciones de la medición de la CVRS 93

Instrumentos de medida en la CVRS 95

Valoración global 98

Instrumentos genéricos de CVRS 99

Instrumentos específicos de CVRS 102

Importancia de la calidad de vida en pacientes con AR y EA 106

I. 5. Justificación 108

II. OBJETIVOS 111 III. METODOLOGÍA 115 III.1. Tipo de estudio 117

III.2. Ámbito del estudio 117

Ámbito geográfico 117

Ámbito temporal 117

III.3. Poblaciones de estudio 117

Población de referencia 117

Población de muestreo 118

Criterios de inclusión 118

Criterios de exclusión 118

III.4. Recogida de información 119

III.5. Variables en estudio 123

Variables de sujeto y enfermedad reumática 124

Variables de capacidad funcional 124

Variables de actividad de la enfermedad 125

Variables de calidad de vida 127

III.6. Procedimiento 130

Fármacos anti-TNF prescritos 130

Cuestionarios utilizados 132

III.7. Análisis de los datos 142

Estudio descriptivo 142

Análisis inferencial 143

IV. RESULTADOS 145

V. DISCUSIÓN 205

VI. CONCLUSIONES 233 VII. BIBLIOGRAFÍA 237 VIII. ANEXOS 269

INTRODUCCIÓN

Introducción

3

1. ARTRITIS REUMATOIDE (AR)

1.1 CONCEPTO

La Artritis Reumatoide (AR) es la forma más frecuente de

reumatismo inflamatorio crónico. Se trata de una enfermedad progresiva

crónica asociada a inflamación sistémica. La aparición de los síntomas

se suele producir de forma insidiosa. Los principales síntomas son dolor,

rigidez y tumefacción de las articulaciones periféricas. Esta enfermedad

autoinmune de etiología desconocida evoluciona mediante brotes y

provoca un daño progresivo de las articulaciones, discapacidad funcional

así como un importante deterioro de la calidad de vida (Brouwer W.B y

cols., 2004; Rupp I y cols., 2004; Pollard L y cols., 2005) e incluso una

menor esperanza de vida (Yelin E y cols., 2002; Minaur NJ y cols., 2004).

1.2 EPIDEMIOLOGÍA

La AR tiene una distribución universal, afectando al 1% de la

población global. Sin embargo, su prevalencia es variable según el país y

el área geográfica. Los países del sur de Europa tienen niveles medios

de incidencia, inferiores a los que presentan los países del norte de

Europa y América. Los países en vías de desarrollo tienen una incidencia

aún menor, siendo la prevalencia notablemente baja en las zonas rurales

de África. Por el contrario, es mucho más frecuente entre ciertas tribus

nativas americanas (Lee DM y cols., 2001). En concreto, en España

cinco de cada mil adultos (0,5%) padecen AR (Carmona L y cols., 2002).

En varios países de Europa y Norteamérica se ha percibido un

descenso de la incidencia de la AR en los últimos años, pero esta

Introducción

4

tendencia es difícil de confirmar (Alamanos Y y cols., 2006). Varios

estudios muestran que las diferencias en la expresión y morbilidad de la

AR pueden tener más relación con determinantes socioeconómicos que

genéticos.

Es más frecuente en mujeres (2-3:1), aunque esta diferencia

disminuye cuando el análisis se limita a formas seropositivas y erosivas

de la enfermedad y cuando se estudian poblaciones de edad avanzada.

Si bien la AR puede debutar en cualquier edad, su inicio es más

frecuente entre la cuarta y la sexta décadas de la vida (Lee DM y cols.,

2001).

1.3 ASPECTOS CLÍNICOS 1.3.1 Etiología

La etiología de la AR es desconocida. La causa fundamental,

dado su carácter autoinmune, es la pérdida de la tolerancia hacia lo

propio. Los mecanismos mediante los que ocurre esta pérdida de

tolerancia no se conocen, pero se cree que la AR es una enfermedad

multifactorial compleja que surge como resultado de la combinación de

causas genéticas, factores ambientales y eventos estocásticos los cuales

provocan una alteración de la respuesta inmune (Rioux JD y cols., 2005).

Aún no se conocen con precisión los factores ambientales que

contribuyen al desencadenamiento de la AR. Sin embargo, se ha

sugerido que podrían influir las infecciones, por la similitud de las

manifestaciones articulares con algunas infecciones como la enfermedad

Introducción

5

de Lyme, parvovirus B19 o rubéola, y también por la capacidad de los

extractos de Mycobacterium tuberculosis para inducir artritis en población

murina susceptible. Se investiga también la existencia de un agente

infeccioso con tropismo sinovial que cause la sinovitis inicial. La

incorporación de ADN bacteriano o vírico en el genoma de las células

sinoviales, con expresión de neoantígenos en la membrana de estas

células, lo corroboraría (Klareskog L y cols., 2006).

Sea cual fuere él, o los agentes iniciadores, han de ser

considerados otros factores. Por un lado, los genéticos, que contribuyen

a la susceptibilidad para padecer AR. Por otro lado, factores

perpetuadores podrían configurar la cronicidad de la respuesta

inflamatoria de la membrana sinovial. Respecto a los factores genéticos,

hasta ahora se habían identificado de forma clara dos genes

relacionados con la AR: los genes HLADR (Newton JL y cols., 2004) y

PTPN22 (Gregersen PK y cols., 2005). Ambos explican más del 50 por

ciento de la susceptibilidad genética a padecer esta enfermedad

reumatológica. Recientemente se ha presentado un nuevo gen de

susceptibilidad a artritis reumatoide, KLF12, que codifica un represor del

factor de transcripción AP-2alpha, implicado en diversos mecanismos de

transformación tumoral y respuesta al stress. La identificación del locus

se realiza mediante un estudio de asociación a escala genómica en dos

etapas, analizando más de 300.000 SNPs en una cohorte de 400

pacientes y 400 controles, y confirmando los hallazgos de esta primera

etapa en una segunda cohorte independiente, con un número similar de

casos y controles, todos ellos población española. La comparación de los

resultados obtenidos con estudios previos publicados confirma la

Introducción

6

asociación de KLF12 y sugiere la asociación con la enfermedad de varias

regiones genómicas más (Juliá A y cols., 2008).

1.3.2 Patogenia

Según las hipótesis más actuales, tras un desencadenante

desconocido, en un sujeto genéticamente predispuesto, la sinovitis

reumatoide se iniciará por mecanismos no antígeno-específicos que

estimulan la secreción de citocinas (CK) por células del sistema inmune

innato, amplificando o inhibiendo la inflamación y la respuesta inmune

adaptativa. Estas CK con función proinflamatoria (IL-1, TNF-alfa, IL-6,

IFN-alfa y beta) y reguladoras de funciones efectoras (IFN-gamma, TGF-

beta, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15 e IL-18) suponen un importante

nexo de unión entre la respuesta innata y adaptativa (Arend WP y cols.,

2004). Una vez iniciado, la perpetuación del proceso parece ser dirigido

por los linfocitos T, predominando la respuesta Th 1(T helper 1),

(Miossec P y cols., 1997).

El TNF-alfa (factor de necrosis tumoral alfa) ocupa el vértice

jerárquico en la cascada de CK proinflamatorias en la AR (Cuadro 1).

Sus niveles tisulares, significativamente mayores en esta enfermedad

que en la artrosis o en el lupus eritematoso sistémico, se correlacionan

con la extensión del proceso inflamatorio y las erosiones. Este papel

central en la patogenia de la enfermedad se ha confirmado con el éxito

que fármacos antagonistas del TNF-alfa han demostrado en pacientes

incluso refractarios a otros tratamientos.

Introducción

7

Cuadro 1. El factor de necrosis tumoral alfa regula pasos claves de la

respuesta inmunológica

La IL-1 (interleucina-1) comparte muchas de sus acciones

biológicas con el TNF-alfa y, probablemente, su protagonismo sobre la

destrucción del cartílago sea mayor (Cohen SB, 2004).

La neoangiogénesis (proceso de formación de nuevos vasos

sanguíneos) es altamente activa en la AR. Los vasos de nueva formación

proporcionan oxígeno y nutrientes al sinovio hipertrófico, y proporcionan

el medio de reclutamiento de células inflamatorias a la articulación.

Varios factores de crecimiento, citocinas y quimocinas influyen en la

neoangiogénesis de la AR, como los factores de crecimiento de

fibroblasto (fibroblast growth factors, FGFs), TGF alfa y beta, TNF alfa,

angiopoyetina 1, y sobre todo, el factor de crecimiento vascular endotelial

Introducción

8

(vascular endotelial growth factor, VEGF), que tiene un papel

fundamental en el proceso angiogénico en la AR (Paleolog EM, 2002).

Recientemente se ha publicado un estudio experimental con ratas, a las

cuales se le inducía artritis y se les trataba simultáneamente con 2-

Methoxyestradiol (2ME2), un metabolito endógeno con doble acción,

actividad antiproliferativa y antiangiogénica. Se demostró que 2ME2

producía una marcada supresión en la expresión genética del factor de

crecimiento vascular endotelial y de fibroblasto, con paralela reducción

de los vasos sanguíneos de la sinovial, demostrándose así una

significativa reducción de la clínica y de las lesiones radiográficas en

aquellos ratones tratados, comparados con el grupo control (Brahn E y

cols., 2008).

1.3.3 Histología

La inflamación de la sinovial muestra una angiogénesis

pronunciada, hiperplasia celular, influjo de leucocitos inflamatorios y

cambios en la expresión de moléculas de adhesión a la superficie celular,

proteinasas, inhibidores de proteinasas y abundantes CK. La membrana

sinovial se vuelve hiperplásica, con mayor cantidad de sinoviocitos tipo A

(tipo macrófago) y tipo B (tipo fibroblasto). Hay una gran infiltración de

células mononucleares, como linfocitos T, linfocitos B, macrófagos y

células plasmáticas. La formación de este tejido sinovial localmente

invasivo (pannus) es característica de la AR y está involucrado en las

erosiones articulares que se encuentran en la enfermedad (Lee DM y

cols., 2001).

Introducción

9

El estudio de infiltrado de células mononucleares por microscopía

inmunoelectrónica muestra la existencia de dos regiones diferenciadas

respecto a la organización del infiltrado: áreas ricas en linfocitos y áreas

transicionales. En ocasiones existen algunas zonas en las que

predominan las células plasmáticas. Las áreas ricas en linfocitos están

constituidas casi exclusivamente por linfocitos pequeños de distribución

perivascular, el 80% de los cuales son células T CD4, con algunos

linfocitos T CD8 dispersos en el infiltrado. En las áreas transicionales,

sólo un tercio de los linfocitos son CD4, mientras que la proporción de

CD8 aumenta de forma considerable. Hay gran cantidad de linfoblastos,

con más frecuencia CD8, y células de tipo macrófago/células dendríticas

(células presentadoras de antígeno), muy abundantes y en estrecha

relación con los linfocitos (Smeets TJ y cols., 1998).

1.3.4 Manifestaciones Clínicas A. Patrones de inicio

En el comienzo de la AR suelen predominar las manifestaciones

articulares, que pueden asociarse a síntomas generales como astenia,

anorexia, disminución de peso o febrícula. El modelo más característico

de presentación de la enfermedad corresponde a una mujer de edad

fértil, con afectación inflamatoria poliarticular, simétrica, sobre todo de

pequeñas articulaciones de las manos y con rigidez matutina de las

mismas, de más de treinta minutos de duración (Fleming A y cols., 1976).

Sin embargo, el inicio de la AR puede adoptar otros patrones de

presentación. En la mayoría de los pacientes (50-70%), el comienzo es

lento e insidioso. La enfermedad se desarrolla en semanas o meses con

Introducción

10

un patrón inflamatorio articular aditivo, añadiéndose nuevas

articulaciones a las ya inflamadas.

La rigidez matutina puede ser el primer síntoma, incluso anterior

al dolor. Generalmente, estos pacientes presentan al inicio una cierta

asimetría en la afectación articular pero acaba siendo, casi siempre,

simétrica con el tiempo. En un 8-15% de los casos el comienzo es agudo,

que alcanza el máximo en unos días. Raramente, un paciente puede

señalar el inicio de los síntomas con un momento o actividad concretas,

como abrir una puerta o lanzar una pelota de golf. Los síntomas crecen,

se desarrolla dolor en otras articulaciones, con frecuencia en un patrón

menos simétrico que en los pacientes cuyo inicio fue insidioso. Es difícil

hacer el diagnóstico de una AR de inicio agudo y debe descartarse una

sepsis o vasculitis. La fiebre, indicativa de un proceso infeccioso, puede

ser un signo importante. Un 15-20% de los pacientes tienen un inicio de

tipo intermedio; los síntomas se desarrollan en días o semanas. La

sintomatología sistémica puede ser más notoria que en el inicio de tipo

insidioso.

Las articulaciones más frecuentemente afectadas inicialmente en

la AR son las metacarpofalángicas (MCF), las interfalángicas proximales

(IFP), los carpos y las metatarsofalángicas (Fleming A y cols., 1976). Los

síntomas en articulaciones más grandes, generalmente, aparecen

después de las articulaciones pequeñas. Es probable que la sinovitis de

las articulaciones grandes se mantenga asintomática durante más tiempo

que en las pequeñas. Un estudio anatómico relacionó la superficie, en

centímetros cuadrados, de la membrana sinovial con la del cartílago

hialino en cada articulación. Las articulaciones con un mayor cociente

Introducción

11

membrana sinovial/cartílago articular se relacionaron positivamente con

las más comúnmente afectadas en la enfermedad (Mens JM, 1987).

B. Patrones atípicos de inicio 1. Artritis reumatoide de inicio monoarticular: Generalmente afecta a

una gran articulación (hombro, rodilla, cadera), que puede

persistir inflamada meses o años, aunque generalmente se va

añadiendo la inflamación de otras articulaciones en el curso de

días o semanas. Esta forma de inicio monoarticular plantea

diagnóstico diferencial con gota, artritis séptica u otras causas de

monoartritis.

2. Reumatismo palindrómico: Hench y Rosenberg describieron el

reumatismo palindrómico en 1942 (Hench PS y cols., 1942).

Cursa con episodios repetidos de artritis con inflamación de

pequeñas y/o grandes articulaciones, entre las cuales el paciente

se encuentra totalmente asintomático. Hasta la mitad de los

pacientes con reumatismo palindrómico desarrollarán AR,

especialmente los que son HLA-DR4 (Maksymowych WP y cols.,

2002).

3. AR del anciano: En personas mayores de 60 años, la AR adopta

características peculiares. La distribución por sexos es más

equilibrada, el comienzo agudo es más frecuente, semejando a la

polimialgia reumática (con intensa rigidez y dolor de cintura

escapular y pelviana), presentan menor incidencia de nódulos

subcutáneos, factor reumatoide y otras manifestaciones

extraarticulares. El curso suele ser más benigno (Olivé Marqués A

y cols., 2003).

Introducción

12

4. Síndrome RS3PE (sinovitis simétrica, seronegativa, remitente y

edema con fóvea): Afecta a personas mayores y cursa con

poliartritis aguda seronegativa y con edema en muñecas y manos.

La enfermedad se autolimita en un año o año y medio sin originar

erosiones y de forma independiente a la terapia establecida

(Ramos-Casals M y cols., 2008).

5. AR forma robustus: Suele presentarse en individuos atléticos y

con mucha actividad física y cursa con escasa osteopenia, gran

proliferación en márgenes óseos y escaso dolor e incapacidad.

6. Síndrome de Felty: Se caracteriza por la triada: poliartritis con

esplenomegalia y neutropenia. Presenta positividad para el factor

reumatoide y anticuerpos antinucleares. Los nódulos

reumatoideos son prácticamente constantes. Como consecuencia

de la neutropenia, el paciente sufre infecciones oportunistas de

repetición (SJ Bowman., 2002).

7. AR de inicio extraarticular: Es excepcional, pero la enfermedad

puede debutar sin artritis, con nódulos reumatoideos, afectación

pulmonar intersticial u otras manifestaciones extraarticulares.

8. Enfermedad de Still del adulto: Debe considerarse como una

entidad aparte. De distribución universal, con una prevalencia de

1/100.000 y ligero predominio en mujeres, la etiología sigue

siendo desconocida. Clínicamente cursa con fiebre alta en agujas,

erupción asalmonada evanescente macular o máculo-papular y

artralgias o artritis. En ocasiones pueden aparecer

manifestaciones menos constantes como dolor faríngeo, mialgias,

serositis, adenopatías, esplenomegalia y disfunción hepática.

Analíticamente cursa con reactantes de fase aguda elevados y

leucocitosis con neutrofilia. Con frecuencia se detecta, además,

Introducción

13

alteración de las enzimas hepáticas y elevación de la ferritina

sérica. El diagnóstico se realiza según criterios clínicos y las cifras

elevadas de ferritina contribuyen al mismo. En cuanto al

tratamiento, la mayoría de las veces son necesarios los

corticoides a dosis altas para el control de los síntomas. Cuando

predominan los síntomas articulares o existe afectación visceral,

puede ser necesario el empleo de inmunosupresores (Efthimiou P

y cols., 2006).

C. Curso de la enfermedad

Independientemente de la forma de comienzo, el paciente puede

sufrir distintas formas de progresión de la enfermedad. Clásicamente se

describen tres patrones evolutivos:

1. Curso intermitente (15-20%): Caracterizado por períodos de

remisión parcial o total. En general, el tiempo en remisión es

mayor que el período de actividad, pero en cada episodio

inflamatorio sucesivo aumenta el número de articulaciones

afectadas.

2. Curso remitente (10%): Existen períodos prolongados de

remisión de la enfermedad. En estos pacientes predomina el

comienzo agudo.

3. Enfermedad progresiva (65-70%): Finalmente en este caso, la

enfermedad es progresiva e incapacitante, con afectación

aditiva de articulaciones.

Introducción

14

D. Síntomas musculoesqueléticos

1. Dolor: Es el síntoma principal. Presenta ritmo inflamatorio, que no

cede totalmente con el reposo y se acompaña de rigidez matutina

de las articulaciones afectadas.

2. Inflamación articular: Consiste en el aumento de volumen de la

articulación afectada debido a derrame articular, engrosamiento

sinovial, inflamación de vainas tendinosas o bursas y edema

periarticular.

3. Rigidez: Es la sensación de limitación que percibe el enfermo al

inicio de un movimiento fácil y se produce por el acúmulo de

exudado inflamatorio en el espacio articular tras un período de

inactividad. Es muy patente tras el descanso nocturno y su

duración e intensidad están relacionadas con el grado de

actividad de la enfermedad. Habitualmente es mayor de una hora

y puede mantenerse, en casos graves, durante todo el día.

4. Debilidad muscular y atrofia

5. Deformidad: Aparece en fases avanzadas, como consecuencia de

luxaciones y subluxaciones por afectación de elementos de

sujeción de las articulaciones: cápsula, ligamentos y tendones. La

deformidad es el reflejo del daño estructural global de las

articulaciones.

E. Manifestaciones articulares individuales (Jacob J y cols., 1986).

1. Manos: En prácticamente todos los pacientes con AR las

articulaciones metacarpofalángicas (MCFs) e interfalángicas

proximales (IFPs) están afectadas, mientras que las distales se

Introducción

15

respetan. Las IFPs muestran una tumefacción fusiforme,

simétrica, dolorosa al pinzamiento laterolateral que

posteriormente puede presentar una deformidad en flexión,

asociada a veces con hiperextensión secundaria de la

interfalángica distal (IFD): es la "deformidad en ojal". También

puede desarrollarse una "deformidad en cuello de cisne", por

hiperextensión de la IFP y flexión de la IFD. La desviación cubital

de las articulaciones MCFs suele asociarse a desviación radial de

las muñecas. Además, puede manifestarse atrofia de la

musculatura interósea, pulgar con morfología en "Z" y subluxación

dorsal de la extremidad distal del cúbito.

Cuadro 2. Ráfaga cubital de ambas manos en paciente con AR

2. Muñeca: Se pueden afectar todas las articulaciones: radio-cubital

inferior (con limitación de la pronosupinación), radio-carpiana (con

limitación de la flexoextensión), intercarpianas y carpo-

metacarpianas. Inicialmente suele aparecer inflamación de partes

blandas cercanas a la estiloides cubital y, con frecuencia, se

Introducción

16

asocia a inflamación de la vaina de los tendones extensores de

los dedos, con limitación de la extensión de la muñeca. La

persistencia de inflamación en la muñeca produce destrucción del

ligamento triangular del carpo, con desplazamiento dorsal de la

cabeza del cúbito, fácilmente reducible con la presión (signo de la

tecla). La tenosinovitis en el retináculo de los flexores en la cara

volar del carpo puede producir compromiso del nervio mediano

dando lugar al síndrome del túnel carpiano. Este síntoma puede

ser la primera manifestación de la enfermedad y, si persiste,

produce atrofia de la musculatura de la eminencia tenar. El carpo

tiende progresivamente a una subluxación en supinación por

pérdida de la función del extensor cubital del carpo y predominio

de los extensores radiales. Finalmente, se afecta la región volar y

cubital del radio con desplazamiento volar y radial del carpo. Se

produce pérdida del espacio articular y paralelamente de hueso,

pudiendo dar lugar a anquilosis.

3. Codos: Funcionalmente, la primera manifestación es la limitación

de la extensión, pero posteriormente pueden afectarse la flexión y

la prono-supinación. Los codos en actitud de flexión mantenida se

observan como resultado final si no existe respuesta terapéutica

adecuada. No es infrecuente la bursitis olecraniana, que debe

diferenciarse de la propia inflamación articular. La inflamación

mantenida puede originar neuropatías compresivas de los nervios

radial (rama interósea posterior) y cubital.

4. Hombros: La artritis de los hombros es frecuente en la AR. A la

exploración, la inflamación es difícil de apreciar, ya que se trata

de una articulación profunda, con importante masa muscular

superpuesta. Con la evolución se produce limitación de la

Introducción

17

movilidad global, activa y pasiva, con gran incapacidad funcional.

Puede aparecer, además, inflamación de la bolsa subacromial,

rotura del tendón del bíceps y afectación del manguito de los

rotadores. La cabeza humeral puede desplazarse hacia arriba

contribuyendo aún más a la impotencia funcional del hombro. La

afectación de la articulación acromioclavicular en la AR causa,

sobre todo, más dolor en el hombro y se correlaciona,

generalmente, con el grado de afectación glenohumeral.

5. Columna cervical: La afectación axial más frecuente en la AR se

produce en la columna cervical, sobre todo C1-C2. La sinovitis

crónica en esta articulación puede producir erosiones en la

apófisis odontoides. Se manifiesta como rigidez y dolor cervical

irradiado a occipucio y, en ocasiones, hacia la región temporal y

retroorbitaria. Si se mantiene la inflamación, favorece la aparición

de luxación atloaxoidea. Cuando el proceso es avanzado, se

puede producir tetraparesia lentamente progresiva o episodios

transitorios de disfunción medular con compresión de las arterias

vertebrales. Generalmente, la afectación cervical de la AR sigue

un curso paralelo al del resto de articulaciones afectadas.

6. Caderas: La cadera aparece afectada radiológicamente hasta en

algo más de un 50% de los pacientes con AR. El dolor puede

iniciarse de forma brusca o establecerse lentamente en el pliegue

inguinal con irradiación hacia el muslo o la nalga. Al tratarse de

una articulación profunda, no se aprecian signos de inflamación,

pero existe limitación de todos los movimientos a la exploración.

Es relativamente frecuente, además, la afectación de las bolsas

serosas que rodean la cadera: trocantérea, iliopsoas e isquiática.

Introducción

18

7. Rodillas: La articulación de la rodilla permite determinar con

facilidad la existencia de derrame sinovial al explorarla. Puede

producir desde fases iniciales atrofia del cuádriceps con limitación

de la extensión y posterior deformidad en flexo de la rodilla. En

fases avanzadas se produce inestabilidad articular. Con el tiempo

es habitual la deformidad en varo o valgo.

8. Pies y tobillos: La sinovitis de las articulaciones

metatarsofalángicas rara vez es visible a la exploración debido a

su situación profunda; es característico el dolor al caminar y en la

exploración se halla dolor al pinzamiento dorsoplantar y a la

compresión laterolateral del antepié. Se producirán deformidades

en martillo y subluxaciones de las cabezas metatarsofalángicas.

La afectación de las articulaciones subastragalina y mediotarsiana

también altera de forma importante la marcha.

F. Manifestaciones extraarticulares

Son más frecuentes en pacientes con enfermedad seropositiva,

erosiva y homocigóticos para el subtipo Dw4 de HLA DR4.

1. Nódulos reumatoideos: Aparecen en el 20-35% de los pacientes

con AR (Sayah A y cols., 2005; Highton J y cols., 2005).

Histológicamente se caracterizan por un área central de necrosis

rodeada de una corona de fibroblastos en empalizada rodeada a

su vez por una cápsula de colágeno (Palmer DG y cols., 1987). A

menudo son persistentes, y en ocasiones pueden disminuir de

tamaño o desaparecer. Los nódulos superficiales o subcutáneos

se desarrollan en áreas de presión, siendo muy frecuentes en los

Introducción

19

codos. Inicialmente pueden ser fijos pero según crecen se hacen

más móviles. Pueden ser únicos o múltiples y de tamaño variable.

También pueden aparecer en tendones, sobre todo en los

aquíleos y en las vainas de los flexores de los dedos de las

manos. Los nódulos profundos aparecen también en áreas con

cierta movilidad, como pericardio, pleura y parénquima cardíaco y

pulmonar.

Cuadro 3. Nódulos reumatoideos en codos en paciente con AR

2. Vasculitis: Ocurre generalmente en enfermos de larga evolución y

en tratamiento esteroideo (Scott y cols.,1981). Incluye un amplio

espectro de manifestaciones clínicas, desde lesiones digitales

aisladas, hasta arteritis necrotizante sistémica en la que pueden

verse afectados: sistema nervioso central, ojo, pulmón, corazón,

riñón y aparato digestivo.

3. Manifestaciones cardiacas: La manifestación cardíaca más

frecuente es la pericarditis. Puede ocurrir en cualquier momento

de la enfermedad, pero suele presentarse precozmente e incluso

Introducción

20

ser síntoma de inicio. Excepcionalmente puede evolucionar a

taponamiento cardiaco (Guedes C y cols., 2001). La endocarditis

suele manifestarse como una valvulitis inespecífica. La aórtica es

la válvula más frecuentemente afectada. Se produce insuficiencia

valvular con más frecuencia que estenosis. La afectación

miocárdica es menos frecuente en la AR que en otras

enfermedades del tejido conectivo, pero en estudios necrópsicos

los hallazgos son más frecuentes e incluyen focos de miocarditis

inespecífica o fibrosis de escasa importancia clínica (Sigal LH y

cols., 1989). Es más frecuente que el miocardio se vea afectado

por depósitos de amiloide, lo que se traduce en miocardiopatía

restrictiva.

4. Manifestaciones pulmonares: El derrame pleural es la

manifestación pulmonar más frecuente. Suele ser asintomático.

Generalmente mejora cuando lo hace la enfermedad articular

(Balbir-Gurman A y cols., 2006). Los nódulos reumatoideos

(Walker WC y cols., 1968) pueden ser únicos o múltiples, siendo

más frecuentes en lóbulos superiores. Pueden aparecer en

cualquier fase de la enfermedad. Aunque suelen persistir largo

tiempo, en ocasiones desaparecen espontáneamente. Se han

descrito cavitaciones y sobreinfecciones. La neumonitis intersticial

aparece en la AR con afectación grave, entre los cuarenta y los

setenta años. En ocasiones puede preceder a la clínica articular.

Se manifiesta con disnea, tos seca y síndrome constitucional. En

la exploración se detectan crepitantes tipo velcro y,

ocasionalmente, acropaquias. Su aparición empeora el

pronóstico, con una mortalidad a los cinco años del 50%.

Introducción

21

5. Manifestaciones renales: Ocasionalmente puede existir

proteinuria. Sus desencadenantes son algunos fármacos

utilizados para el tratamiento de la AR (sales de oro y D-

penicilamina), y la amiloidosis secundaria que pueden desarrollar

pacientes de larga evolución. Los antiinflamatorios no esteroideos

y analgésicos pueden producir glomerulonefritis de cambios

mínimos y necrosis papilar (Helin HJ y cols., 1995).

6. Manifestaciones gastrointestinales: La afectación gastrointestinal

en la AR viene definida fundamentalmente por el consumo de

fármacos gastroerosivos, pudiendo ocasionalmente verse

afectado el aparato digestivo por vasculitis reumatoidea o

amiloidosis. Además, distintos fármacos empleados en el

tratamiento de la enfermedad pueden ocasionar alteraciones

hepáticas con elevación tanto de transaminasas como de

enzimas de colestasis.

7. Manifestaciones nerviosas: Las posibles formas de afectación en

el sistema nervioso periférico son neuropatías por atrapamiento, y

polineuropatía o mononeuritis múltiple por vasculitis reumatoidea

(Lanzillo B y cols., 1998). La afectación más frecuente del sistema

nervioso central es la mielopatía por luxación atloaxoidea.

8. Manifestaciones musculares: En la AR es habitual la debilidad y

atrofia muscular por desuso sin evidencia histológica de miositis.

La utilización de esteroides puede producir la aparición de

miopatía esteroidea (Halla JT y cols., 1984).

9. Manifestaciones óseas: En la AR se observan dos patrones de

osteopenia (yuxtaarticular y difusa). La osteopenia yuxtaarticular

está relacionada con factores locales como las CK (TNF alfa e IL-

1). En la osteopenia difusa influyen distintos factores, cabe

Introducción

22

destacar, la inmovilización, el empleo de esteroides durante largo

período de tiempo, y la actividad de la enfermedad (Laan RF y

cols., 1993).

10. Manifestaciones oculares: La afectación ocular en la córnea y

conjuntiva es secundaria a síndrome de Sjögren secundario. En la

úvea produce uveitis anterior granulomatosa, y en la esclera,

epiescleritis o escleritis que puede evolucionar a escleromalacia

perforante.

11. Manifestaciones asociadas: Al menos un 25% de los enfermos

con AR padecen síndrome de Sjögren secundario. La amiloidosis

secundaria aparece en aquellas formas de la enfermedad que

presentan actividad inflamatoria persistente y prolongada. Ésta

última provoca alteraciones por depósito en el riñón (proteinuria y

deterioro de la función renal), el hígado (colestasis), el corazón

(insuficiencia cardiaca) o el intestino (diarrea).

1.4 DIAGNÓSTICO

El diagnóstico se determina por la aparición combinada de

múltiples características, que se definen en los criterios del ACR

(American College of Rheumatology), los denominados criterios ACR

(Van Leeuwen MA y cols., 1990). Para la clasificación deben cumplirse al

menos cuatro de los siguientes criterios:

1. Rigidez matutina durante mas de una hora

2. Presencia simultánea de artritis en tres o más grupos

articulares (izquierda o derecha, articulaciones

interfalángicas proximales (IFPs), metacarpofalángicas

Introducción

23

(MCF), muñeca, codo, rodilla, tobillo, articulaciones

metatarsofalángicas (MTF)

3. Artritis en al menos una articulación de la mano (muñeca,

MCF o IFP)

4. Artritis simétrica

5. Nódulos reumatoideos subcutáneos

6. Factor reumatoide (FR) presente

7. Alteraciones radiológicas en manos o pies

Los cuatro primeros criterios deben haber estado presentes

durante más de cuatro semanas.

Los criterios ACR se desarrollaron originariamente para

investigación científica/epidemiológica, pero continúan utilizándose en la

práctica clínica para diagnosticar la AR. Sin embargo, estos criterios no

se desarrollaron y no son aplicables para la detección y el tratamiento

precoces de la AR.

1.5 VALORACIÓN DE LA CAPACIDAD FUNCIONAL Y DE LA ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD

1.5.1 Valoración de la capacidad funcional

Es aconsejable la evaluación de la capacidad funcional mediante

el HAQ (Health Assessment Questionnaire) de 20 ítems (Higashida J y

cols., 2005), aunque otros cuestionarios también pueden ser útiles

(Genovese MC t cols., 2005).

Introducción

24

El HAQ es un cuestionario validado estandarizado para pacientes

con AR. Mide las dificultades en la ejecución de actividades de la vida

diaria, como higiene personal, vestirse o caminar. El índice HAQ consta

de ocho secciones: vestirse y realizar el cuidado personal, levantarse,

comer, caminar, higiene personal, y visita al baño, alcanzar, sostener

objetos y actividades fuera del domicilio. En total se hacen 20 preguntas.

Además existen dos preguntas acerca de la utilización de medios de

asistencia y/o de asistencia por otras personas.

1.5.2 Valoración de la actividad de la enfermedad

Se han desarrollado diversos instrumentos de medida para

objetivar la actividad de la enfermedad y su mejoría. En este momento

están autorizados en este sentido la puntuación de actividad de la

enfermedad (DAS; disease activity score) y los criterios ACR.

El índice DAS combina información sobre el número de

articulaciones dolorosas e inflamadas, la evaluación general subjetiva del

paciente y reactantes de fase de aguda.

El resultado del DAS28 ya es habitual en la evaluación de los

pacientes con AR y se utiliza tanto en la valoración de la actividad de la

enfermedad (DAS 28 < 3,2 indica baja actividad de la AR; < 2,6 indica

remisión) como en la definición de la respuesta a los tratamientos, siendo

la EULAR (The European League Against Rheumatism) la más utilizada

(buena respuesta al obtener un cambio de DAS28 > 1,2; no respuesta si

< 0,6 y respuesta moderada entre 0,6 -1,2). Hasta el momento el DAS28

ha utilizado de forma predominante, la VSG como reactante de fase

Introducción

25

aguda ya que la validez del DAS28 utilizando PCR no está claramente

establecida.

El grupo de Wells y cols., ha comparado y validado los resultados

del DAS28 con VSG y PCR, aprovechando los estudios pivotales de

abatacept (estudios ATTAIN y AIM), en los que se disponía de ambos

parámetros, en 171 pacientes con AR que recibieron abatacept y 75 que

recibieron placebo. La diferencia media entre DAS28 PCR y VSG fue de

–0,38, indicando una pequeña tendencia para el DAS28-VSG a clasificar

con un índice mayor. Por otra parte, en el estudio el DAS28-PCR se ha

validado respecto a la progresión radiológica y capacidad funcional

(HAQ) en los pacientes con AR. Se obtuvo buena relación entre

respuesta EULAR y menor progresión radiológica y entre mejoría con

DAS28 PCR y VSG con mejoría de la capacidad funcional.

En la práctica clínica ya es común utilizar el DAS28 en la

evaluación y seguimiento de los pacientes con AR. Probablemente, en

que se realice con más frecuencia con la VSG, influye el hecho de que

las máquinas que lo calculan al alcance de la mayoría de los

reumatólogos no incluyen PCR. Las ventajas de utilizar PCR se basan en

el hecho de que es una prueba estandarizada y más rápida de realizar en

un laboratorio central, más sensible en los cambios a corto plazo en la

actividad de la enfermedad y no está influenciada como la VSG por la

edad o los niveles de proteínas plasmáticas (Wells G y cols, 2008).

Las puntuaciones ACR miden la mejoría relativa en la actividad de

la enfermedad, y la puntuación DAS refleja la mejoría de la actividad de

la enfermedad en un sentido absoluto.

Introducción

26

Para poder cuantificar la actividad de la enfermedad en la AR

según diversos aspectos de la enfermedad, el ACR definió un conjunto

de siete parámetros centrales. Utilizando éstos parámetros centrales se

puede cuantificar la eficacia de las intervenciones farmacológicas (Felson

DT y cols., 1993):

• Articulaciones tumefactas (al menos 28 articulaciones)

• Articulaciones dolorosas (al menos 28 articulaciones)

• Evaluación del dolor realizada por el paciente

(puntuaciones analógicas visuales)

• Evaluación de la actividad de la enfermedad realizada por

el paciente

• Evaluación de la actividad de la enfermedad realizada por

el médico

• Evaluación del grado de limitación realizada por el

paciente

• Velocidad de sedimentación globular (VSG) o proteína C

reactiva (PCR)

Así, según los porcentajes de mejoría existen los siguientes

criterios ACR: ACR20, ACR50 y ACR70. Ocasionalmente se utilizan los

criterios ACR-N.

Una respuesta ACR 20 significa que el numero de articulaciones

tumefactas y dolorosas ha disminuido en el 20% con respecto al valor al

comienzo del estudio, y que existe al menos una mejoría del 20% en tres

de los cinco criterios siguientes: VSG o PCR, actividad de la enfermedad

determinada por el investigador, actividad de la enfermedad determinada

Introducción

27

por el paciente, dolor determinado por el paciente y puntuación HAQ.

ACR 50 se refiere a una mejoría del 50% y ACR 70 a una mejoría del

70%. La respuesta ACR numérica (ACR-N) es el menor porcentaje de

mejoría en comparación con la situación basal en lo que respecta a

articulaciones dolorosas, articulaciones tumefactas y a la mediana de la

mejoría de los cinco criterios ACR restantes. El ACR considera una

mejoría de la puntuación ACR 20 como un efecto clínicamente relevante

(Felson DT y cols., 1995). 1.6 TRATAMIENTO 1.6.1 Fármacos utilizados

El tratamiento de la AR tiene como objetivo disminuir al mínimo la

actividad inflamatoria, evitar la progresión de la lesión estructural articular

y sus consecuencias. Aunque los antiinflamatorios no esteroideos

proporcionan un alivio sintomático, los agentes que en estudios

controlados han demostrado capacidad para enlentecer o detener la

progresión de la AR son los fármacos antirreumáticos modificadores de

la enfermedad (FAME).

En los últimos años, la demostración de que el tratamiento precoz

de la AR con FAME ofrece mayores posibilidades de modificar el curso

de la enfermedad para mejorar su pronóstico ha sido uno de los mayores

avances terapéuticos (Lard LR y cols., 2001; Nell VPK y cols., 2004). Por

ello, un diagnóstico precoz y un tratamiento lo suficientemente intensivo

que permita alcanzar los mayores beneficios en el menor tiempo posible

constituyen actualmente principios básicos del tratamiento de la AR.

Introducción

28

Dosis y pautas recomendadas de los FAME más relevantes:

1. Leflunomida: 20 mg/día durante 3 meses, sin necesidad de una

dosis inicial de carga de 100 mg/día durante los primeros 3 días. En caso

de remisión, intolerancia o efectos adversos con esta dosis estándar, se

puede disminuir a 10 mg diarios.

2. Metotrexato (MTX) en escalada rápida de dosis: 7,5 mg

semanales durante el primer mes. Si al mes persiste la artritis en

cualquier localización, se aumenta a 15 mg semanales. Si al mes todavía

persiste la artritis, se aumenta a 20 mg. Si tras 2 meses con una dosis de

20 mg semanales (o en caso de intolerancia a 20 mg, la dosis máxima

tolerada por el paciente) no se ha obtenido el objetivo terapéutico, está

indicado el cambio de tratamiento. En pacientes con buena tolerancia y

respuesta insuficiente, se puede considerar aumentar la dosis hasta 25

mg semanales. En caso de ineficacia con MTX oral, el clínico puede

considerar, por su mayor biodisponibilidad, la posibilidad de administrarlo

por vía subcutánea. Se recomienda añadir suplementos de ácido fólico

(5-10 mg semanales).

3. Sulfasalazina: 2 g diarios durante 3 meses.

Los fármacos anti-factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF-alfa),

infliximab, adalimumab y etanercept, han demostrado una alta eficacia

en mejorar los parámetros clínicos de actividad y producir el

enlentecimiento o la detención de las lesiones radiográficas en un

elevado porcentaje de pacientes con AR rebelde al tratamiento

convencional con FAME (Weinblatt ME y cols., 1999; Lipsky PE y cols.,

2000; Weinblatt ME y cols., 2003). Además, estudios controlados en

Introducción

29

pacientes con AR de inicio reciente han demostrado que el tratamiento

precoz con cualquier antagonista del TNF, especialmente si se lo

combina con MTX, es capaz de inducir remisión duradera en una

proporción de pacientes considerable, así como evitar el desarrollo de

lesiones radiográficas o de detener su progresión (Van Der Heijde D y

cols., 2008). A este respecto, son más eficaces que el tratamiento con

MTX en escalada rápida de dosis hasta 20 mg semanales en 2 meses

(Bathon JM y cols., 2000; St. Clair EW y cols., 2004; Breedveld FC y

cols., 2004). Aunque el adalimumab y el etanercept se pueden

administrar en monoterapia, recientes estudios controlados y a doble

ciego con etanercept (Kekow J y cols., 2009) y adalimumab (Van der

Heijde D y cols., 2006) indican que ambos son más eficaces cuando se

administran junto con MTX en dosis altas (15 a 20 mg semanales). Por

tanto, la combinación de antagonistas del TNF con MTX en dosis

terapéuticas es actualmente la pauta más aconsejable, a no ser que el

paciente presente toxicidad o intolerancia al MTX. Aunque no existen

estudios controlados que demuestren que la combinación de un FAME

distinto del MTX con antagonistas del TNF mejore su eficacia, en

pacientes con intolerancia al MTX en que se pretende completar la

respuesta a un antagonista del TNF, es práctica frecuente combinarlo

con leflunomida (Kalden JR y cols., 2005) u otro FAME, aunque en un

estudio controlado el tratamiento combinado con salazopirina y

etanercept no fue más eficaz que el etanercept en monoterapia.

1.6.2 Estrategia terapéutica

Cada decisión terapéutica debe precederse de una evaluación de

la respuesta al tratamiento actual, obtenida preferentemente mediante

Introducción

30

determinación de los elementos que forman el DAS28: número de

articulaciones dolorosas y tumefactas (sobre 28 articulaciones), VSG y

evaluación global de la enfermedad efectuada por el paciente. Las

evaluaciones deberán realizarse al menos cada 3 meses. Una vez

conseguido el objetivo terapéutico, este intervalo puede ampliarse, pero

se recomienda que no sea superior a 6 meses.

El objetivo del tratamiento es conseguir la remisión de la

enfermedad y en su defecto obtener el mejor control de su actividad

posible. Por ello, en ausencia de remisión, se considera que como

mínimo la mejoría obtenida debe resultar en una disminución de la

actividad inflamatoria suficiente para obtener un alivio sintomático

significativo para el paciente, preservar su capacidad funcional tanto para

sus actividades cotidianas como para mantener la capacidad laboral y su

calidad de vida, conseguir retrasar o detener la lesión estructural

articular, y prevenir la comorbilidad y la mortalidad relacionadas con la

AR.

Cuando no se consigue la remisión, un objetivo terapéutico

razonable es alcanzar un bajo grado de actividad, definido como un

DAS28 < 3,2 (Prevoo MLL y cols., 1995) o, en su defecto, un máximo de

5 articulaciones tumefactas y dolorosas (sobre 66 y 68 articulaciones,

respectivamente). Se considera que, incluso si se han alcanzado estos

parámetros genéricos de mejoría, no se habría alcanzado el objetivo

terapéutico y por tanto estaría indicado el cambio de tratamiento en

pacientes con progresión significativa de las lesiones radiográficas o si

existe inflamación persistente, no resuelta con medidas locales, en

articulaciones de especial importancia funcional para el paciente. Cuando

Introducción

31

en la AR se instaure tratamiento con FAME en monoterapia o en

combinación, o se inicie terapia biológica, no conseguir el objetivo

terapéutico es indicación de cambio de tratamiento.

Se deben considerar candidatos a terapia biológica, los pacientes

en que el tratamiento con al menos uno de los FAME más relevantes no

haya conseguido el objetivo terapéutico o se haya tenido que suspender

por toxicidad o intolerancia (Barbara Segal MD y cols., 2008). Dada la

evidencia disponible de que los agentes anti-TNF inducen una rápida

supresión de la inflamación y poseen una mayor eficacia que los FAME

en el deterioro radiológico, se considera justificado evaluar la posibilidad

de iniciar directamente el tratamiento con un agente anti-TNF en

combinación con metotrexato, o en monoterapia en caso de

contraindicación a este último, en pacientes con AR de inicio reciente en

quienes se sospeche una evolución especialmente agresiva (Smolen JS

y cols., 2006).

En los pacientes previamente tratados con FAME, antes de iniciar

terapia biológica, se debe comprobar si han sido tratados correctamente

de acuerdo con las dosis y pautas recomendadas y proceder según la

situación en cada caso (Lopez Olivo MA y cols., 2008):

• Si ha sido tratado correctamente y no se ha alcanzado el

objetivo terapéutico, se recomienda iniciar terapia con un antagonista del

TNF, siempre que sea posible combinado con MTX en dosis

terapéuticas.

Introducción

32

• Si no ha sido tratado correctamente, se recomienda, antes de

considerar el tratamiento con antagonistas del TNF, completar o reiniciar

el tratamiento con FAME siguiendo las pautas recomendadas.

• En el caso particular de los pacientes en que la AR hubiese

entrado en remisión con un FAME concreto, se hubiese suspendido éste

y la enfermedad se hubiese reactivado, se recomienda un nuevo ciclo de

tratamiento con el FAME que indujo remisión, antes de considerar la

terapia con antagonistas del TNF.

Una vez iniciado el tratamiento con antagonistas del TNF, se debe

evaluar la respuesta terapéutica a los 4 meses. Si con el agente utilizado

se obtiene el objetivo terapéutico, se continúa el tratamiento de forma

indefinida y se realizan cada 3-6 meses las evaluaciones anteriormente

indicadas.

Si a los 4 meses de iniciado el tratamiento no se ha conseguido el

objetivo terapéutico o el paciente deja de responder posteriormente, se

recomienda:

• Si el antagonista del TNF está siendo utilizado en monoterapia,

antes de cambiar a otro agente biológico se puede considerar la

posibilidad de añadir al tratamiento MTX con escalada rápida de dosis.

• Si el antagonista del TNF está siendo utilizado en combinación

con MTX, se puede considerar las siguientes opciones:

Introducción

33

- cambiar a otro antagonista del TNF, independientemente de que se

trate de anticuerpo monoclonal o receptor soluble (Brocq O y cols.,

2002; Hansen KE y cols., 2004).

- si está en tratamiento con infliximab, se puede aumentar la dosis

y/o acortar el intervalo de administración (Vollenhoven RF y cols.,

2001).

- cambiar alguno de los agentes en desarrollo, eficaces en una cierta

proporción de pacientes con resistencia a los agentes anti-TNF

(abatacept, rituximab) o anakinra. Si el paciente lo tolera, es

preferible administrar cualquiera de estos 3 agentes conjuntamente

con MTX.

Si una vez agotadas las opciones de tratamiento con agentes

biológicos no se ha alcanzado el objetivo terapéutico, pero el paciente y

el médico observan una mejoría superior al 20% en la evaluación global

de la enfermedad, y dado que ya se han utilizado las opciones

terapéuticas más eficaces actualmente disponibles, se debe mantener el

tratamiento con el agente biológico que el clínico considere de elección

para ese paciente.

1.6.3 Evolución de los distintos tratamientos en AR El tratamiento de la AR sufrió un cambio paradigmático en la

última década como consecuencia del lanzamiento de los tratamientos

modificadores de la respuesta biológica -etanercept, adalimumab e

infliximab- (Clifton O y cols., 2008). Además, las terapias biológicas, en el

Introducción

34

contexto de los ensayos clínicos, han demostrado un rápido control de la

enfermedad que se asocia a una mejoría funcional según el HAQ y a la

prevención de la destrucción de las articulaciones (Keystone EC y cols.,

2004). Los nuevos FAMEs y combinaciones de FAMEs han demostrado

su capacidad para enlentecer la progresión de la enfermedad (Sharp JT y

cols., 2000; Landewee RB y cols., 2002). Antes de la aparición del

tratamiento biológico ya se había demostrado que los corticoides y los

FAMEs podían retrasar la progresión radiológica de la enfermedad. Sin

embargo, con la aparición del tratamiento con anti-TNF se ha observado

por primera vez que se puede detener la progresión, e incluso obtener

índices negativos, lo que podría representar la reparación del daño

estructural (Carbonell J y cols., 2008). Sin embargo, no se dispone de

suficientes datos en la práctica clínica habitual acerca del impacto

funcional de estos agentes y aún no hay suficiente evidencia acerca de

los resultados funcionales de las estrategias terapéuticas como la

intensificación de la dosis, el tratamiento secuencial o el cambio de

tratamiento anti-TNF.

Un avance importante en la valoración de la AR ha sido la

adopción de estándares para medir la eficacia de los tratamientos como

por ejemplo el índice de actividad de la enfermedad (DAS) y los criterios

del Colegio Americano de Reumatología (ACR). Las antiguas corrientes

de tratamiento conservador recomendaban el uso de fármacos de AINEs

en primera línea antes de usar FAMEs cuando había evidencia de

erosiones. Esta corriente fue suplantada por otra más agresiva que

abogaba por un uso temprano de FAMEs en el curso de la enfermedad.

Los FAMEs, especialmente el metotrexato han sido el tratamiento

estándar para tratar agresivamente la AR. Estudios recientes han

Introducción

35

mostrado que el tratamiento más agresivo para controlar la AR podría ser

la combinación del metotrexato con otro fármaco, especialmente los

modificadores de respuesta biológica. La combinación de los FAMEs

tradicionales y biológicos ha demostrado ser la terapia más efectiva,

especialmente para los pacientes que quizás no obtengan un buen

resultado o que hayan desarrollado una resistencia al metotrexato o a

cualquier otro fármaco en monoterapia, ya sea biológico o no (Korpela M

y cols., 2004; De Vries-Bouwstra JK y cols., 2004).

La terapia anti-TNF ha mejorado las perspectivas de los sujetos

con AR incrementando sus posibilidades de alcanzar respuestas óptimas

o moderadas (Feltelius N y cols., 2005), tal como describe el criterio de la

Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) basado en la escala de

actividad de la enfermedad (DAS28). Sin embargo, hay todavía una

proporción de sujetos que no muestran una respuesta sostenida o que

incluso no muestran respuesta alguna (Moreland L., 2005).

Por este motivo, debido a la resistencia adquirida, es muy

frecuente la escala de dosis, el cambio o la secuenciación de fármacos

debido a la pérdida gradual de eficacia, o incluso la interrupción del

tratamiento debido a la falta de eficacia y/o a la aparición de eventos

adversos (Nikas S.N y cols., 2005; Finckh A y cols., 2006). Estudios

recientes sugieren que los pacientes que no responden al primer agente

anti-TNF es menos probable que respondan a un segundo agente anti-

TNF y que la interrupción por ineficacia del primer agente se asocia a

una elevada tasa de interrupción por ineficacia también con el segundo

agente anti-TNF (Rodríguez-Valverde V y cols., 2006).

Introducción

36

El primer anticuerpo monoclonal frente al TNF-alfa, que se utilizó

en AR en 1993, fue infliximab (Elliot MJ y cols., 1993). Exactamente en

ese tiempo se desarrollaron también los criterios ACR de determinación

de la eficacia. Por otro lado, etanercept se ha utilizado hasta el momento

en pacientes con AR durante más de 11 años, incluidos los ensayos

clínicos (Fleischmann RM y cols., 2003).

En los últimos años se ha incrementado la disponibilidad de

agentes biológicos como los inhibidores de la IL-1, los anticuerpos que

depleccionan las células B o los moduladores selectivos de la co-

estimulación de los linfocitos T, que se suman a los agente anti-TNF ya

existentes (Finckh A y cols., 2006).

2. ESPONDILITIS ANQUILOSANTE (EA) 2.1 CONCEPTO

La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad crónica

inflamatoria de origen reumático que afecta fundamentalmente al

esqueleto axial (tórax, columna vertebral y pelvis), siendo la presencia de

sacroileitis el hallazgo radiológico característico. El nombre de la

enfermedad proviene de las raíces griegas angkylos, que quiere decir

rigidez o fusión, y spondylos, que quiere decir vértebra. Sin embargo, la

anquilosis espinal aparece sólo en estadios muy tardíos de la

enfermedad y puede no ocurrir en absoluto en pacientes con enfermedad

moderada. Además de la afectación del esqueleto axial, puede

manifestarse por inflamación en las articulaciones periféricas y entesis,

Introducción

37

así como por manifestaciones extrarticulares (Sanmartí Sala R y cols.,

1998).

2.2 EPIDEMIOLOGÍA La EA es una de las enfermedades reumáticas inflamatorias más

comunes, aunque la estimación de su prevalencia varía

considerablemente, incluso en grupos étnicos similares. La prevalencia

de la EA suele variar conforme a la del antígeno leucocitario de

histocompatibilidad (HLA B27), aunque la sensibilidad de la modalidad de

detección sistemática utilizada influye sobre la determinación de la

prevalencia exacta en las distintas poblaciones. Las poblaciones con

gran prevalencia de HLA B27, como las escandinavas y los indios

norteamericanos, tienen valores correspondientemente elevados de EA

(Gran JT y cols., 1985; Gofton JP y cols., 1984; Boyer GS y cols., 1994).

Por el contrario, los grupos étnicos con escasa prevalencia de HLA-B27

como los aborígenes africanos y australianos muestran una baja tasa de

EA. En general, la prevalencia reportada hasta el momento es de 0,2-

1,4% (Braun J y cols., 1998).

Los síntomas iniciales suelen comenzar en la tercera década de

la vida y predominantemente en el sexo masculino (2-3:1).

2.3 ASPECTOS CLÍNICOS 2.3.1 Etiología y patogenia

La etiología de la EA es desconocida. Desde las primeras

descripciones de la enfermedad se conoce su tendencia a la agregación

Introducción

38

familiar. La predisposición genética a la enfermedad quedó patente en

1973, al descubrirse su asociación con el antígeno de histocompatibilidad

HLA-B27. En la raza blanca, más del 95% de los pacientes con EA son

B27 positivos (Brewerton DA y cols., 1973), mientras que la prevalencia

de este antígeno en la población general es del 4-8%. Sin embargo, sólo

una pequeña proporción (2-8%) de individuos B27 positivos desarrolla la

enfermedad, y aumenta hasta el 20% si existe familiar afecto (Brown MA

y cols., 1997). Se han descrito hasta 24 subtipos distintos de B27, y

aunque no parece que un determinado subtipo confiera una mayor

predisposición a la espondilitis que otro, es posible que algunos de ellos

como el B2706 y el B2709 se asocien con menor frecuencia a la

enfermedad.

Todavía no se conoce el mecanismo de asociación entre la

molécula B27 y la espondilitis. Se han propuesto diversas teorías como la

del péptido artritogénico -sólo el B27 sería capaz de unirse a

determinados péptidos, que serían presentados al linfocito T CD8+, con

la puesta en marcha de la respuesta inmunológica- (Atagunduz P y cols.,

2005) o la del mimetismo molecular -el B27 tiene homología con una

secuencia de aminoácidos de proteínas bacterianas, como la enzima

nitrogenasa de Klebiella pneumoniae - (Schwimmbeck PL y cols., 1988).

La teoría de que la EA podría ser una especie de artritis reactiva

tuvo cierto predicamento en la década de los ochenta; la invasión por

este u otros gérmenes produciría una reacción cruzada con las células

B27 positivas (Granfors K y cols., 1989).

Introducción

39

2.3.2 Histología

Las alteraciones histopatológicas son poco específicas. Se

afectan las articulaciones fibrocartilaginosas, como la vertebral

intersomática (disco intervertebral), sínfisis del pubis o manubrioesternal,

las articulaciones sinoviales, como las interapofisiarias posteriores, y las

diartroanfiartrosis (articulaciones mixtas), como las sacroilíacas. La

entesopatía o entesitis es la lesión más característica de la enfermedad y

explica muchos de los cambios histopatológicos que se observan en el

esqueleto axial.

Se produce un infiltrado por células inflamatorias en la entesis

(zona anatómica de unión entre el hueso y tendones, ligamentos o

cápsula articular) que ocasiona la erosión del hueso seguida de

proliferación fibroblástica y posterior osificación. En el disco

intervertebral, la osificación de las fibras más externas del anillo fibroso

es la responsable de la formación del sindesmofito. En las articulaciones

sacroilíacas, la osteítis juega un papel principal. Los cambios histológicos

en las articulaciones periféricas son semejantes a los de la artritis

reumatoide y corresponden a los de una sinovitis crónica no

granulomatosa, aunque la tendencia a la formación de pannus es menor

(Lamarque D y cols., 2003). Algunos autores consideran que es una

sinovitis secundaria a una entesopatía de vecindad.

Recientemente se ha comunicado que el patrón macroscópico de

la vascularización sinovial (vasos tortuosos) difiere del observado en la

artritis reumatoide (vasos rectos). Existe también una expresión

Introducción

40

aumentada de citoquinas proinflamatorias de origen macrofágico en la

entesis y sinovial de pacientes con EA (interleuquina 1 y TNF).

2.3.3 Manifestaciones clínicas

Los síntomas de la EA suelen presentarse en los últimos años de

la adolescencia o en la juventud con una edad media al comienzo de 26

años, siendo excepcional el inicio a partir de los 50 años (Carette S y

cols., 1983). Entre el 4 y el 8% de los pacientes tienen más de 55 años al

inicio de la enfermedad (espondiloartropatías de inicio tardío). Estos

enfermos presentan con más frecuencia dolor cervical y dorsal,

afectación torácica anterior, artritis periférica, osteítis aséptica y

manifestaciones sistémicas, como fiebre, fatiga o pérdida de peso

(Caplanne D y cols., 1997).

El síntoma inicial más característico es el dolor lumbar de ritmo

inflamatorio definido como un dolor insidioso, profundo, difícil de localizar,

cambiante, con unas peculiaridades que permiten distinguirlo del dolor no

inflamatorio predominantemente en la población general. Los siguientes

hallazgos son altamente sugestivos de dolor inflamatorio:

• inicio por debajo de los 40 años

• comienzo insidioso

• persistencia del dolor durante al menos 3 meses

• asociación a rigidez matutina

• mejoría con el ejercicio y los antiinflamatorios no

esteroideos

Introducción

41

El dolor lumbar es la primera manifestación en, aproximadamente,

el 75% de los pacientes. En ocasiones el dolor obliga al paciente a

levantarse durante la noche y moverse durante unos minutos antes de

volver a la cama.

La rigidez es la segunda manifestación más frecuente. Empeora

por la mañana o tras los períodos de inactividad y mejora con la actividad

física y la ducha caliente. Puede durar hasta tres horas. Con frecuencia,

el paciente experimenta dificultad importante para levantarse de la cama

por la mañana y necesita rodar lateralmente para evitar flexionar o girar

la columna y así minimizar el dolor.

Otra manifestación clínica poco estimada es el cansancio o fatiga

que está presente hasta el 63% de los pacientes y sobre la que las

modalidades terapéuticas convencionales, como los antiinflamatorios no

esteroideos, tienen poca eficacia (Dernis-Labous E y cols., 2003).

El la EA los síntomas suelen localizarse inicialmente en el

esqueleto axial, aunque la enfermedad puede presentarse como

cualquiera de los siguientes procesos o la asociación de varios de ellos.

A. Síndrome vertebral

Puede localizarse en cualquier segmento de la columna, aunque,

al inicio de la enfermedad, la región lumbar es la más afectada.

Introducción

42

Columna cervical:

La columna cervical está frecuentemente afectada en la EA. La

afección de la articulación atloaxoidea, típica de la artritis reumatoide,

puede encontrarse en aproximadamente un 2% de los pacientes con

espondiloartropatía, si bien en algunos estudios esta cifra alcanza el 21%

(Ramos-Remus C y cols., 1995) encontrando asociación con el grado

radiológico de sacroileitis.

Se suele manifestar por dolor occipital con o sin signos de

compresión medular, pudiendo progresar aun en ausencia de signos

neurológicos (Ramos-Remus C y cols., 1997).

En la EA se afecta característicamente C2 hasta C5, mientras que

en la enfermedad articular degenerativa, el segmento más

frecuentemente afectado es C5-C7 (Calin A y cols., 1986). No es

infrecuente encontrar subluxación o luxación de un segmento cervical

sobre el inmediatamente inferior como consecuencia de la insuficiencia

de los ligamentos, lo que puede dar lugar a exacerbación del dolor

cervical, dolor occipital, paraparesia y, en casos excepcionales,

paraplejía.

En aquellos casos en que la enfermedad progresa, se puede

evidenciar una completa anquilosis con escasa o nula movilidad de todos

los planos y la aparición de una característica deformación con el cuello y

la cabeza hacia delante, una ligera inclinación hacia un lado y rotación de

la cabeza hacia el lado contrario (Sanmartí Sala R y cols., 1998).

Introducción

43

La anquilosis de la columna vertebral, en especial en el segmento

cervical más bajo, la hace muy vulnerable a las fracturas (Cooper C y

cols., 1994). Los factores predisponentes que contribuyen a las fracturas

incluyen una columna rígida, anquilosada y osteoporótica, la fusión de la

articulación atlantooccipital y el uso del casco, que incrementa el peso de

la cabeza. La fractura no es siempre evidente con las técnicas

radiográficas convencionales, precisando técnicas de resonancia nuclear

magnética o tomografía computarizada. La existencia de fracturas

cervicales conlleva un aumento de inestabilidad en este segmento, así

como la posibilidad de afectación medular con el resultado de

tetraparesia o tetraplejía.

Columna dorsal:

La columna dorsal se afecta raramente en la enfermedad

reumática, excluyendo la enfermedad articular degenerativa, la

hiperostosis idiopática difusa y la EA. Ésta última puede causar

osificación de las fibras anteriores del anillo fibroso y los ligamentos

paraespinales. La medición de la expansión torácica en el cuarto espacio

intercostal puede reflejar la actividad de la EA en esta región, aunque

generalmente se debe más a la afección de las articulaciones

costovertebrales, costotransversas o torácicas anteriores que a la lesión

vertebral propiamente dicha.

El segmento torácico, al igual que el lumbar, presenta un llamativo

incremento del riesgo de fracturas en los pacientes con EA,

especialmente tras caídas desde la posición de bipedestación (Cooper C

y cols., 1994).

Introducción

44

Columna lumbar:

Se afecta de modo característico en la EA. A diferencia del sujeto

con alteraciones mecánicas, que suele identificarse fácilmente el lugar

del dolor, en el caso del paciente con enfermedad inflamatoria existe

dificultad para localizar con precisión el origen del dolor. Típicamente el

dolor se exacerba con el reposo nocturno y se acompaña de rigidez

matutina. La amplitud de movimientos disminuye en todas direcciones en

la enfermedad inflamatoria, mientras que en la patología mecánica sólo

muestra disminución en una o dos direcciones. La flexión anterior se

mide anotando la separación de dos puntos distanciados 10 cm (prueba

de Schober). La disminución de la movilidad lateral se puede valorar

midiendo una separación arbitraria de 20 cm en el plano axilar medio,

que durante la flexión lateral aumenta de 5 a 10 cm en el individuo

normal y por debajo de 5 cm en el enfermo con EA. También puede ser

útil la medición de la distancia de los dedos de las manos y el suelo,

tanto en el plano anterior como en el lateral, con las piernas rectas, si

bien este parámetro se ve modificado más por la situación de las

articulaciones coxofemorales y estado físico general que por la movilidad

de la columna en sí misma.

B. Síndrome sacroilíaco

Se caracteriza por un dolor sordo, alternante, profundo, localizado

en el cuadrante superointerno de la nalga, que puede referirse a la cara

posterior del muslo, la cresta iliaca o la región trocantérea, y que

frecuentemente plantea el diagnóstico diferencial con lumbociática. Al

inicio con frecuencia es unilateral o intermitente. En pocos meses suele

Introducción

45

hacerse bilateral y persistente, acompañado de rigidez y limitación de la

movilidad. El dolor es altamente sensible a los antiinflamatorios no

esteroideos y menos a los analgésicos.

La exploración de las articulaciones sacroilíacas puede resultar

insatisfactoria, existiendo poca correlación entre las diversas pruebas de

sobrecarga y los hallazgos radiológicos. A medida que el proceso

inflamatorio avanza, las articulaciones sacroilíacas tienden a la anquilosis

y la exploración de las maniobras sacroilíacas pueden resultar negativas.

La presencia de sacroileitis radiológica constituye el sello de la EA

y suele preceder a la aparición de cambios radiológicos en la columna, si

bien, de manera excepcional, algunos pacientes con EA pueden

presentar datos de afección espinal sin sacroileítis (Gran JT y cols.,

1985).

C. Artritis periférica

Aproximadamente un tercio de los pacientes con EA desarrollan

artritis periférica en algún momento de la evolución de la enfermedad.

Este porcentaje se incrementa si se incluyen las articulaciones

rizomiélicas (caderas y hombros). Suelen desarrollarse durante los

primeros años de la enfermedad, pudiendo anteceder al dolor del

esqueleto axial en un período de tiempo variable (Ginsburg WW y cols.,

1983).

La afección articular periférica es predominantemente

oligoarticular y se produce en las extremidades inferiores, si bien durante

Introducción

46

los períodos de exacerbación puede objetivarse una poliartritis. La

asimetría no es habitual, así como tampoco lo es la participación de las

pequeñas articulaciones de las manos. Las articulaciones más

frecuentemente comprometidas son rodillas, tobillos, caderas, hombros,

tarsos y metatarsofalángicas.

La afección articular periférica tiende a resolverse sin deformidad

residual en la mayoría de los casos, y raramente es permanente o

erosiva (Gran JT y cols., 1990), si bien algunos autores encuentran

hallazgos radiológicos similares a los de la artritis reumatoide en un 33%

de los pacientes con EA y afectación periférica (Ginsburg WW y cols.,

1983).

Articulación temporomandibular:

La articulación temporomandibular (ATM) puede afectarse entre el

10 y 35% de los pacientes con EA (Ramos-Remus C y cols., 1997). Es

más prevalente en los pacientes con mayor afectación del esqueleto axial

y artritis periférica (Davidson C y cols., 1975).

El dolor espontáneo y a la palpación, la crepitación y en menor

frecuencia la tumefacción articular son los hallazgos habituales.

Existe una buena correlación entre los síntomas y los hallazgos

radiográficos en la ATM en pacientes con EA.

Introducción

47

Extremidad superior:

El dolor en el hombro es más frecuente en las EA de inicio tardío,

a diferencia de la afección de la cadera, que es más prevalente en las EA

de inicio temprano (Calin A y cols., 1991).

La limitación en la movilidad escapulotorácica es el hallazgo más

frecuente. En la mayoría de los casos es bilateral y simétrica,

conduciendo a una pérdida de la antepulsión y, en menor grado, de la

abducción del hombro. La inflamación de la articulación acromioclavicular

suele ser unilateral, respondiendo bien al tratamiento con

antiinflamatorios o infiltraciones locales de corticoides. La afección de la

articulación glenohumeral puede condicionar limitación importante de la

antepulsión y la abducción. En ocasiones se evidencia una artropatía

destructiva severa de la articulación glenohumeral con erosión de la

cabeza humeral, pinzamiento articular, esclerosis reactiva y formación de

osteofitos (Will R y cols., 2000).

La afectación de las pequeñas articulaciones de las manos es

excepcional aunque posible (Ginsburg WW y cols., 1983).

Extremidad inferior:

La afección de la cadera puede verse hasta en el 40% de los

pacientes, generalmente de forma bilateral, y durante los primeros años

de la enfermedad (Wilkinson M y cols., 1958). Es la más grave de las

afectaciones periféricas por la tremenda repercusión que tiene sobre la

Introducción

48

funcionalidad, de tal forma que su sola afectación es índice de

enfermedad severa. Puede ser la primera y única manifestación de la EA.

En la rodilla podemos encontrar derrame articular y sinovitis

indistinguible de la de otras artropatías inflamatorias. El estudio del

líquido sinovial pone de manifiesto un recuento celular elevado, similar al

que podemos ver en la artritis reumatoide.

Los hallazgos más característicos del pie son: la artritis de las

articulaciones del tobillo, tarso y metatarsofalángicas, la entesitis aquilea

y plantar, frecuentemente acompañadas de bursitis, y la tenosinovitis del

tendón del tibial posterior o los peroneos. El síndrome del túnel del tarso

también ha sido descrito en pacientes con EA (Kucukdeveci AA y cols.,

1995) como consecuencia de tenosinovitis de los tendones que discurren

por este canal fibroóseo situado por detrás del maléolo tibial.

Dactilitis:

La inflamación de los dedos de los pies y de las manos es una

manifestación típica de las espondiloartropatías, pudiendo aparecer en

pacientes con EA establecida, aunque es más característica de la artritis

psoriásica y del síndrome de Reiter (Olivieri I y cols., 1995).

Se ha demostrado mediante ultrasonidos y resonancia magnética

nuclear que la apariencia del dedo en salchicha se debe a tenosinovitis

de los flexores, no siendo indispensable la distensión de la cápsula

articular (Barozzi L y cols., 1998).

Introducción

49

D. Entesitis La entesitis es un hallazgo característico de la EA y en general de

las espondiloartropatías. Hace referencia tanto a la estructura que se

inserta, tendón, ligamento, cápsula articular o fascia, como al lugar de

inserción en el periostio.

Clínicamente son más frecuentes en los miembros inferiores,

especialmente en las inserciones calcáneas del tendón de Aquiles y de la

fascia plantar, pero también puede aparecer en: la inserción patelar del

cuádriceps femoral, origen e inserción del ligamento rotuliano en el polo

inferior de la rótula y en la tuberosidad tibial respectivamente, la inserción

de los peroneos, el tibial posterior, los trocánteres, la tuberosidad

isquiática y las espinas iliacas. Se asocia con frecuencia a la presencia

de bursitis y sinovitis en localizaciones adyacentes. La talalgia puede ser

la primera manifestación de la enfermedad; característicamente es

persistente y resistente al tratamiento y, en ocasiones, tremendamente

invalidante.

Diversos índices valoran el dolor a la palpación de entesis y lo

correlacionan con el grado de dolor y rigidez en las espondiloartropatías

(Heuft-Dorenbosch L y cols., 2003). El índice MASES (Maastricht

Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score) incluye la valoración del dolor a

la palpación bilateral de la 1º y 7º articulación costocondrales, ambas

crestas iliacas, las espinas iliacas antero y posterosuperiores, la inserción

proximal de ambos tendones aquíleos y la apófisis espinosa de la 5º

vértebra lumbar.

Introducción

50

E. Dolor torácico El dolor torácico anterior constituye una de las manifestaciones

articulares frecuentes de la EA. Surge como consecuencia de la afección

de las articulaciones condroesternales, esternoclaviculares o

manubrioesternal. A menudo el dolor aumenta con la inspiración

profunda, la tos o el estornudo, por lo que puede fácilmente confundirse

con dolores torácicos de otras etiologías. La palpación puede poner de

manifiesto dolor a la presión local, crepitación o tumefacción.

Las articulaciones esternoclaviculares se encuentran afectadas en

el 17% de los pacientes con EA y pueden ser motivo de preocupación

por el dolor, la deformidad y la apariencia tumoral (Jurik AG., 1992).

F. Espondilodiscitis

La espondilodiscitis inflamatoria o destrucción discovertebral

aparece en los pacientes con EA de larga evolución con una columna

cifótica y rígida. Se trata de una lesión erosiva de la unión discovertebral

de patogenia desconocida, en la que se han implicado factores

inflamatorios, entesopatía severa progresiva y factores mecánicos como

los desplazamientos vertebrales por la inestabilidad originada por la

afección de las articulaciones interapofisiarias o como la pseudoartrosis

en relación con focos de fractura (Rasker JJ y cols., 1996).

Generalmente se presenta como dolor agudo bien localizado que

se exacerba con el ejercicio, aunque con frecuencia son asintomáticas,

detectándose en exploraciones radiológicas rutinarias. Afecta

Introducción

51

fundamentalmente a la columna dorsal baja y región lumbar. En

ocasiones puede complicarse con compresión medular secundaria al

fenómeno inflamatorio de partes blandas, precisando descompresión

quirúrgica.

Puede tratarse la primera manifestación de la enfermedad. En los

estudios radiológicos aparece como erosión del platillo vertebral

adyacente al disco intervertebral con esclerosis manifiesta, a diferencia

de la discitis infecciosa, en la que predomina la osteopenia y, en

ocasiones, estrechamiento del espacio discal. Puede contribuir al

acuñamiento vertebral dificultando su diferenciación con respecto a las

fracturas patológicas (Kabasakal Y y cols., 1996).

G. Manifestaciones extraarticulares

Manifestaciones oculares:

Constituyen una de las manifestaciones clínicas extraarticulares

más frecuentes en la EA. Entre un 20 y 40% desarrollan uno o más

episodios de uveítis aguda en el curso de la enfermedad (Banares A y

cols., 1998).

Desde el punto de vista clínico, se trata de uveítis anterior aguda

no granulomatosa, que en general suele presentarse de forma unilateral

y recurrente, pero es frecuente la afectación de los dos ojos en el curso

de la enfermedad. Se trata de una uveítis que presenta en general muy

buena respuesta al tratamiento tópico ocular con corticosteroides, siendo

poco frecuente la aparición de secuelas clínicas residuales.

Introducción

52

Manifestaciones cardiovasculares:

• Patología valvular: La presencia de lesiones aórticas

subclínicas parece ser bastante frecuente (alrededor de un

30%), según se desprende de diversos estudios

ecográficos y necrópsicos (Labres KA y cols., 1985).

• Transtornos de la conducción cardiaca: Constituyen la

causa más frecuente de sintomatología cardíaca de los

pacientes con EA. La lesión suele consistir en bloqueos de

la conducción a nivel del nodo atrioventricular. La causa de

estos transtornos de coducción podría relacionarse con la

presencia de lesiones fibróticas a nivel del septo

ventricular( Bergfeldt L y cols., 1997).

• Disfunción miocárdica: La presencia de una

miocardiopatía, por exceso de fibrosis miocárdica, es

responsable de trastornos de la contractilidad ventricular,

que se detectan por ecografía hasta en un 17% de los

casos (Crowley y cols., 1993).

Manifestaciones intestinales:

La prevalencia de la EA es significativamente más elevada en

pacientes con colitis ulcerosa y en especial en pacientes con enfermedad

de Crohn (Palm O y cols., 2002). Entre un 30 y 60% de los pacientes con

espondiloartritis, incluyendo la EA, presentan en estudios isotópicos,

endoscópicos y/o inmunohistoquímicos (Lamarque D y cols., 2003)

lesiones inflamatorias intestinales que en ocasiones son histológicamente

muy similares a las observadas en la enfermedad de Crohn.

Introducción

53

H. Complicaciones

Manifestaciones pulmonares:

• Trastornos de la función respiratoria: Se trata

especialmente de problemas ventilatorios de tipo restrictivo

que se dan en pacientes muy evolucionados y que se

asocian a anquilosis de la caja torácica por afectación de

las articulaciones costovertebrales y costotransversas.

• Fibrosis pulmonar: Entre un 1 y 2% de los pacientes con

EA de larga evolución presentan lesiones apicales

generalmente bilaterales de fibrosis pulmonar (Boushea

DK y cols., 1989).

• Lesiones pulmonares y pleurales: Pueden aparecer

engrosamientos discretos de la pared bronquial y de la

pleura que se asocian al tiempo de evolución de la

enfermedad.

Manifestaciones renales:

• Nefropatía por AINE: El uso crónico de AINE se ha

relacionado con la presentación de una nefropatía

tubulointersticial por abuso de analgésicos (Olme ML.,

1986).

• Nefropatía por depósito de amiloide: La amiloidosis renal

constituye la causa más frecuente (60%) de las

alteraciones de la función renal detectadas en el curso de

la EA (Gertz MA y cols., 1991).

Introducción

54

• Nefropatía por Ig A: Constituye una causa infrecuente de

glomerulopatía asociada a la EA, aunque su prevalencia

no está bien establecida (Satko SG y cols., 2000).

Manifestaciones neurológicas:

Hasta un 10% de los pacientes con EA pueden presentar

diferentes signos y síntomas neurológicos en el curso de la enfermedad.

Las lesiones radiculares aisladas en columna lumbar y torácica no son

infrecuentes en fase de actividad de la enfermedad. Debido a las

especiales características de la columna vertebral de los pacientes con

EA, la aparición de fracturas transversales secundarias a pequeños

traumatismos no es rara a nivel cervical (Harding JR y cols., 1985).

Amiloidosis secundaria:

Constituye una complicación poco frecuente, aunque su

prevalencia exacta es muy controvertida (Jayson MI y cols., 1971). Se

trata de una amiloidosis del tipo AA. La aparición de esta complicación se

relaciona directamente con la actividad inflamatoria de la enfermedad a

través de una producción sostenida a nivel de los hepatocitos de la

proteína precursora serum amyloid A protein, cuya porción aminoterminal

constituye el componente fibrilar de esta amiloidosis.

Introducción

55

Osteoporosis secundaria:

Se trata de una osteoporosis esencialmente locorregional, en el

contexto de un proceso inflamatorio con afectación predominantemente

del esqueleto axial (Cooper C y cols., 1994).

2.4 DIAGNÓSTICO

La sospecha del diagnóstico de la EA se basará

fundamentalmente en las manifestaciones clínicas. El dolor axial crónico

de características inflamatorias y la sensación de rigidez son los primeros

síntomas que aparecen en la mayoría de los casos.

Los criterios de clasificación de la EA que se utilizan en la

mayoría de los estudios y trabajos actuales fueron publicados por Van

der Linden en 1984 (Van der Linden S y cols., 1984). Sin embargo, desde

1961 ya se habían establecido criterios de diagnóstico para la EA. Los

criterios modificados de Nueva York para el diagnóstico de la EA (1984)

son los siguientes (Cuadro 4):

Criterios clínicos

Dolor lumbar de tres meses de duración como mínimo, que mejora con el ejercicio y empeora con el reposo Limitación de la movilidad de la columna lumbar en el plano frontal y sagital Disminución de la expansión torácica en relación a los valores normales para su edad y sexo Criterios radiológicos Sacroileítis radiológica unilateral grados III o IV Sacroileítis bilateral grados II a IV

Cuadro 4. Criterios modificados de Nueva York para el diagnóstico de la EA

Introducción

56

Según los criterios modificados de Nueva York, se define la EA

cuando cumple al menos un criterio radiológico y un criterio clínico. La

presencia de sacroileítis bilateral, o en algunos casos unilateral, (grado III

o IV) es indispensable para el diagnóstico de la EA. Según estos

criterios, las fases de la afección radiológica son (Cuadro 5): Grados

Afección radiológica

Grado I Corticales articulares mal definidas con transparencia subcondral e imagen de seudoensanchamiento de la interlínea articular y posible inicio de esclerosis

Grado II Presencia de esclerosis y de focos de resorción ósea o erosiones Grado III Se añaden imágenes de fusión ósea parcial con la aparición de puentes óseos

entre el hueso iliaco y el sacro

Grado IV Fusión ósea completa Cuadro 5. Grados de afección radiológica en la sacroiletitis

Los criterios de clasificación aplicados actualmente son útiles en

aquellos pacientes con cambios radiológicos evidentes, pero son muy

limitados en ausencia de estos. Los criterios actuales no reconocen

tampoco a pacientes juveniles de finales de la segunda década de la vida

y primeros años de la tercera década, ya que en estas edades es muy

dificultosa la interpretación radiológica correcta de las articulaciones

sacroilíacas. Estas dificultades diagnósticas aparecen también en

pacientes que presentan una forma clínica de espondiloartropatía

indiferenciada y progresa hacia una forma establecida de EA.

2.5 VALORACIÓN DE LA CAPACIDAD FUNCIONAL Y DE LA ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD

2.5.1 Valoración de la capacidad funcional La función física es un área fundamental de la calidad de vida de las

personas e incluye aspectos relacionados con la movilidad y capacidad

Introducción

57

para llevar a cabo las actividades de la vida diaria. La EA provoca

deterioro de la función física (o capacidad funcional) de los pacientes y,

por ello este dominio se considera de gran importancia para la valoración

del desenlace de la enfermedad, utilizando en la actualidad varios

instrumentos para la medición de la función física en el que cabe

destacar el BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index),

utilizado por la mayoría de los estudios recientemente publicados sobre

terapias biológicas (Calin A y cols., 1994). Es un cuestionario

autoadministrado que consta de 8 preguntas relacionadas con la

capacidad funcional de diferentes regiones anatómicas del organismo y

otras dos acerca de la capacidad del paciente para realizar actividades

cotidianas.

2.5.2 Valoración de la actividad de la enfermedad

En todos los pacientes con EA debería evaluarse un conjunto

mínimo de parámetros que permita medir y cuantificar la actividad de la

enfermedad. Dichos parámetros, que pueden variar según si el cuadro

clínico del paciente es axial o periférico, serían los siguientes:

• Cuestionario BASDAI: Se recomienda utilizar el cuestionario BASDAI

(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) como el mejor

criterio para evaluar la actividad de la enfermedad de los pacientes con

EA. Dicho cuestionario, si bien se basa sólo en medidas subjetivas sobre

el grado e intensidad del dolor y la rigidez articular, está ampliamente

aceptado como un instrumento válido para conocer la actividad de la

enfermedad (Garret SL y cols., 1994); además, en fechas recientes se ha

validado su versión española (Ariza-Ariza R y cols., 2004).

Introducción

58

• Valoración global de la enfermedad por el paciente en escala

analógica visual (0 a 10 cm) o numérica (0 a 10), que se ha demostrado

de gran utilidad en la evaluación de la respuesta terapéutica a agentes

biológicos (Stone MA y cols., 2004).

• Dolor raquídeo (axial) de naturaleza inflamatoria (nocturno), en escala

analógica visual (0 a 10 cm) o numéricovisual (0 a 10).

• Recuento de articulaciones inflamadas y de entesitis periférica, en el

caso de enfermedad periférica.

• Velocidad de sedimentación globular (VSG) y/o proteína C reactiva,

como marcador biológico de inflamación, en todas las formas de EA.

Para definir la enfermedad como activa se deben cumplir los

siguientes requisitos durante un período igual o superior a 12 semanas

(Collantes E y cols., 2007):

• Para formas axiales: un BASDAI igual o superior a 4, asociado al

menos a uno de los siguientes requisitos:

a) valoración del estado de la enfermedad por el enfermo igual o

superior a 4 cm;

b) dolor raquídeo (identificado como raquialgia inflamatoria) igual o

superior a 4 cm;

c) elevación de reactantes de fase aguda (VSG y/o proteína C

reactiva).

• Para formas periféricas: artritis y/o entesitis en una o más

localizaciones, asociado al menos a uno de los siguientes requisitos:

Introducción

59

a) valoración del estado de la enfermedad por el enfermo igual o

superior a 4 cm;

elevación de reactantes de fase aguda (VSG y/o proteína C

reactiva).

El paciente no debería tener un grado de actividad de la

enfermedad, más allá del cual se considere que la enfermedad no está

suficientemente controlada, y en este caso debe ser motivo de

reconsideración terapéutica (Sociedad Murciana de Reumartología,

2005).

Al igual que sucede con los criterios ACR de respuesta a la

terapia en la AR, los criterios ASAS (Anderson JJ y cols., 2001) que se

emplean en la EA, deben ser los utilizados para demostrar la eficacia de

diversos fármacos en ensayos clínicos o estudios observacionales, pero

no son adecuados para evaluar la respuesta terapéutica en la práctica

clínica diaria.

2.6 TRATAMIENTO 2.6.1 Fármacos utilizados

Las medidas terapéuticas disponibles hasta la actualidad para la

EA se basan fundamentalmente en el uso de los fármacos

antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que junto a la terapia física

constituyen la piedra angular del tratamiento, con una eficacia

demostrada sobre todo en el control del dolor y la rigidez vertebral

(Koehler L y cols., 2000). Los inhibidores específicos de la COX2 (coxibs)

Introducción

60

son también eficaces, aunque las dudas sobre la seguridad

cardiovascular de estos agentes obligan a recomendar precaución en su

utilización (Van der Heijde D y cols., 2005).

A diferencia de la AR, en la que se constituyen como los pilares

fundamentales de la terapia medicamentosa, existe poca evidencia

científica de que los denominados fármacos modificadores de

enfermedad (FAME) como el metotrexato (MTX), la salazopirina, la

leflunomida, las sales de oro, los antimálaricos, etc., sean realmente

eficaces en la EA. En esta enfermedad, la salazopirina ha demostrado,

en estudios controlados, que es efectiva, aunque de forma modesta,

sobre sus manifestaciones periféricas (Clegg DO y cols., 1999). En

estudios más recientes, se ha podido comprobar que el MTX, aunque en

menor medida, también puede ser eficaz sobre las manifestaciones

periféricas de la EA (Gónzalez-López L y cols., 2004).

Diferentes estudios controlados han demostrado la eficacia de

fármacos anti-TNF en el control de la actividad inflamatoria de pacientes

con EA (Gorman JD y cols., 2002) resistentes al tratamiento

convencional. Además, existen evidencias preliminares de un posible

efecto protector sobre la progresión del daño estructural.

Actualmente disponemos de tres antagonistas del TNF-α:

etanercept (Davis JC y cols., 2008), infliximab (Griffoul I y cols., 2009) y

adalimumab (Rudwaleit M y cols., 2009), con indicación registrada para

la EA. Los tres agentes parecen tener similar eficacia en el tratamiento

de la EA (Walter P Maksymowych., 2007).

Introducción

61

2.6.2 Estrategia terapéutica

El objetivo ideal del tratamiento en la EA es conseguir la remisión

de la enfermedad, pero al igual que sucede en la AR, este hecho es

inalcanzable en la mayoría de pacientes. Además, en la EA, las

manifestaciones clínicas (axiales y periféricas: sinovitis, entesitis) y el

curso clínico son más heterogéneos con marcadas diferencias, no sólo

entre los distintos pacientes, sino en el mismo paciente durante

diferentes fases de la evolución de su enfermedad.

Esta circunstancia, junto con la existencia de diferentes entidades

nosológicas y una menor experiencia y validación de los criterios de

actividad y remisión de la enfermedad, hacen más compleja la definición

de los objetivos terapéuticos. En líneas generales podríamos decir que el

objetivo sería reducir al mínimo la actividad inflamatoria de la enfermedad

que conduzca a una mejoría significativa de los signos y síntomas como

la inflamación articular, el dolor y la rigidez, tanto axial como periférica, y

preserve su capacidad funcional manteniendo una buena calidad de vida

(Freeston J y cols.,2007). Obviamente, el control sobre el daño

estructural sería otro objetivo deseable (Gaspersic N y cols., 2008). Para

mejorar el pronóstico de los pacientes, es imprescindible realizar un

diagnóstico y un tratamiento lo más precoz posible.

El objetivo terapéutico deseable sería conseguir un nivel de

actividad clínica lo más bajo posible, que idealmente correspondería a un

índice BASDAI igual o inferior a 2 y una valoración global de la

enfermedad por debajo de 2 cm en la escala analógica visual, lo que

indicaría la práctica ausencia de dolor y rigidez articular. No obstante, se

Introducción

62

consideran aceptables unos niveles de BASDAI, estado global de la

enfermedad por el paciente y de dolor raquídeo (inflamatorio), inferiores a

4 cm (Collantes E y cols., 2007).

La persistencia de actividad después de que el paciente se haya

sometido a un tratamiento convencional correcto es testimonio de que la

enfermedad no está adecuadamente controlada y se debe considerar un

cambio de estrategia terapéutica.

Antes de la utilización de terapia biológica en pacientes con EA es

necesario instaurar un tratamiento correcto con AINE y/o antirreumáticos

modificadores de enfermedad clásicos. En la enfermedad con afectación

exclusivamente axial deben utilizarse al menos 2 AINES con potencia

antiinflamatoria demostrada durante un período conjunto mínimo de 3

meses a la dosis máxima recomendada o tolerada, excepto que exista

evidencia de toxicidad o contraindicación de los AINES.

Los inhibidores específicos de la COX2 (coxibs) son también

eficaces (Van der Heijde D y cols., 2005), aunque las dudas sobre la

seguridad cardiovascular de estos agentes obligan a recomendar

precaución en su utilización. Hay ciertas evidencias de que el uso

continuado de AINE podría modificar la historia natural de la enfermedad,

entendida como la progresión del daño estructural (anquilosis), aunque

faltan estudios para considerar este hecho como una evidencia científica

contrastada.

Introducción

63

Cuando exista afectación periférica, además del tratamiento con

AINES, debe haberse utilizado salazopirina a dosis de 2-3 g/día y en su

defecto MTX a las dosis habituales durante 4 meses.

En presencia de entesitis, dactilitis o monooligoartritis deben

haberse probado infiltraciones locales con glucocorticoides. Aunque no

es necesario, se recomienda, cuando sea posible, la utilización de

sinovectomía química o isotópica en el caso de monoartritis.

Las guías ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis working

group) para el tratamiento de la EA, publicadas recientemente,

recomiendan el tratamiento con agentes antagonistas del TNF en EA, si

a pesar de un tratamiento convencional correcto, la enfermedad

permanece activa (Braun J y cols., 2003), con una actualización muy

reciente (Braun J y cols., 2006). Por su parte, la Sociedad Española de

Reumatología (SER) también publicó su propio Consenso sobre el uso

de terapias biológicas en pacientes con espondiloartropatías (Collantes E

y cols., 2007). Ambas recomendaciones difieren discretamente, ya que

ASAS exige para el inicio del tratamiento un BASDAI ≥ 4 y la opinión de

un experto, y la SER, BASDAI ≥ 4 y al menos una de los siguientes

requisitos: a) valoración general de la enfermedad por el paciente (EVA >

4); b) raquialgia inflamatoria (EVA > 4), y c) elevación de la proteína C

reactiva (PCR) y/o la velocidad de sedimentación globular (VSG).

Una afectación radiológica extensa o la limitación absoluta de

movilidad pero con criterios de actividad, no excluye la utilización de

agentes biológicos. En los pacientes previamente tratados, antes de

considerar la terapia biológica se debe comprobar si habían recibido un

tratamiento correcto y proceder según la situación en cada caso:

Introducción

64

• Si ha sido tratado correctamente y persisten criterios de

actividad, se recomienda iniciar terapia con un antagonista del

TNF.

• Si no ha sido tratado correctamente, se recomienda antes de

considerar terapia con antagonistas del TNF, completar o

reiniciar el tratamiento siguiendo las pautas recomendadas.

• En el caso particular de pacientes en los que la EA hubiese

entrado en remisión con un FAME concreto, éste se hubiese

suspendido y la enfermedad se hubiese reactivado, se

recomienda un nuevo ciclo de tratamiento con el FAME que

indujo remisión, antes de considerar la terapia con antagonistas

del TNF.

Se considerará que un paciente responde a terapias biológicas si

tras 12 semanas de tratamiento o bien cumple el objetivo terapéutico o

bien sus parámetros de actividad se reducen de la siguiente forma

(Collantes E y cols., 2007):

a) En las formas axiales una disminución del BASDAI del 50%

(BASDAI-50) o una disminución de 2 respecto a los valores

previos al tratamiento y una disminución del 50% (o en 2 cm en la

escala EVA) en al menos uno de los siguientes requisitos:

- valoración del estado de la enfermedad por el enfermo,

- dolor raquídeo o

- reactantes de fase aguda (VSG y/o proteína C reactiva).

Introducción

65

b) En las formas periféricas su desaparición o al menos una

disminución del 50% en el número de articulaciones o entesis

inflamadas y la disminución del 50% (o en 2 cm en la escala EVA)

en al menos uno de los siguientes requisitos:

- valoración del estado de la enfermedad por el enfermo o

- reactantes de fase aguda (VSG y/o proteína C reactiva).

A través de consensos internacionales liderados por el grupo

ASAS, se han desarrollado otra serie de mediciones encaminadas a la

evaluación de la eficacia de diversos medicamentos (Van der Heijde D y

cols., 1999). Las variables, los dominios y los instrumentos utilizados con

este propósito son el resultado de consensos de expertos que, además,

se han dedicado a la tarea de diseñar parámetros que identifiquen al

grupo de enfermos que responden a tratamientos específicos y al grupo

que entra en remisión (Anderson JJ y cols., 2001). En ambos casos, los

parámetros de evaluación son 4: a)evaluación global del paciente (en

EVA de 0-100), b)intensidad del dolor (puntuación del dolor en EVA de 0-

100), c)capacidad funcional (puntuación del cuestionario BASFI de 0-

100) y d)inflamación (promedio de las puntuaciones de las dos escalas

EVA del BASDAI relacionadas con la rigidez matutina, o duración de la

rigidez matutina con un máximo de 120 min (0-100).

Se define como criterio de respuesta ASAS (Anderson JJ y cols.,

2001) a la mejoría de ≥ 20% y mejoría absoluta de por lo menos ≥ 10

unidades (en las escalas de 0-100) en ≥3 de los 4 dominios mas

ausencia del empeoramiento del dominio restante.

Introducción

66

Una vez iniciado tratamiento con antagonistas del TNF se

evaluará la respuesta terapéutica a los 3-4 meses. Si con el agente

utilizado se obtiene la respuesta clínica previamente reseñada, se

continuará el tratamiento de forma indefinida realizando cada 3-4 meses

las evaluaciones anteriormente indicadas. Si a los 4 meses no hay

respuesta según los criterios antes señalados, o bien el paciente deja de

responder posteriormente, se puede cambiar a otro antagonista del TNF.

Si una vez agotadas las opciones de tratamiento con agentes biológicos

no se ha alcanzado respuesta y queda alguno de los tratamientos no

biológicos por utilizar, se recomienda valorar su administración (Braun J y

cols., 2008).

Si no se ha alcanzado respuesta pero se observa una mejoría

superior al 20% en el BASDAI, y dado que ya se han utilizado las

opciones terapéuticas más eficaces actualmente disponibles, se debe

mantener el tratamiento con el agente biológico que el clínico considere

de elección, salvo que alguno de los tratamientos no biológicos

previamente utilizados hubiera sido más efectivo, en cuyo caso se

recomienda valorar su reinstauración (Sociedad Murciana de

Reumartología., 2005).

2.6.3 Evolución de los distintos tratamientos en EA

Los AINE eran, hasta hace poco, los únicos agentes con eficacia

demostrada y, por sus buenas propiedades antiinflamatorias, deberían

constituir la base de cualquier tratamiento de la EA (Leirisalo-Repo

M.,1998).

Introducción

67

El tratamiento de la EA ha cambiado radicalmente en los últimos

años como consecuencia de la introducción de los bloqueadores del

factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Tanto el infliximab como

etanercept y adalimumab reducen significativamente la actividad

inflamatoria e inducen cambios en el aspecto histopatológico de la

membrana sinovial, el patrón de citocinas en la sangre periférica y el

líquido sinovial y las imágenes obtenidas por resonancia magnética y

ultrasonido (Reed MR y cols., 2008). En este momento se considera la

posibilidad de que el efecto de estas moléculas no sólo se reduzca al

alivio de síntomas y signos, sino que también modifique la historia natural

de esta enfermedad (Walter P Maksymowych., 2007).

El advenimiento de los bloqueadores del TNF-alfa ha marcado 2

épocas en el tratamiento de la espondilitis anquilosante: En la primera, se

encuentran una serie de medidas terapéuticas tales como

medicamentos, terapia física, rehabilitación y cirugía, cuyo efecto es

fundamentalmente sintomático; En la segunda, a partir de la introducción

de anti-TNF, se cuenta con la posibilidad de modificar el curso de la

enfermedad (Burgos Vargas R y cols., 2005).

Recientemente el grupo ASAS y la Liga Europea Contra el

Reumatismo (EULAR) han establecido una serie de recomendaciones

basadas en una extensa revisión de la bibliografía y un consenso de

expertos para el tratamiento de la espondilitis anquilosante (Gossec L y

cols., 2008) que incluye técnicas tales como la educación, terapia física,

ejercicios, rehabilitación y participación en grupos de pacientes en

cualquier etapa de la enfermedad, así como la administración de

antiinflamatorios no esteroideos, y en ciertos casos, la administración de

Introducción

68

sulfasalazina para el control de las manifestaciones periféricas y de

glucocorticoides por vía oral o local tanto para el tratamiento de la

afección axial y de articulaciones y entesis periféricas (Zochling J y cols.,

2005). El tratamiento con anti-TNF se considera de primera elección en

los casos en que ha fallado el tratamiento con los medicamentos

mencionados anteriormente. El uso de analgésicos está indicado en

cualquier momento y para la corrección de alteraciones estructurales se

pueden indicar procedimientos quirúrgicos de diversa naturaleza.

3. TERAPIA BIOLÓGICA. BLOQUEADORES DEL TNF- alfa 3.1 FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA (TNF-α)

El TNF-alfa es una potente citocina proinflamatoria (CK) y un

regulador clave en la respuesta inmunológica innata. Es producido por

monocitos y macrófagos, y en menor medida por linfocitos T. La

respuesta inflamatoria a TNF-�alfa está mediada por sí mismo a través

de la expresión de IL-1 y mediante la inducción de IL-12 e IL-18, potentes

inductores de IFN-gamma, amplificando la respuesta proinflamatoria Th 1

mediante la activación de los linfocitos T CD4 positivos.

El TNF-alfa, como efector de la defensa innata, provoca la

apoptosis de células infectadas o con transformaciones malignas. Otras

funciones son la modulación del crecimiento, diferenciación y

reclutamiento de diversas estirpes celulares (Cuadro 6).

El TNF-�alfa es una proteína de 17 Kd que se produce a partir de

una proteína transmembrana de 26 Kd mediante la acción de una enzima

Introducción

69

conversora. Tanto la forma soluble como la transmembrana poseen

actividad biológica. Existen dos receptores para TNF-alfa en la superficie

celular: el p55 (TNFR1) y el p75 (TNFR2), con dominios extracelular,

transmembrana e intracelular. El dominio extracelular puede ser

separado por la enzima conversora de TNF-�alfa convirtiéndose en un

receptor soluble, inhibidor de TNF-alfa.

En situaciones de homeostasis, la mayoría de las CK no se

expresan o lo hacen con niveles muy bajos. Las CK ejercen funciones

críticas en la respuesta inflamatoria tanto aguda como crónica, pero sus

efectos adicionales en la fisiología normal dan idea de su pleiotropismo

funcional. Ejercen acciones en tejidos tan dispares como el músculo, el

tejido adiposo, el sistema nervioso central o el hígado, e intervienen tanto

en la regulación normal, inmunológica o metabólica, como en situaciones

que suponen lesión tisular. En las últimas décadas, las CK han adquirido

un gran protagonismo en las enfermedades reumáticas, como eslabones

destacados de su patogenia, como marcador de actividad de la

enfermedad y como dianas para intervenciones terapéuticas (Arend WP y

cols., 2004), (Mclnnes IB y cols., 2005).

3.2 FÁRMACOS BLOQUEADORES DE LA ACTIVIDAD TNF-ALFA

Actualmente, disponemos para uso clínico de tres fármacos

bloqueadores de la actividad TNF-�alfa, dos anticuerpos monoclonales

anti-TNF, uno de ellos quimérico (infliximab) y el otro humano

(adalimumab) y un receptor soluble (etanercept).

Introducción

70

No existen datos que avalen la superioridad de un antagonista del

TNF sobre otro. Sin embargo, los tres agentes tienen diferentes

estructura, antigenicidad, mecanismos de acción, diferentes vías y

pautas de administración, diferente es también la necesidad de

administrar metotrexato y diferente el espectro de efectos adversos, por

lo que la falta de respuesta a uno de ellos no implica en modo alguno la

ineficacia de otro. La elección del agente se hará en primer lugar

siguiendo las indicaciones para las que ha sido aprobado según ficha

técnica.

Se tendrá en consideración la vía de administración y su

frecuencia, lo que obligará a que la elección del agente se adecue a las

características del paciente, sus posibilidades de inyección subcutánea o

nuestra disponibilidad de hospital de día bien organizado.

Infliximab

Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico, 75% humano y

25% murino, con una región variable y una región constante IgG1

(Cuadro 6), que se une con alta afinidad tanto a la forma soluble como a

la de transmembrana del TNF-α pero no a la linfotoxina TNF-α (Mulero

Mendoza J y cols., 2003)

Introducción

71

Cuadro 6. Infliximab

Infliximab inhibe la actividad funcional de TNF-α en una gran

variedad de bioensayos in vitro. Infliximab previno la enfermedad en el

ratón transgénico que desarrolla poliartritis como resultado de la

expresión constitutiva del TNF-α humano y cuando se administra

después del ataque de la enfermedad, esto permitió curar las

articulaciones erosionadas (Williams RO y cols., 1992).

In vivo, infliximab forma rápidamente complejos estables con el

TNF-α humano, un proceso que es paralelo a la pérdida de bioactividad

del TNF-α. Su vida media es de 8 a 9,5 días.

En la actualidad está aprobado en las siguientes indicaciones

terapéuticas: Artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa,

espondilitis anquilosante, artritis psoriasica y psoriasis.

En la artritis reumatoide, el tratamiento con infliximab redujo la

infiltración de células inflamatorias en las áreas inflamadas de la

articulación así como la expresión de las moléculas que median la

Introducción

72

adhesión celular, quimiotracción y degradación tisular. Después del

tratamiento con infliximab, los pacientes mostraron una disminución de

los niveles de IL-6 sérica y proteína C reactiva (PCR) en comparación

con el valor basal. En pacientes con espondilitis anquilosante, infliximab

produce una disminución de la respuesta Th1 reflejada en la disminución

de la producción de TNF-α e IFN-γ en lifocitos T estimulados de forma

específica comparados con lifocitos T de pacientes no tratados (Zou J y

cols., 2003).

El infliximab se administra en perfusión intravenosa, en artritis

reumatoide a dosis de 3 mg/kg seguida de dosis adicionales a las 2 y 6

semanas siguientes a la primera y posteriormente una cada 8 semanas.

La utilización de infliximab permite un ajuste personalizado de la dosis

incrementando la dosis por Kg o disminuyendo el período entre

infusiones a 6 semanas. En la EA a dosis de 5 mg/kg seguida de dosis

adicionales a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera y posteriormente

cada 6 a 8 semanas.

Etanercept

Etanercept es una proteína de fusión dimérica, obtenida por

ingeniería genética, compuesta por dos cadenas idénticas de la porción

extracelular del receptor para el TNF-α p75 (TNFR2) humano

recombinante unido a una fracción Fc de una inmunoglobulina del tipo

IgG1 con los dominios CH2 y CH3 (Cuadro 7). Etanercept se une de

forma estable tanto al TNF soluble como al expresado en la membrana

celular, impidiendo su unión a los receptores de TNF (TNFR) bloqueando

su acción biológica. Aunque etanercept se une al TNF transmembrana, ni

Introducción

73

lisa las células ni activa el complemento in vitro (Mulero Mendoza J y

cols., 2003).

Cuadro 7. Etanercept

Gran parte de la patología articular en la artritis reumatoide está

mediada por moléculas proinflamatorias ligadas a una red controlada por

el TNF. Se piensa que el mecanismo de acción del etanercept es la

inhibición competitiva de la unión del TNF al RTNF de la superficie

celular impidiendo la respuesta celular mediada por el TNF provocando

que el TNF sea biológicamente inactivo. El etanercept también puede

modular la respuesta biológica controlada por moléculas adicionales que

regulan a la baja (por ejemplo, citoquinas, moléculas de adhesión o

proteinasas) que se inducen o regulan por el TNF.

En la actualidad está aprobado en las siguientes indicaciones

terapéuticas: Artritis Reumatoide, Espondilitis Anquilosante, Artropatía

Psoriasica, Psoriasis en Placas del adulto e infantil y Artritis Crónica

Juvenil tipo poliarticular

Introducción

74

Después de la administración subcutánea, etanercept es

absorbido lentamente, con un pico de concentración a las 50 horas. Su

vida media es de 4 días; la dosis habitual es de 25 mg dos veces por

semana. Un régimen de 50 mg semanal parece ser tan efectivo como la

pauta convencional (Keystone EC y cols., 2004). La dosis de más de 50

mg de etanercept a la semana, no se ha asociado con mayores efectos

beneficiosos, pero sí incrementa el riesgo de efectos secundarios

(Kremer JM., 2009).

3.3 JUSTIFICACIÓN PARA EL USO DE BLOQUEADORES DEL TNF-ALFA

Artritis Reumatoide

Según las hipótesis más actuales, tras un desencadenante

desconocido, en un sujeto genéticamente predispuesto, la sinovitis

reumatoide se iniciará por mecanismos no antígeno-específicos que

estimulan la secreción de CK por células del sistema inmune innato,

amplificando o inhibiendo la inflamación y la respuesta inmune

adaptativa. Estas CK con función proinflamatoria (IL-1, TNF-�alfa, IL-6,

IFN-�alfa ) y reguladoras de funciones efectoras (IFN-alfa, TGF-alfa, IL-

4, IL-5, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15 e IL-18) suponen un importante nexo de

unión entre la respuesta innata y adaptativa (Arend WP y cols., 2004).

Una vez iniciado, la perpetuación del proceso parece ser dirigido por las

células T, predominando la respuesta Th 1 (Miossec P y cols., 1997).

El TNF-alfa ocupa el vértice jerárquico en la cascada de CK

proinflamatorias en la AR. Sus niveles tisulares, se correlacionan con la

Introducción

75

extensión del proceso inflamatorio y las erosiones. Este papel central en

la patogenia de la enfermedad se ha confirmado con el éxito que

fármacos antagonistas del TNF-alfa han demostrado en pacientes incluso

refractarios a otros tratamientos.

Espondilitis Anquilosante

Los resultados de varios estudios señalan la posibilidad de que el

TNF-�alfa participe de forma relevante en la patogenia de la EA. Tanto

en la membrana sinovial de las articulaciones sacroilíacas (Braun J y

cols., 1995; Bollow M y cols., 2000) como en la de articulaciones

periféricas, así como en las entesis, se ha podido identificar ARN

mensajero del TNF-alfa (Laloux L y cols., 2001).

Por otro lado, el suero de pacientes con EA contiene

concentraciones elevadas de TNF-alfa. Algunos de estos hallazgos se

han observado, asimismo, en pacientes con artritis reactiva, artritis

psoriásica, enfermedad de Crohn y uveítis (McCormack G y cols., 2001).

Desde el punto de vista histopatológico, las células de la membrana

sinovial expresan un gran número de citocinas y marcadores celulares de

activación (Baeten D y cols., 2005). Después del tratamiento con

bloqueadores del TNF-α se ha logrado revertir algunas de estas

alteraciones.

Introducción

76

3.4 SEGURIDAD DE LOS ANTAGONISTAS DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL

La seguridad de estos fármacos se ha evaluado

fundamentalmente a través de ensayos clínicos aleatorizados y

controlados con placebo, bases de datos postaprobación, principalmente

de la Food and Drug Administration (FDA) y el Nacional Databank for

Rheumatic Disease, así como los registros sueco, alemán, inglés,

francés y español (Pérez Pampín E y cols., 2008).

Los riesgos fundamentales de estos fármacos son las reacciones

asociadas a la infusión o en la zona de inyección; las infecciones, tanto

comunes como oportunistas; los tumores y linfomas; la insuficiencia

cardiaca congestiva; las enfermedades desmielinizantes y los fenómenos

autoinmunitarios.

a) Reacciones a la infusión y en la zona de inyección:

Las reaciones a la infusión son el segundo efecto adverso más

frecuente en los pacientes en tratamiento con antagonistas del TNF y su

incidencia varía desde el 8,8% (Wasserman MJ y cols., 2004) hasta el

20% en el último informe de BIOBADASER (Base de datos de productos

biológicos de la Sociedad española de Reumatología). Sus síntomas más

frecuentes son las reacciones de tipo alérgico (erupción, prurito y

urticaria) y cardiopulmonar (disnea, taquicardia, hipotensión o

hipertensión).

Introducción

77

b) Infecciones:

La presencia de una infección activa, sistémica o localizada,

constituye una contraindicación absoluta para el inicio de terapia

biológica.

Se han descrito infecciones bacterianas graves en pacientes

tratados con agentes anti-TNF (Favalli EG y cols., 2009; Carmona L y

cols., 2005; Listín J y cols., 2005), por lo que se debe prestar una

atención muy especial al posible desarrollo de infecciones durante el

tratamiento. En esta situación, el diagnóstico y el tratamiento precoces,

así como la supresión temporal de la terapia biológica, son

fundamentales. Una vez resuelta la infección, se puede reiniciar el

tratamiento biológico.

Especial consideración merece el mayor riesgo de tuberculosis,

frecuentemente con clínica y localización atípicas, en pacientes tratados

con antagonistas del TNF, sobre todo con los anticuerpos monoclonales

(Keane J y cols., 2001; Gomez-Reino JJ y cols., 2003). Es obligado

excluir en todo paciente que vaya a iniciar tratamiento biológico la

existencia de tuberculosis activa o contacto reciente con enfermos con

tuberculosis, así como investigar la posibilidad de infección tuberculosa

latente. Para ello se debe recoger en la historia clínica los antecedentes

de tuberculosis y contactos recientes con pacientes con tuberculosis y

realizar una radiografía de tórax para descartar tuberculosis activa o

signos radiográficos concordantes con una antigua infección tuberculosa,

así como una prueba de la tuberculina (PPD). Si el PPD es positivo,

considerando como tal en estos pacientes con AR una induración >= 5

Introducción

78

mm a las 48-72 h, se considera que tiene una infección tuberculosa

latente. Si se detectara anergia o una induración < 5 mm, se debe

realizar una nueva prueba de tuberculina (booster), 1-2 semanas

después. Si a las 48-72 h del booster la induración o pápula es >= 5 mm,

se considera igualmente que el paciente tiene una infección tuberculosa

latente (Grupo de Trabajo del área TIR de SEPAR., 2002). Puesto que en

individuos vacunados con bacilo de Calmette-Guerin es imposible saber

si un PPD positivo es consecuencia de la vacuna o indicativo de infección

tuberculosa latente, se debe seguir las mismas recomendaciones que en

los no vacunados.

Se debe instaurar tratamiento para infección tuberculosa latente

antes de iniciar la terapia biológica en las siguientes circunstancias

(Rybar I y cols., 2008): a) contacto reciente con paciente con tuberculosis

documentada; b) antecedentes de tuberculosis parcialmente tratada; c)

test de PPD positivo, y d) lesiones residuales en la radiografía de tórax.

Además, es preciso hacer una vigilancia mantenida en pacientes

en tratamiento con agentes anti-TNF para prevenir una reactivación o

detectar una primoinfección tuberculosa. También es importante instruir a

los pacientes sobre el riesgo que conlleva su exposición a pacientes con

tuberculosis activa. Se desconoce el intervalo mínimo necesario entre el

inicio del tratamiento de la infección tuberculosa latente y el del

tratamiento anti-TNF. Aunque se ha recomendado iniciar el primero 1

mes antes, probablemente es suficiente un intervalo menor, sólo de días,

o incluso iniciar ambos tratamientos simultáneamente.

Introducción

79

La pauta de elección para el tratamiento de la infección

tuberculosa latente (American Thoracic Society., 2000) es con isoniazida

(5 mg/kg/día hasta un máximo de 300 mg diarios) con suplementos de

vitamina B6, durante 9 meses. En caso de intolerancia a la isoniazida, se

recomienda rifampicina en dosis de 10 mg/kg/día (máximo, 600 mg

diarios) durante 4 meses.

La efectividad de estas normas para prevenir la reactivación de

una infección tuberculosa latente se ha demostrado en España por la

importante disminución de nuevos casos de tuberculosis recogidos en

BIOBADASER (Carmona L y cols., 2005) desde la implantación de esta

estrategia diagnóstica y terapéutica en 2002. En pacientes con historia

de tuberculosis, en los que el clínico tenga constancia de su curación tras

un tratamiento correcto, se puede iniciar tratamiento biológico.

También se han descrito otras infecciones oportunistas, como

listeriosis, aspergilosis diseminada (Wallis RS y cols., 2004; Slifman NR y

cols., 2003; Warris A y cols., 2001), y otras poco frecuentes en España,

como histoplasmosis y coccidiomicosis (Lee JH y cols., 2002; Bergstrom

L y cols., 2002). Por ello, se aconseja tener en consideración estas

posibilidades diagnósticas en pacientes en terapia biológica con

procesos infecciosos, así como, ante el aumento de población inmigrante

y en función de su procedencia geográfica, valorar la posible reactivación

de infecciones poco habituales en nuestro entorno.

Se ha evaluado la seguridad de infliximab y de etanercept

(Peterson JR y cols., 2003; Parke FA y cols., 2004) en los pacientes con

infección crónica por el virus C. Peterson y colaboradores realizaron un

Introducción

80

estudio con 24 pacientes que recibían un antagonista del TNF (16

retrospectivos, 8 prospectivos; 21 con etanercept y 3 con infliximab),

midiendo la viremia en 22 de ellos al inicio del tratamiento y tras uno y 34

meses (media de seguimiento de 9 meses). Los estudios hepáticos,

incluida la carga vírica, realizados al inicio y en el seguimiento no

presentaron diferencias significativas (p > 0,05). En cuanto a los

pacientes con infección crónica por el virus B, los casos comunicados

han desarrollado hepatitis, en algún caso fulminante, y reactivación

(Oniankitan O y cols., 2004); la mayoría respondió de forma satisfactoria

a la retirada del fármaco y al tratamiento con lamivudina, por lo que se

aconseja tratamiento antivírico 4 semanas antes de iniciar el tratamiento

con antagonistas del TNF (Vento S y cols., 2002).

Existen publicados diversos casos de abscesos retrofaríngeos en

enfermos con EA tratados con fármacos biológicos, desconociéndose si

ésta es una circunstancia particular de este tipo de pacientes (Baeten D y

cols., 2003).

c) Tumores y linfomas:

En lo que respecta a la aparición de tumores en pacientes

tratados con agentes anti-TNF, no hay evidencia de riesgo incrementado

de tumores sólidos más allá de lo esperado en pacientes con artritis

reumatoide con un alto grado de actividad. Existen datos discordantes en

lo referente a enfermedades linfoproliferativas (Wolfe F y cols., 2004;

Geborek P y cols., 2005) por lo que se debe mantener una vigilancia

activa a través del registro a largo plazo de pacientes tratados con

agentes biológicos (BIOBADASER). En cualquier caso, siempre que

Introducción

81

haya sospecha clínica, los pacientes con AR y EA deben ser

investigados para evaluar la aparición de enfermedades malignas.

d) Citopenias hematológicas:

Se han descrito citopenias hematológicas (leucocitopenia,

trombocitopenia y anemia aplásica) en pacientes tratados con agentes

anti-TNF. No se recomienda su utilización en caso de citopenia. Si ésta

apareciese durante el tratamiento, se recomienda suspenderlo y buscar

otras causas posibles antes de imputarla a la terapia biológica.

e) Insuficiencia cardiaca congestiva:

Se debe tener una especial precaución con los antagonistas del

TNF en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva moderada o

grave (Sarzi-Puttini P y cols., 2005), ya que ésta puede agravarse. En

estos casos los otros agentes biológicos (anakinra, abatacept y

rituximab) son una opción terapéutica interesante. En pacientes con

insuficiencia cardíaca leve, se debe vigilar atentamente al paciente y

suspender el tratamiento en caso de que aparezcan datos de

empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.

e) Enfermedades desmielinizantes:

Se han descrito casos de enfermedad desmielinizante con

agentes anti-TNF, especialmente con etanercept. Se aconseja no indicar

antagonistas del TNF en pacientes con esclerosis múltiple diagnosticada,

así como interrumpir el tratamiento inmediatamente en caso de que

Introducción

82

apareciera algún signo o síntoma neurológico (Mohan N y cols., 2001). A

pesar de que no puede establecerse una relación causal entre el

tratamiento con antagonistas del TNF y el síndrome de Guillain-Barré, se

aconseja de nuevo precaución y vigilar atentamente los signos y

síntomas neurológicos (Shin IS y cols., 2006).

f) Fenómenos autoinmunitarios:

En pacientes tratados con agentes anti-TNF se han detectado

diversos autoanticuerpos, así como cuadros clínicos similares al lupus

inducido por fármacos (Hyrich KL y cols., 2004; Kimby E., 2005). Si

aparece clínica de lupus, se recomienda suspenderlos y tratar los

síntomas y signos.

g) Embarazo y lactancia:

Respecto del embarazo y la lactancia, no parece que las tasas de

recién nacidos normales y de abortos difieran de las de la población

general (Joven BE y cols., 2005). La terapia biológica ha sido

considerada como categoría B de la FDA para el embarazo. Aun así, por

ahora se debería desaconsejar el embarazo y la lactancia, así como

suspender el tratamiento con agentes anti-TNF u otra terapia biológica en

caso de embarazo. Es recomendable que los pacientes y sus médicos

discutan en su caso la planificación de embarazo en relación con el uso

de estos agentes.

Introducción

83

i) Vacunación:

Con los datos disponibles, no se recomiendan las vacunas

preparadas con virus vivos atenuados. Es recomendable la vacunación

antineumocócica, antigripal y frente a la hepatitis B en los pacientes en

tratamiento con agentes biológicos (Ellerin T y cols., 2003),

preferentemente antes de iniciarlo (Elkayam O y cols., 2004). En el caso

de la vacuna antigripal, hay que evitar la vacuna con virus atenuado,

disponible en algunos países.

j) Cirugía:

En pacientes en tratamiento con terapia biológica que vayan a

ser sometidos a cirugía mayor, se aconseja suspender temporalmente

dicho tratamiento, se recomienda la interrupción de la medicación en los

períodos preoperatorio y perioperatorio, durante ≥ 1semana (antes y

después de la cirugía). Teniendo en cuenta para ello las propiedades

farmacocinéticas de los fármacos y el tipo de cirugía.

3.5 RESULTADOS DE LA APLICACIÓN DE BLOQUEADORES DEL

TNF-α EN PACIENTES CON AR

Infliximab

El primer ensayo clínico con infliximab demostró la eficacia clínica

de la inhibición del TNF en la AR (Main R y cols., 1999). Los estudios

subsiguientes a corto plazo demostraron que su eficacia mejoraba y se

mantenía cuando se combinaba con metotrexato.

Introducción

84

La eficacia y seguridad de infliximab combinado con MTX en los

pacientes con AR se ha demostrado a largo plazo en pacientes con AR

establecida. En el estudio ATTRACT (Lipsky P y cols., 2000) los

pacientes tratados con infliximab combinado con MTX mostraron una

respuesta clínica satisfactoria de los indicadores de inflamación, que se

evidenciaba y mantenía a los 2 años, medidas las respuestas ACR20,

ACR50 y ACR70. En los pacientes tratados con infliximab-MTX, en

comparación con el grupo control, a las 102 semanas los resultados

fueron del 42 frente al 16% (p<0,001) de ACR20; del 21 frente al 6%

(p=0,003) de ACR50, y del 10 frente al 1% (p=0,008) de ACR70. En el

mismo estudio y en otros realizados con posterioridad, se demostró que

la eficacia de la combinación se manifestaba también como disminución

de la progresión del daño articular, evidenciada por una menor

disminución del espacio articular y un menor número de erosiones

articulares. En el estudio ATTRACT se demostró que, aun a pesar de

que la enfermedad se mantenía clínica y serológicamente activa, en el

grupo de tratamiento combinado con MTX e infliximab, comparado con el

grupo de monoterapia con MTX, evitaba la progresión radiológica.

En estudios europeos realizados a largo plazo, como el de

Vander Cruyssen et al (Vander Cruyssen B y cols., 2006), en el que se

evaluó la eficacia mediante el DAS28, un 62% de los pacientes

presentaba en el cuarto año de tratamiento un DAS28 inferior a 3,2 y

hasta en un 49,5% la puntuación era menor de 2,85. Como beneficios

adicionales, se ha demostrado que esta forma de tratamiento combinado

mejora tanto la función física como la calidad de vida y disminuye el

número de pacientes que ven limitada su actividad laboral.

Introducción

85

El estudio ASPIRE (Smolen JS y cols., 2006), controlado y a

doble ciego, se propuso el objetivo de evaluar los factores predictores de

daño en pacientes con AR de inicio que no habían recibido ningún

FAME. Se registraron medidas de actividad clínica y progresión

radiológica. El 39% de los pacientes en tratamiento combinado presentó

progresión radiológica frente al 61% en el grupo de monoterapia

(p<0,001). El aumento de PCR, VSG y número de articulaciones

inflamadas se asoció a mayor progresión del daño articular en el grupo

de monoterapia con MTX frente al grupo de tratamiento combinado con

MTX-infliximab.

Etanercept

La eficacia y seguridad de etanercept en combinación con MTX

se han evaluado en ensayos abiertos aleatorizados, doble ciego y

controlados con placebo.

El estudio TEMPO (Trial of etanercept and methotrexate with

radiografic patient outcomes) evaluó la respuesta clínica, los cambios

radiográficos y la tolerabilidad de la combinación de etanercept y MTX,

frente a etanercept y MTX en monoterapia, en pacientes que habían

tenido una respuesta inadecuada al tratamiento con FAME distintos del

MTX (Klareskog L y cols., 2004). En la semana 52, un 43 frente a un 24 y

un 19% alcanzaron la ACR70 (p<0,0001), y consiguieron una puntuación

DAS28 inferior a 1,6 el 35, el 16 y el 13%, respectivamente (p<0,0001). A

las 104 semanas, el 78,4% de los pacientes que recibieron tratamiento

combinado no presentaba progresión radiográfica, frente al 60,2% en

monoterapia con etanercept y el 68% en monoterapia con MTX. En

Introducción

86

cuanto al HAQ, se observó una mejoría significativa, valorada por un

cambio en la puntuación igual o mayor de 0,22, al compararlo con las

puntuaciones de los otros 2 grupos (p<0,05).

En un estudio de extensión de 714 pacientes a lo largo de 7 años,

356 completaron 6 años de tratamiento, con una respuesta ACR20 del

73%, ACR50 del 52% y ACR70 del 27%, buena respuesta según la

puntuación DAS28 y PCR en 52%; y remisión DAS28 y PCR en 37%. La

dosis de glucocorticoides y MTX se redujeron en muchos pacientes que

mantuvieron respuesta clínica (Moreland LW y cols., 2006). En estudios

sucesivos y hasta día de hoy se ha podido comprobar la eficacia de

etanercept en combinación con MTX en AR frente al tratamiento en

monoterapia de etanercept (Van der Heijde D y cols., 2008).

3.6 RESULTADOS DE LA APLICACIÓN DE BLOQUEADORES DEL

TNF-α EN PACIENTES CON EA

La eficacia de infliximab y etanercept se ha demostrado en

estudios de pacientes con EA.

Infliximab

El primer estudio aleatorizado y controlado con placebo fue el

publicado por Braun et al (Braun J y cols., 2002). La fase ciega abarcó 3

administraciones de infliximab a dosis de 5 mg/kg de peso en las

semanas 0, 2 y 6. La proporción de enfermos que alcanzó una reducción

del BASDAI del 50% o mayor en la semana 12 fue del 53% (intervalo de

confianza [IC] del 95%, 37-69) con infliximab y del 9% (IC del 95%, 3-22)

Introducción

87

con placebo. Las diferencias entre ambos grupos fueron significativas

desde la segunda semana. En general, todos los parámetros de

evaluación (BASDAI-70, puntuación promedio del BASDAI, BASFI,

BASMI, PCR y VSG), incluidos 9 dominios del SF-36, mostraron el

mismo perfil.

El estudio denominado Ankylosing Spondylitis Study for the

Evaluation of Recombinant Infliximab Therapy (ASSERT) (Van der Heijde

D y cols., 2005) comparó la eficacia y seguridad del infliximab (n = 201) y

placebo (n = 78) durante un período de 24 semanas en centros europeos

y norteamericanos. Desde la segunda semana de tratamiento se observó

una mayor proporción de pacientes en el grupo con infliximab que

alcanzó ASAS-20 (el 61,2 frente al 19,2% en el grupo placebo; p <

0,0001) y ASAS-40 (el 47,0 frente al 12% en el grupo placebo; p <

0,0001), así como un 20% de mejoría en 5 de las 6 variables de ASAS

(un 49,0 frente al 8,0% en el grupo placebo; p < 0,001). Con respecto al

porcentaje de enfermos que alcanzaron la remisión en la semana 24, fue

del 22,4% (n = 45) en el grupo con infliximab y del 1,3% (n = 1) en el

grupo placebo (p < 0,001). La proporción que alcanzó BASDAI-50 fue del

51,0% en el grupo con infliximab y del 10,7% con placebo (p < 0,001). En

la mayoría de las variables secundarias también se observaron las

mismas tendencias.

Etanercept

Gorman et al (Gorman JD y cols., 2002) compararon la eficacia y

seguridad de 25 mg de etanercept 2 veces por semana y placebo a lo

largo de 4 meses. La eficacia del etanercept, medida a través de la

Introducción

88

proporción de enfermos que alcanzó ASAS-20, fue significativamente

mayor que en el grupo placebo al final del estudio (el 80 frente al 30%; p

= 0,004). La comparación en el resto de los parámetros evaluados

(evaluación global de actividad, recuento articular y de entesis, movilidad

axial, PCR y VSG) también fue claramente significativa. El etanercept fue

significativamente mejor que placebo en 8 de los 10 componentes del

SF-36.

En el estudio de Calin et al (Calin A y cols., 2004), se incluyó a 84

pacientes (45 recibieron etanercept y 39 placebo) tratados durante 12

semanas, al cabo de las cuales el 60% en el grupo con etanercept y el

23% del grupo con placebo alcanzaron ASAS-20 (p < 0,0001; IC del

95%, 17,4-56,4%). Con respecto a ASAS-50 y ASAS-70, las diferencias

entre ambos grupos fueron significativas durante toda la evaluación. El

resto de las evaluaciones, que incluyeron BASDAI y pruebas de

laboratorio, favoreció el uso de etanercept.

4. CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALUD

Tradicionalmente, los resultados de los tratamientos empleados

en medicina se han evaluado en términos objetivos, teniendo en cuenta

sólo conceptos tales como morbilidad, mortalidad, recidiva, incapacidad,

cura, etc. De forma habitual, estos valores no tenían en cuenta la opinión

del paciente, que es el más afectado por la enfermedad o por los

tratamientos empleados (Carr AJ y cols., 2001). Sin embargo la

determinación del impacto que la enfermedad o su tratamiento tiene

sobre la vida de las personas que los padecen, es decir, cómo afectan a

Introducción

89

su calidad de vida, ha despertado el interés de la clase médica (Sanders

C y cols., 1988).

4.1 CONCEPTO Y DEFINICIÓN

El concepto de calidad de vida ha entrado a formar parte, durante

los últimos años, de muchos aspectos de la vida de los individuos y las

comunidades. Es un valor que ha pasado a ser prioritario en el discurso

de muchos sectores de la sociedad: político, comercial, social,

económico y por supuesto en el sanitario (Grupo WHOQOL, 1994).

El concepto de calidad de vida irrumpe en la medicina

paralelamente al cambio en las características de la enfermedad, cambia

el patrón de muchas de ellas y se hacen crónicas, no susceptibles de

curación. Esto, unido al aumento progresivo del límite biológico de la

vida, al incremento de la tecnología médica, el cambio en el

conocimiento y las percepciones de los individuos hacia la salud y la

enfermedad y el aumento del gasto sanitario, desarrolla un aumento de la

importancia del estudio de la calidad de vida relacionada con la salud

durante ésta última década (Badía, 1995).

El interés se ha centrado en conseguir años de vida con calidad,

más que en aumentar la cantidad de vida, objetivo este último

biológicamente difícil de cumplir (Casas J y cols., 2001; Fernández JA y

Hernández R, 2001). El tratamiento se dirige a lograr la mejoría funcional

de los pacientes mediante la reducción de los síntomas y/o el

enlentecimiento de la progresión de la enfermedad. La enfermedad no

Introducción

90

desaparece, pero se atenúa su impacto en la vida (Bobes J y cols.,

1993).

Existe además, una concepción moderna en la necesidad de que

el propio individuo comparta responsabilidades en cuanto a las

decisiones que afecten a su salud (contempladas en todos los códigos

éticos actuales) y una necesidad por tanto de interrogar al paciente, de la

forma más objetiva posible, sobre cual es la percepción que tiene de su

calidad de vida en un momento concreto del proceso evolutivo de la

enfermedad que le afecta, de forma que pueda servir de base para una

evaluación posterior (Monés Xiol J, 2000).

Para Bergner (Bergner M, 1989) el concepto de salud implica a

aquellos elementos que forman parte integral de la persona y excluye los

que existen de manera independiente de la misma, aunque puedan

interaccionar con ella. Incluye cinco áreas: características genéticas o

hereditarias, características bioquímicas, fisiológicas o anatómicas,

estado funcional, estado de ánimo-autopercepción y potencial de salud

individual.

La CALIDAD DE VIDA es un concepto más amplio, que incluye

todos los ámbitos de la vida humana, no sólo el estado de salud, sino

también la economía, la educación, el medio ambiente, la legislación, el

sistema de salud etc., refleja la percepción que tienen los individuos de

que sus necesidades están siendo satisfechas, o bien de que se le están

negando oportunidades para alcanzar la felicidad y la autorrealización

(Grupo WHOQOL, 1994).

Introducción

91

En la literatura son numerosas las definiciones de calidad de vida

que se han dado, algunas de muy distinta consecuencia, probablemente,

del gran número de aspectos a valorar en la vida humana. Y aunque no

existe una universalmente aceptada, en todas se destaca el carácter

subjetivo y multidimensional del concepto (Bobes J y cols., 1993). La

subjetividad, con dimensiones tanto positivas como negativas, esta

íntimamente relacionada con un contexto cultural, social y ambiental

determinado (Grupo WHOQOL, 1994), con los valores, objetivos,

expectativas y logros del individuo. Los factores objetivos dependientes

de la enfermedad no guardan una relación estricta con la calidad de vida

que el sujeto percibe, hecho que se comprueba con frecuencia en la

practica clínica (Ahlmen J, 1996). En cuanto al aspecto multidimensional,

no todos los autores están de acuerdo en cuales son las áreas que

participan en la calidad de vida de un sujeto, y en el peso que cada una

de esas áreas tiene. Así, Joyce, en 1988, proponía como áreas de

consenso: física, cognitiva, afectiva, social y económica (Joyce, 1988). A

este modelo se añadió una nueva dimensión: funciones del ego (Bech P,

1993).

Ante la necesidad de unificar criterios, la OMS propuso, en 1994

(Grupo WHOQOL, 1994), definir la calidad de vida como “la percepción

personal de un individuo de su situación en la vida dentro del contexto

cultural y de valores en que está inmerso en relación con sus objetivos,

normas, esperanzas e inquietudes”. Es un concepto extenso y complejo

que engloba la salud física, el estado psicológico, el nivel de

independencia, las relaciones sociales, las creencias

personales/espirituales y la relación con las características

sobresalientes del entorno.

Introducción

92

El concepto de calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) o

salud percibida, se extrae de los anteriores y agrupa elementos que

forman parte del individuo, así como aquellos que, externos al individuo,

interaccionan con él y pueden llegar a cambiar su estado de salud

(Badía, 1995). Es difícil encontrar una definición de CVRS que abarque

todos sus matices.

La CVRS abarca áreas de función física, sensación somática,

estado psicológico y relación social, que están afectadas por su estado

de salud. (Kirchner B y cols., 1988). Refleja la percepción de la

enfermedad por el paciente, la capacidad funcional y la sensación de

bienestar.

La CVRS traduce la influencia que la salud tiene sobre las

actitudes y el comportamiento en la vida diaria de las personas. Este

concepto depende de la subjetividad del individuo, de forma que a

iguales estados de salud pueden corresponder percepciones diferentes

de calidad de vida (Testa MA y cols., 1996) se considera que también

tiene un carácter dinámico, cambiante, en el mismo individuo a lo largo

del tiempo (Carr AJ y cols, 2001), que puede deberse, en parte, a que las

personas cambian sus expectativas y aspiraciones, acomodándolas a las

circunstancias, y también a que cada individuo da una valoración

diferente a una determinada situación (Ahlmen J, 1996).

Para los individuos sanos, la calidad de vida esta afectada por

una amplia variedad de elementos, los cuales pueden o no incluir el

estado de salud. Sin embargo, para los pacientes con enfermedades

Introducción

93

crónicas, la salud es un determinante crítico de calidad de vida (Irvine EJ,

1995).

La CVRS es, por tanto, un concepto amplio, en el que además del

estado de salud influyen otros aspectos como la economía, la educación,

la legislación, la relación con la pareja, etc,…. Como consecuencia del

gran número de aspectos a valorar en la vida humana, no existe una

definición universalmente aceptada de calidad de vida (Casellas F y

cols., 2002), aunque la definición de Schipper (Schipper H y cols., 1990)

parece compresible y amplia, puesto que incluye la repercusión no sólo

de la enfermedad, sino también del tratamiento, y la considera un

fenómeno subjetivo del individuo (Casellas F y cols., 2004).

En la práctica médica, los términos calidad de vida y calidad de

vida relacionada con la salud se utilizan indistintamente y evalúan los

efectos que la enfermedad y su tratamiento producen en las personas.

Aunque el significado de los dos términos no sea el mismo, en la

literatura médica sí se identifican ambos conceptos (Bobes J y cols.,

1993).

4.2 APLICACIONES DE LA MEDICIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALUD

La medida de la CVRS tiene una creciente importancia, tanto en

el área de investigación, y como estimador de los programas e

intervenciones en el ámbito sanitario. Su uso ha crecido

exponencialmente, junto con otras medidas como la satisfacción, en lo

que se denomina medidas centradas en el paciente.

Introducción

94

Entre las múltiples aplicaciones de la medición de la CVRS

encontramos (Irvine EJ, 1997; Carral F y cols., 2000; Younossi Z y cols.,

1998; Viana A, 1994; Fizpatrick R y cols., 1992; b. WHOQOL Group,

1993; Higginson IJ y cols., 2001):

o Identificar los problemas o necesidades sanitarias de

individuos o poblaciones, a partir de la percepción que los

pacientes tienen de la propia enfermedad.

o Valorar la calidad asistencial, permitiendo conocer si

determinadas acciones que se realizan para mejorar a los

pacientes, sirven realmente para mejorar la calidad de vida.

o Mejorar y ampliar los conocimientos sobre una determinada

patología, a través de la información que aporta la percepción que

el paciente tiene de la misma, incluso en momentos diferentes de

su evolución.

o Medir la eficacia terapéutica en un ensayo clínico; pues el

punto de vista del propio paciente es fundamental para evaluar

los diferentes tratamientos.

o Valorar las repercusiones de las intervenciones quirúrgicas,

mediante la evaluación de los cambios que el paciente percibe

después de la misma, así como valorar la respuesta a diferentes

tratamientos quirúrgicos.

Introducción

95

o Facilitar y mejorar la comunicación y la relación médico-

paciente gracias al conocimiento de la problemática en la que el

paciente se encuentra inmerso, su afectación por la misma, y las

prioridades del paciente en ese momento.

o Evaluación fármaco-económica; la calidad de vida puede ser

utilizada para realizar estudios de coste-efectividad de las

diferentes actitudes terapéuticas o intervenciones sanitarias.

o Análisis de las diferencias en los niveles de calidad de vida

entre los distintos grupos poblacionales en un mismo momento, o

en un grupo poblacional a lo largo del tiempo.

4.3 INSTRUMENTOS DE MEDIDA EN LA CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALUD

Hasta hace relativamente poco no se había desarrollado un

método específico para estudiar la calidad de vida. Su valoración

quedaba limitada a preguntas marginales al final de los estudios o era un

objetivo secundario. Para intentar llenar este vacío se ha desarrollado

una metodología específica, con instrumentos encaminados a ser

incluidos en la valoración de las enfermedades y de sus tratamientos.

Estos instrumentos no eliminan la necesidad de una evaluación objetiva

de los resultados (mortalidad, morbilidad, curación, etc.) sino que añaden

un elemento más de juicio.

La valoración de la calidad de vida relacionada con la salud se

realiza, en la mayoría de las ocasiones, por medio de cuestionarios

Introducción

96

autoadministrados o por medio de una entrevista personal. Los

cuestionarios están constituidos por unas instrucciones para su

utilización y un número determinado de cuestiones o items, los cuales

son agrupados a su vez dentro de dimensiones o áreas según su

contenido, pudiendo ser analizada cada dimensión por separado

(Younossi y cols., 1998). Estos ítems describen diferentes niveles de las

dimensiones o atributos evaluados, bien mediante escalas visuales

analógicas o bien de forma categórica mediante una escala numérica.

Dado el carácter multidimensional del concepto de salud que se

deriva de la definición dada por la OMS, los cuestionarios de CVRS

deben incluir como áreas al menos los aspectos físicos, psíquicos y

sociales para tener validez (Monés Xiol J, 2000).

Los cuestionarios de CVRS no sustituyen las evaluaciones

sintomáticas, analíticas, morfológicas, etc., sino que las complementan,

introduciendo algo tan trascendente como la visión del propio paciente

sobre su percepción de salud (Monés Xiol J, 2000). El estado de salud de

los pacientes no siempre se corresponde con los datos que proporcionan

las medidas biológicas utilizadas habitualmente para su evaluación

clínica, y los índices clásicos de actividad de la enfermedad no siempre

son buenos predictores de la calidad de vida de los pacientes (Esteve M

y cols., 1997). Tratan de reflejar el impacto de la enfermedad sobre el

paciente y la sensación sobre el estado general de salud (Einsen GM y

cols., 1999).

Por tanto, para que los cuestionarios de medida de la CVRS

puedan ser aplicados de forma fiable, deben cumplir unos criterios de

Introducción

97

multidimensionalidad (el cuestionario debe incluir diferentes dimensiones

que permitan medir de forma integral la CVRS), estandarizar las

respuestas en un sistema ordinal (como pueden ser las escalas tipo

Likert), y tener unas características psicométricas adecuadas: validez (el

cuestionario mide lo que realmente quiere medir); fiabilidad (los

resultados del cuestionario no cambian si no se modifica el medio) y

sensibilidad al cambio (el cuestionario permite medir la existencia de

diferencias en lo medido a lo largo del tiempo) (Guyatt HG y cols., 1990).

Hay actualmente muchos, quizá demasiados, instrumentos de

medida para cuantificar la calidad de vida, y todos ellos tienen en común

dos hechos fundamentales:

1. Son cuestionarios que rellenan los pacientes y que están

basados en diferentes escalas e items.

2. La mayoría tienen en cuenta dos perfiles de salud que se

denominan dominios, que corresponden a dos aspectos resúmenes

trascendentes, como son el componente físico y el componente

mental (Monés Xiol J, 2000).

Los instrumentos de medida de calidad de vida tienen que tener

una serie de características sin las cuales un cuestionario no puede ser

considerado como válido (Monés Xiol J, 2000):

• Amplio, que cubra una parte considerable de los aspectos de la

salud.

Introducción

98

• Seguro, en que se puedan precisar conceptos, sea reproducible y

tenga consistencia interna, de tal manera que no haya

contradicciones en las respuestas y en caso de haberlas puedan

ser detectadas.

• Sensible, capaz de detectar variaciones discretas y por tanto

capaz de reflejar las variaciones sintomáticas tras una

determinada terapéutica.

La gran cantidad de instrumentos para la valoración de la calidad

de vida es consecuencia lógica de la complejidad de la realidad que se

quiere valorar. Dado que no hay un gold estándar, en cada caso hay que

utilizar los instrumentos más adecuados para valorar los aspectos que se

han seleccionado como objetos del estudio.

Los tres tipos de instrumentos de medida de CVRS son: Global,

genérico y específicos de una enfermedad.

4.3.1 Valoración global

Los índices globales son los más sencillos y se basan,

generalmente, en una escala de categorías o en un porcentaje absoluto

de función. Miden un atributo único, usando una escala visual analógica

o un resumen graduado de un conjunto de funciones de pacientes o

grupos (Irvine EJ, 1997). Fueron los primeros que se utilizaron y

actualmente se emplean en estudios transversales. Esta medida simple

proporciona una impresión general de la calidad de vida del paciente,

pero no identifica alteraciones en dimensiones específicas. Fallan en la

identificación de problemas que condicionan una buena o mala calidad

Introducción

99

de vida durante el proceso de la enfermedad (actividad/inactividad),

aunque pueden ser útiles en situaciones extremas. En general, estos

índices no han sido validados, son cualitativos, se utilizan de manera

retrospectiva y no permiten una comparación entre distintos estudios

(Peña ASA y cols., 1998).

4.3.2 Instrumentos genéricos de CVRS

En ellos se asume que hay referentes empíricos de calidad de

vida aplicables a todas las personas. Son de utilidad en distintos tipos de

enfermedad, en distintos tratamientos y en distintos grupos de pacientes

y abarcan un amplio espectro de conceptos de salud y calidad de vida.

Suelen comprender distintas dimensiones o escalas que permiten

identificar diferentes tipos de evolución asociados con el estado de salud:

por ejemplo, puede haber actuaciones que mejoren una dimensión pero

empeoren otra (Churchil DN, 1995).

Intentan cubrir todos los aspectos de la vida, siendo aplicables

tanto a la población general sana como a grupos de pacientes. Se suelen

usar para medir la calidad de vida en pacientes con más de una

patología (co-morbilidad) y además permiten comparaciones entre

diferentes patologías.

Entre sus principales aplicaciones destacamos (Badía X, 1995):

• Evaluación de tratamientos médicos, comparando la calidad de

vida antes y después del tratamiento.

Introducción

100

• Comparación y evaluación de la CVRS de pacientes y de

individuos sanos.

• Fuente de información complementaria de los datos clínicos y

pruebas complementarias del paciente en la práctica clínica.

• Instrumento de ayuda para la toma de decisiones en la política

sanitaria, sobre todo para la provisión de los recursos sanitarios.

Los instrumentos genéricos se pueden dividir fundamentalmente

según su estructura en dos tipos básicos:

1. Perfiles de salud

Son cuestionarios que miden diferentes dimensiones de la CVRS.

Proporcionan una puntuación para cada uno de los aspectos o dominios

de la CVRS que miden (incluyen, como mínimo, las dimensiones física,

mental y social) y, además, algunos cuestionarios proporcionan una

puntuación agregada de todos los aspectos, lo que se conoce como un

índice. No obstante, al tratarse de medidas pensadas para ser aplicadas

en diferentes ámbitos, pueden no desarrollar determinados aspectos de

calidad de vida relevantes para una enfermedad concreta (Berraondo I y

cols., 2000).

Los perfiles de salud más utilizados son el Cuestionario de salud

SF-36 (Medical Outcomes Study SF-36 o Health Survey), el Perfil de las

Consecuencias de la Enfermedad (Sickness Impact Profile o SIP) y el

Perfil de Salud de Nottingham (Nottingham Health Profile).

Introducción

101

El Cuestionario de Salud SF-36 (Medical Outcomes study SF-36 o

Health Survey) (Ware y Sherbourne, 1992) fue desarrollado en Estados

Unidos para su uso en el estudio de los resultados médicos. Es un

cuestionario reducido a partir del Medical Outcome survey (MOS) que

contiene 149 items. Tiene ocho dimensiones; cuatro corresponden a

aspectos físicos (función física, actividad física-laboral, índice de dolor y

percepción de salud) y las otras cuatro a aspectos del área psíquica o

mental (vitalidad, función social, actividad psíquica laboral e índice de

salud mental). Cada dominio tiene varios ítems que suman en conjunto

36. Es fácil y cómodo de utilizar y está suficientemente validado. Alonso J

y cols. (1995) lo han validado al español. Es una de las escalas

genéricas más utilizadas en la evaluación de los resultados clínicos. Es

aplicable tanto para la población general como para pacientes, en

estudios descriptivos y de evaluación (Martínez P y cols., 1999).

2. Medidas de utilidad

Son índices que se basan en las preferencias o utilidades que los

individuos asignan a diferentes estados de salud. La escala de medida

normalmente va de 0 (el peor estado de salud, incluso la muerte) a 1 (el

mejor estado de salud imaginable). Proporcionan una puntuación única

sin conocer qué aspectos de la calidad de vida son los responsables de

la mejoría o deterioro de la misma.

Se utilizan sobre todo en los análisis coste-utilidad, en los que el

coste de una intervención o proceso se relaciona con el número de años

de vida ganada con una determinada calidad de vida, así como en los

estudios clínicos. (Toevs CD y cols., 1884; Torrance GW, 1986). Entre

Introducción

102

las medidas de utilidad más usadas y conocidas tenemos la matriz de

Roser y Kind, la Escala de la Calidad del Bienestar y el EuroQol.

4.3.3 Instrumentos específicos de CVRS

En ellos se considera que hay peculiaridades en grupos

concretos, que es necesario tener en cuenta porque determinan en gran

parte la calidad de vida de ese grupo. Estos instrumentos

multidimensionales se generan utilizando una lista de problemas físicos,

sociales y emocionales, identificados por el paciente para una

determinada enfermedad. Se diseñan por tanto pensando en un grupo

de población o una patología concreta. Estos cuestionarios incluyen sólo

aquellos aspectos importantes de una determinada enfermedad

(diabetes, HTA, EII, etc.), una población concreta (ancianos,

adolescentes, etc.), o un determinado síntoma clínico. Estas medidas no

permiten comparaciones con la población normal, ni entre diferentes

enfermedades y, por tanto, no son útiles para conocer la eficacia relativa

de diferentes tratamientos; sin embargo presentan una alta sensibilidad a

los cambios ante el problema específico de salud que se evalúa.

En los últimos años se han desarrollado numerosos instrumentos

específicos destinados a evaluar la calidad de vida de pacientes con

enfermedades crónicas. Entre ellos encontramos el QLMI (Quality of life

for Myocardial Infarction Questionnaire) para enfermedades

cardiovasculares; el CRDQ (The Chronic Respiratory Disease

Questionnaire) para insuficiencia respiratoria crónica; el AQLQ (Asthma

Quality of Life Questionnaire) para el asma; el EORTC QLQ-C30, RSCL

(Rotterdam Symptom Checklist-RSCL) en oncológicos; el PDQ-39

Introducción

103

(Parkinson, s Disease Questionnaire) para la enfermedad de Parkinson;

el KDQ (Kidney Disease Questionnaire) para la hemodiálisis y el DQOL

(Diabetes Quality of life) para la diabetes mellitus. Todos ellos con

versiones traducidas y validadas al español.

Dentro de la patología reumatológica también se han elaborado

diversos cuestionarios específicos que valoran la calidad de vida en

enfermedades crónicas reumáticas, tanto orgánicas como funcionales.

Como tales podrían considerarse los instrumentos para medir función

física, ya que ésta es un subdominio de CVRS. Sin embargo, se han

desarrollado instrumentos específicos para medir CVRS en sus

diferentes dimensiones.

1. Artritis Reumatoide:

1.1 El cuestionario Rheumatoid Arthritis Quality of Life (RAQoL)

(De Jong Z y cols., 1997) se ha desarrollado para valorar de una forma

global el impacto de la enfermedad, basándose en el modelo de calidad

de vida de Hunt y McKenna según el cual “calidad de vida es la

capacidad del individuo para satisfacer sus necesidades”.

El cuestionario RAQoL, desarrollado simultáneamente en Holanda

y el Reino Unido, consta de 30 ítems y tarda unos 5-6 min en ser

completado.

Como era esperable, con su empleo se detectan problemas con la

capacidad de movimiento, destreza manual y con los sentimientos

personales de depresión o ansiedad (Whalley D y cols., 1997). Junto con

Introducción

104

ello, los pacientes también refieren sentimientos de frustración o

vergüenza al no poder realizar actividades que no suponen problema en

las personas sanas. También se constatan dificultades con la

concentración en la lectura o en la conversación, sentimientos de

aislamiento social, miedo al contacto físico –incluso simple como

estrechar las manos de otras personas– y preocupación por el futuro de

la enfermedad y los efectos secundarios de las medicaciones.

1.2 El instrumento Quality of Life in Rheumatoid Arthritis (QOL-RA

Scale) es otro cuestionario específicamente diseñado para la AR, que ha

sido publicado en inglés y adaptado de forma simultánea al español

(Danao LL y cols., 2001). Se trata de un cuestionario de 8 ítems en el

que cada uno de ellos contiene una definición del elemento considerado,

seguido por una escala horizontal numerada con 10 puntos entre 1 (muy

mal) y 10 (excelente). Los elementos sobre los que se interroga son:

capacidad física, dolor, interacción con la familia y los amigos, ayuda de

la familia y los amigos, depresión, ansiedad, artritis y salud. El

cuestionario es sencillo y tiene demostrada validez (Tijhuis GL y cols.,

2001).

1.3 El AIMS (Arthritis Impact Measurement Scales) (Meenan RF y

cols., 1980) es un instrumento que valora las dimensiones física, psíquica

y social, en nueve dominios: movilidad, actividad física, actividades de la

vida diaria, destreza, acitividades del hogar, dolor, actividad social,

depresión y ansiedad. Cada escala contiene de 4 a 7 ítems, y entre 2 y 6

posibles respuestas. La puntuación final se sitúa entre 0 y 10. El

cuestionario original tarda unos 15-20 min en completarse y ha sido

adaptado a nuestro idioma (Abello-Banfi M y cols., 1994). Una revisión

Introducción

105

denominada AIMS2, con el objeto de mejorar su validez y sensibilidad,

presenta el problema del tiempo necesario para completarlo, lo que

dificulta su uso en la rutina diaria y en la investigación clínica (Meenan

RF y cols., 1992). Por ello, se ha creado una versión acortada del AIMS2

denominada AIMS-SF (Guillemin F y cols., 1997; Haavardsholm EA y

cols., 2000).

2. Espondilitis Anquilosante:

2.1 ASQoL (Ankylosing Spondylitis Quality of Life) (Doward LC y

cols., 2003) es un instrumento específico desarrollado de forma paralela

en el Reino Unido y Holanda a partir de entrevistas con pacientes

espondilíticos.

Consta de 18 preguntas relacionadas con diferentes áreas de la

CVRS que se contestan de forma dicotómica como “sí” o “no”. El

cuestionario ha demostrado validez y confiabilidad con excelente

consistencia interna, buena reproducibilidad test-retest y sensibilidad al

cambio (Haywood KL y cols., 2002).

Actualmente se dispone de la validación de una versión en

español del ASQoL (Ariza-Ariza R y cols., 2006).

2.2 PGI (Patient Generated Index) es una medida individualizada

de CVRS que ha sido aplicada a diferentes enfermedades y que ha sido

desarrollada específicamente para espondiloartritis (Haywood KL y cols.,

2003).

Introducción

106

Es un instrumento complejo que consta de tres escalones. En

primer lugar se le pide al paciente que señale las cinco áreas de su vida

que considera más afectadas como consecuencia de la enfermedad;

para ello, se le proporciona una lista de posibles áreas afectadas que ha

sido desarrollada de manera específica para la espondilioartritis, aunque

el paciente no está obligado a usar esta lista y puede basarse

únicamente en su experiencia. En un segundo paso, el paciente puntúa

como la enfermedad afecta negativamente a cada área (de 0 a 10, de

peor a mejor; es decir, de mayor afectación negativa a mejor). Por último,

el paciente puede asignar determinados puntos a las áreas cuya mejoría

considere más prioritarias. La puntuación final se obtiene de multiplicar la

puntuación otorgada a cada área en los estadios 2 y 3 y sumarlas. El

índice ha demostrado propiedades clinimétricas aceptables con suficiente

reproducibilidad, moderada sensibilidad al cambio y correlación con otras

medidas de CVRS, especialmente con el ASQoL y el EuroQol.

No existe, por tanto, un instrumento de medida de CVRS

estándar que pueda utilizarse en todas las áreas de la salud. La

selección del instrumento a utilizar va a depender del objetivo y el marco

de evaluación, de la población de estudio, del tipo de enfermedad y de la

preferencia de los investigadores. (Younossi Z y Guyatt G, 1998; Einsen

GM y cols., 1999).

4.4 IMPORTANCIA DE LA CALIDAD DE VIDA EN PACIENTES CON AR Y EA

En las dos últimas décadas se ha producido un rápido crecimiento

de la producción científica en el área de la CVRS. Las razones de este

Introducción

107

llamativo interés son diversas. Por un lado, el aumento de la prevalencia

de las enfermedades crónicas como consecuencia de un envejecimiento

de la población y más altos niveles de bienestar, seguido de una mayor

sensibilidad por conocer el punto de vista del propio enfermo sobre su

estado de salud ante procesos que carecen de curación y cuyo principal

objetivo puede ser la mejoría de la calidad de vida. En cierto sentido, es

el resultado de una humanización de la atención sanitaria, pero también

el fruto de un deseo de aumentar el conocimiento sobre la historia natural

de estos procesos y establecer su interrelación con factores pronósticos.

Por último, los avances tecnológicos, acompañados de un rápido

incremento en el gasto sanitario, han motivado una mayor preocupación

por la evaluación de los nuevos tratamientos y tecnologías, desde el

punto de vista del individuo y de la sociedad, para contar con mejores

elementos de juicio ante la toma de decisiones en planificación sanitaria.

Bajo todos estos planteamientos subyace una idea: toda atención

sanitaria, además de aliviar los síntomas y prolongar la supervivencia,

debe mejorar la calidad de vida y el bienestar de las personas.

La AR y EA implican un cambio importante en la calidad de vida

de las personas. Diversos estudios han demostrado que los pacientes

con dichas enfermedades tienen peor calidad de vida en todas las

dimensiones que la población general y que pacientes con enfermedades

consideradas de una mayor gravedad, tales como el infarto de miocardio,

la colitis ulcerativa y el lupus eritematoso sistémico (Ballina F, 2002).

El grado de actividad clínica de la enfermedad influye en la

calidad de vida; Los pacientes con enfermedad activa tienen mayor

alteración de la calidad de vida que los pacientes en remisión. Cuando la

Introducción

108

enfermedad está activa, se ha visto que todas las dimensiones puntúan

más bajo que cuando se encuentran en remisión.

5. JUSTIFICACIÓN

Como se ha referenciado con anterioridad, existe un creciente

interés por el estudio de la calidad de vida en distintas patologías. En la

patología reumática dicho estudio, tiene una doble vertiente: por un lado,

complementa la validación de los cambios morfológicos, analíticos, etc.,

por otro permite valorar de una forma más precisa sus características, al

poderse utilizar como parámetro de comparación de actitudes

terapéuticas diferentes. En la AR y EA nos permite aportar más datos

para la valoración integral y la actitud terapéutica más adecuada, que

ayude a una mejor integración del paciente con esta patología crónica.

La reciente aprobación de fármacos obtenidos por biotecnología

frente a moléculas proinflamatorias en procesos artríticos ha ampliado las

expectativas de tratamiento de muchos pacientes en reumatología. De

hecho, están surgiendo otras moléculas con dianas inmunológicas

diferentes, aún en fase de estudio, y es probable que en breve

dispongamos de un arsenal de terapias biológicas, no sólo para el

tratamiento de la AR y EA, sino para otras artropatías inflamatorias de

difícil control.

El tratamiento de la AR y EA ha cambiado radicalmente en los

últimos años como consecuencia de la introducción de los bloqueadores

del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). Estos fármacos reducen

significativamente la actividad inflamatoria e inducen cambios en el

Introducción

109

aspecto histopatológico de la membrana sinovial, el patrón de citocinas

en sangre periférica y líquido sinovial y en las imágenes obtenidas por

resonancia magnética y ultrasonido. En este momento se considera la

posibilidad de que el efecto de estas moléculas no sólo se reduzca al

alivio de síntomas y signos, y por tanto mejore la calidad de vida, sino

que también modifique la historia natural de estas enfermedades.

OBJETIVOS

Objetivos

113

En el presente estudio pretendemos revisar los casos de

enfermedades reumáticas como AR y EA, que han sido

susceptibles de tratamiento con terapias biológicas en nuestro

medio, y establecer un perfil clínico y funcional en estos pacientes

antes y después del tratamiento, mediante los cuestionarios

desarrollados y validados recientemente para el manejo clínico de

dichos pacientes.

OBJETIVOS

1. OBJETIVO GENERAL

Comprobar la eficacia de la terapia biológica con anti-TNF en

un grupo de pacientes con AR y EA refractaria al tratamiento

convencional.

2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

2.1 Describir las principales características clínicas de los

pacientes afectados de AR y EA.

2.2 Evaluar el efecto de la terapia biológica sobre la

capacidad funcional de la enfermedad, en un grupo de

pacientes con AR y EA refractaria a tratamiento

convencional, a través de la aplicación de los

cuestionarios HAQ y BASFI respectivamente.

Objetivos

114

2.3 Evaluar el efecto de la terapia biológica sobre la

actividad de la enfermedad en un grupo de pacientes

con AR y EA refractaria a tratamiento convencional,

mediante la aplicación de criterios de respuesta EULAR

basados en la evaluación de la escala de actividad de la

enfermedad DAS para la AR y la aplicación del

cuestionario BASDAI para la EA, así como la utilización

de otros parámetros indicativos de actividad de la

enfermedad como, VSG, PCR, EVA del dolor y de la

enfermedad y número de articulaciones tumefactas o

entesis dolorosas.

2.4 Evaluar el efecto de la terapia biológica sobre la calidad

de vida relacionada con la salud, mediante la aplicación

de los cuestionarios especificos (QOL-RA para la AR y

ASQoL para la EA) y genéricos (SF-36), en un grupo de

pacientes con AR y EA refractaria a tratamiento

convencional.

METODOLOGÍA

Metodología

117

1. TIPO DE ESTUDIO

Para atender los objetivos fijados, se diseñó un estudio

observacional analítico y prospectivo de cohorte, con medidas pre y

postratamiento. La selección de los sujetos se realizó previa valoración

médica de los pacientes diagnosticados de AR y EA, refractarios al

tratamiento convencional y susceptibles de tratamiento con fármacos

anti-TNF. El inicio del seguimiento fue fijado para cada paciente, en el

momento de iniciar la terapia biológica anti – TNF.

2. ÁMBITO DEL ESTUDIO

2.1 Ámbito geográfico

El estudio ha sido realizado en el Servicio de Reumatología del

Hospital Clínico Universitario “San Cecilio”, perteneciente a la ZBS Sur

de Granada.

2.2 Ámbito temporal

El período de estudio estuvo comprendido entre abril de 2006 y

enero de 2009.

3. POBLACIÓN DE ESTUDIO

3.1 Población de referencia

En principio, consideramos como población de referencia de

nuestro estudio a los pacientes diagnosticados de AR y de EA

refractarios al tratamiento convencional, que residen en la zona sur de la

provincia de Granada y son subsidiarios de terapia biológica con anti-

TNF.

Metodología

118

3.2 Población de muestreo

Pacientes incluidos durante el período de estudio, en el registro de

pacientes con AR y EA del Servicio de Reumatología del Hospital Clínico

San Cecilio, que cumplieron los siguientes criterios de inclusión y

exclusión:

3.2.1 Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años.

• Diagnóstico de AR o EA (según los criterios ACR o criterios

modificados de Nueva York respectivamente).

• Respuesta inadecuada al tratamiento previo con AINEs y/o

antirreumáticos clásicos modificadores de la enfermedad, tras 12

semanas como mínimo de tratamiento.

• Consentimiento informado para iniciar la terapia biológica.

3.2.2 Criterios de exclusión:

Se excluyeron del estudio los sujetos que cumplieron alguno de los

siguientes criterios:

• Enfermedad infecciosa activa en evolución o crónica.

• Infección por el virus B de la hepatitis.

• Tuberculosis activa o reciente contacto con enfermos con

tuberculosis.

• VIH positivo conocido

• Mujeres en periodo de lactancia o embarazadas.

• Insuficiencia cardiaca grave.

• Evidencia de enfermedad desmielinizante.

Metodología

119

• Citopenias.

• Exposición previa a terapia biológica con anti-TNF.

• Hipersensibilidad conocida a los componentes de los fármacos

anti-TNF.

En total, durante el periodo de estudio se registraron 50 pacientes

que cumplieron los criterios de inclusión preestablecidos.

4. RECOGIDA DE INFORMACIÓN Además de la edad, sexo, diagnóstico médico de AR o EA, tiempo

de evolución y tratamiento previo convencional con fármacos

antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), corticoides o

AINEs, se recogieron de la Historia Clínica los siguientes datos de

parámetros clínicos y de laboratorio:

• Factor reumatoide (FR)

Es un parámetro que indica la presencia y nivel de IgM especifica

contra las inmunoglobulinas IgG anormales, producidas por los linfocitos

de la membrana sinovial de las articulaciones afectadas de artritis

reumatoide, aunque también se puede positivizar en otras enfermedades.

Hasta un 8% de los individuos sanos presentan FR y la frecuencia

aumenta con la edad. El FR se asocia con un mayor riesgo de

manifestaciones extraarticulares, como nódulos reumatoideos y

vasculitis, y una enfermedad articular erosiva grave. En general, tienen

menor capacidad funcional y un peor pronóstico. El aumento de la

concentración sérica de FR de clase IgA en los primeros años de

evolución supone un mayor riesgo de artritis erosiva grave.

Metodología

120

• Nódulos reumatoideos

Aparecen en el 20-35% de los pacientes con AR.

• HLA-B27

Existe una alta asociación entre EA y el antígeno de

histocompatibilidad HLA-B27, además hay evidencia de que la

molécula HLA-B27 está directamente implicada en la patogenia de la

enfermedad. El antígeno está presente en alrededor del 90% de

todos los pacientes caucasianos con EA, mientras que en la

población general no supera el 8%.

• VSG y PCR

La velocidad de sedimentación globular (VSG) por el método de

Westergren y la proteina C reactiva (PCR) mediante la técnica de

reacción en cadena de la polimerasa se utilizan como marcadores

biológicos de inflamación. La elevación de la VSG en el contexto de

un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica puede ser debido a

una enfermedad intercurrente (ej. infección) que pueda relacionarse

con un brote o bien secundario a un brote en sí mismo. La elevación

de la PCR se observa en situaciones de inflamación y estrés físico,

normalmente paralela a la VSG, aunque se eleva y normaliza más

rápidamente.

• EVA de la enfermedad

Valoración global de la enfermedad por el paciente en escala

analógica visual (0 a 10 cm) o numérica (0 a 10), que se ha mostrado

de gran utilidad en la evaluación de la respuesta terapéutica a

agentes biológicos.

Metodología

121

• EVA del dolor

Evaluación del dolor realizada por el paciente en una escala

analógica visual (0 a 10 cm) o numérica (0 a 10). En el caso de EA se

refiere a dolor raquídeo (axial) de naturaleza inflamatoria (nocturno).

• NAD y NAT

Recuento de articulaciones dolorosas y tumefactas.

• Número de entesis dolorosas (NET)

Recuento de entesitis periféricas, en el caso de enfermedad

periférica de la EA.

• DAS-28

El DAS 28 (Disease Activity Score) (Van Gestel AM y cols.,1998)

es un Índice cuantitativo para evaluar la actividad de la artritis

reumatoide. Existen calculadoras empleadas específicamente para el

cálculo del DAS, en las que se van introduciendo los valores de cada

una de las variables que incluye para obtener el resultado. Su

interpretación permite valorar la actividad de la enfermedad y la

respuesta al tratamiento médico. El DAS consta de cuatro variables:

- número de articulaciones dolorosas (28 articulaciones).

NAD

- número de articulaciones tumefactas o inflamadas (28

articulaciones). NAT

- velocidad de sedimentación globular (VSG) o proteina C

reactiva (PCR).

Metodología

122

- EVA de la enfermedad: evaluación global de la

enfermedad por el enfermo en una escala análoga visual

de 1 a 10 cm.

Una vez incorporados los datos de dichas variables, se facilita

automáticamente el valor de este índice en el campo resultado DAS28

por medio de la siguiente fórmula establecida para el cálculo del mismo:

DAS28 = 0,56 x Raíz 2 ([NAD]) + 0,28 x Raíz 2 ([NAT]) + 0,7 x Ln ([VSG])

+ 0,014 x [EGE].

El Indice DAS28 nos permite saber si hay actividad inflamatoria de la AR.

A partir del DAS28, se obtienen criterios de mejoría individual de

la artritis reumatoide como se indica en el cuadro siguiente. La monitori-

zación sistemática de la actividad inflamatoria en la AR ayuda a

determinar si: a) la terapia es efectiva; b) la inflamación reumatoide está

bajo control; c) se necesita tratamiento más agresivo, o d) se necesita

ajustar dosis.

Además de los datos mencionados, para valorar la respuesta a la

medicación tanto en la actividad de la enfermedad como en la capacidad

funcional y calidad de vida, se utilizaron como Instrumentos de medida

los cuestionarios que se describen mas adelante en este apartado de

metodología, cuyos resultados se incorporaron a la Hª Clínica de los

pacientes. Todos los cuestionarios utilizados en el estudio, fueron

autoinformados por los pacientes si sabían leer y tenían un adecuado

grado de instrucción. En caso contrario, fueron cumplimentados

Metodología

123

mediante entrevista por parte del médico, que en este caso fue el

investigador del presente estudio. Cuadro 8. Criterios EULAR (The European League Against Rheumatism) de mejoría individual de la AR.

5. VARIABLES EN ESTUDIO

Para una mejor comprensión y desarrollo del trabajo, se han

agrupado las variables como: Variables de sujeto e historial de

enfermedad, variables de capacidad funcional, variables de actividad de

la enfermedad y variables de calidad de vida.

Metodología

124

5.1 Variables de sujeto e historial de enfermedad reumática

En este grupo se incluyeron las variables clínicas de los pacientes

antes de instaurar el tratamiento con fármacos anti-TNF:

• Edad: años en la fecha de evaluación, obtenida a partir de la

fecha de nacimiento.

• Sexo: Hombre = 1, Mujer = 2

• Tipo de enfermedad reumática diagnosticada: artritis reumatoide

(AR = 1) o espondilitis anquilosante (EA = 2).

• Tiempo de evolución de la enfermedad: 1<1año, 2=1-5 años, 3 >

5 años.

• Tratamiento previo con FAME en su caso, especificando:

0=ninguno, 1=sulfasalazina, 2=metotrexato, 3=leflunomida,

4=otros o 5=asociación de alguno de ellos.

• Tratamiento previo con corticoides: (1=Si, 2=No).

• Tratamiento previo con AINEs: (1=Si, 2=No).

• Factor reumatoide (FR) para pacientes con AR: (1=positivo,

2=negativo)

• Nódulos reumatoideos para pacientes con AR: (1=Si, 2=No).

• HLA-B27 para pacientes con EA: (1=positivo, 2=negativo)

5.2 Variables de capacidad funcional

En este apartado se incluyeron las variables utilizadas para definir

capacidad funcional en ambos grupos de pacientes reumáticos, al inicio y

4 meses después de iniciar la terapia biológica con anti-TNF.

Metodología

125

• HAQ (Health Assessment Questionnaire) para pacientes con AR:

valora la dependencia/independencia para realizar las actividades

básicas cotidianas: vestirse y asearse, levantarse, comer,

caminar/pasear, higiene personal, alcanzar, prensión y otras

actividades. La puntuación final del HAQ es una media de las 8

áreas por lo que su recorrido varía entre 0 (no discapacidad) y 3

(máxima discapacidad)

• BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) para

pacientes con EA: es un índice de capacidad funcional para

pacientes con EA. Utiliza 8 preguntas relacionadas con la

capacidad funcional de diferentes regiones anatómicas del

organismo y otras dos acerca de la capacidad del paciente para

realizar actividades cotidianas. Cada pregunta se contesta sobre

una escala visual analógica (EVA). La puntuación global es el

promedio de las puntuaciones de cada una de las 10 preguntas de

que consta el cuestionario y va de 0 (mejor función) a 10 (peor

función).

5.3. Variables de actividad de la enfermedad

En este grupo se incluyeron las variables utilizadas para definir

actividad de la enfermedad en ambos grupos de pacientes reumáticos, al

inicio y 4 meses después de iniciar la terapia biológica con anti-TNF.

• DAS 28 (Disease Activity Score) para pacientes con AR: es un

índice para evaluar la actividad inflamatoria de la artritis reumatoide.

Las variables que utiliza son:

Metodología

126

- número de articulaciones dolorosas (28 articulaciones).

NAD

- número de articulaciones tumefactas o inflamadas (28

articulaciones). NAT

- velocidad de sedimentación globular (VSG) o proteína C

reactiva (PCR)

- Escala Analógica Visual (EVA) para valorar el dolor

Cuanto menor es el valor, menor actividad de la enfermedad y por

tanto buena respuesta al tratamiento. DAS 28 < 3,2 indica baja actividad

de enfermedad.

• BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) para

pacientes con EA: es un índice de actividad de la EA. Utiliza

diferentes dominios relacionados con la actividad de la enfermedad,

que incluyen fatiga, dolor en esqueleto axial, dolor e inflamación en

articulaciones periféricas, malestar en regiones dolorosas al tacto o

la presión y rigidez matutina a la que se refieren dos preguntas, una

acerca de su intensidad y otra sobre su duración. Una puntuación

final superior a 4 o 40 según la escala utilizada, indica enfermedad

activa. La determinación de los datos de laboratorio (VSG y PCR)

también debe realizarse y complementarse con el BASDAI en la

valoración que el médico haga de la actividad de la enfermedad.

• VSG (Velocidad de Sedimentación Globular): como marcador

biológico de inflamación. Cuanto menor sea su valor, menor

actividad de la enfermedad.

Metodología

127

• PCR (Proteína C Reactiva): como marcador biológico de

inflamación. Cuanto menor sea su valor, menor actividad de la

enfermedad.

• EVA dolor (Escala Visual Analógica del dolor): escala numérica de

0 a 10, cuanto mayor es el valor, mayor sensación subjetiva del

paciente de dolor.

• EVA de la enfermedad (Escala Visual Analógica de la enfermedad):

escala numérica de 0 a 10, cuanto mayor es el valor, mayor

sensación de enfermedad por parte del paciente.

• Número de articulaciones dolorosas (NAD).

• Número de articulaciones tumefactas (NAT).

• Número de entesis dolorosas (NET) para pacientes con EA.

• Tratamiento anti – TNF prescrito

• Necesidad de tratamiento suplementario a la terapia anti-TNF en

su caso, como corticoides, AINEs o FAMES. (1=Si, 2=No).

• Efectos secundarios del tratamiento con anti-TNF durante los 4

meses de tratamiento (1=Si, 2=No).

• Respuesta al tratamiento anti – TNF según criterios EULAR de

mejoría AR

5.4 Variables de calidad de vida

En este apartado se incluyeron las variables utilizadas para definir

calidad de vida en ambos grupos de pacientes reumáticos, al inicio y 4

meses después de iniciar la terapia biológica con anti-TNF.

Metodología

128

• Versión española del Cuestionario de Salud SF-36 (Health Survey

SF-36): El cuestionario de salud SF-36 fue desarrollado para su

uso durante el Medical Outcomes Study (MOS) para medir

conceptos genéricos de salud relevantes a través de la edad, la

enfermedad y los grupos de tratamiento. Los ítems y las

dimensiones del SF 36 están puntuados de forma que a mayor

puntuación mejor es el estado de salud. Para cada dimensión, los

ítems son codificados, agregados y transformados en una escala

que tiene un recorrido desde 0 (el peor estado de salud para esa

dimensión) hasta 100 (el mejor estado de salud). El cuestionario

no ha sido diseñado para crear un índice global. Sin embargo,

permite el cálculo de dos puntuaciones resumen, mediante la

combinación de las puntuaciones de cada dimensión; una es la

suma del estado de salud física y otra el estado de salud mental.

En la tabla siguiente se muestran sus principales características.

• Cuestionario de calidad de vida en AR (QOL-RA): Consta de 8

ítems en el que cada uno de ellos contiene una definición del

elemento considerado, seguido por una escala horizontal

numerada con 10 puntos entre 1 (muy mal) y 10 (excelente). Los

elementos sobre los que se interroga son: capacidad física, dolor,

interacción con la familia y los amigos, ayuda de la familia y los

amigos, depresión, ansiedad, artritis y salud.

• Cuestionario de calidad de vida en EA (ASQoL): Consta de 18

preguntas, cada una de las cuales tiene únicamente 2 posibles

respuestas. Las respuestas afirmativas se puntúan como 1 y las

negativas como 0. La puntuación global es la suma de las

puntuaciones de cada pregunta y puede estar entre 0 (la mejor

CVRS) y 18 (la peor CVRS).

Metodología

129

DIMENSIONES nº. DE ITEMS

nº. DE NIVELES RESUMEN DEL CONTENIDO

1. FUNCIÓN FÍSICA (PF) 10 21

Grado en que la salud limita las actividades físicas tales como el autocuidado, caminar, subir escaleras, inclinarse, coger o llevar pesos, y los esfuerzos moderados e intensos.

2. ROL FÍSICO (RP) 4 5

Grado en que la salud física interfiere en el trabajo y en otras actividades diarias, lo que incluye el rendimiento menor que el deseado, la limitación en el tipo de actividades realizadas o la dificultad en la realización de actividades.

3. DOLOR CORPORAL (BP) 2 11

La intensidad del dolor y su efecto en el trabajo habitual, tanto fuera de casa como en el hogar.

4. SALUD GENERAL (GH) 5 21

Valoración personal de la salud que incluye la salud actual, las perspectivas de salud en el futuro y la resistencia a enfermar.

5. VITALIDAD (VT) 4 21 Sentimiento de energía y vitalidad, frente al sentimiento de cansancio y agotamiento.

6. FUNCIÓN SOCIAL (SF)

2

9 Grado en el que los problemas de salud física o emocional interfieren en la vida social habitual.

7. ROL EMOCIONAL (RE) 3 4

Grado en el que los problemas emocionales interfieren en el trabajo u otras actividades diarias, lo que incluye la reducción en el tiempo dedicado a esas actividades, el rendimiento menor que el deseado y una disminución del cuidado al trabajar.

8. SALUD MENTAL (MH) 5 26

Salud mental general, lo que incluye la depresión, la ansiedad, el control de la conducta y el control emocional y el efecto positivo en general.

EVOLUCIÓN DECLARADA DE LA

SALUD (HT) 1 5 Valoración de la salud actual comparada

con la de un año atrás.

Cuadro 9. Conceptos de salud; número de ítems y niveles; resumen del contenido de las ocho escalas del SF-36 y del ítem de la evolución de la salud.

Metodología

130

6. PROCEDIMIENTO

Una vez seleccionados e informados los pacientes objeto de

estudio, firmaron su consentimiento para recibir el tratamiento alternativo

anti-TNF (anexos 1 y 2). Los datos relativos a las variables consideradas

fueron recogidos de la historia clínica de los pacientes, tanto en la fase

inicial de selección, como durante el estudio, aportando la información

complementaria relativa a las variables consideradas, antes y después

de los cuatro meses de tratamiento con los fármacos indicados.

6.1 Fármacos anti-TNF prescritos:

• Infliximab

El infliximab se administra en perfusión intravenosa, en artritis

reumatoide a dosis de 3 mg/kg seguida de dosis adicionales a las 2 y

6 semanas siguientes a la primera y posteriormente una cada 8

semanas. La utilización de infliximab permite un ajuste personalizado

de la dosis incrementando la dosis por Kg o disminuyendo el período

entre infusiones a 6 semanas. En la EA a dosis de 5 mg/kg seguida

de dosis adicionales a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera y

posteriormente cada 6 a 8 semanas.

• Etanercept

El etanercept se administra de forma subcutánea, es absorbido

lentamente, con un pico de concentración a las 50 horas. Su vida

media es de 4 días; la dosis habitual es de 25 mg dos veces por

semana. Un régimen de 50 mg semanal parece ser tan efectivo como

la pauta convencional (Keystone EC y cols., 2004). La dosis de más

Metodología

131

de 50 mg de etanercept a la semana, no se ha asociado a mayores

efectos beneficiosos, pero sí incrementa el riesgo de efectos

secundarios (Kremer JM., 2009).

La elección del agente se ha realizado en primer lugar siguiendo

las indicaciones para las que ha sido aprobado según ficha técnica, en

nuestro caso, los dos agentes estarían indicados en las dos patologías

de referencia de nuestro estudio, es decir, para la AR y EA. Se ha tenido

en consideración la vía y frecuencia de administración, adecuando así la

elección del agente a las características del paciente. En última instancia,

la elección de un fármaco u otro ha sido determinada fundamentalmente

por la edad, nivel cultural y apoyo familiar, ya que la aplicación de

etanercept al ser subcutánea y autoaplicarse normalmente por el propio

paciente o por un familiar en el domicilio, precisa de un adecuado grado

de instrucción. En el caso de infliximab, al ser aplicado en nuestro

hospital de día por una enfermera, el paciente solo debe acudir cada 8 o

6 semanas al hospital para su aplicación.

En ambos casos, una vez iniciado el tratamiento con fármacos

anti-TNF por persistencia de actividad de la enfermedad, y después de

que el paciente se haya sometido a un tratamiento convencional correcto

con FAMEs sin éxito (fármacos antirreumáticos modificadores de la

enfermedad), corticoides o AINEs según el caso, se evaluó la respuesta

terapéutica a los 4 meses. Cuando con el agente utilizado se alcanza el

objetivo terapéutico, se continúa el tratamiento de forma indefinida,

realizando cada 3-6 meses las evaluaciones anteriormente indicadas. Si

a los 4 meses de iniciado el tratamiento no se ha conseguido el objetivo

Metodología

132

terapéutico o el paciente deja de responder posteriormente, se

recomienda cambiar de tratamiento.

Para poder detectar posibles efectos secundarios de la terapia

biológica y la necesidad de suplementar dicho tratamiento con

corticoides, FAMEs o AINEs, se realizaron algunas visitas; en el caso de

infliximab, a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera infusión y

posteriormente cada 8 o 6 semanas coincidiendo así la visita con el

momento de la infusión; en el caso de etanercept, se realizó una primera

visita a los dos meses tras la primera aplicación del fármaco y

posteriormente a los cuatro meses, para valorar la eficacia del

tratamiento.

6.2 Cuestionarios Utilizados.

• HAQ para pacientes con AR (anexo 3)

El HAQ (Health Assessment Questionnaire) (Fries JF y cols., 1980;

Fries JF y cols., 1982) es un cuestionario validado y estandarizado para

pacientes con AR (Esteve-Vives J y cols., 1993), que mide las

dificultades en la ejecución de actividades de la vida diaria, como higiene

personal, vestirse o caminar. El HAQ es autoaplicado y consta de 20

ítems agrupados en 8 áreas: vestirse y asearse, levantarse, comer,

caminar/pasear, higiene personal, alcanzar, prensión y otras

actividades. Cada ítem se puntúa de 0 a 3 según la siguiente escala: 0 =

sin dificultad, 1 = con alguna dificultad, 2 = con mucha dificultad, 3 =

incapaz de hacerlo. La puntuación final del HAQ es una media de las 8

áreas por lo que su recorrido varía entre 0 (no discapacidad) y 3 (máxima

discapacidad). El cuestionario tiene, además, varias preguntas

correctoras, divididas en dos grupos que evalúan la necesidad de la

Metodología

133

ayuda de otra persona o de utilizar utensilios o ayudas técnicas para

realizar las actividades descritas en los 20 ítems. El interés de estas

preguntas es que pueden modificar (corregir) la puntuación de las áreas

a las que afectan. En cada una de las 8 áreas (vestirse y asearse,

levantarse, comer,...) del cuestionario, hay que escoger la puntuación

más alta de los 2 ó 3 ítems que la componen, por lo que se obtienen 8

puntuaciones. Así, los 20 ítems iniciales quedan reducidos a 8. En todas

las áreas en que se obtenga una puntuación de [2] ó [3] no es necesario

mirar las preguntas correctoras.

• BASFI para pacientes con EA (anexo 4)

El BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) es un

índice de capacidad funcional para pacientes con EA. El cuestionario

autoadministrado que fue desarrollado originalmente en lengua ingles por

el grupo del Dr. Calin, consta de 8 preguntas relacionadas con la

capacidad funcional de diferentes regiones anatómicas del organismo y

otras dos acerca de la capacidad del paciente para realizar actividades

cotidianas. Cada pregunta se contesta sobre una escala visual analógica

(EVA) de 100 mm, cuyo extremo izquierdo (identificado en la versión

original con la palabra “easy”) representa la ausencia de dificultad para

realizar la actividad a la que se refiere la pregunta, mientras que extremo

derecho (identificado con la palabra “imposible”) representa la máxima

dificultad (enteramente, la imposibilidad) para llevar a cabo la actividad

referida. Se pide al paciente que realice una marca vertical en el punto de

la EVA que crea que mejor refleja su situación actual. Para puntuar el

cuestionario se mide la distancia entre el extremo izquierdo de la EVA y

la marca realizada por el paciente, con lo que se obtiene una puntuación

que puede estar comprendida entre 0 y 100 (o entre 0 y 10, si se mide en

Metodología

134

centímetros). La puntuación global es el promedio de las puntuaciones

de cada una de las 10 preguntas y va de 0 (mejor función) a 100 (peor

función).

El BASFI ha demostrado excelentes propiedades clinimétricas

tanto en el aspecto de validez (buena correlación con otros instrumentos

de función física y con diferentes “constructos” de la enfermedad), como

en los de confiabilidad (reproducibilidad de la versión original con r de

Pearson de 0,89 y consistencia interna con alfa de Cronbach de 0,93) y

sensibilidad al cambio. La distribución de sus puntuaciones es gaussiana,

representando adecuadamente el amplio espectro de los pacientes con

EA. Es factible su aplicación en la práctica clínica diaria, ya que resulta

de fácil comprensión por los pacientes y el tiempo empleado en

responderlo está en torno al minuto y medio en la versión original.

Además, el BASFI ha sido adaptado a otros idiomas. En la última

versión (Cardiel MH y cols., 2003), las EVA fueron sustituidas por escalas

numéricas (de 0 a 10) con el objetivo de mejorar la comprensión del

cuestionario por los pacientes. La versión validada en castellano

(Hernández-Cruz B y cols., 1998) utiliza EVA y ha demostrado

propiedades clinimétricas similares a las de la versión original, pudiendo

aplicarse en nuestro medio tanto en estudios experimentales como en la

práctica clínica diaria.

• BASDAI para pacientes con EA (anexo 5)

El BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index),

(Garrett S y cols., 1994) es un cuestionario autoadministrado que fue

Metodología

135

desarrollado por el grupo del Dr. Calin en 1994, para medir actividad de

la EA.

Consta de 6 preguntas que se refieren a diferentes dominios

relacionados con la actividad de la enfermedad, que incluyen fatiga, dolor

en esqueleto axial, dolor e inflamación en articulaciones periféricas,

malestar en regiones dolorosas al tacto o la presión y rigidez matutina a

la que se refieren dos preguntas, una acerca de su intensidad y otra

sobre su duración. Las cinco primeras preguntas se responden sobre

EVA de 100 mm o de 10 cm, en cuyo extremo izquierdo aparece en la

versión original en inglés la palabra “none” (es decir, que el paciente no

tiene el síntoma acerca del cual se pregunta), mientras que en el extremo

derecho figuran las palabras “very severe” (es decir, la máxima

intensidad del síntoma). La sexta pregunta se refiere a la duración de la

rigidez matutina en horas y se contesta sobre una línea también de 100

mm o 10 cm, en la que aparecen señalados los puntos correspondientes

a 0, 0,5, 1, 1,5 y 2 horas. En cada pregunta se le pide al paciente que

haga una marca vertical en el punto de la línea que mejor represente su

situación en la última semana. Cada pregunta se puntúa midiendo la

distancia entre el extremo izquierdo de la EVA y la marca realizada por el

paciente. El BASDAI global es el promedio de las puntuaciones de las 6

preguntas y puede estar entre 0 (no actividad) y 10 o 100 (máxima

actividad), según la escala que utilicemos.

El BASDAI ha demostrado ser un instrumento válido confiable,

sensible al cambio y factible de aplicar tanto en estudios experimentales

como en la práctica clínica diaria, ya que el tiempo empleado por los

pacientes en contestarlo es inferior a 2 minutos. Como puede apreciarse,

Metodología

136

el índice, al tratarse de un cuestionario que contesta el paciente, es

completamente subjetivo, en el sentido de que proporciona la valoración

de cada uno de los síntomas desde la perspectiva del paciente y no

incorpora valoración del médico ni tampoco datos, como podrían ser los

de laboratorio. En este aspecto se diferencia claramente de índices de

actividad aplicados en otras enfermedades reumáticas como la artritis

reumatoide o el lupus eritematoso sistémico, que sí incorporan este tipo

de datos “objetivos”. Por tanto, a priori, la valoración de la actividad de la

enfermedad únicamente desde la perspectiva del paciente podría

considerarse un inconveniente.

El BASDAI ha demostrado de forma consistente su validez de

contenido y la simple suma de sus componentes refleja adecuadamente

la actividad de la enfermedad (Calin A y cols., 1999).

La determinación de los datos de laboratorio (VSG y PCR)

también debe realizarse y complementarse con el BASDAI en la

valoración que el médico haga de la actividad de la enfermedad.

En cualquier caso, el BASDAI se ha convertido en un instrumento

de obligado uso en los estudios en EA y podría decirse que es el

estándar de oro para medir actividad de la enfermedad, existiendo

consenso en que una puntuación superior a 4 o 40 según la escala

utilizada, indica enfermedad activa. Ha sido usado en numerosos

estudios y forma parte de los criterios consensuados para iniciar

tratamientos biológicos (Braun J y cols., 2003). El cambio en el índice

global se ha utilizado como criterio de respuesta en algunos estudios y

las dos preguntas referidas a rigidez se recomiendan para medir el

Metodología

137

dominio de inflamación en el contexto de los criterios de respuesta a

corto plazo.

Ha sido traducido y adaptado a otros idiomas, incluyendo alemán,

sueco, francés, una versión en español de América que utiliza escalas

numéricas (Cardiel MH y cols., 2003), y otra en castellano (Ariza-Ariza R

y cols., 2004) que usa EVA, al igual que la versión original.

• SF-36 (The MOS 36-item short-form healthy survey ) (anexo 6)

Es un perfil genérico del estado de salud que proporciona un método

exhaustivo, eficiente y psicométricamente sólido para medir la salud desde

el punto de vista del paciente, puntuando respuestas estandarizadas a

preguntas estandarizadas, y constituye una de las escalas genéricas con

mayor potencial de uso en la evaluación de los resultados clínicos. El SF-

36 está diseñado para ser auto-administrado, administrado por teléfono, o

administrado durante una entrevista cara a cara con encuestados de 14 o

más años de edad, tanto en la población general como en pacientes, en

estudios descriptivos y de evaluación. Existen dos versiones del

cuestionario: la estándar, en la que el período recordatorio es de 4

semanas, y la aguda, en la que el periodo recordatorio es de una semana.

Sus ítems detectan tanto estados positivos como negativos de

salud. Se desarrolló a partir de una extensa batería de cuestionarios que

incluían cuarenta conceptos relacionados con la salud. Para crear el

nuevo cuestionario de una manera eficiente, se seleccionó el mínimo

número de conceptos necesarios para mantener la validez y las

características operativas del cuestionario inicial. El cuestionario final

Metodología

138

cubre 8 dimensiones del estado de salud. Su contenido se centra en el

estado funcional y el bienestar emocional (Ware y cols.,1993).

Contiene 36 ítems que cubren dos áreas, el estado funcional y el

bienestar emocional. El área del estado funcional esta representada por

las siguientes dimensiones: función física (10 ítems), función social (2

ítems), limitaciones de rol por problemas físicos (4 ítems) y limitaciones

de rol por problemas emocionales (3 ítems). El área de bienestar incluye

las dimensiones de salud mental (5 ítems), vitalidad (4 ítems) y dolor (2

ítems). Finalmente, la evaluación general de la salud incluye la dimensión

de la percepción de la salud general (5 ítems) y el cambio de la salud en

el tiempo (un ítem, que no forma parte de la puntuación final).

El SF-36 fue construido para representar ocho de los conceptos de

salud más importantes incluidos en el MOS y otras encuestas de salud

ampliamente utilizadas. El SF-36 da como resultado un perfil de escalas

multi-ítem conteniendo de dos a diez ítems cada una, y una medida

compuesta de un solo ítem de transición de salud declarada, que no se

utiliza para puntuar ninguna de las ocho escalas multi-ítem. Las medidas

sumario de salud física y mental han sido publicadas (Ware y cols., 1995).

Los ítems y las dimensiones del SF 36 están puntuados de

forma que a mayor puntuación mejor es el estado de salud. Para cada

dimensión, los ítems son codificados, agregados y transformados en una

escala que tiene un recorrido desde 0 (el peor estado de salud para esa

dimensión) hasta 100 (el mejor estado de salud). El cuestionario no ha

sido diseñado para crear un índice global. Sin embargo, permite el

cálculo de dos puntuaciones resumen mediante la combinación de las

Metodología

139

puntuaciones de cada dimensión; una es la suma del estado de salud

física y otra el estado de salud mental. Se recomienda que tanto la

recodificación de ítems como la puntuación de las escalas se haga en un

ordenador, utilizando los algoritmos de puntuación documentados o el

software disponible (Medical Outcomes Truts, 1995).

Originalmente desarrollado para su uso en los Estados Unidos, el

SF-36 ha sido traducido y adaptado para ser utilizado internacionalmente

a través de un proyecto internacional de adaptación del cuestionario

original, común a todos los países que participaban (International Quality

of Life Assessment (IQOLA) (Evaluación internacional de la calidad de

vida) (Aaronson y cols., 1992; Ware y cols., 1994), basado en el método

de traducción y retrotraducción por profesionales y la realización de

estudios pilotos con pacientes.

El cuestionario original americano fue traducido al español por

dos personas bilingües que, además, puntuaron la dificultad para

encontrar una expresión española conceptualmente equivalente a la

original. Otros dos bilingües evaluaron la equivalencia cultural, la claridad

y la naturalidad de cada una de las frases y de las opciones de

respuesta. Esta versión fue independientemente traducida de nuevo al

inglés (retrotraducción) por otras dos personas bilingües y el resultado

fue comparado con la versión original. Posteriormente se realizó una

reunión con los autores de las versiones ya existentes en otros países en

la que se trató de armonizar el contenido del cuestionario. A continuación

se realizaron estudios piloto con diversos grupos de pacientes crónicos

para valorar la comprensión y la factibilidad de administración del

cuestionario. Finalmente, antes de producir la versión definitiva del

Metodología

140

cuestionario, se llevó a cabo un estudio empírico de calibración de las

opciones de respuesta del cuestionario, que demostró la ordinalidad de

dichas opciones de respuesta y una alta equivalencia con la versión

original americana (Alonso et al., 1995).

La equivalencia de la versión española fue evaluada a través de

diversos estudios (Alonso et al., 1995). Se realizaron retrotraducciones

que fueron comparadas con la versión original por investigadores

independientes. Asimismo, se realizó una reunión con los investigadores

autores de las versiones del cuestionario en otros países (Alemania,

Australia, Canadá, Francia, Holanda, Italia, Reino Unido y Suecia) para

armonizar el contenido en los casos con expresiones alternativas.

Finalmente, se hizo un estudio piloto con pacientes crónicos para evaluar

la factibilidad y la comprensión del cuestionario.

• QOL-RA para pacientes con AR (anexo 7)

El instrumento Quality of Life in Rheumatoid Arthritis (QOL-RA

Scale) es un cuestionario específicamente diseñado para valorar la

calidad de vida en la AR, que ha sido publicado en inglés y adaptado de

forma simultánea al castellano (Danao LL y cols., 2001). Se trata de un

cuestionario de 8 ítems en el que cada uno de ellos contiene una

definición del elemento considerado, seguido por una escala horizontal

numerada con 10 puntos entre 1 (muy mal) y 10 (excelente). Los

elementos sobre los que se interroga son: capacidad física, dolor,

interacción con la familia y los amigos, ayuda de la familia y los amigos,

depresión, ansiedad, artritis y salud. El cuestionario es sencillo y su

validez ha sido demostrada en estos pacientes.

Metodología

141

• ASQoL para pacientes con EA (anexo 8).

El ASQoL (Ankylosing Spondylitis Quality of Life) (Doward LC y

cols., 2003), es un cuestionario específicamente diseñado para valorar la

calidad de vida en la EA. Originalmente se desarrolló en el Reino Unido y

Países Bajos de forma paralela, con la idea de reflejar no sólo los

síntomas clínicos y la discapacidad que provoca la EA sino el impacto

global de la enfermedad en la vida de los pacientes. Se ha utilizado en

diversos estudios realizados en pacientes con EA, demostrando buenas

propiedades clinimétricas.

El ASQoL consta de 18 preguntas, cada una de las cuales tiene

únicamente 2 posibles respuestas (en la versión original en inglés “Yes” o

“No”). Las respuestas afirmativas se puntúan como 1 y las negativas

como 0. La puntuación global es la suma de las puntuaciones de cada

pregunta y puede estar entre 0 (la mejor CVRS) y 18 (la peor CVRS). Si

hay más de 3 preguntas en blanco no se puede calcular la puntuación

global. En el caso de que haya entre 1 y 3 preguntas en blanco, la

puntuación global se calcula de acuerdo con la fórmula 18x / 18-m,

donde x es la puntuación global para las preguntas contestadas y m es el

número de preguntas en blanco.

La versión en español del ASQoL es válida, fiable y factible de

aplicar en nuestro medio para medir la CVRS de los pacientes con EA.

Comparado con el instrumento genérico SF-36, el ASQoL mostró una

alta correlación con los componentes físico y mental de este instrumento

y con los dominios relacionados con el dolor, las limitaciones por

problemas físicos y la vitalidad. Es destacable que el ASQoL mostró

coeficientes de correlación ≥ 0,50 con todos los dominios del SF-36,

Metodología

142

excepto con el de limitaciones por problemas emocionales (rho = 0,42).

Ello sugiere que las preguntas del ASQoL representan adecuadamente

los principales aspectos del concepto de CVRS contenidos en el

instrumento genérico SF-36. Además, la versión en español del ASQoL

tuvo una correlación alta con la mayoría de los “constructos”

representativos de la EA, con excepción de las medidas metrológicas, las

cuales tampoco presentan buena correlación con el SF-36 (Ariza-Ariza R

y cols., 2003).

La versión en español del ASQoL, al igual que las versiones

originales, posee muy buenas propiedades discriminativas y refleja

adecuadamente el estado de la enfermedad. Esto, unido a su sencillez y

factibilidad, lo convierten en un instrumento recomendable para medir la

CVRS de los pacientes españoles con EA.

7. ANALISIS DE LOS DATOS

A partir de la identificación del tipo de variables en estudio, se

realizó el estudio estadístico de los resultados, previa elaboración de una

base de datos analizada con el programa estadístico SPSS (Statistical

Package for the Social Sciences) versión 15.0 para Windows.

7.1 – Estudio descriptivo

Para todas las variables se realizó un primer análisis de tipo

descriptivo en el que además de la distribución de frecuencias para las

variables de sujeto y su historia de enfermedad (sexo, edad, tipo de

Metodología

143

enfermedad, tiempo de evolución, tratamientos previos, criterios

específicos de clasificación de enfermedad para AR y EA), se calcularon

medidas básicas de resumen como la media, mediana, rango y

desviación típica, antes de iniciar la terapia anti – TNF y cuatro meses

después, para valorar la respuesta al tratamiento en las variables de

actividad de la enfermedad (DAS 28 en AR y BASDAI en EA); capacidad

funcional (HAQ para AR y BASFI para EA) y calidad de vida específica

(Qol RA para AR y ASQol para EA) y genérica (SF-36), en todos los

pacientes de la muestra y diferenciando por patología reumática.

Todas las variables estudiadas se presentan en tablas

estructuradas que recogen en cada caso la distribución de frecuencias

absoluta y relativa y las medidas básicas de tendencia central pre y pos

tratamiento (media con su intervalo de confianza al 95%, error típico de la

media y desviación típica)

7.2 – Análisis Inferencial

Una vez comprobada la normalidad de las variables en el estudio,

para valorar los efectos terapéuticos de la medicación en la actividad de

la enfermedad, capacidad funcional y calidad de vida, se ha realizado la

comparación de medias para muestras relacionadas mediante el

estadístico t de Student.

Para comparar las puntuaciones obtenidas en nuestra muestra en

las diferentes dimensiones del cuestionario SF-36, con las normas

poblacionales de referencia se han seguido las tablas de percentiles (P)

del cuestionario SF-36, para la población española (Alonso et al., 1998),

Metodología

144

en función de la edad, estratificada en tres grupos, < 30, 30-60 y > 60

años.

Para transformar las puntuaciones de las escalas obtenidas por

nosotros, en sus correspondientes percentiles de la población de

referencia, se han interpolado los valores siguiendo la expresión:

Px = Percentil al que corresponde el valor de la escala. Pi = Límite inferior del rango de valores de percentiles entre los que se encuentra Px Pi+1 = Límite superior del rango de valores de percentiles al que corresponde Px. Xi = Límite inferior de puntuación de SF-36 que corresponde al rango de valores de percentiles que corresponde a Px. Xi+1 = Limite superior de puntuación de SF-36, en el rango de percentiles. D= Puntuación de la dimensión de SF-36 que se quiere transformar. Finalmente para valorar la relación entre los cambios observados

para las variables de actividad de la enfermedad de ambas patologías

como variables dependientes o de respuesta y los cambios de las

variables clínicas y de laboratorio asociadas, se realizó el análisis de

regresión lineal múltiple, empleando cada una de las variables de

respuesta (DAS28 y BASDAI) frente al conjunto de las covariables o

variables predictoras (NAT, NAD, VSG, PCR). La construcción del

modelo se llevó a cabo empleando el método stepwise, que va

introduciendo paso a paso todas las covariables en el modelo (clínicas y

de laboratorio), permaneciendo solo las que son significativas, al nivel

fijado del 5%.

(Pi+1 – Pi) · (D – Xi) Px = Pi + -------------------------------- (Xi+1 – Xi)

RESULTADOS

Resultados

147

Las variables del estudio fueron secuenciadas para su descripción

y análisis siguiendo la agrupación previamente establecida como:

Variables de sujeto e historia de enfermedad; Variables clínicas de

actividad de la enfermedad, Variables clínicas de capacidad funcional y

Variables de calidad de vida.

Durante la evaluación inicial de los pacientes realizada antes de

comenzar la terapia con agentes biológicos, se estudiaron los distintos

grupos de variables mencionadas en un total de 50 pacientes

previamente diagnosticados y seleccionados en el Servicio de

Reumatología del H. Clínico San Cecilio de Granada. En la evaluación de

seguimiento realizada cuatro meses después, se valoraron nuevamente

dichas variables en los 50 pacientes que configuraron la cohorte.

Los resultados del estudio, se presentan siguiendo el orden

establecido en el apartado metodología para el análisis de los datos y en

relación con los objetivos planteados. Así, iniciamos este apartado con el

análisis descriptivo de todas las variables de los enfermos reumáticos

considerados, a través de la distribución de frecuencias absolutas (ni),

relativas (%) y medidas básicas de resumen como media, desviación

típica, error típico de la media, máximo, mínimo, etc…

A continuación se presentan los resultados de la comparación de

medias entre las parejas de variables pre y postratamiento consideradas

(t de Student), desde la perspectiva clínica tanto de actividad de la

enfermedad, como de repercusión funcional, cerrando este apartado con

la comparación de las puntuaciones pre y postratamiento de Calidad de

Vida de los pacientes como autopercepción de la evolución de su

Resultados

148

enfermedad, tanto en la totalidad de la muestra como estratificando por

patologías (AR y EA). Las puntuaciones de Calidad de Vida Relacionada

con la Salud, una vez estandarizadas se han comparado con la población

general española según los estratos de edad establecidos en el estudio.

Finalmente hemos realizado un análisis de regresión lineal

múltiple como modelo explicativo de las modificaciones de la actividad de

la enfermedad reumática (DAS28 y BASDAI), tomadas como variables

objetivo, en función de los parámetros clínicos y de laboratorio

considerados habitualmente en la clínica (PCR, VSG, NAT, NAD), como

variables de respuesta a la terapia anti – TNF.

Resultados

149

ANÁLISIS DESCRIPTIVO

VARIABLES DE SUJETO E HISTORIA DE ENFERMEDAD

Tabla1. Distribución de frecuencias de la Variable Sexo en la población de estudio

Sexo Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa

Varón

Mujer

Total

17 34%

33 66%

50 100%

Resultados

150

Tabla 2. Medidas básicas de resumen de la Variable Edad en la población de estudio

Edad Media SD Mediana Moda Mín Máx ni %

Hombres

Mujeres

Total

47.06

51.30

49.86

12.55 44.00 40 29 67 17 34 14.05 55.00 60 26 70 33 66

13.58 54.00 55 26 70 50 100

Resultados

151

Tabla 3. Distribución de frecuencias de la Variable Edad estratificada en grupos

Edad Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa

< 30 Años

30-60 Años

> 60 Años

Total

4 8% 33 66%

13 26%

50 100%

Resultados

152

Tabla 4. Distribución de los pacientes de la muestra según patología reumática considerada

Patología Reumática

Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa

Artritis Reumatoide

Espondilitis Anquilosante

37 74% 13 26%

Resultados

153

Tabla 5. Distribución de los pacientes de la muestra según tiempo evolución de la enfermedad

Tiempo evolución

Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa

< 1 Años

1-5 Años

> 5 Años

4 8% 17 34%

29 58%

0

10

20

30

40

50

60

<1 1-5 >5

Resultados

154

Tabla 6. Distribución de los pacientes de la muestra según tratamiento previo con FAME

Ttº previo con FAME

Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa

0- Ninguno

1- Sulfasalazina

2- Metotrexato

3- Leflunomida

4- Asociación 2 FAMES

3 6% 7 14%

30 60%

3 6%

7 14%

0

10

20

30

40

50

60

0 1 2 3 4

Resultados

155

Tabla 7. Distribución de los pacientes de la muestra según tratamiento previo con Corticoides

Ttº previo con Corticoides

Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa

SI

NO

40 80% 10 20%

0

20

40

60

80

S I NO

Resultados

156

Tabla 8. Distribución de los pacientes de la muestra según tratamiento previo con AINEs Ttº previo con AINEs

Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa

SI

NO

48 96%

2 4%

0

20

40

60

80

100

S I N O

Resultados

157

VARIABLES CLÍNICAS DE ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD Y DE CAPACIDAD FUNCIONAL Tabla 9. Distribución de los pacientes de la muestra afectos de AR según Factor Reumatoide

Factor Reumatoide Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa

FR positivo

FR Negativo

Total

24 64,86% 13 35,14%

37 100%

0

20

40

60

80

FR (+ ) FR ( - )

Resultados

158

Tabla 10. Distribución de los pacientes de la muestra afectos de AR según NR

Nódulos Reumatoideos Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa

Presentes

Ausentes

Total

7 18,92% 30 81,08%

37 100%

P R E S E N T E S A U S E N T E S 18 ,92%

81 ,08%

Resultados

159

Tabla 11. Distribución de los pacientes de la muestra afectos de EA según HLA B27

HLA B27 Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa

HLA B27 positivo

HLA B27 negativo

Total

11 84,62% 2 15,38%

13 100%

0

20

40

60

80

100

HLA B27 (+ ) HLA B27( - )

Resultados

160

Tabla 12. Distribución de los pacientes de la muestra según fármaco anti-TNF prescrito Tratamiento anti-TNF

Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa

Infliximab

Etanercept

Total

23 46% 27 54%

50 100%

0102030405060

I n f l i x i m a b E t a n e r c e p t

Resultados

161

Tabla 13. Distribución de frecuencias según patología y fármaco anti- TNF prescrito

0

10

20

30

40

50

A R E A

Infliximab Etanercept Total

Artritis Reumatoide

14

28%

37,84%

60,87%

23

46%

62,16%

85,19%

37

74%

Espondilitis Anquilosante

9

18%

69,23%

39,13%

4

8%

30,77%

14,81%

13

26%

Total

23

46%

27

54%

50

100%

INFLIXIMAB ETANERCEPT

Resultados

162

Tabla 14. Distribución de los pacientes de la muestra según necesidad de tratamiento

suplementario a la terapia anti-TNF prescrita

Tratamiento suplementario Frecuencia absoluta - Frecuencia relativa

Si Ttº suplementario

No Ttº suplementario

Total

18 36% 32 64%

50 100%

36,00%

64,00%

Si

No

Resultados

163

Tabla 15. Distribución de los pacientes de la muestra según presentación de efectos secundarios a la terapia anti-TNF prescrita

Efectos secundarios

Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa

Si Efectos secundarios

No Efectos secundarios

Total

3 6% 47 94%

50 100%

6 ,0 0 %

9 4 ,0 0 %

Si No

Resultados

164

Tabla 16. Respuesta a la terapia anti-TNF prescrita en los pacientes AR según los criterios EULAR

Respuesta anti-TNF en AR

Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa

Sin respuesta

Respuesta moderada

Buena respuesta

Total

2 5,4% 3 8,1%

32 86,5%

37 100%

Resultados

165

Tabla 17. Respuesta a la terapia anti-TNF prescrita en los pacientes AR según DAS28

Respuesta anti-TNF en AR

Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa

Alta actividad

Moderada actividad

Baja actividad

Remisión

Total

1 2,7%

14 37,8%

6 16,2%

16 43,2%

37 100%

Resultados

166

Tabla 18. Respuesta a la terapia anti-TNF prescrita en los pacientes EA según el BASDAI

Respuesta anti-TNF en EA

Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa

Moderada/Alta act.

Baja actividad

Remisión

Total

3 23% 5 38,5%

5 38,5%

13 100%

Resultados

167

Tabla 19. Respuesta a la terapia anti-TNF prescrita en todos los pacientes según EVA del dolor

Respuesta anti-TNF

Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa

Moderada/Alta act.

Baja actividad

Remisión

Total

22 44% 10 20%

18 36%

50 100%

Resultados

168

Tabla 20. Respuesta a la terapia anti-TNF prescrita en todos los pacientes según EVA de la enfermedad

Respuesta anti-TNF

Frecuencia absoluta - Frecuencia - relativa

Moderada/Alta act.

Baja actividad

Remisión

Total

22 44% 9 18%

19 38%

50 100%

Resultados

169

Tabla 21. Valores medios de la Escala Visual analógica del dolor pre y pos tratamiento

EVA – DOLOR (n = 50)

Medidas PRE Medidas POS

Media

SD

EEM

7,34 3,29

1,25 1,53

0,17 0,21

Resultados

170

Tabla 22. Valores medios de la variable EVA de la enfermedad pre y pos tratamiento

EVA – ENFERMEDAD (n = 50)

Medidas PRE Medidas POS

Media

SD

EEM

7,38 3,25

1,25 1,51

0,17 0,21

Resultados

171

Tabla 23. Valores medios de la variable número de articulaciones dolorosas pre y pos tratamiento

NAD (n = 50)

Medidas PRE Medidas POS

Media

SD

EEM

5,82 1,34

4,22 1,99

0,59 0,28

Resultados

172

Tabla 24. Valores medios de la variable número de articulaciones tumefactas pre y pos tratamiento

NAT(n = 50)

Medidas PRE Medidas POS

Media

SD

EEM

2,76 0,28

2,28 0,60

0,32 0,08

Resultados

173

Tabla 25. Valores medios de la variable proteína C reactiva (PCR) pre y pos tratamiento

PCR (n = 50)

Medidas PRE Medidas POS

Media

SD

EEM

2,67 0,68

2,71 0,80

0,38 0,11

Resultados

174

Tabla 26. Valores medios de la variable velocidad de sedimentación globular (VSG) pre y pos tratamiento

VSG (n = 50)

Medidas PRE Medidas POS

Media

SD

EEM

40,16 17,68

17,68 12,73

2,50 1,80

Resultados

175

ANÁLISIS INFERENCIAL

COMPARACIÓN DE MEDIDAS PRE Y POS TRATAMIENTO ANTI – TNF EN LOS PACIENTES DEL ESTUDIO

Tabla 27. Comparación pre y postratamiento de la Escala Visual Analógica del dolor y de la enfermedad

Variables

n = 50

Pre-

Tratamiento

Pos-

Tratamiento

Diferencia

Pre-Pos

t

p-valor

Eva Dolor

Media 7.34 SD 1.25 EEM 0.17

Media 3.29 SD 1.53 EEM 0.21

Media 4.05 SD 1.56 EEM 0.22

18.29

0.0001

Eva Enfermedad

Media 7.38 SD 1.25 EEM 0.17

Media 3.25 SD 1.51 EEM 0.21

Media 4.13 SD 1.61 EEM 0.22

18.11

0.0001

Resultados

176

Tabla 28. Comparación pre y postratamiento del número de articulaciones dolorosas y tumefactas

Variables

n = 50

Pre-

Tratamiento

Pos-

Tratamiento

Diferencia

Pre-Pos

t

p-valor

NAD

Media 5.82 SD 4.22 EEM 0.59

Media 1.34 SD 1.99 EEM 0.28

Media 4.48 SD 3.59 EEM 0.50

8.81

0.0001

NAT

Media 2.76 SD 2.28 EEM 0.32

Media 0.28 SD 0.60 EEM 0.08

Media 2.48 SD 2.11 EEM 0.29

8.30

0.0001

Resultados

177

Tabla 29. Comparación pre y postratamiento de los parámetros de laboratorio

Variables

n = 50

Pre-

Tratamiento

Pos-

Tratamiento

Diferencia

Pre-Pos

t

p-valor

VSG

Media 40.16 SD 17.68 EEM 2.50

Media 17.68 SD 12.73 EEM 1.80

Media 22.48 SD 16.65 EEM 2.35

9.54

0.0001

PCR

Media 2.67 SD 2.71 EEM 0.38

Media 0.68 SD 0.80 EEM 0.11

Media 1.98 SD 2.69 EEM 0.38

5.21

0.0001

Resultados

178

Tabla 30. Comparación de puntuaciones pre y postratamiento de actividad de la enfermedad (DAS28) y capacidad funcional (HAQ) en la Artritis Reumatoide

Variables

n = 37

Pre-

Tratamiento

Pos-

Tratamiento

Diferencia

Pre-Pos

t

p-valor

DAS 28

Media 5.43 SD 0.66 EEM 0.10

Media 3.01 SD 1.08 EEM 0.17

Media 2.42 SD 1.06 EEM 0.17

13.82

0.0001

HAQ

Media 2.29 SD 0.31 EEM 0.05

Media 1.24 SD 0.54 EEM 0.09

Media 1.05 SD 0.49 EEM 0.08

12.85

0.0001

Valores de Referencia y modificación DAS28:<3,2 baja actividad y < 2,6 remisión. Criterios EULAR de Respuesta: modificación DAS28 0.6 -1,2 moderada; > 1,2 buena.

Resultados

179

Tabla 31. Comparación de puntuaciones pre y postratamientoo de número de entesis dolorosas, actividad de la enfermedad (BASDAI) y capacidad funcional (BASFI) en la Espondilitis Anquilosante

Variables

n = 13

Pre-

Tratamiento

Pos-

Tratamiento

Diferencia

Pre-Pos

t

p-valor

NED

Media 1.08 SD 1.11 EEM 0.30

Media 0.00 SD 0.00 EEM 0.00

Media 1.07 SD 1.11 EEM 0.30

3.48

0.005

BASDAI

Media 6.15 SD 1.34 EEM 0.37

Media 2.79 SD 1.17 EEM 0.32

Media 3.36 SD 1.41 EEM 0.39

8.59

0.0001

BASFI

Media 6.72 SD 1.01 EEM 0.28

Media 3.67 SD 1.92 EEM 0.53

Media 3.05 SD 1.34 EEM 0.37

8.16

0.0001

Resultados

180

ANÁLISIS DE LAS PUNTUACIONES DE CALIDAD DE VIDA

Tabla 32. Comparación de medias pre y postratamiento de las puntuaciones del cuestionario especifico de CVRS en Artritis Reumatoide

Variables

n = 37

Pre-

Tratamiento

Pos-

Tratamiento

Diferencia Pre-

Pos

t

p-valor

QOL-RA

Media 3.00 SD 0.77 EEM 0.12

Media 6.91 SD 1.31 EEM 0.21

Media - 3.90 SD 1.31 EEM 0.21

- 18.08

0.0001

Resultados

181

Tabla 33. Comparación de las puntuaciones pre y postratamiento del cuestionario especifico de CVRS en Espondilitis Anquilosante

Variables

n = 13

Pre-Tratamiento

Pos-

Tratamiento

Diferencia Pre-

Pos

t

p-valor

ASQoL

Media 13.85 SD 3.82 EEM 1.06

Media 4.85 SD 4.22 EEM 1.17

Media 9.00 SD 7.38 EEM 2.04

4.39

0.001

Resultados

182

Tabla 34. Análisis de Fiabilidad del cuestionario de CV SF-36 en el total de pacientes

DOMINIOS

NUMERO DE ÍTEMS

COEFICIENTE

ALFA-CRONBACH PRE-

COEFICIENTE

ALFA-CRONBACH

FUNCIÓN FÍSICA

10

0,87

0,92

ROL FÍSICO

4

-

0,99

DOLOR CORPORAL

2

0,92

0,89

SALUD GENERAL

5

0,75

0,90

VITALIDAD

4

0,85

0,86

FUNCIÓN SOCIAL

2

0,45

0,87

ROL EMOCIONAL

3

1

1

SALUD MENTAL

5

0,91

0,90

ESCALA TOTAL

35

0,89

0,97

Resultados

183

Tabla 35. Comparación de puntuaciones pre y postratamiento de las dimensiones del cuestionario de calidad de vida SF-36 en todos los pacientes del estudio

Variables n = 50

Pre-

Tratamiento

Pos-

Tratamiento

Diferencia

Pre-Pos

t

p-valor

F. Física

Media 6.60 SD 12.18 EEM 1.72

Media 60.20 SD 23.83 EEM 3.37

Media -53.60 SD 21.33 EEM 3.01

-17.76

0.0001

Rol Físico

Media 0.00 SD 0.00 EEM 0.00

Media 58.50 SD 49.38 EEM 6.98

Media - 58.50 SD 49.38 EEM 6.98

- 8.37

0.0001

Dolor Corporal

Media 1.52 SD 5.41 EEM 0.76

Media 60.36 SD 19.18 EEM 2.71

Media - 58.84 SD 18.49 EEM 2.61

- 22.50

0.0001

Salud General

Media 9.10 SD 14.66 EEM 2.07

Media 31.88 SD 23.11 EEM 3.26

Media - 22.78 SD 17.73 EEM 2.50

- 9.08

0.0001

Vitalidad

Media 5.60 SD 9.45 EEM 1.33

Media 52.30 SD 16.45 EEM 2.32

Media - 46.70 SD 13.72 EEM 1.94

- 24.06

0.0001

Función Social

Media 12.50 SD 15.77 EEM 2.23

Media 64.00 SD 20.46 EEM 2.89

Media - 51.50 SD 18.14 EEM 2.56

-20.06

0.0001

Rol Emocional

Media 12.00 SD 32.82 EEM 4.64

Media 80.00 SD 40.40 EEM 5.71

Media - 68.00 SD 47.12 EEM 6.66

-10.20

0.0001

Salud Mental

Media 32.56 SD 18.49 EEM 2.61

Media 65.92 SD 13.97 EEM 1.97

Media -33.36 SD 16.17 EEM 2.28

- 14.58

0.0001

Componente Físico

Media 20.02 SD 4.52 EEM 0.63

Media 37.25 SD 10.44 EEM 1.47

Media - 17.22 SD 10.73 EEM 1.51

- 11.34

0.0001

Componente Mental

Media 26.82 SD 10.99 EEM 1.55

Media 47.28 SD 8.84 EEM 1.25

Media - 20.46 SD 10.72 EEM 1.51

- 13.48

0.0001

Resultados

184

Tabla 36. Comparación de puntuaciones pre y postratamiento de las dimensiones del cuestionario de calidad de vida SF-36 en Artritis Reumatoide

Variables n = 36

Pre-

Tratamiento

Pos-

Tratamiento

Diferencia

Pre-Pos

t

p-

valor F. Física

Media 6.75 SD 12.03 EEM 1.97

Media 58.24 SD 24,30 EEM 3.99

Media -51.48 SD 21.37 EEM 3.51

-14.65

0.0001

Rol Físico

Media 0.00 SD 0.00 EEM 0.00

Media 57.43 SD 49.60 EEM 8.15

Media - 57.43 SD 49.60 EEM 8.15

- 7.04

0.0001

Dolor Corporal

Media 0,86 SD 3.93 EEM 0.64

Media 59.56 SD 19.56 EEM 3.21

Media - 58.70 SD 19.15 EEM 3.14

- 18.63

0.0001

Salud General

Media 8.78 SD 14.92 EEM 2.45

Media 29.91 SD 23.80 EEM 3.91

Media - 21.13 SD 16.93 EEM 2.78

- 7.59

0.0001

Vitalidad

Media 5.94 SD 9.84 EEM 1.61

Media 52.02 SD 17.81 EEM 2.92

Media - 46.08 SD 14.53 EEM 2.38

- 19.28

0.0001

Función Social

Media 12.83 SD 15.99 EEM 2.63

Media 62.83 SD 21.74 EEM 3.57

Media - 50.00 SD 17.17 EEM 2.82

-17.70

0.0001

Rol Emocional

Media 13.51 SD 34.65 EEM 5.69

Media 81.08 SD 39.70 EEM 6.52

Media - 67.56 SD 47.45 EEM 7.80

-8.66

0.0001

Salud Mental

Media 32.43 SD 18.85 EEM 3,09

Media 65.94 SD 15.07 EEM 2.47

Media -33.51 SD 15.61 EEM 2.56

- 13.05

0.0001

Componente Físico

Media 19.83 SD 4.14 EEM 0.68

Media 36.34 SD 10.64 EEM 1.74

Media - 16.50 SD 10.79 EEM 1.77

- 9.29

0.0001

Componente Mental

Media 27.15 SD 11.37 EEM 1.87

Media 47.63 SD 9.19 EEM 1.51

Media - 20.48 SD 10.34 EEM 1.70

- 12.04

0.0001

Resultados

185

Tabla 37. Comparación de puntuaciones pre y postratamiento de las dimensiones del cuestionario de calidad de vida SF-36 en Espondilitis Anquilosante

Variables n = 14

Pre-

Tratamiento

Pos-

Tratamiento

Diferencia

Pre-Pos

t

p-

valor F. Física

Media 6.15 SD 13.09 EEM 3.63

Media 65.76 SD 22.43 EEM 6.22

Media -59.61 SD 20.86 EEM 5.78

-10.30

0.0001

Rol Físico

Media 0.00 SD 0.00 EEM 0.00

Media 61.53 SD 50.63 EEM 14.04

Media - 61.53 SD 50.63 EEM 14.04

- 4.38

0.001

Dolor Corporal

Media 3.38 SD 8.26 EEM 2.29

Media 62.61 SD 18.62 EEM 5.16

Media - 59.23 SD 17.17 EEM 4.76

- 12.43

0.0001

Salud General

Media 10.00 SD 14.43 EEM 4.00

Media 37.46 SD 20.86 EEM 5.78

Media - 27.46 SD 19.78 EEM 5.48

- 5.00

0.0001

Vitalidad

Media 4.61 SD 8.52 EEM 2.36

Media 53.07 SD 12.33 EEM 3.42

Media - 48.46 SD 11.43 EEM 3.17

- 15.28

0.0001

Función Social

Media 11.53 SD 15.69 EEM 4.35

Media 67.30 SD 16.56 EEM 4.59

Media - 55.76 SD 20.80 EEM 5.76

-9.66

0.0001

Rol Emocional

Media 7.69 SD 27.73 EEM 7.69

Media 76.92 SD 43.85 EEM 12.16

Media - 69.23 SD 48.03 EEM 13.32

-5.19

0.0001

Salud Mental

Media 32.92 SD 18.19 EEM 5.04

Media 65.84 SD 10.78 EEM 2.99

Media -32.92 SD 18.34 EEM 5.08

- 6.47

0.0001

Componente Físico

Media 20.55 SD 5.61 EEM 1.55

Media 39.82 SD 9.79 EEM 2.71

Media - 19.26 SD 10.70 EEM 2.96

- 6.48

0.0001

Componente Mental

Media 25.89 SD 10.17 EEM 2.82

Media 46.29 SD 8.01 EEM 2.22

Media - 20.40 SD 12.20 EEM 3.38

- 6.02

0.0001

Resultados

186

Tabla 38. Puntuaciones Estandarizadas Pre -Tratamiento SF-36 respecto a los valores españoles de referencia de 25-34 años

Edad en Intervalos

Estadístico

PRE25 PF_Z

PRE25 RP_Z

PRE25 BP_Z

PRE25 GH_Z

PRE25 VT_Z

PRE25 SF_Z

PRE25 RE_Z

PRE25 MH_Z

<30 años Media -7,378 -3,069 -3,248 -3,997 -3,391 -5,168 -3,372 -2,535 Mediana -7,798 -3,069 -3,475 -4,534 -3,723 -5,361 -3,372 -2,374 Desv. típ 1,000 0,000 0,455 1,185 0,665 0,739 0,000 0,897 Error típ. de

la media 0,500 0,000 0,227 0,592 0,332 0,369 0,000 0,448 n 4 4 4 4 4 4 4 4

30-60 años Media -7,410 -3,069 -3,435 -4,055 -3,401 -4,905 -2,921 -2,365 Mediana -8,008 -3,069 -3,475 -4,687 -3,723 -4,975 -3,372 -2,267 Desv.típ. 1,117 0,000 0,172 0,901 0,514 1,009 1,232 1,016 Error típ. de

la media 0,194 0,000 0,030 0,157 0,089 0,176 0,214 0,177 n 33 33 33 33 33 33 33 33

>60 años Media -7,588 -3,069 -3,405 -4,357 -3,498 -5,094 -2,800 -1,823 Mediana -8,008 -3,069 -3,475 -4,687 -3,723 -5,747 -3,372 -1,412

Desv.típ. 0,823 0,000 0,252 0,844 0,459 0,988 1,396 0,884 Error típ. de

la media 0,228 0,000 0,070 0,234 0,127 0,274 0,387 0,245 n 13 13 13 13 13 13 13 13

Total Media -7,454 -3,069 -3,412 -4,129 -3,426 -4,975 -2,926 -2,237 Mediana -8,008 -3,069 -3,475 -4,687 -3,723 -4,975 -3,372 -2,267 Desv.típ. 1,024 0,000 0,224 0,900 0,503 0,974 1,220 0,989 Error típ. de

la media 0,145 0,000 0,032 0,127 0,071 0,138 0,173 0,140 n 50 50 50 50 50 50 50 50

Resultados

187

Tabla 39. Puntuaciones Estandarizadas Pos-Tratamiento SF-36 respecto a los valores españoles de referencia de 25-34 años

Edad en Intervalos

Estadístico

POS25 PF_Z

POS25 RP_Z

POS25 BP_Z

POS25GH_Z

POS25 VT_Z

POS25 SF_Z

POS25RE_Z

POS25 MH_Z

<30 años Media -2,756 -0,491 -1,223 -3,552 -1,130 -2,468 -0,584 -0,770 Mediana -2,756 0,368 -1,554 -4,166 -1,064 -2,660 0,346 -0,663 Desv. típ 1,766 1,718 0,840 1,385 0,980 0,971 1,859 0,303 Error típ. de

la media 0,883 0,859 0,420 0,693 0,490 0,485 0,929 0,151

n 4 4 4 4 4 4 4 430-60 años Media -2,508 -0,960 -0,873 -2,460 -0,717 -1,491 -0,555 -0,297

Mediana -2,126 0,368 -0,417 -2,110 -0,532 -1,117 0,346 -0,128 Desv.típ. 1,961 1,679 0,796 1,401 0,829 1,267 1,618 0,784 Error típ. de

la media 0,341 0,292 0,139 0,244 0,144 0,221 0,282 0,136

n 33 33 33 33 33 33 33 33>60 años Media -4,130 -1,483 -1,180 -3,168 -1,453 -2,364 0,060 -0,754

Mediana -4,647 -3,069 -1,326 -3,951 -1,596 -2,660 0,346 -0,770 Desv.típ. 1,817 1,783 0,778 1,365 0,788 1,115 1,031 0,650 Error típ. de

la media 0,504 0,495 0,216 0,379 0,218 0,309 0,286 0,180

n 13 13 13 13 13 13 13 13Total Media -2,950 -1,058 -0,981 -2,731 -0,941 -1,796 -0,398 -0,453

Mediana -2,546 0,368 -0,913 -2,417 -1,064 -1,117 0,346 -0,342 Desv.típ. 2,003 1,697 0,793 1,418 0,875 1,263 1,502 0,748 Error típ. de

la media 0,283 0,240 0,112 0,201 0,124 0,179 0,212 0,106

n 50 50 50 50 50 50 50 50

Resultados

188

Figura 1. Representación gráfica de las puntuaciones SF-36 de la muestra estandarizada según grupos de edad.

ESTANDARIZACIÓN CON VALORES ESPAÑOLES 25-34 AÑOS

-8,0

-7,0

-6,0

-5,0

-4,0

-3,0

-2,0

-1,0

0,0

1,0

A-PF_Z

A-RP_Z

A-BP_Z

A-GH_Z

A-VT_Z

A-SF_Z

A-RE_Z

A-M H_Z

B-PF_Z

B-RP_Z

B-BP_Z

B-GH_Z

B-VT_Z

B-SF_Z

B-RE_Z

B-M H_Z

<30 años 30-60 años >60 años

Resultados

189

Figura 2. Representación gráfica de las puntuaciones totales SF-36 pre-pos tratamiento respecto a los valores españoles de referencia entre 25 – 34 años

TOTALES ANTES-DESPUÉS CON VALORES ESPAÑOLES 25-34 AÑOS

-8,0

-7,0

-6,0

-5,0

-4,0

-3,0

-2,0

-1,0

0,0PF_Z RP_Z BP_Z GH_Z VT_Z SF_Z RE_Z M H_Z

ANTES DESPUÉS

Resultados

190

Tabla 40. Puntuaciones Estandarizadas Pre-Tratamiento SF-36 respecto a los valores españoles de referencia de 45-54 años

Edad en Intervalos

Estadístico

PRE45 PF_Z

PRE45 RP_Z

PRE45 BP_Z

PRE45 GH_Z

PRE45 VT_Z

PRE45 SF_Z

PRE45 RE_Z

PRE45 MH_Z

<30 años Media -3,822 -2,133 -2,230 -2,455 -2,618 -3,665 -2,665 -2,014 Mediana -4,069 -2,133 -2,410 -2,848 -2,897 -3,809 -2,665 -1,874 Desv. típ 0,589 0,000 0,361 0,866 0,558 0,552 0,000 0,784 Error típ. de la

media 0,295 0,000 0,180 0,433 0,279 0,276 0,000 0,392 n 4 4 4 4 4 4 4 4

30-60 años Media -3,841 -2,133 -2,378 -2,498 -2,627 -3,468 -2,288 -1,865 Mediana -4,193 -2,133 -2,410 -2,960 -2,897 -3,521 -2,665 -1,780 Desv.típ. 0,658 0,000 0,136 0,658 0,431 0,753 1,029 0,888 Error típ. de la

media 0,115 0,000 0,024 0,115 0,075 0,131 0,179 0,155 n 33 33 33 33 33 33 33 33

>60 años Media -3,946 -2,133 -2,354 -2,718 -2,708 -3,609 -2,187 -1,392 Mediana -4,193 -2,133 -2,410 -2,960 -2,897 -4,097 -2,665 -1,033

Desv.típ. 0,485 0,000 0,200 0,617 0,385 0,738 1,166 0,772 Error típ. de la

media 0,134 0,000 0,055 0,171 0,107 0,205 0,323 0,214 n 13 13 13 13 13 13 13 13

Total Media -3,866 -2,133 -2,360 -2,552 -2,647 -3,521 -2,292 -1,754 Mediana -4,193 -2,133 -2,410 -2,960 -2,897 -3,521 -2,665 -1,780 Desv.típ. 0,603 0,000 0,178 0,658 0,422 0,727 1,019 0,864 Error típ. de la

media 0,085 0,000 0,025 0,093 0,060 0,103 0,144 0,122 n 50 50 50 50 50 50 50 50

Resultados

191

Tabla 41. Puntuaciones Estandarizadas Pos-Tratamiento SF-36 respecto a los valores españoles de referencia de 45-54 años

Edad en Intervalos

Estadístico

POS45 PF_Z

POS45 RP_Z

POS45 BP_Z

POS45 GH_Z

POS45 VT_Z

POS45 SF_Z

POS45 RE_Z

POS45MH_Z

<30 años Media -1,099 -0,133 -0,623 -2,130 -0,721 -1,649 -0,335 -0,472 Mediana -1,099 0,533 -0,885 -2,578 -0,665 -1,793 0,441 -0,379 Desv. típ 1,040 1,333 0,667 1,012 0,823 0,725 1,553 0,264 Error típ. de

la media 0,520 0,667 0,333 0,506 0,411 0,362 0,776 0,132 n 4 4 4 4 4 4 4 4

30-60 años Media -0,953 -0,497 -0,345 -1,332 -0,374 -0,920 -0,312 -0,058 Mediana -0,728 0,533 0,016 -1,076 -0,219 -0,641 0,441 0,089 Desv.típ. 1,155 1,303 0,631 1,024 0,696 0,946 1,352 0,685 Error típ. de

la media 0,201 0,227 0,110 0,178 0,121 0,165 0,235 0,119 n 33 33 33 33 33 33 33 33

>60 años Media -1,908 -0,903 -0,589 -1,849 -0,991 -1,571 0,202 -0,458 Mediana -2,213 -2,133 -0,705 -2,422 -1,112 -1,793 0,441 -0,472

Desv.típ. 1,070 1,384 0,617 0,998 0,661 0,833 0,861 0,568 Error típ. de

la media 0,297 0,384 0,171 0,277 0,183 0,231 0,239 0,158 n 13 13 13 13 13 13 13 13

Total Media -1,213 -0,573 -0,431 -1,530 -0,563 -1,147 -0,180 -0,195 Mediana -0,975 0,533 -0,377 -1,300 -0,665 -0,641 0,441 -0,098 Desv.típ. 1,180 1,317 0,629 1,037 0,734 0,943 1,255 0,653 Error típ. de

la media 0,167 0,186 0,089 0,147 0,104 0,133 0,177 0,092 n 50 50 50 50 50 50 50 50

Resultados

192

Figura 3. Representación gráfica de las puntuaciones SF-36 de la muestra estandarizada según grupos de edad.

ESTANDARIZACIÓN CON VALORES ESPAÑOLES 45-54 AÑOS

-8,0

-7,0

-6,0

-5,0

-4,0

-3,0

-2,0

-1,0

0,0

1,0

A-PF_Z

A-RP_Z

A-BP_Z

A-GH_Z

A-VT_Z

A-SF_Z

A-RE_Z

A-M H_Z

B-PF_Z

B-RP_Z

B-BP_Z

B-GH_Z

B-VT_Z

B-SF_Z

B-RE_Z

B-M H_Z

<30 años 30-60 años >60 años

Resultados

193

Figura 4. Representación gráfica de las puntuaciones totales SF-36 pre-pos tratamiento respecto a los valores españoles de referencia entre 25 – 34 años

TOTALES ANTES-DESPUÉS CON VALORES ESPAÑOLES 45-54 AÑOS

-8,0

-7,0

-6,0

-5,0

-4,0

-3,0

-2,0

-1,0

0,0PF_Z RP_Z BP_Z GH_Z VT_Z SF_Z RE_Z M H_Z

ANTES DESPUÉS

Resultados

194

Tabla 42. Puntuaciones Estandarizadas Pre-Tratamiento SF-36 respecto a los valores españoles de referencia de 65-74 años

Edad en Intervalos

Estadístico

PRE65 PF_Z

PRE65 RP_Z

PRE65 BP_Z

PRE65 GH_Z

PRE65 VT_Z

PRE65 SF_Z

PRE65RE_Z

PRE65 MH_Z

<30 años Media -1,971 -1,404 -1,688 -1,631 -2,055 -2,621 -1,735 -1,682 Mediana -2,154 -1,404 -1,861 -2,013 -2,329 -2,739 -1,735 -1,544 Desv. típ 0,436 0,000 0,347 0,843 0,548 0,450 0,000 0,773 Error típ. de

la media 0,218 0,000 0,174 0,422 0,274 0,225 0,000 0,386 n 4 4 4 4 4 4 4 4

30-60 años Media -1,985 -1,404 -1,831 -1,672 -2,063 -2,461 -1,447 -1,535 Mediana -2,245 -1,404 -1,861 -2,122 -2,329 -2,504 -1,735 -1,452 Desv.típ. 0,487 0,000 0,131 0,641 0,424 0,615 0,785 0,876 Error típ. de

la media 0,085 0,000 0,023 0,112 0,074 0,107 0,137 0,152 n 33 33 33 33 33 33 33 33

>60 años Media -2,062 -1,404 -1,808 -1,887 -2,143 -2,576 -1,370 -1,069 Mediana -2,245 -1,404 -1,861 -2,122 -2,329 -2,974 -1,735 -0,714

Desv.típ. 0,359 0,000 0,192 0,601 0,378 0,602 0,890 0,762 Error típ. de

la media 0,099 0,000 0,053 0,167 0,105 0,167 0,247 0,211 n 13 13 13 13 13 13 13 13

Total Media -2,004 -1,404 -1,813 -1,725 -2,083 -2,504 -1,450 -1,426 Mediana -2,245 -1,404 -1,861 -2,122 -2,329 -2,504 -1,735 -1,452 Desv.típ. 0,446 0,000 0,171 0,640 0,415 0,593 0,778 0,852 Error típ. de

la media 0,063 0,000 0,024 0,091 0,059 0,084 0,110 0,121 n 50 50 50 50 50 50 50 50

Resultados

195

Tabla 43. Puntuaciones Estandarizadas Pos-Tratamiento SF-36 respecto a los valores españoles de referencia de 65-74 años

Edad en Intervalos

Estadístico

PRE65 PF_Z

PRE65 RP_Z

PRE65 BP_Z

PRE65 GH_Z

PRE65 VT_Z

PRE65 SF_Z

PRE65RE_Z

PRE65 MH_Z

<30 años Media 0,044 0,262 -0,142 -1,314 -0,191 -0,977 0,043 -0,161 Mediana 0,044 0,818 -0,394 -1,751 -0,136 -1,094 0,635 -0,069 Desv. Típ 0,770 1,111 0,642 0,986 0,808 0,591 1,185 0,261 Error típ. De

la media 0,385 0,556 0,321 0,493 0,404 0,296 0,592 0,130 n 4 4 4 4 4 4 4 4

30-60 años Media 0,152 -0,041 0,125 -0,537 0,150 -0,382 0,061 0,246 Mediana 0,319 0,818 0,473 -0,288 0,303 -0,154 0,635 0,392 Desv.típ. 0,855 1,086 0,608 0,997 0,684 0,771 1,031 0,675 Error típ. De

la media 0,149 0,189 0,106 0,174 0,119 0,134 0,180 0,118 n 33 33 33 33 33 33 33 33

>60 años Media -0,555 -0,379 -0,109 -1,041 -0,456 -0,913 0,453 -0,147 Mediana -0,780 -1,404 -0,221 -1,598 -0,575 -1,094 0,635 -0,161

Desv.típ. 0,792 1,153 0,594 0,971 0,649 0,679 0,657 0,560 Error típ. De

la media 0,220 0,320 0,165 0,269 0,180 0,188 0,182 0,155 n 13 13 13 13 13 13 13 13

Total Media -0,040 -0,104 0,043 -0,730 -0,035 -0,568 0,161 0,112 Mediana 0,136 0,818 0,095 -0,507 -0,136 -0,154 0,635 0,207 Desv.típ. 0,873 1,097 0,605 1,009 0,722 0,769 0,957 0,644 Error típ. De

la media 0,123 0,155 0,086 0,143 0,102 0,109 0,135 0,091 n 50 50 50 50 50 50 50 50

Resultados

196

Figura 5. Representación gráfica de las puntuaciones SF-36 de la muestra estandarizada según grupos de edad.

ESTANDARIZACIÓN CON VALORES ESPAÑOLES 65-74 AÑOS

-8,0

-7,0

-6,0

-5,0

-4,0

-3,0

-2,0

-1,0

0,0

1,0

A-PF_Z

A-RP_Z

A-BP_Z

A-GH_Z

A-VT_Z

A-SF_Z

A-RE_Z

A-M H_Z

B-PF_Z

B-RP_Z

B-BP_Z

B-GH_Z

B-VT_Z

B-SF_Z

B-RE_Z

B-M H_Z

<30 años 30-60 años >60 años

Resultados

197

Figura 6. Representación gráfica de las puntuaciones totales SF-36 pre-pos tratamiento respecto a los valores españoles de referencia entre 25 – 34 años

TOTALES ANTES-DESPUÉS CON VALORES ESPAÑOLES 65-74 AÑOS

-2,8

-2,3

-1,8

-1,3

-0,8

-0,3

0,2

PF_Z RP_Z BP_Z GH_Z VT_Z SF_Z RE_Z M H_Z

ANTES DESPUÉS

Resultados

198

ANÁLISIS DE REGRESIÓN LINEAL MÚLTIPLE

Por último, para valorar los efectos de la terapia anti – TNF en las variables

clínicas de actividad de la enfermedad en ambas patología, AR y EA, se llevó a

cabo un análisis multivariante empleando la regresión lineal múltiple para cada

una de las variables de respuesta (DAS 28 en AR y BASDAI en EA), frente al

conjunto de las covariables predictoras (clínicas: NAD y NAT; de laboratorio: VSG

y PCR ) por ser las utilizadas en la clínica diaria, más el componente físico de CV

de Vida F-36. Para la construcción del modelo se ha empleando un método paso

a paso ascendente con probabilidades de inclusión inferiores al 5%. Para la

utilización de las variables predictoras se calculó la tasa de modificación para

cada una de ellas, como respuesta al tratamiento (valor mayor – valor menor /

valor mayor).

Resultados

199

Tabla 44. MODELO de Regresión Lineal Multiple. Variable Dependiente: DAS28 POS Tratamiento (AR)

Modelo (PASOS)

Variables Predictoras

B

Error Std.

t

Sig.

1 (Constante) 6,6102 0,6823327 9,6877 0,0000

NAT -3,9800 0,7482447 -5,3191 0,0000 2 (Constante) 6,4196 0,6512343 9,8576 0,0000

NAT -3,3631 0,7619618 -4,4138 0,0001

VSG -0,7937 0,3633375 -2,1843 0,0366 3 (Constante) 6,9859 0,6349210 11,0027 0,0000

NAT -3,9575 0,7344379 -5,3884 0,0000 VSG -1,6583 0,4686918 -3,5382 0,0013 PCR 0,7160 0,2729952 2,6226 0,0136

4 (Constante) 7,0357 0,5871 11,9834 0,0000 NAT -3,3138 0,7269 -4,5591 0,0001 VSG -1,6980 0,4334 -3,9173 0,0005

PCR 0,7048 0,2523 2,7931 0,0091

C. Fis SF-36 -1,4841 0,5997 -2,4748 0,0194

Resultados

200

Tabla 45. ANOVA (DAS 28) POS-Tratamiento

Modelo (pasos)

Regresión Residual Total Regresión Residual Total Regresión Residual Total Regresión Residual Total

Suma de

cuadrados

Grados

de libertad

Cuadrados

medios

F

p-valor

1

18,1161 1 18,1161 28,2926 0,0000

20,4900 32 0,6403

38,6061 33

2 20,8491 2 10,4246 18,1992 0,0000

17,7569 31 0,5728

38,6061 33

3

24,1609 3 8,0536 16,7259 0,0000

14,4452 30 0,4815

38,6061 33

4 26,6797 4 6,6699 16,2186 0,0000 11,9263 29 0,4113 38,6061 33

1. Variables predictoras: (Constante), NAT 2. Variables predictoras: (Constante), NAT, VSG 3. Variables predictoras: (Constante), NAT, VSG, PCR 4. Variables predictoras: (Constante), NAT, VSG, PCR, C. FIS 5. Variable dependiente: Índice de actividad enfermedad DAS28 postratamiento

Resultados

201

Tabla 46. Resumen del modelo variable dependiente I. DAS 28 pos Tto.

Modelo (pasos)

R

R

cuadrado

R cuadrado corregido

Error típ. de la

estimación 1 0,685 0,469 0,453 0,800 2 0,735 0,540 0,510 0,757 3 0,791 0,626 0,588 0,694 4 0,831 0,691 0,648 0,641

1. Variables predictoras: (Constante), NAT 2. Variables predictoras: (Constante), NAT, VSG 3. Variables predictoras: (Constante), NAT, VSG, PCR 4. Variables predictoras: (Constante), NAT, VSG, PCR, C. FIS 5. Variable dependiente: Índice de actividad enfermedad DAS28 postratamiento

Resultados

202

Tabla 47. MODELO de Regresión Lineal Multiple. Variable Dependiente: BASDAI Pos-Tratamiento (EA)

1 Variables Predictoras: (Constant), C. Fisico SF-36 2 Variables Predictoras: (Constant), C. Fisico SF-36, NAD 3 Variable Dependiente: BASDAI pos-tratamiento (EA)

Modelo (pasos)

Variables Predictoras

B

Error Std.

t

Sig.

1 (Constante) 7,48818 1,21939 6,14092 0,00869 C. Fisico SF-36 -10,46657 2,75645 -3,79712 0,03207

2 (Constante) 10,44499 0,55562 18,79872 0,00282 C. Fisico SF-36 -9,67241 0,72917 -13,26503 0,00564 NAD -3,73148 0,57500 -6,48952 0,02293

Resultados

203

Tabla 48. ANOVA (BASDAI)

Modelo (pasos)

Regresión Residual Total Regresión Residual Total

Suma de cuadrados

Grados de

libertad

Cuadrados

medios

F

Sig.

1

7,19073 1 7,1907 14,4181 0,0321

1,49619 3 0,4987 8,68692 4

2

8,61909 2 4,3095 127,0637 0,00780,06783 2 0,0339 8,68692 4

1 Variables Predictoras: (Constant), C. Fisico SF-36 2 Variables Predictoras: (Constant), C. Fisico SF-36, NAD 3 Variable Dependiente: BASDAI pos-tratamiento (EA)

Resultados

204

Tabla 49. Resumen del modelo Variable Dependiente: BASDAI

Modelo

R

R cuadrado

R cuadrado corregido

Error típ. de la

estimación 1 0,90982 0,82777 0,77035 0,706212 0,99609 0,99219 0,98438 0,18416

1 Variables Predictoras: (Constant), C. Fisico SF-36 2 Variables Predictoras: (Constant), C. Fisico SF-36, NAD 3 Variable Dependiente: BASDAI pos-tratamiento (EA)

DISCUSIÓN

Discusión

207

Con el fin de facilitar el desarrollo de este apartado, se discutirá

en primer lugar la metodología utilizada en el trabajo y a continuación, los

resultados obtenidos en las variables en estudio, intentando mantener el

mismo orden en el análisis de los datos que el establecido en el apartado

de metodología y resultados.

1. Discusión de la metodología.

Para el presente estudio se ha seleccionado una muestra de 50

pacientes del Servicio de Reumatología del Hospital Clínico Universitario

“San Cecilio” de Granada.

La decisión de elegir dichos pacientes, se debió al hecho de

responder a una serie de criterios favorables a nuestro estudio, entre los

que cabe destacar, el tratarse de pacientes con edad superior a 18 años

diagnosticados de AR o EA según los criterios ACR o criterios

modificados de Nueva York respectivamente, el haber presentado una

respuesta inadecuada al tratamiento convencional con AINEs y/o

antirreumáticos clásicos modificadores de la enfermedad tras 12

semanas como mínimo de tratamiento y el aceptar previamente y tras

adecuada información, la instauración del tratamiento con fármacos anti-

TNF.

Los fármacos anti-TNF empleados fueron Infliximab y Etanercept.

La decisión de elegir ambos fármacos, respondió a criterios relativos a

las pautas de administración, dado que no existen datos que avalen la

superioridad de un antagonista del TNF sobre otro. Sin embargo, ambos

fármacos tienen diferente estructura, antigenicidad, mecanismo de

Discusión

208

acción, diferentes vías y pautas de administración, diferente necesidad

de coadministrar metotrexato y diferente espectro de efectos adversos.

Todo ello ha de ser tenido en cuenta a la hora de decidir uno u otro

fármaco, según las características personales y socioculturales de cada

paciente

Respecto al tipo de estudio, hemos optado por la utilización de un

diseño observacional, analítico y prospectivo, ya que estos diseños

permiten que el investigador contemple durante un periodo de

seguimiento un efecto tras una exposición previa, que en nuestro caso es

un tratamiento farmacológico (terapia biológica con anti-TNF).

La utilización de un estudio transversal o de prevalencia, para la

recogida de información inicial nos ha permitido realizar un estudio

descriptivo y el seguimiento de la cohorte una vez instaurado tratamiento

anti-TNF, nos ha permitido a su vez analizar los efectos de la terapia en

la actividad de la enfermedad, funcionalidad y calidad de vida mediante

estimaciones pre y pos tratamiento así como relaciones entre variables,

siendo a su vez un estudio correlacional.

Para valorar la capacidad funcional hemos utilizado instrumentos

de medida específicos para cada patología. En pacientes con AR, el

HAQ (Health Assessment Questionnaire) y en pacientes con EA, el

BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index).

El HAQ es el cuestionario más empleado en la actualidad para

medir discapacidad funcional en AR, ya que tiene una buena correlación

con el dolor, la fatiga, actividad de la enfermedad, incapacidad laboral e

Discusión

209

incluso con la mortalidad, como se comprobó en un estudio de 823

pacientes de AR seguidos durante 18 años (Pincus T y cols., 1994). La

medida de la capacidad funcional mediante el HAQ ha mostrado ser de

gran ayuda a la hora de establecer la eficacia del uso de los fármacos de

segunda línea en la artritis reumatoide (Fries JF y cols., 1996). Su uso

prácticamente se ha sistematizado en la práctica clínica diaria, ya que la

mayor parte de los pacientes con AR tienen afectación más o menos

grave de las articulaciones de las manos, y ello es una causa importante

de discapacidad y dependencia.

La EA también provoca deterioro de la capacidad funcional de los

pacientes, por lo que este dominio se considera de gran importancia para

la valoración del desenlace de la enfermedad, utilizándose en la

actualidad varios instrumentos para medir la función física, siendo BASFI

el que se ha utilizado en la mayoría de los estudios recientemente

publicados sobre terapias biológicas (Calin A y cols., 1994) ya que ha

demostrado excelentes propiedades clinimétricas tanto en el aspecto de

validez, como en los de confiabilidad y sensibilidad al cambio. Por otro

lado, su aplicación es factible en la práctica clínica diaria, ya que resulta

de fácil comprensión por los pacientes y el tiempo empleado en

responderlo está en torno a un minuto y medio.

Respecto a la actividad de la enfermedad, las variables utilizadas

para valorar las modificaciones de respuesta a la terapia anti-TNF, han

sido de forma general para ambas patologías reumáticas, VSG, PCR,

EVA de la enfermedad, EVA del dolor, NAD (número de articulaciones

dolorosas), NAT (número de articulaciones tumefactas), y de forma

especifica para pacientes con AR, el índice DAS 28 (Disease Activity

Discusión

210

Score) y para pacientes con EA, el Indice BASDAI (Bath Ankylosing

Spondylitis Disease Activity Index) y el NED (número de entesis

dolorosas). Además en ambos grupos de pacientes se valoró la

necesidad de suplementar dicho tratamiento y la presentación de efectos

secundarios a la terapia biológica anti-TNF.

Aunque se han desarrollado diversos instrumentos de medida

para objetivar la actividad de la AR y su mejoría, nosotros hemos optado

por el Indice DAS 28, por ser el mas utilizado en la clínica diaria, ya que

en una sola fórmula combina información sobre el número de

articulaciones dolorosas e inflamadas, evaluación general subjetiva del

paciente y reactantes de fase de aguda. Actualmente los reumatólogos

disponemos de calculadoras específicas para este índice en las

consultas y su interpretación nos permite valorar tanto la actividad de la

enfermedad como la respuesta al tratamiento médico, objetivos

fundamentales de nuestro estudio.

El Indice BASDAI por su parte constituye una herramienta de gran

importancia para valorar actividad de la enfermedad en EA, ya que tiene

demostrada validez, fiabilidad y resulta fácil de aplicar, pudiendo

autocumplimentarse. Su bondad ha quedado patente al ser el

instrumento de elección en numerosos estudios realizados en pacientes

con EA, incluyendo los ensayos clínicos con terapias biológicas (Brandt J

y cols., 2003).

Además de todo ello, nos pareció el instrumento de elección

porque incluye los principales componentes que se engloban en el

concepto de actividad, valorados desde la perspectiva del paciente. Al no

Discusión

211

incorporar datos «duros» como pueden ser los reactantes de fase aguda

ni la perspectiva del médico, podría ser considerado excesivamente

subjetivo, sin embargo el índice BASDAI ha demostrado una excelente

correlación con los reactantes de fase aguda (Lange U y cols., 2000).

Teniendo todo ello en cuenta, hemos utilizado el Indice BASDAI

considerando también la magnitud de su asociación con las variables de

actividad utilizadas de forma general en las dos enfermedades

consideradas en este estudio.

En relación con los instrumentos de medida de la CVRS, se han

empleado tres cuestionarios, uno genérico y dos específicos, uno para

cada una de las enfermedades estudiadas. El primero porque puede

aplicarse a cualquier población y detecta cambios generales en la

calidad de vida de los individuos enfermos, permitiendo así mismo la

comparación con otras enfermedades y con la población general. Los

otros dos cuestionarios porque miden dimensiones de la calidad de vida

de una población determinada por una enfermedad (la AR y EA en este

estudio). Con ambos tipos de instrumentos, se pueden medir aspectos

diferentes de la CVRS pero complementarios.

Los cuestionarios específicos, QOL-RA (Quality of Life in

Rheumatoid Artritis) para pacientes con AR y ASQoL (Ankylosing

Spondylitis Quality of Life) para pacientes con EA, son eficaces en la

medición de la CVRS en pacientes con AR y EA respectivamente, en la

evaluación de las características de dichas patologías y en la

demostración de los cambios producidos por el efecto del tratamiento.

Hemos preferido las ventajas de estas escalas de medición de CVRS en

Discusión

212

AR y EA frente a otras, ya que éstas están validadas, son de fácil

aplicación, y tienen la posibilidad de poder ser utilizadas en la consulta.

Estas medidas no permiten comparaciones con la población

normal, ni entre diferentes enfermedades y, por tanto, no son útiles para

conocer la eficacia relativa de diferentes tratamientos; sin embargo

presentan una alta sensibilidad a los cambios ante el problema específico

de salud que se evalúa, y por ello son de utilidad para valorar de una

forma global el impacto de la enfermedad.

Es por ello, que el uso combinado de instrumentos específicos y

genéricos, tiene interés y está especialmente indicado en la investigación

clínica, ya que proporcionan más información que usando cualquiera de

los dos por separado.

En general los instrumentos genéricos suelen ser poco sensibles

a los cambios producidos por determinadas afecciones y/o su

tratamiento. No obstante el cuestionario genérico utilizado en nuestro

estudio, es un perfil de salud, el SF-36 Health Survey o cuestionario de

Salud SF36, una de las escalas genéricas más utilizadas en la

evaluación de resultados clínicos, aplicable tanto en población general

como en diferentes enfermedades. Entre los cuestionarios genéricos

hemos preferido, por su estructura, un perfil de salud frente a las

medidas de utilidad (EuroQol, Quality of Well Being Scale, o la Matriz de

Roser y Kind), ya que estas últimas, aunque reflejan el valor del estado

de salud del paciente (a través de una escala que va del 0 al 1) se usan

sobre todo en los análisis coste-utilidad (en los que el coste de una

intervención o proceso se relaciona con el número de años de vida

Discusión

213

ganados con una determinada calidad de vida) lo que no se ajustaba al

objetivo de nuestro trabajo.

El SF36 como perfil de salud presenta ciertas ventajas frente a

otros como el SIP, el Nothigam Health Profile, el Perfil de calidad de vida

para enfermos crónicos (PECVEC) o el Psychological General Well-

Being Index (PGWB). El SIP o Perfil de las Consecuencias de la

Enfermedad, resulta excesivamente largo y complejo, por lo que fue

descartado para nuestro estudio que ya incluía varios test a

cumplimentar durante la entrevista con el paciente. Por una razón similar

descartamos también el NHP y el PECVEC. El PGWB, diseñado para

disponer de un instrumento capaz de medir el sentimiento subjetivo de

bienestar, a diferencia del SF36, no incluía dimensiones como la función

social, de gran interés para nuestros pacientes. Aunque se han

documentado en la bibliografía versiones simplificadas del SF36 (SF12)

validadas en español, consideramos que no suponían un gran ahorro de

tiempo frente a los 5 minutos que se necesitan para cumplimentarlo.

El cuestionario SF-36, quizás sea en la actualidad el instrumento

genérico para medir el estado de salud más ampliamente utilizado a nivel

mundial. Se trata también de un instrumento, autoadministado, traducido

y validado en España, que dispone de normas poblacionales de

referencia (Alonso y cols. 1998), al haberse administrado a una muestra

representativa de la población general. Así, las normas poblacionales

pueden utilizarse para evaluar cuantitativa y cualitativamente el beneficio

de una intervención, como puede ser la que representa el tratamiento

anti-TNF de nuestra cohorte de pacientes reumáticos.

Discusión

214

Para verificar la fiabilidad del instrumento en nuestro estudio

hemos realizado el análisis de confiabilidad alfa de Cronbach global y de

cada una de las dimensiones previa y posteriormente a la administración

de la terapia biológica (tabla 34), obteniendo coeficientes para la escala

global de 0,89 y 097 pre y postratmiento respectivamente. Merece

reseñarse que los coeficientes para cada dimensión en la valoración

pretratamiento también son inferiores respecto a los posteriores aunque

por encima de 0,70 considerado como límite, a excepción de la Función

Social con un coeficiente alfa bajo (0,45) y Rol físico que no se puede

calcular por tener elementos con varianza cero. El valor de Rol social se

explicaría por la gran disparidad de las puntuaciones de los dos únicos

ítems que integran esta dimensión. Aparte de la idiosincrasia de estas

patologías y su repercusión física y social habría que añadir el hecho de

que son dimensiones con escaso número de ítems, por lo que cualquier

incidencia las afecta considerablemente. Así, ambas dimensiones

adquieren coeficientes de 0,87 y 0,99 respectivamente después del

tratamiento, indicativas de la fiabilidad del cuestionario cuando los

pacientes responden a la terapia y se aproximan a la población general.

2. De los resultados.

Para discutir los resultados de forma secuencial según el

planteamiento de los objetivos, hemos seguido el orden de su

presentación en el apartado correspondiente de Resultados. En primer

lugar pasamos a describir las variables de sujeto e historial de

enfermedad reumática.

Discusión

215

CCaarraacctteerrííssttiiccaass ddeessccrriippttiivvaass ddee llooss ssuujjeettooss yy ssuu hhiissttoorriiaa ddee

eennffeerrmmeeddaadd

La utilización de medidas de frecuencia, facilitan la medición de

una situación en un momento concreto y nos permiten describir en que

proporción de la población de estudio está presente el fenómeno de

interés. Una vez conocida la información basal para la descripción de la

situación de partida de los pacientes, es una información de gran

importancia para el seguimiento de la enfermedad y la valoración de la

efectividad de los tratamientos.

De los 50 pacientes que reunieron los criterios de selección y

configuraron nuestra muestra de enfermos reumáticos del Servicio de

Reumatología del H. Clínico San Cecilio de Granada, 37 (74%) estaban

diagnosticados de Artritis Reumatoide (AR) y 13 (26%) de Espondilitis

Anquilosante (EA) (tabla 4).

Según la distribución por género (tabla1) el 34% eran varones

(n=17) y el 66% mujeres (n=33). La AR es más frecuente en mujeres (2-

3:1), aunque esta diferencia disminuye cuando el análisis se limita a

formas seropositivas y erosivas de la enfermedad y cuando se estudian

poblaciones de edad avanzada. Sin embargo la EA afecta predominante

al sexo masculino (2-3:1) (Lee DM y cols., 2001). En nuestro estudio el

elevado porcentaje de mujeres, se debe a que nuestra muestra está

representada fundamentalmente por pacientes afectos de AR (tabla 4).

La edad media de los pacientes fue de 49,06 +/- 13,58, (47,06+/-

12,55 en varones y 51,30 +/- 14,05 en mujeres respectivamente) para un

Discusión

216

rango de 26 a 70 años (tabla 2). Al segmentar la edad en grupos (tabla

3), para la posterior estandarización de la CVRS según población

española de referencia, observamos que el grupo mas numeroso fue el

de 30 a 60 años (66%), con una media de edad de 49,8 años, acorde

con uno de los picos de mayor incidencia de la AR (40-60 años) según lo

reportado por Lee DM y cols. en 2001. Mientras que los síntomas de la

EA suelen presentarse en los últimos años de la adolescencia o en la

juventud con una edad media de comienzo de 26 años, siendo

excepcional su inicio a partir de los 50 años (Carette S y cols., 1983). En

nuestra muestra, al tratarse de pacientes que llevan varios años de

evolución de la enfermedad antes de instaurar el tratamiento anti-TNF,

solo el 8% era menor de 30 años y llevaba menos de 1 año de evolución

(tabla 5). El 58% de los pacientes llevaba más de 5 años de evolución y

un 34% entre 1 y 5 años. El resto (26%) tenían más de 60 años.

En todos los pacientes de nuestro estudio la enfermedad

reumática presentaba actividad clínica, a pesar del tratamiento

convencional correctamente pautado con corticoides, AINEs y/o FAMES.

Como se muestra en la tabla 6, solo 3 (6%) de de los 50 pacientes, no

habían recibido tratamiento previo con FAMES, al tratarse de pacientes

diagnosticados de EA con afectación predominantemente axial, para los

cuales no existe suficiente evidencia científica de que los FAME sean

realmente eficaces, a diferencia de la AR en la que dichos fármacos se

constituyen como los pilares fundamentales de la terapia medicamentosa

convencional. Para EA, la salazopirina ha demostrado su efectividad, en

estudios clínicos controlados, aunque de forma moderada sobre las

manifestaciones periféricas (Clegg DO y cols., 1999). En estudios más

recientes, se ha podido comprobar que el MTX, aunque en menor

Discusión

217

medida, también puede ser eficaz sobre las manifestaciones periféricas

de la EA (Gónzalez-López L y cols., 2004). El 14% (n=7) de los pacientes

de nuestra muestra habían recibido tratamiento con Sulfasalazina, ya que

se trataba de pacientes diagnosticados de EA con afectación periférica.

Sin embargo la mayoría de los pacientes (60%, n=30) fueron tratados

con Metotrexato, reflejando este porcentaje la elección del fármaco en los

pacientes diagnosticados de AR, la mayoría de nuestra muestra (74%),

como sugieren diferentes estudios para el tratamiento precoz de la AR,

según los cuales los FAME ofrecen mayores posibilidades de modificar el

curso de la enfermedad y mejorar su pronóstico (Lard LR y cols., 2001;

Nell VPK y cols., 2004). El 6% (n=3) de los pacientes, fueron tratados

previamente con Leflunomida y todos tenían diagnostico de AR. No hay

evidencia para justificar mayor eficacia en AR de un FAME sobre otro. La

utilización de Metotrexato en mayor proporción que Leflunomida se debe

a la mayor experiencia con este fármaco en la práctica clínica diaria. Por

último, el 14% de los pacientes (n=7) tenían prescrito la asociación de 2

FAMES antes de la instauración del tratamiento con anti-TNF, aunque se

pueden considerar candidatos a terapia biológica los pacientes que tras

el tratamiento con al menos uno de los FAME más relevantes no haya

conseguido el objetivo terapéutico o se haya tenido que suspender por

toxicidad o intolerancia (Barbara Segal MD y cols., 2008).

En las tablas 7 y 8, se recogen las frecuencias y porcentajes de

pacientes que tenían prescrito tratamiento con corticoides (80%) y con

AINEs (96%) en el momento de comenzar el estudio.

Entre los criterios diagnósticos que se utilizan para clasificar a los

pacientes con AR, el factor reumatoide (FR), se asocia con un mayor

Discusión

218

riesgo de manifestaciones extraarticulares, como nódulos reumatoideos y

vasculitis, y una enfermedad articular erosiva grave. En nuestra muestra

(tabla 9) el 64,86% (n=24) de los pacientes afectos de AR (n=37)

presentaban FR (+) y el resto, un 35,14% (n=13) presentan FR (-). Esto

explica que la mayoría de los pacientes candidatos a anti-TNF presenten

una enfermedad más erosiva y grave. Por el contrario, como se muestra

en la tabla 10, los nódulos reumatoideos, como manifestación

extraarticular se presentan solo en el 18,92% (n=7) de los pacientes

afectos de AR (n=37), cifra inferior a la referenciada hasta el momento en

la bibliografía especializada, donde la incidencia se cifra en el 20-35% de

los pacientes con AR (Sayah A y cols., 2005; Highton J y cols., 2005).

En la EA, para clasificar la enfermedad se utiliza el HLA B27,

presente en el 90% de todos los pacientes caucasianos. En nuestra

muestra observamos frecuencias similares (tabla 11) con un 84,62%

(n=11) de los pacientes HLA B27 (+) y un 15,38 % HLA B27 (-).

Como ya se ha comentado en otros apartados de este estudio, el

tratamiento de la AR y EA ha cambiado radicalmente en los últimos años

como consecuencia de la introducción del tratamiento con fármacos anti-

TNF, los cuales reducen significativamente la actividad inflamatoria,

mejorando la función física, lo que redunda en una mejor calidad de vida,

disminuyendo el número de pacientes que veían limitada su actividad

laboral (Vander Cruyssen B y cols., 2006).

En nuestra muestra (tablas 12 y 13), el 46% de los pacientes

(n=23) fueron tratados con Infliximab y el 54% (n=27) con Etanercept. Del

total de pacientes tratados con Infliximab, el 60,87% (n=14) padecían AR

Discusión

219

y el 39,13% (n=9) EA. De los pacientes tratados con Etanercept, el

85,19% (n=23) padecían AR y el 14,81% (n=4) EA. Estos datos indican

que la mayoría de los pacientes con AR fueron tratados con Etanercept

(62,16%) frente al 37,84% que fueron tratados con Infliximab. Por el

contrario, en los pacientes afectos de EA, el 69,23% fueron tratados con

Infliximab y el 30,77% con Etanercept. Dado que no existe evidencia

científica que avale la superioridad de un fármaco sobre otro, y según

ficha técnica, ambos agentes estarían indicados en las dos patologías de

referencia en nuestro estudio, es decir, para AR y EA. La elección del

fármaco se hizo tomando en consideración las características del

paciente, optando por la administración subcutánea (vía de

administración de Etanercept), por su facilidad de aplicación en el mismo

domicilio del paciente cuando por razones de edad o nivel cultural, lo

aconsejaran, dado un adecuado grado de comprensión e instrucción.

Durante los 4 meses de tratamiento anti-TNF, el 36% de los

pacientes de nuestra muestra (tabla 14) precisó de terapia suplementaria

con corticoides, AINEs y/o FAMES por no llegar a controlar totalmente la

actividad de la enfermedad tras la instauración de la terapia anti-TNF.

Los riesgos fundamentales de estos fármacos son las reacciones

asociadas a la infusión o en la zona de inyección; las infecciones, tanto

comunes como oportunistas; los tumores y linfomas; la insuficiencia

cardiaca congestiva; las enfermedades desmielinizantes y los fenómenos

autoinmunitarios (Pérez Pampín E y cols., 2008). Las reacciones a la

infusión y en la zona de inyección son el segundo efecto adverso más

frecuente en los pacientes en tratamiento con antagonistas del TNF y su

incidencia varía desde el 8,8% (Wasserman MJ y cols., 2004) hasta el

Discusión

220

20% según el último informe de BIOBADASER (Base de datos de

productos biológicos de la Sociedad española de Reumatología). En

nuestra muestra solo el 6% de los pacientes (n=3), como se muestra en

la tabla 15, presentaron efectos secundarios a la terapia con anti-TNF,

que consistieron en reacciones en la zona de la inyección con

Etanercept, como eccema tópico en 2 casos y en un tercero por reacción

a la infusión de Infliximab de tipo alérgico (urticaria).

Para valorar la respuesta de los pacientes afectos de AR a los

fármacos anti-TNF, se ha utilizado la puntuación de actividad de la

enfermedad DAS 28 que combina información clínica (NAD y NAT) la

autopercepción general del paciente (EVA enfermedad por el paciente) y

reactantes de fase de aguda (VSG o PCR). Nuestros resultados

muestran la eficacia del tratamiento anti-TNF a los 4 meses (tabla 16),

tiempo en que la mayoría de los pacientes consiguen el objetivo

terapéutico, según criterios EULAR, con una buena respuesta en el

86,48% y moderada en un 8% lo que representa una cifra casi del 95%

de los pacientes, en la línea de lo apuntado por Felson acerca de la

importancia de estos parámetros para cuantificar la eficacia de las

intervenciones farmacológicas (Felson y cols., 1993). Cuando no se

consigue la remisión de la actividad en la AR (DAS28 <2,6), un objetivo

terapéutico razonable es alcanzar un bajo grado de actividad, definido

como un DAS28 < 3,2 (Prevoo MLL y cols., 1995). En nuestra muestra la

remisión se produce en el 43,2% de los pacientes y el 37,8% y 16,2%

alcanzan una moderada y baja actividad de la enfermedad

respectivamente (tabla 17).

Discusión

221

Para la EA el objetivo terapéutico deseable sería conseguir un

nivel de actividad clínica lo más bajo posible, que idealmente

correspondería a un índice BASDAI igual o inferior a 2 y un EVA de la

enfermedad por debajo de 2 cm, lo que indicaría la práctica ausencia de

dolor y rigidez articular. No obstante, se consideran aceptables unos

niveles de BASDAI, EVA de la enfermedad por el paciente y de dolor

raquídeo (inflamatorio), inferiores a 4 cm según recomendaciones del

Consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de

antagonistas del TNF-alfa en las espondiloartritis (Collantes E y cols.,

2007). En nuestros pacientes de EA, el 38,5% presentaron remisión de la

actividad y 38,5% y 23% baja y moderada actividad respectivamente

(tabla 18). En cuanto a los niveles EVA del dolor y de la enfermedad, se

produjo remisión en un 18-19%, baja actividad en 20-18%

respectivamente y moderada en el 44% de todos los pacientes de la

muestra (tablas 19-20).

Analisis Inferencial

Tras el análisis descriptivo se ha realizado la comparación de

medias de las distintas variables en estudio antes y después del

tratamiento, con objeto de analizar la magnitud de los cambios en la

respuesta de actividad de la enfermedad, capacidad funcional y CV, en

todos los sujetos de la muestra y diferenciando por patologías.

Finalmente se ha realizado un análisis multivariante de regresión lineal

múltiple para la respuesta de actividad de la enfermedad como variable

de respuesta o dependiente frente al conjunto de covariables estudiadas.

Discusión

222

Como puede observarse en las tablas 27 y 28, los valores medios

de los parámetros clínicos, muestran un descenso importante después

del tratamiento anti-TNF, siendo la diferencia de las medias pre-pos

tratamiento, estadísticamente significativa en todos los casos (p<0,0001).

Es importante reseñar que los valores de EVA del dolor y de la

enfermedad por parte del paciente se modificaron desde 7,34 y 7,38

respectivamente hasta 3,29 y 3,25, ambos por debajo de 4, nivel

considerado aceptable como respuesta al tratamiento anti-TNF

(Collantes E y cols., 2007). Paralelamente, la media de articulaciones

dolorosas y tumefactas pasaron de 5,82 y 2,76 pretratamiento a 1,34 y

0,28 postratamiento respectivamente (p< 0,0001).

Para los parámetros de laboratorio o reactantes de fase aguda

(tabla 29), la diferencia después del tratamiento fue estadísticamente

significativa (p<0,0001), con valores medios de VSG que cayeron de

40,16 a 17,68 y PCR de 2,67 a 0,68. Estos resultados concuerdan con lo

observado por Smolen JS y cols en 2006, en el estudio ASPIRE

(controlado y doble ciego, con el objetivo de evaluar los factores

predictores de daño en pacientes con AR de inicio, que no habían

recibido ningún FAME) en el que se registraron medidas de actividad

clínica con un aumento de PCR, VSG y número de articulaciones

inflamadas asociado a mayor progresión del daño articular en el grupo de

monoterapia con MTX frente al grupo de tratamiento combinado con

MTX-infliximab. De igual forma en un estudio anterior (Gorman JD y cols.

2002) los autores compararon la eficacia y seguridad de 25 mg de

etanercept 2 veces por semana frente a placebo, a lo largo de 4 meses

en pacientes afectos de EA, siendo la eficacia del etanercept

significativamente superior que el placebo al final del estudio (p = 0,004).

Discusión

223

La comparación del resto de los parámetros evaluados (evaluación global

de actividad, recuento articular y de entesis, movilidad axial, PCR y VSG)

también fue significativamente superior, así como en 8 de los 10

componentes del SF-36.

La modificación del I. DAS28 (tabla 30) en los pacientes con AR

después del tratamiento disminuyó de 5,43 a 3,01 (p<0,0001) indicando

la mejoría de la actividad de la enfermedad (DAS 28 < 3,2 indica baja

actividad y < 2,6 indica remisión) y una buena respuesta al tratamiento

(cambio DAS28 > 1,2) con un cambio de 2,42. Estos resultados

concuerdan con los obtenidos en otro estudio europeo (Vander Cruyssen

B y cols., 2006), donde se evaluó la eficacia del tratamiento con anti-TNF

en pacientes con AR mediante el I. DAS28, observando que un 62% de

los pacientes presentaban en el cuarto año de tratamiento un DAS28

inferior a 3,2 y hasta en un 49,5% la puntuación era menor de 2,85.

La modificación del Índice BASDAI utilizado específicamente para

evaluar actividad de la enfermedad en los pacientes con EA, se observa

en el mismo sentido que DAS28 para AR, disminuyendo

significativamente después del tratamiento desde 6,15 a 2,79 (p<0,0001),

lo que supone una reducción del 45,5 % con cifras inferiores a 4 (tabla

31) como limite establecido por el Consenso de la Sociedad Española de

Reumatología para considerar la reducción de la actividad como

respuesta al tratamiento (Collantes E y cols., 2007). Nuestros resultados

están de acuerdo con los obtenidos en otros estudios de respuesta a

terapias anti-TNF, como el desarrollado por Braun J y cols en 2002,

aleatorizado y controlado con placebo que utilizó Infliximab a dosis de 5

Discusión

224

mg/kg de peso en las semanas 0, 2 y 6, alcanzando una reducción del I.

Basdai del 53% en la semana 12 frente al 9% del grupo placebo.

El NED (número de entesis dolorosas) se ha utilizado también en

la EA con afectación periférica para valorar la respuesta al tratamiento

con anti-TNF, siendo la respuesta de nuestros pacientes

estadísticamente significativa (p<0,005) con remisión total (tabla 31).

La modificación de la capacidad funcional, adquiere en estos

pacientes una gran relevancia por su impacto en las actividades básicas

de la vida diaria y por tanto en la calidad de vida, ya que ambas

patologías tienen un alto potencial discapacitante tanto en jóvenes como

en personas mayores.

La AR y EA implican un cambio importante en la calidad de vida

de las personas. Nuestros resultados coinciden con los de otros estudios

de CV poniendo de manifiesto que los pacientes con dichas

enfermedades tienen peor calidad de vida que la población general y que

los pacientes con enfermedades consideradas de una mayor gravedad,

tales como el infarto de miocardio, la colitis ulcerosa y el lupus

eritematoso sistémico (Ballina F, 2002). Este hecho tiene explicación, por

tratarse de enfermedades cuyo mayor impacto no resulta de acortar la

vida del paciente en términos generales, sino de los periodos de

discapacidad más o menos prolongados a que se ven sometidos. De

hecho, las enfermedades reumáticas son la primera causa de

discapacidad, en jóvenes y mayores y su mayor impacto es precisamente

que no dejan que los pacientes puedan desarrollar el rol que cada uno

tiene en la vida

Discusión

225

Las puntuaciones de capacidad funcional física y de calidad de

vida complementan los efectos producidos por la terapia anti-TNF sobre

la modificación de la actividad de la enfermedad, siendo una parte muy

importante de los efectos físicos, psicológicos y sociales que proporciona

adicionalmente la terapia. Así, tanto HAQ como QoLRA (tablas 30 y 32)

se modifican de forma significativa (p<0,0001) en los pacientes de AR al

igual que BASFI y ASQoL (tablas 31 y 33) en los pacientes de EA. La

modificación de la puntuación HAQ, de 2,29 a 1,24 para un recorrido de 0

(no discapacidad) y 3 (máxima discapacidad) resulta suficientemente

expresiva, al igual que para BASFI, el descenso de 6,72 a 3,67 siendo su

recorrido de 0 (mejor función) a 10 (peor función). Estos resultados

responden a lo esperado según el estudio de Vander Cruyssen B y cols

en 2006, donde se puso de manifiesto como beneficios adicionales a la

respuesta en la actividad de la enfermedad de la AR, que esta forma de

tratamiento anti-TNF mejora tanto la función física como la calidad de

vida y disminuye el número de pacientes que ven limitada su actividad

laboral; y están en la línea de lo observado por Braun J y cols en 2002,

acerca de la mejoría adicional a la respuesta en la actividad de la EA con

Infliximab, de todos los parámetros de evaluación (BASDAI-70,

puntuación promedio del BASDAI, BASFI, BASMI, PCR y VSG), incluidos

9 dominios del SF-36, mostrando el mismo perfil de mejoría.

En un reciente estudio multicéntrico sobre calidad de vida, los

autores han utilizado el QOL-RA scale como cuestionario especifico,

observando que la calidad de vida de los pacientes AR al inicio de la

terapia anti-TNF es baja, determinada preferentemente por el dolor y los

síntomas depresivos, y que tras varias semanas de tratamiento, los

pacientes perciben que los fármacos anti-TNF han mejorado su calidad

Discusión

226

de vida (Fernández Lison LC y cols en el 2008). Nosotros compartimos

esta y otras observaciones similares (Barkham N y cols., 2009) sobre la

modificación de la calidad de vida (ASQoL) asociada a la mejoría de la

actividad de la enfermedad en EA (BASDAI) y capacidad funcional

(BASFI) de dichos pacientes tratados con terapias biológicas (infliximab

frente a placebo).

Respecto a las puntuaciones obtenidas en nuestro estudio con el

cuestionario genérico de CVRS SF-36, en la tabla 35 se muestra la

comparación de medias en todas las dimensiones, para la totalidad de la

muestra y diferenciando por patologías (tablas 36 y 37), siendo

estadísticamente significativas las modificaciones obtenidas en todos los

casos (p< 0,0001). La observación de las medidas previas al tratamiento,

nos induce a pensar que no existe un patrón de respuesta uniforme,

dada la heterogeneidad de las puntuaciones en la mayoría de las

dimensiones consideradas, tanto de forma global como por patologías.

En cambio, las puntuaciones postratamiento reflejan los cambios de

forma más homogénea a pesar de la diferente situación de partida previa

al tratamiento, aproximándose a lo que se podría considerar como un

patrón de respuesta multidimensional cuantitativa y cualitativamente

comparable a la población general.

No obstante, las puntuaciones resumen de los componentes

Físico y Mental son similares entre sí en los dos grupos de pacientes y

en la totalidad de la muestra antes de iniciar la terapia, manteniéndose la

similitud en las modificaciones alcanzadas postratamiento. Las

diferencias entre puntuaciones pre y postratamiento (tablas 35-37) para

el Componente Físico de todos los pacientes fue de 17,22 puntos (16,50

Discusión

227

en AR y 19,26 en EA) y para el Componente Mental de 20,46 (20,48 en

AR y 20,40 en EA).

Estos resultados nos permiten comparar nuestros pacientes con

la población general según el rango de edad considerado como

referencia (Alonso y cols.,1998) y previa estandarización de nuestras

puntuaciones SF-36 para los diferentes subgrupos de edad en que

hemos estratificado la muestra, < 30 años, 30 a 60 y > 60 años.

Al comparar las desviaciones estándar pre-tratamiento de

nuestros pacientes, con la población general de 25 a 34 años (tabla 38)

lejos de lo que cabría esperar de un mejor ajuste de nuestro grupo de

menor edad con el correspondiente al rango de referencia considerado,

se observa un comportamiento similar en los tres grupos de pacientes,

con desviaciones estándar mucho mas negativas para la dimensión

Función física, respecto al grupo poblaciones de referencia, aunque

merece reseñarse que las limitaciones de rol para las tareas físicas

tienen desviaciones mas próximas a la población general que el resto de

las dimensiones, que también son negativas, pero más moderadas que

la función física.

Al comparar las desviaciones estándar pre-tratamiento de

nuestros pacientes con los grupos de población de 45 a 54 y 65-74, se

mantiene el mismo patrón pero se acortan las distancias al irse

modificando la CV de la población general con la edad (tablas 40 y 42).

En las tablas 39, 41 y 43, se muestran las desviaciones

estándar medias postratamiento de nuestros pacientes comparadas con

Discusión

228

los grupos de referencia considerados, así como la representación

gráfica de su comportamiento (figuras 1-6). Como puede observarse de

forma general, el patrón de respuesta al tratamiento se refleja con

claridad, siendo diferencial según el grupo de edad considerado. Es de

destacar la recuperación de la dimensión Función física y Rol físico

especialmente en los pacientes de menor edad, que llega a superar la

línea base haciéndose ligeramente positiva aunque en comparación con

los más mayores. Esto sugiere que el tratamiento es especialmente

beneficioso para ellos. En nuestra muestra todas las desviaciones

estándar pre-tratamiento son negativas y se encuentran muy por debajo

de los valores promedios de los rangos de referencia y aunque todas

siguen un patrón ascendente de recuperación pos-tratamiento, sólo

algunas igualan o superan estos promedios. Es el caso de la

comparación del Rol emocional en los más mayores, que al ser los que

padecen una evolución más prolongada de la enfermedad en general,

perciben las modificaciones de la respuesta al tratamiento con mayor

satisfacción. Lo que también se refleja en la desviación estándar para la

autopercepción de la Salud general, superior a la de los mas jóvenes,

aunque en todos los casos negativas.

En este sentido, nuestros resultados corroboran los publicados

por Han C y cols en 2007, quienes encontraron que el tratamiento con

Infliximab en AR y EA se asociaba a un aumento de la calidad de vida

relacionada con la salud, utilizando el cuestionario genérico (SF-36). En

un reciente estudio en el que los autores examinaron el efecto del

Etanercept a largo plazo, en la calidad de vida de pacientes con EA,

mediante cuestionarios genéricos como el EuroQOL y el SF-36, los

resultados mostraron que la calidad de vida mejoraba significativamente

Discusión

229

en el grupo tratado con etanercept frente al grupo control (Boonen A y

cols., 2008).

En resumen, nuestros resultados informan de una correlación

directa entre CVRS y capacidad funcional e inversa entre CVRS y

actividad de la enfermedad, para los pacientes de ambas patologías y en

todos los dominios de la calidad de vida SF-36, quedando de manifiesto

que, a mayor capacidad funcional de los pacientes mejor calidad de vida

y a mayor actividad de la enfermedad peor calidad de vida, lo que

compartimos con Haroon para pacientes con AR y con Turan para

pacientes con EA (2007 por Haroon N y cols.,2007; Turan Y y cols.,

2007).

Finalmente, para valorar los efectos de la terapia anti – TNF en la

actividad de la AR y EA de nuestra muestra, hemos elaborado un modelo

explicativo, a partir de las variables de respuesta utilizadas habitualmente

en la clínica, como son NAD, NAT, VSG y PCR a las que hemos añadido

el Componente físico de CV, utilizando para cada una la tasa de

modificación pre-postratamiento calculada previamente.

Los coeficientes de determinación R2 y R2 corregido, indican el

porcentaje de la varianza para la variable dependiente, explicado por

todas las variables predictoras presentes en el modelo.

Para la actividad de AR, tomando como variable dependiente el

Indice DAS 28, frente al resto de variables consideradas como

predictoras, en los sucesivos pasos del modelo de regresión lineal

múltiple (tabla 44), se han ido incorporando las variables predictoras que

Discusión

230

muestran significación estadística en función de la magnitud de su

contribución a la varianza, quedando en el ultimo paso del modelo todas

las variables seleccionadas previamente, sin que se haya excluido

ninguna de ellas y explicando el 68,4 % de la varianza, según el

coeficiente de determinación R2 corregido (tabla 46).

La tabla ANOVA correspondiente (tabla 45) muestra el p-valor de

los sucesivos pasos de la regresión residual total. El cuarto paso del

método nos permite confirmar que dicho modelo de regresión lineal

múltiple tiene sentido de forma conjunta, indicando que el Indice de

actividad DAS28 para la AR, se asocia fuertemente con NAD, NAT, VSG,

PCR y componente físico de CV SF-36, siendo la correlación lineal

inversa (coeficientes negativos) cuando la tasa de variación de la variable

considerada disminuía con el tratamiento, y directa en el caso contrario.

El resultado del I. DAS28 ya es habitual en la evaluación de los

pacientes con AR y se utiliza tanto en la valoración de la actividad de la

enfermedad como en la definición de la respuesta a los tratamientos,

(criterios EULAR). Hasta el momento el DAS28 utiliza de forma

predominante, la VSG como reactante de fase aguda ya que la validez

del DAS28 utilizando PCR no está claramente demostrada.

Para la actividad de la EA, tomando como variable dependiente el

Indice BASDAI, frente al resto de variables consideradas como

predictoras, en los sucesivos pasos del modelo (tabla 47) se han ido

incorporando las variables que muestran significación estadística en

función de la magnitud de su contribución a la varianza, quedando en el

segundo y último paso del modelo solo dos de las variables

Discusión

231

seleccionadas previamente, C. Fisico SF-36 y NAD. El resto de

covariables (VSG, PCR y NAT) no han sido incluidas en el modelo. Estos

resultados corroboran el carácter subjetivo del Indice BASDAI en la

percepción por el paciente de la actividad de su enfermedad, adquiriendo

una fuerte asociación con el componente físico de la CV y en la línea de

lo reportado por algunos autores (Lange y cols. 2000) justificando la falta

de asociación en el modelo de regresión con reactantes de fase aguda, a

pesar de que la respuesta al tratamiento para estos parámetros es

estadísticamente significativa y se aconseja su valoración clínica en

estos pacientes.

La tabla ANOVA correspondiente (tabla 48) muestra el p-valor de

los dos pasos de la regresión residual total. El segundo paso del método

nos permite confirmar que dicho modelo de regresión lineal múltiple tiene

sentido de forma conjunta, indicando que el Indice de actividad BASDAI

la EA, se asocia fuertemente con el C. Fisico SF-36 de Calidad de Vida y

NAD siendo la correlación lineal inversa (coeficientes negativos) ya que

la tasa de variación de las variables predictoras considerada disminuía

con el tratamiento.

El algoritmo explicativo para las modificaciones de respuesta al

tratamiento con el I. BASDAI (tabla 49), a pesar del menor número de

pacientes con EA, explica el 98,4 % de la varianza, según el coeficiente

de determinación R2 corregido (tabla 49).

Como resumen final de esta discusión, consideramos que el

tratamiento con fármacos anti-TNF representa una opción terapéutica de

Discusión

232

gran interés para prevenir la discapacidad y así poder mantener la

autonomía de los pacientes afectos de AR y EA, durante el mayor tiempo

posible, por ser las enfermedades reumáticas consideradas de peor

pronóstico.

CONCLUSIONES

Conclusiones

235

1. En nuestra cohorte de pacientes del Servicio de Reumatología del

Hospital Clínico Universitario “San Cecilio” de Granada, el 34%

eran varones y el 66% mujeres, con edades comprendidas entre

26 y 70 años. El 74% de los pacientes presentaban artritis

reumatoide (AR) y el 26% espondilitis anquilosante (EA). El 46%

de todos los pacientes recibieron tratamiento con infliximab y el

54% restante con etanercept.

2. La reducción de la actividad de la enfermedad medida mediante

el índice DAS28 en Artritis Reumatoide y el índice BASDAI en

Espondilitis Anquilosante muestran la eficacia del tratamiento anti-

TNF a las 16 semanas (periodo objeto de nuestro estudio),

consiguiéndose el control de la enfermedad en el 59,5% de los

pacientes afectos de artritis reumatoide y en el 77% de los

pacientes con espondilitis anquilosante. Asimismo la mejoría del

EVA del dolor y EVA de la enfermedad de ambas patologías en

conjunto, alcanzó el 56% de la muestra.

3. La mejoría en la funcionalidad de los pacientes de ambas

patologías en estudio, medidas mediante los cuestionarios HAQ

en Artritis reumatoide y BASFI en Espondilitis Anquilosante

muestran la eficacia del tratamiento anti-TNF a las 16 semanas,

consiguiendo una mejoría como promedio, de 1,05 y 3,05 puntos

respectivamente, lo que supone una mejoría del 35% en Artritis

reumatoide y del 30,5% en Espondilitis anquilosante.

Conclusiones

236

4. La medida de la calidad de vida genérica de los pacientes de

nuestra muestra mediante el cuestionario SF36 refleja la

significativa mejoría postratamiento de todos los pacientes de la

muestra y de ambas enfermedades, en todas las dimensiones de

la calidad de vida con una puntuación media de 17,22 puntos

(16,50 en AR y 19,26 en EA) para el componente físico y de

20,46 puntos (20,48 en AR y 20,40 en EA) para el componente

mental, considerados ambos como resumen del carácter

multidimensional.

5. La comparación de la calidad de vida medida de forma genérica

mediante el cuestionario SF36, para los diferentes subgrupos de

edad en que hemos estratificado nuestra muestra (< 30 años, 30

a 60 y > 60 años) con la población general, refleja especialmente

la recuperación de la dimensión función física y rol físico en los

pacientes más jóvenes y rol emocional en los de mayor edad, lo

que sugiere que el tratamiento es especialmente beneficioso en

aspectos concretos de la calidad de vida de cada grupo etario.

6. La determinación de la calidad de vida específica medida en

artritis reumatoide mediante el cuestionario QOL-RA y en

espondilitis anquilosante mediante el cuestionario ASQoL, refleja

una mejoría media de 3,90 y 9 puntos, lo que supone una mejoría

porcentual del 39% y el 50% respectivamente a las 16 semanas

de tratamiento con terapia biológica.

Conclusiones

237

7. El modelo explicativo de regresión lineal múltiple, elaborado para

valorar los efectos de la terapia anti – TNF en la actividad de la

AR y EA de nuestra muestra, refleja un valor del coeficiente R2

corregido, del 68,4% para el índice DAS28 en artritis reumatoide

con una fuerte asociación de todas la variables incluidas en el

modelo, NAD, NAT, VSG, PCR y componente físico del SF-36. En

la espondilitis anquilosante, el coeficiente R2 corregido, alcanza el

98,4% si bien la asociación queda restringida al componente

físico del SF-36 y al número de articulaciones dolorosas (NAD).

8. Consideramos que el tratamiento con fármacos anti-TNF

representa una opción terapéutica de gran interés para prevenir la

discapacidad y así poder mantener la autonomía de los pacientes

afectos de AR y EA, durante el mayor tiempo posible, por ser las

enfermedades reumáticas consideradas de peor pronóstico.

BIBLIOGRAFÍA

Bibliografía

239

BIBLIOGRAFíA Aaronson NK, Acquadro C, Alonso J, et al. International Quality of life Assessment (IQOLA9 Project). Quality of life Research 1992;1:349-351. Abello-Banfi M, Cardiel MH, Ruiz-Mercado R, et al. Quality of life in rheumatoid arthritis: validation of a Spanish version of the Arthritis Impact Measurement Scales (Spanish-AIMS). J Rheumatol 1994;21:1250-5. Ahlmen J. Quality of life of dialysis patient. En Jacobs C, Kjellstrand CM, Koch KM, Winchester JF editores. Replacement of renal function by dyalisis. Dordrecht: Kluwer Academics Publishers 1996;1466-1479. Alamanos Y, Voulgary PV, Dorsos AA. Incidence and prevalence of rheumatoid arthritis, based on the 1987 American College of Rheumatology criteria: a systematic review. Semin Arthritis Rheum 2006 Dec;36(3):182-8. Alonso J, Anto JM, Moreno C. Spanish version of the Nothinghan Health Profile.Translation and preliminary validity. Am J public Health 1990; 80:704-708. Alonso J, Prieto L, Antó JM. The Spanish version of the Nothinghan Health Profile, a review of adaptation and instrument characteristics. Qual Life Res 1994:385-393. Alonso J, Prieto L, Antó JM. La versión española del SF-36 Health Survey (Cuestionario de Salud SF-36): un instrumento para la medida de resultados clínicos. Med Clin (Barc) 1995;104:771-776. Alonso J, Regidor E, Barrio G, et al. Valoración poblacionales de referencia de la versión española del Cuestionario de Salud SF-36. Med Clin (Barc) 1998;111:401-416. American Thoracic Society. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:221- 47 (update 2001; 164: 1319-1320). Anderson JJ, Baron G, Van der Heijde D, et al. Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of shortterm improvement in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2001;44: 1876-86.

Bibliografía

240

Arend WP, Gabay C. Cytokines in the rheumatic diseases. Rheum Dis Clin North Am 2004;30(I):41-67. Ariza-Ariza R, Hernández-Cruz B, Navarro-Sarabia F. Physical function and health related quality of life of Spanish patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2003;49:483-7. Ariza-Ariza R, Hernández-Cruz B, Navarro-Sarabia F. La versión española del BASDAI es fiable y se correlaciona con la actividad de la enfermedad en pacientes con espondilitis anquilosante. Rev Esp Reumatol 2004;31:372-8. Ariza-Ariza R, Hernández-Cruz B, López-Antequera G, et al. Adaptación transcultural y validación de una versión en español de un instrumento específico para medir calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con espondilitis anquilosante: el ASQoL. Reumatol Clin (Barc) 2006;2(2):64-9. Atagunduz P, Appel H, Kuon W, et al. HLA-B27 restricted CD8+ T cell response to cartilage-derived self peptides in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2005;52:892-901. Badía X, Alonso J. Adaptación de una medida de disfunción relacionada con la enfermedad: la versión española del Silkness Impact Profile. Med Clin 1994;102:90-95. Badía X. Sobre la adaptacion transcultural de medidas de la calidad de vida relacionada con la salud para su uso en España. Med Clin (Barc) 1995; 105:56-8. Badía X. La medida de la calidad de vida relacionada con la salud en los ensayos clínicos. En Sacristán JA, Badía X, Rovira J. Farmacoeconomía: Evaluación económica de los medicamentos. Madrid, Editores médicos, SA 1995; 51-76. Badía X, Alonso J. Validity and reproducibility of Spanish version of the Sickness impact profile. J Clin Epidemiol 1996;49:359-365. Badía X, Roset M, Montserrat S, et al. Version española del EuroQol: descripción y aplicaciones. Med Clin (Barc) 1999;112 (suppl 1): 79-86.

Bibliografía

241

Baeten D, Kruithof E, Van den Bosch F, et al. Systematic safety follow up in a cohort of 107 patients with spondyloarthropathy treated with infliximab: a new perspective on the role of host defence in the pathogenesis of the disease?. Ann Rheum Dis 2003;62:829-34. Baeten D, Kruithof E, De Rycke L,et al. Infiltration of the synovial membrane with macrophage subsets and polymorphonuclear cells reflects global disease activity in spondyloarthropathy. Arthritis Res Ther 2005;7:359-69. Balbir-Gurman A, Yigla M, Nahir AM, Braun-Moscovici Y. Rheumatoid pleural effusion. Semin Arthritis Rheum 2006 Jun;35(6):368-78. Ballina, F. Medición de la calidad de vida en la artritis reumatoide. Reumatol Clin (Barc) 2002;29:56-64. Banares A, Hernández Garcia C, Fernández Gutiérrez B, et al. Eye involvement in the spondyloarthropathies. Rheum Dis Clin North Am 1998;24:771-84. Barbara Segal MD, Nelson L, Rhodus DMD, et al. Tumor necrosis factor (TNF) inhibitor therapy for rheumatoid artritis. Medical management and pharmacology update 2008;106(6):778-87. Barkham N, Keen HI, Coates LC. Clinical and imaging efficacy of infliximab in HLA-B27-Positive patients with magnetic resonance imaging-determined early sacroiliitis. Arthritis Rheum 2009;60(4):946-54. Barozzi L, Olivieri I, De Matteis M, et al. Seronegative spondyloarthropathies: imaging of spondylitis, enthesitis and dactylitis. Eur J Radiol 1998;27(Suppl 1):S12-7. Bathon JM, Martin RW, Fleischman RM, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1586-93. Bech P. Quality of life measurements in Chronic Disorders. Psychoter Psychosom 1993;59:1-10. Bergfeldt L. HLA-B27 associated cardiac disease. Ann Intern Med 1997;127:621-9.

Bibliografía

242

Bergner M. Quality of life, health status and clinical research. Med Care 1989; 27(supl3):S148-156. Bergstrom L, Yocum DE, Tesser J, et al. Coccidiomycosis (valley fever) occurring during infliximab therapy. Arthritis Rheum 2002;46 Suppl 9:S169. Berraondo I, Iturrioz P. Test de calidad de vida. Jano 2000;58(1236):58-61. Bobes J, Bousoño M, Gonzalez MP,et al. Desarrollo histórico del concepto de calidad de vida. Monografías de Psiquiatría 1993;5(6):5-9,11. Bollow M, Fischer T, Reisshauer H, et al. Quantitative analyses of sacroiliac biopsies in spondyloarthropathies: T cells and macrophages predominate in early and active sacroiliitis-cellularity correlates with the degree of enhancement detected by magnetic resonance imaging. Ann Rheum Dis 2000;59:135-40. Boonen A, Patel V, Traina S, et al. Rapid and sustained improvement in health-related quality of life and utility for 72 weeks in patients with ankylosing spondylitis receiving etanercept. J Rheumatol 2008;35(4):662-7. Boushea DK, Sundstrom WR. The pleuropulmonary manifestations of ankylosing spondylitis. Semin Arthritis Rheum 1989;18:277-81. Boyer GS, Templin DW, Cornoni-Huntley JC, et al. Prevalence of spondyloarthropathies in Alaskan Eskimos. J Rheumatol 1994;21(12):2292-97. Brahn E, Banquerigo ML, Lee JK, Park EJ, Fogler WE, Plum SM. An Angiogenesis Inhibitor, 2-Methoxyestradiol, Involutes Rat Collagen-Induced Arthritis and Suppresses Gene Expression of Synovial Vascular Endothelial Growth Factor and Basic Fibroblast Growth Factor. J Rheumatol 2008 Sep 15. Brandt J, Khariouzov A, Listing J, et al. Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2003;48:1667-75.

Bibliografía

243

Braun J, Bollow M, Neure L, et al. Use of immunohistologic and in situ hybridization techniques in the examination of sacroiliac joint biopsy specimens from patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 1995;38:499-505. Braun J, Bollow M, Remlinger G, et al. Prevalence of spondylarthropathies in HLA-B27 positive and negative blood donors. Arthritis Rheum 1998;41:58-67. Braun J, Brandt J, Listing J, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002;359:1187-93. Braun J, Pham T, Sieper J, et al. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumour necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2003;62:817-24. Braun J, Davis J, Dougados M,et al; ASAS Working Group. First update of the international ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:316-20. Braun J, Deodhar A, Dijkmans B, et al. Efficacy and safety of Infliximab in patients with ankylosing spondylitis over a two-year period. Arthritis & Rheumatism 2008;59(9):1270-78. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, et al. The PREMIER study. A multicenter randomized double-blind clinical trial of combination therapy with adalimuumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2004;54:26-37. Brewerton DA, Hart FD, Nicholls A, et al. Ankylosing spondylitis and HLA B27. Lancet 1973;301:904-07. Brocq O, Plubel Y, Breuil V, et al. Etanercept - infliximab switch in rheumatoid arthritis 14 out of 131 patients treated with anti TNF. alpha. Presse Med 2002;31:1836-9.

Bibliografía

244

Brouwer W.B, NJ van Exel, et al. Burden of caregiving: evidence of objective burden, subjective burden, and quality of life impacts on informal caregivers of subjects with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;51(4):570-7. Brown MA, Kennedy LG, MacGregor AJ, et al. Susceptibility to ankylosing spondylitis in twins: the role of genes, HLA, and the environment. Arthritis Rheum 1997;40:1823-28. Burgos Vargas R, Braun J, Casasola-Vargas JL, et al. Eficacia de los agentes biológicos en la espondilitis anquilosante. Reumatol Clin 2005;1 Supl 2: S24-41. Calin A. Exploración física en : diagnóstico diferencial en Reumatología. Philadelphia, JB Lippincott 1986;19-43. Calin A, Elswood J, Edmunds L. Late onset ankylosing spondylitis a distinct disorder? Br J Rheumatol 1991;30:69-70. Calin A, Garrett S, Whitelock H, et al. A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: the development of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index. J Rheumatol 1994;21:2281-5. Calin A, Nakache JP, Gueguen A,et al. Defining disease activity in ankylosing spondyliyis: is a combination of variables (Bath A nkylosing Disease Activity Index) an appropriate instrument?. Rheumatology 1999;38:878-82. Calin A, Dijkmans BA, Emery P, Hakala M, Kalden J, Leirisalo-Repo M, et al. Outcomes of a multicentre randomised clinical trial of etanercept to treat ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2004;63:1594-600. Caplanne D, Tubach F, Le Parc JM. Late onset spondyloarthropathy: clinical and biological comparison with early onset patients. Ann Rheum Dis 1997;56:176-9. Carbonell J y Badia X. Expectativas, preferencias y satisfacción de los pacientes con artritis reumatoide en tratamiento con infliximab. Med Clin (Barc) 2008;131(13):493-9.

Bibliografía

245

Cardiel MH, Londono JD, Gutierrez E, et al.. Translation, cross-cultural adaptation, and validation of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI), the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) and the Dougados Functional Index (DFI) in a Spanish speaking population with spondyloarthropathies. Clin Exp Rheumatol 2003 Jul-Aug;21(4):451-8. Carette S, Graham D, Little H, et al. The natural disease course of ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 1983;26:186-90. Carmona L, Villaverde V, Hernández-García C, Ballina J, Gabriel R, Laffon A. The prevalence of rheumatoid artritis in the general population of Spain. Rheumatology (Oxford) 2002 Jan;41(1):88-95. Carmona L, Gómez Reino J, González R. Registro español de acontecimientos adversos en enfermedades reumáticas (BIOBADASER). Informe de la situación a 14 Enero 2005. Reumatol Clin 2005;1:95-111. Carmona L, Gomez-Reino JJ, Rodriguez-Valverde V, et al. Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factor antagonists. Arthritis Rheum 2005;52:1766-72. Carr AJ, Gibson B, Robinson PG. Is quality of life determined by expectations or experience? Br Med J 2001; 322:1240-1243. Carral F, Olveira G, Ramos I,et al. Calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 ingresados en un hospital de tercer nivel. Endocrinología 2000;47:24-28. Casas J, Repullo JR, Pereira J.Medidas de calidad de vida relacionada con la salud. Conceptos básicos y adaptación transcultural. Med Clin (Barc) 2001;116:789-796. Casellas F, Lopez Vivancos J, Casado A, et al. Factors affecting health related quality of life of patients with inflammatory bowel disease. Quality Life Research 2002;11:775-81. Casellas F, López-Vivancos J. Evaluación de la calidad de vida en las enfermedades digestivas. Gastroenterol Hepatol 2004; 27(2):58-68.

Bibliografía

246

Churchill DN. Psychosocial adaption of dyalisis patients. En: Nissenson AR, Fine RN, Gentile DE (eds.). Clinical dyalisis, 3.ª ed. Boston: Prentice-Hall International 1995:827-838. Clegg DO, Reda DJ, Abdellatif M. Comparison of sulfasalazine and placebo for the treatment of axial and peripheral articular manifestations of the seronegative spondylarthropathies: a Department of Veterans Affairs cooperative study. ArthritisRheum 1999;42:2325-9. Clifton O, Bingham III MD. Emerging therapeutics for rheumatoid arthritis. Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases 2008;66(3):210-5. Cohen SB. The use of anakinra, an interleukin-1 receptor antagonist, in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2004;30(2):365-80. Collantes E, Fernández Sueiro JL, García-Vicuñac R, et al. Actualización del consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el uso de antagonistas del TNF-alfa en las espondiloartritis, incluida la artritis psoriásica. Reumatol Clin 2007;3 Supl 2:S61-71. Cooper C, Carbone L, Mitchet CJ, et al. Fracture risk in patients with ankylosing spondylitis: a population based study. J Rheumatol 1994;21:1877-82. Crowley JJ, Donnelly SM, Tobin M, et al. Doppler echocardiographic evidence of left ventricular diastolic dysfunction in ankylosing spondylitis. Am J Cardiol 1993;71:1337-40. Danao LL, Padilla GV, Johnson DA. An english and spanish quality of life measure for rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 2001;45:167-73. Davidson C, Wojtulewski JA, Bacon PA, et al. Temporo-mandibular joint disease in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 1975;34:87-91. Davis JC, Van der Heijde DM, Braun J, et al. Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2008;67;346-352.

Bibliografía

247

De Jong Z, Van der Heijde D, Mckenna SP, et al. The reliability and construct validity of the RAQoL: a rheumatoid arthritis-specific quality of life instrument. Br J Rheumatol 1997;36:878-83. De Vries-Bouwstra JK, Goekoop-Ruiterman YPM, Van Zeben D, et al. A comparison of clinical and radiological outcomes of four treatment strategies for early rheumatoid artritis: Results of the best trial. Ann rheum Dis 2004;63(suppl.1):58. Dernis-Labous E, Messow M, Dougados M. Assessment of fatigue in the management of patients with ankylosing spondylitis. Rheumatol 2003;42:1523-8. Doward LC, Spoorenberg A, Cook SA, et al. Development of the ASQoL: a quality of life instrument specific to ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2003;62:20-6. Efthimiou P, Paik PK, Bielory L. Diagnosis and management of adult onset Still’s disease. Ann Rheum Dis 2006;65(5):564-72. Einsen GM, Locke GR, Provenzale D. Health-related quality of life: a primer for gastroenterologist. Am J gastroenterol 1999;94: 2017-21. Elkayam O, Caspi D, Reitblatt T,et al. The effect of tumor necrosis factor blockade on the response to pneumococcal vaccination in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Semin Arthritis Rheum 2004;33:283-8. Ellerin T, Rubin RH, Weinblatt ME. Infections and anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum 2003;48:3013-22. Elliott MJ, Maini RN, Feeldmann M, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor alpha. Arthritis Rheum 1993;36:1681-1690. Esteve M, Roca J. Calidad de vidad relacionada con la salud: Un nuevo parametro a tener en cuenta. Med Clin (Barc) 1997:108:458-459.

Bibliografía

248

Esteve-Vives J, Batlle-Gualda E, Reig A, "Grupo para la Adaptación del HAQ a la Población Española". Spanish version of the Health Assessment Questionnaire (HAQ): reliability, validity and transcultural equivalency. J Rheumatol 1993;20:2116-22. Favalli EG, Desiati F, Atzeni F, et al. Serious infections during anti-TNF alpha treatment in rheumatoid artritis patients. Autoinmun Rev 2009;8(3):266-73. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, et al. The American College of Rheumatology preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials. The Committee on outcome measures in Rheumatoid Arthritis clinical trials. Arthritis Rheum 1993;36:729-740. Felson DT, Anderson JJ, Boers M et al. American College of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38:727-735. Feltelius N, Fored CM, Blomqvist P, et al. Results from a nationwide postmarketing cohort study of subjects in Sweden treated with etanercept. Ann Rheum Dis 2005;64:246-252. Fernandez JA, Hernandez R. Las terapias en enfermos cardiovasculares, nuevas perspectives sobre cumplimiento y calidad de vida. Med Clin (Barc) 2001;116:68-76. Fernández Lisón LC, Vázquez Domínguez B, Fernández JL, et al. Calidad de vida en pacientes con artritis reumatoide en tratamiento ambulatorio con anti-TNF. Farm Hosp 2008;32(3):178-81. Fernández-Lopez JA, Siegrist J, Hernández-Mejía R, et al. Evaluación de la equivalencia transcultural de la versión española del perfil de calidad de vida para enfermos crónicos (PECVEC). Med Clin (Barc) 1997;109:245-250. Finckh A, Simard JF, et al. Evidence for differential acquired drug resistance to anti-tumour necrosis factor agents in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:746-52.

Bibliografía

249

Fizpatrick R, Fletcher A, Gore S,et al. Quality of life measures in health care. Applications and issues in assessment. Br Med J 1992;305(6681):1074-1077. Fleischmann RM, Baumgartner SW, Tindall EA, et al. Response to etanercept (Enbrel) in elderly patients with rheumatoid arthritis: a retrospective analysis of clinical trial results. J Rheumatol 2003;30:691-6. Fleming A, Benn RT, Corbett M, et al. Early rheumatoid disease. II. Patterns of joint involvement. Ann Rheum Dis 1976;35:361-64. Fleming A, Crown JM, Corbett M. Early rheumatoid disease.1. Onset. Ann Rheum Dis 1976;35:357-60. Freeston J, Barkham N, Hensor E, et al. Ankylosing spondylitis, HLA-B27 positivity and the need for biologic therapies. Joint Bone Spine 2007;74(2):140-3. Fries JF, Spitz P, Kraines G, Holman HR. Measurement of patient outcome in arthritis. Arthritis Rheum 1980;23:137-45. Fries JF, Spitz PW, Young DY. The dimensions of health outcomes: the Health Assessment Questionnaire disability and pain scales. J Rheumatol 1982;9: 789-93. Fries JF, Williams CA, Morfeld D, Singh G, Sibley J. Reduction in long term disability in patients with rheumatoid arthritis by disease modifying antirheumatic drug based treatment strategies. Arthritis Rheum 1996;39:616-22. Garret SL, Jenkinson TR, Whitelock HC,et al. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis. The Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI). J Rheumatol 1994;21:2286-91. Gaspersic N, Sersa I, Jevtic V, et al. Could tumour necrosis factor blockers inhibit the progression of future structural damage in ankylosing spondylitis?. Ann Rheum Dis 2008;67(9):1354.

Bibliografía

250

Geborek P, Bladstrom A, Turesson C, et al. Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis 2005;64:699-703. Genovese MC, Becker JC, Schiff M, et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med 2005;353:1114-23. Gertz MA, Kyle RA. Secondary systemic amyloidosis: response and survival in 64 patients. Medicine (Baltimore) 1991;70:246-56. Ginsburg WW, Cohen MD. Peripheral arthritis in ankylosing spondylitis. A review of 209 patients followed for more than 20 years. Mayo Clin Proc 1983;58:593-6. Gofton JP, Chalmers A, Price GE, et al. HLA-B27 and ankylosing spondylitis in B.C Indians. J Rheumatol 1984;11(5):572-573. Gomez-Reino JJ, Carmona L, Rodriguez-Valverde V, et al, on behalf of the BIOBADASER Group. An active surveillance of rheumatoid arthritis patients treated with tumor necrosis factor inhibitors indicates significant tuberculosis risk increase. Arthritis Rheum 2003;48:2122-7. Gónzalez-López L, et al. Efficacy of methotrexate in ankylosing spondylitis: a randomized, double blind, placebo controlled trial. J Rheumatol 2004;31:1568-1574. Gorman JD, Sack KE, Davis JD. Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor . N Engl J Med 2002;346:1349-56. Gossec L, Dougados M, Phillips C, et al. Dissemination and evaluation of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis: results of a study among 1507 rheumatologists. Ann Rheum Dis 2008;67:782-788. Gran JT, Husby G, Hordvik M. Prevalence of ankylosing spondylitis in males and females in a young middle-aged population of Tromso, Northern Norway. Ann Rheum Dis 1985;44(6):359-367.

Bibliografía

251

Gran JT, Husby G, Hordvik M. Spinal ankylosing spondylitis: a variant form of ankylosing spondylitis or a distinct disease entity?. Ann Rheum Dis 1985;44:368-71. Gran JT, Husby G. Ankylosing spondylitis in women. Semin Arthritis Rheum 1990;19:303-12. Granfors K, Jalkanen S, Von Essen R, et al. Yersinia antigens in synovial-fluid cells from patients with reactive arthritis. N Engl J Med 1989;320:216-21. Gregersen PK, Batliwalla F. PTPN22 and rheumatoid arthritis: gratifying replication. Arthritis Rheum 2005 Jul;52(7):1952-5. Griffoul I, Giraudeau B, Mulleman D, et al. Infliximab for treating axial spondylarthropathy in everyday practice. Joint Bone Spine 2009;76:39-43. Group WHOQOL. Study protocol fro World Health organitation project to develop a quality o life assessments instruments. Qual Life Res 1993;2:153-159. Grupo de Trabajo del área TIR de SEPAR. Recomendaciones SEPAR. Normativa sobre la prevención de la tuberculosis. Arch Bronconeumol 2002;38:441-51. Grupo WHOQOL. Evaluación de la Calidad de vida 1994. ¿Por qué Calidad de vida? Grupo WHOQOL. En : Foro Mundial de la Salud, OMS, Ginebra 1996. Guedes C, Bianchi-Fior P, Cormier B, Barthelemy B, Rat AC, Boissier MC. Cardiac manifestations of rheumatoid arthritis: a case-control transesophageal echocardiography study in 30 patients. Arthritis Rheum 2001 Apr;45(2):129-35. Guillemin F, Coste J, Pouchot J, et al. Quality of life in rheumatology group. The AIMS2-SF a short form of the Arthritis Impact Measurement Scales 2. Arthritis Rheum 1997;40:1267-74. Guyatt HG, Jaschke R. Measurements in clinical trials: Choosing the appropiate approach. En Spilker B. ed. Quality of life assessment in clinical trials. Nueva York: Raven Press 1990:37- 46.

Bibliografía

252

Haavardsholm EA, Kvien TK, Uhling T, et al. A comparison of agreement and sensitiviy to change between AIMS2 and Short Form of AIMS2 (AMIS2-SF) in more than 1000 rheumatoid arthritis patients. J Rheumatol 2000;27:2810-6. Halla JT, Koopman WJ, Fallahi S, Oh SJ, Gay RE, Schrohenloher RE. Rheumatoid myositis. Clinical and histologic features and possible pathogenesis. Arthritis Rheum 1984 Jul;27(7):737-43. Han C, Smolen J, Kavanaugh A, et al. The impact of infliximab treatment on quality of life in patients with inflammatory rheumatic diseases. Arthritis Res Ther 2007;9(5):R103. Hansen KE, Hildebrand JP, Genovese MC, et al. The efficacy of switching from etanercept to infliximab in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2004;31:1098-102. Harding JR, MaCall IW, Park WM, et al. Fracture of the cervical spine in ankylosing spondylitis. Br J Radiol 1985;58:3-7. Haroon N, Aggarwal A, Lawrence A, et al. Impact of rheumatoid arthritis on quality of life. Mod Rheumatol 2007;17:290-295. Haywood KL, Garrat A, Jordan K,et al. Disease-specific, patient-assessed measures of health outcome in ankylosing spondylitis:reliability, validity and responsiveness. Rheumatology (Oxford) 2002; 41: 1295-302. Haywood KL, Garratt A, Dziedzic K, et al. Patient centered assesment of ankylosing spondylitis-specific helath related qualiti of life: evaluation of the Patient Generated Index. J Rheumatol 2003;30:764-73. Helin HJ, Korpela MM, Mustonen JT, Pasternack AI. Renal biopsy findings and clinicopathologic correlations in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995 Feb; 38(2):242-7. Hench PS, Rosenberg EF. Palindromic rheumatism: new oftrecurring disease of joints ( arthritis, periarthritis, para-arthritis) apparently producing no articular residues – report of 34 cases. Proc Mayo Clin 1942;16:808.

Bibliografía

253

Hernández-Cruz B, Cardiel MH. Intraobserver reliability of commonly used outcomes measures in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 1998;16:459-62. Heuft-Dorenbosch L, Spoorenberg A, Van Tubergen A, et al. Assessment of enthesitis in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2003;62:127-32. Higashida J, Wun T, Schmidt S, et al. Safety and efficacy of rituximab in patients with rheumatoid arthritis refractory to disease modifying antirheumatic drugs and anti-tumor necrosis factor-alpha treatment. J Rheumatol 2005; 32: 2109-15. Higginson IJ, Carr AJ.Using quality of life measures in clinical setting. Br Med J 2001;322(7297):1297-1300. Highton J, Hessian PA, Stamp L. The Rheumatoid nodule: peripheral or central to rheumatoid arthritis?. Rheumatology (Oxford) 2007 Sep;46(9):1385-7. Hyrich KL, Silman AJ, Watson KD, et al. Anti-tumour necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis: an update on safety. Ann Rheum Dis 2004;63:1538-43. Irvine EJ. Quality of life in inflammatory bowel disease:biases and other factors affecting scores. Scand J Gastroenterol 1995;30 Suppl 208:136-140. Irvine EJ. Quality of life issues in patient with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1997;92:18S-24S. Jacob J, Sartorius D, et al. Distal interphalangeal joint involvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986;29:10. Jayson MI, Salmon PR, Harrison W. Amyloidosis in ankylosing spondylitis. Rheumatol Phys Med 1971;11:78-82. Joven BE, Garcia Gonzalez AJ, Ruiz T, et al. Pregnancy in women receiving anti-TNF-alpha therapy. Experience in Spain. Arthritis Rheum 2005;49 Suppl 9:S884.

Bibliografía

254

Joyce CRB.Quality of life: The state of the Art in Clinical Asessment. En: Walker SR, Rosser RM (eds.) Quality of life: Assessment and Application. Lancaster: MTP Press 1998. Julià A, Ballina J, Cañete JD y cols. Genome-wide association study of rheumatoid arthritis in the Spanish population: KLF12 as a risk locus for rheumatoid arthritis susceptibility. Arthritis Rheum 2008;58(8):2275-86. Jurik AG. Anterior chest wall involvement in seronegative arthritides. A study of the frequency of changes at radiography. Rheumatol Int 1992;12:7-11. Kabasakal Y, Garrett SL, Calin A. The epidemiology of spondylodiscitis in ankylosing spondylitis. A controlled study. Br J Rheumatol 1996;35:660-3. Kalden JR, Antoni C, Alvaro-Gracia JM, et al. Use of combination of leflunomide with biological agents in treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;32:1620-31. Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001;345:1098-104. Kekow J, Moots RJ, Emery P, et al. Patient-reported outcomes improve with etanercept plus methotrexate in active early rheumatoid arthritis and the improvement is strongly associated with remission: The COMET trial. Ann Rheum Dis 2009; accepted march 2009. Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT, et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in subjects with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum 2004;50:1400-1411. Keystone EC, Schiff MH, Kremer JM, et al. Once-weekly administration of 50 mg etanercept in patients with active rheumatoid arthritis: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50:353-363. Kimby E. Tolerability and safety of rituximab (MabThera). Cancer Treat Rev 2005;31:456-73.

Bibliografía

255

Kirchner B, Guyatt GH. A methodological framework for assessing health indices. J Chron Dis 1988;38:27-36. Klareskog L, Padyukov L, Lorentzen J, Alfredsson L. Mechanisms of disease: Genetic susceptibility and environmental triggers in the development of rheumatoid arthritis. Nat Clin Pract Rheumatol 2006 August;2(8):425-33. Klareskog L, Van der Heijde D, De Jager JP, et al. TEMPO (Trial of etanercept and methotrexate with radiografic patient outcomes) study investigators. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet 2004;363:675-81. Koehler L, Kuipers JG, Zeidler H. Managing seronegative spondarthritides. Rheumatology 2000;39:360-8. Korpela M, Laasonen L, Hannonen P, et al. Retardation of joint damage in subject with early rheumatoid artritis by initial aggressive treatment with disease-modifying antirheumatic drugs: five-year experience from the FIN-RACo study. Arthritis Rheum 2004;50(7):2072-81. Kremer JM. Etanercept for patients with RA: more is not always better. Nature clinical practice Rheumatology 2009;5(1):10-11. Kucukdeveci AA, Kutlay S, Seckin B, et al. Tarsal túnel síndrome in ankylosing spondylitis. Br J Rheumatol 1995;34:488-9. Laan RF, Buijs WC, Verbeek AL, Draad MP, Corstens FH, van de Putte LB, van Riel PL. Bone mineral density in patients with recent onset rheumatoid arthritis: influence of disease activity and functional capacity. Ann Rheum Dis 1993 Jan; 52(1):21-6. LaBresh KA, Lally EV, Sharma SC, et al. Two-dimensional echocardiographic detection of preclinical aortic root abnormalities in the rheumatoid variant diseases. Am J Med 1985;78:908-12. Laloux L, Voisin MC, Allain J, et al. Immunohistological study of entheses in spondyloarthropathies: comparison in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2001;60:316-21.

Bibliografía

256

Lamarque D, Nhieu JT, Breban M, et al. Lymphoctic infiltration and expresión of inducible nitric oxide synthase in human duodenal and colonic mucosa is a characteristic feature of ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2003;30:2428-36. Landewe RB, Boers M, Verhoeven AC, et al. COBRA combination therapy in subjects with early rheumatoid arthritis: long-term structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum 2002;46:347-56. Lange U, Boss B, Teichmann J, et al. Serum amyloid A-an indicator of inflammation in ankylosing spondylitis. Rheumatol Int 2000;19:119-22. Lanzillo B, Pappone N, Crisci C, di Girolamo C, Massini R, Caruso G. Subclinical peripheral nerve involvement in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998 Jul;41(7):1196-202. Lard LR, Visser H, Speyer I, et al. Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: comparison of two cohorts who received different treatment strategies. Am J Med 2001;111:446-51. Lee DM, Weinblatt ME. Rheumatoid arthritis. Lancet 2001 Sep 15;358(9285): 903-11. Lee JH, Slifman NR, Gherson SK, et al. Life-threatening histoplasmosis complicating immunotherapy with tumor nerosis factor á antagonists infliximab and etanercept. Arthritis Rheum 2002;46:2565-70. Leirisalo-Repo M. Prognosis, course of disease, and treatment of the spondyloarthropathies. Rheum Dis Clin North Am 1998;24(4):737-751. Lipsky P, Van der Heijde D, St Clair W,et al. The ATTRACT Investigators. 102-week clinical and radiologic results from the ATTRACT trial: a 2-year, randomized, controlled, phase 3 trial of infliximab in patients with active RA despite MTX. Arthritis Rheum 2000;43 Suppl 9:1216. Lipsky PE, Van der Heijde DM, St Clair EW, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-tumor necrosis factor trial in rheumatoid arthritis with concomitant therapy study group. N Engl J Med 2000;343:1594-602.

Bibliografía

257

Listín J, Strangfeld A, Kary S, et al. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents. Arthritis Rheum 2005;52:3403-12. Lopez Olivo MA, Kallen MA, Ortiz Z, et al. Quality appraisal of clinical practice guidelines and consensus statements on the Use of biologic agents in reumatoide artritis: a systematic review. Arthritis & Rheumatism 2008;59(11):1625-38. Main R, St Clair EW, Breedveld F, et al; for the ATTRACT Study Group. Infliximab versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. Lancet 1999;354:1932-9. Maksymowych WP, Suarez-Almazor ME, et al. J Rheumatol 2002;29(11):319-26. Martinez P, Frades B, Jimenez Fj, et al. The PDQ-36 Spanish versión: reliability and correlation with the short-form health survey (SF-36). Neurología 1999;14:159-63. McCormack G, Moriarty D, O’Donoghue DP, et al. Tissue cytokine and chemokine expression in inflammatory bowel disease. Inflamm Res 2001;50:491-5. Mclnnes IB, Liew FY. Cytokine networks-towards new therapies for rheumatoid arthritis. Nat clin practice Rheumatol 2005;I(I):31-9. Meenan RF, German PM, Mason JH. Measuring health status in arthritis: the Arthritis Impact Measurement Scales. Arthritis Rheum 1980;23:146-52. Meenan RF, Mason JH, Anderson JJ, et al. AIMS2: the content and properties of a revised and expanded Arthritis Impact Measurement Scales health status questionnaire. Arthritis Rheum 1992;35:1-10. Mens JM. Correlation of joint involvement in rheumatoid arthritis and in ankylosing spondylitis with the synovial: cartilaginous surface ratio of various joints. Arthritis Rheum 1987;30:359-60.

Bibliografía

258

Minaur NJ, RK Jacoby, et al. Outcome after 40 years with rheumatoid arthritis: a prospective study of function, disease activity, and mortality. J Rheumatol Suppl 2004;69:3-8. Miossec P, Van den Berg W. Th1/Th2 cytokine balance in artritis. Arthritis Rheum 1997;40(12):2105-15. Mohan N, Edwards ET, Cupps TR, et al. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor a therapy for infflammatory arthritides. Arthritis Rheum 2001;44:2862-9. Monés Xiol, J. Quality of life. Can it really by measured?. Rev Esp Enferm Dig 2000;92:349-353. Moreland L. Unmet needs in rheumatoid arthritis. Arthritis Research and Therapy 2005;7(Suppl.3):S2-S8. Moreland LW, Genovese MC, Sato R, et al. Effect of etanercept on fatigue in patients with recent or established rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;55:287-93. Moreland LW, Weinblatt ME, Keystone EC, et al. Etanercept treatment in adults with established rheumatoid arthritis: 7 years of clinical experience. J Rheumatol 2006;33:854-61. Mulero Mendoza J, Vera Mendoza M. Infliximab y Etanercept hoy. Inf Ter Sist Nac Salud 2003;27:168-174. Nell VPK, Machold KP, Eberl G, et al. Benefit of very early referral and very early therapy with disease-modifying anti-rheumatic drugs in patients with very early rheumatoid arthritis. Rheumatolology 2004;43:906-14. Newton JL, Harney SM, Wordsworth BP, Brown MA. A review of the MHC genetics of rheumatoid arthritis. Genes Immun 2004 May;5(3):151-7. Nikas SN, Voulgary PV, et al. Efficacy and safety of switching from infliximab to adalimumab: a comparative controlled study. Ann Rheum Dis 2005;65(2):257-60.

Bibliografía

259

Olivé Marqués A, et al. Artritis reumatoide del anciano. Revista española de Reumatología: Órgano oficial de la Sociedad Española de Reumatología 2003;30(2):66-70. Olivieri I, Padua A, Favaro L, et al. Dactylitis with pitting oedema of the hand in longstanding ankylosing spondylitis. Clin Rheumatol 1995;14:701-4. Olme ML. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the kidney. Br Med J (Clin Res Ed) 1986;292:1621-2. Oniankitan O, Duvoux C, Challine D, et al. Infliximab therapy for rheumatic diseases in patients with chronic hepatitis B or C. J Rheumatol 2004;31:107-9. Paleolog EM. Angiogenesis in rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2002;4 Suppl 3:S81-90. Palm O, Moum B, Ongre A, et al. Prevalence of ankylosing spondylitis and other spondyloarthropathies among patients with inflammatory bowel disease: a population study (the IBSEN study). J Rheumatol 2002; 29;511-5. Palmer DG, Hogg N, Highton J, Hessian PA, Denholm I. Macrophage migration and maturation within rheumatoid nodules. Arthritis Rheum 1987 Jul;30(7): 728-36. Parke FA, Reveille JD. Anti-tumor necrosis factor agents for rheumatoid arthritis in the setting of chronic hepatitis c infection. Arthritis Rheum 2004;51:800-4. Peña ASA, Boerr LAR, Sambuelli A. Enfermedad de Crohn. Introducción y etiopatogenia. En: Vilardell F. Rodes J, Malagelada JR, Pajares JM, Perez A, Moreno E. Enfermedades digestivas.2ª ed. Grupo Aula Médica SA 1998:1108-1109. Pérez Pampín E, Gómez Reino JJ. Eficacia y seguridad de los tratamientos antagonistas del factor de necrosis tumoral en la artritis reumatoide. Med Clin (Barc) 2008;130(5):179-87.

Bibliografía

260

Peterson JR, Hsu FC, Simkin PA, ET AL. Effect of tumour necrosis factor alpha antagonists on serum transaminases and viraemia in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C infection. Ann Rheum Dis 2003;62:1078-82. Pincus T, Brooks RH, Callahan LF. Prediction of long-term mortality in patients with rheumatoid arthritis according to simple questionnaire and joint count measures. Ann Intern Med 1994;120:26-34. Pollard L, EH Choy, et al. The consequences of rheumatoid arthritis: quality of life measures in the individual subject. Clin Exp Rheumatol 2005;23(5 Suppl 39):S43-52. Prevoo MLL, Van’t Hof MA, Kuper HH, et al. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Arthritis Rheum 1995;38:44-8. Ramos-Casals M, et al. Primary Sjögren Syndrome in Spain. Clinical and immunologic expression in 1010 patients. Medicine 2008;87:210–219. Ramos-Remus C, Gómez Vargas A, Guzmán Guzmán JL, et al. Frecuency of atlantoaxial subluxation and neurologic involvement in patients with ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1995;22:2120-5. Ramos-Remus C, Gómez Vargas A, Hernández Chávez A, et al. Two year followup of anterior and vertical atlantoaxial subluxation in ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1997;24:507-10. Ramos-Remus C, Major P, Gómez Vargas A, ey al. Temporomandibular joint osseous morphology in a consecutive sample of ankylosing spondylitis patients. Ann Rheum Dis 1997;56:103-7. Rasker JJ, Prevo RL, Lanting PJ. Spondylodiscitis in ankylosing spondylitis, inflammation or trauma? A description of six cases. Scand J Rheumatol 1996;25:52-7. Reed MR, Taylor AL. Tumour necrosis factor inhibitors in ankylosing spondylitis. Internal Medicine Journal 2008;38:781-789. Rioux JD, Abbas AK. Paths to understanding the genetic basis of autoimmune disease. Nature 2005 Jun 2;435(7042):584-9.

Bibliografía

261

Rodriguez-Valverde V, et al. III actualización del Concenso de la Sociedad Española de reumatología sobre la terapia biológica en la artritis reumatoide. Reumatol Clin 2006;2 Supl 2:S52-9. Rudwaleit M, Claudepierre P, Wordsworth P, et al. Effectiveness, safety, and predictors of good clinical response in 1250 patients treated with adalimumab for active ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2009 Apr;36(4):801-8. Rupp I, HC Boshuizen, et al. Impact of fatigue on health-related quality of life in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;51(4):578-85. Rybar I, Rozborilova E, Zanova E, et al. The effectiveness for prevention of tuberculosis in patients with inflamatory rheumatic diseases treated with TNF inhibitors. Bratisl Lek Listy 2008;109(4):164-7. Salaffi F, Carotti M, Intorcia M, et al. The health-related quality of life in rheumatoid artritis, ankylosing spondylitis, and psoriatic artritis: a comparison with a selected sample of health people. Health Qual Life Oultcomes 2009;7(1):25. Sanders C, Egger M, Donovan J,et al. Reporting on quality of life in randomised controlled trials:Bibliographics study. BMJ 1988;317:1191-1194. Sanmartí R, Cañete Crespillo JD. Espondilitis anquilosante. Tratado de Reumatología. Madrid, Aran 1998:997-1019. Sanmartí R. Tratamiento de la espondilitis anquilosante con antiinflamatorios no esteroideos. Reumatol Clin 2005 julio;1(1). Sarzi-Puttini P, Atzeni F, Doria A, et al. Tumor necrosis factor-alpha, biologic agents and cardiovascular risk. Lupus 2005;14:780-4. Satko SG, Iskandar SS, Appel RG. Ig A nephropathy and Reiter´s syndrome. Report of two cases and review of the literature. Nephron 2000;84:177-82. Sayah A, English JC. Rheumatoid arthritis: a review of the cutaneous manifestations. J Am Acad Dermatol 2005 Aug;53(2):191-209;quiz 210-2.

Bibliografía

262

Schwimmbeck PL, Oldstone MB. Molecular mimicry between human leukocyte antigen B27 and klebsiella. Consequences for spondyloarthropathies. Am J Med 1988;85:51-53. Scott, DG, Bacon, PA, Tribe, CR. Systemic rheumatoid vasculitis: a clinical and laboratory study of 50 cases. Medicine (Baltimore) 1981; 60: 288. Sharp JT, Strand V, Leung H, et al. Treatment with leflunomide slowsradiographic progression of rheumatoid arthritis: results from three randomized controlled trials ofleflunomide in subjects with active rheumatoid arthritis. Leflunomide rheumatoid arthritis investigators group. Arthritis Rheum 2000;43:495-505. Shin IS, Baer AN, kwon HJ, et al. Guillain-Barré and Miller-Fisher syndromes ocurring with tumor necrosis factor alfa antagonist therapy. Arthritis Rheum 2006;54:1429-34. Schipper H, Clinch J, Powell V. Definitions and conceptual issues. In: Spilker B,ed.Quality of life assessments in clinical trials. New York:Raven Press 1990:11-25. Sigal LH, Friedman HD. Rheumatoid pancarditis in a patient with well controlled rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1989 Mar;16(3):368-73. SJ Bowman. Hematological manifestations of rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2002;31:251-260.

Slifman NR, Gershon SK, Lee JH,et al. Listeria monocytogenes infection as a complication of treatment with anti tumor necrosis factor á-neutralizing agents. Arthritis Rheum 2003;48:319-24. Smeets TJ, Dolhain RJEM, Miltenburg AM, et al. Poor expression of T cell-derived cytokines and activation and proliferation markers in early rheumatoid synovial tissue. Clin Immunol Immunopathol 1998;88:84.

Smolen JS, Van der Heijde DM, St Clair EW, et al. Active-controlled study of patients receiving infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis of early onset (ASPIRE) study group. Predictors of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis treated with high-dose methotrexate with or

Bibliografía

263

without concomitant infliximab: results from the ASPIRE trial. Arthritis Rheum 2006;54:702-10. Sociedad Murciana de Reumatología. Terapias Biológicas en enfermedades reumáticas. Recomendaciones del comité “ad hoc” de la Sociedad Murciana de Reumatología 2005. DM. Murcia.2005. St.Clair EW, Van der Heijde DM, Smolen JS, et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50:3432-43. Stone MA, Inman RD, Wright JG,et al. Validation exercise of the Ankylosing Spondylitis Assessment Study (ASAS) group response criteria in ankylosing spondylitis patients treated with biologics. Arthritis Rheum 2004;51:316-20. Testa MA, Simonson DC. Assessment of quality of life outcomes. N Engl J Med 1996;334:835-840. Tijhuis GL, Jong Z, Zwinderman AH, et al. The validity of the rheumatoid arthritis quality of life (RAQoL) questionnaire. Rheumatology 2001;40:1112-1119. Toevs CD, Kaplan RM, Atkins CJ. The cost and effects of behaviorial programs in chronic obstructive pulmonary disease. Med Care 1984; 22:1088-1100. Torrance GW. Measurement of health status utilies for economic apraissal.J Health Econom 1986;5:1-3. Turan Y, Tuncay Duruoz M, Cerrahoglu L. Quality of life in patients with ankylosing spondylitis: a pilot study. Rheumatol Int 2007;27:895-899. Van der Heijde D, Calin A, Dougados M, et al. Selection of instruments in the core set for DC-ART, SMARD, physical therapy, and clinical record keeping in ankylosing spondylitis. Progress report of the ASAS working group. assessments in ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1999;26:951-4. 50.

Bibliografía

264

Van der Heijde D, Van der Linden S, Dougados M, Bellamy N, Russell AS, Edmonds J. Ankylosing spondylitis: plenary discussion and results of voting on selection of domains and some specific instruments. J Rheumatol 1999;26:1003-5. Van der Heijde D, Baraf HSB, Ramos-Remus C, et al. Evaluation of the efficacy of eterocoxib in ankylosing spondylitis. Arthristis Rheum 2005;52:1205-15. Van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005;52:582-91. Van der Heijde D, Klareskog L, Rodriguez-Valverde V, et al. Comparison of etanercept and methotrexate, alone and combined, in the treatment of rheumatoid arthritis: two-year clinical and radiographic results from the TEMPO study, a double-blind, randomized trial. Arthritis Rheum 2006;54:1063-74. Van Der Heijde D, Burmester GR, Melo-Gomes JR, et al. Inhibition of radiographic progresión with combination etanercept and methotrexate in patients with moderately active rheumatoid arthritis previously treated with monotherapy. Ann Rheum Dis 2008 Aug 21. Van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum 1984;27:361-7. Van Gestel AM, Haagsma CJ. Validation of rheumatoid arthritis improvement criteria including simplified joint counts. Artritis Rheum 1998;41:1845-50. Van Leeuwen MA, Van Rijswijk MH. New criteria of the American Rheumatism Association for the classification of rheumatoid arthritis. Ned. Tijdschr. Geneeskd 1990;134:420-422. Vander Cruyssen B, Van Looly S, Wyns B, et al. Four-year follow-up of infliximab therapy in rheumatoid arthritis patients with long-tanding refractory disease: attrition and long-term evolution of disease activity. Arthritis Res Ther 2006;8:R112.

Bibliografía

265

Vento S, Cainelli F, Longhi MS. Reactivation of replication of hepatitis B and C viruses after inmunosuppressive therapy: an unresolved issue. Lancet Oncol 2002;3:333-40. Viana A. Calidad de vida. Ann Med Intern 1994;7:349-361. Vollenhoven RF, Gullstrom E, Brannemark S, Klareskog L. Dose escalation of infliximab in clinical practice: Data from the Stockholm TNF registry. Arthritis Rheum 2001;44 Suppl:S82. Walker WC, Wright V. Pulmonary lesions and rheumatoid arthritis. Medicine (Baltimore) 1968;47:501. Wallis RS, Broder MS, Wong JY,et al. Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists. Clin Infect Dis 2004;38:1261-5. Walter P Maksymowych. Update on the treatment of ankylosing spondylitis. Therapeutics and clinical risk management 2007;3(6):1125-1133. Ware JE, Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form healthy survey (SF-36): Conceptual framework and item selection. Med Care 1992;30:473-483. Ware JE, Snow KK, Kosinski M, & Gandek B. SF-36 Health Survey manual and interpretacion guide. Boston, MA: New England Medical Center, The Health Institute 1993. Ware JE, Gandek B, & the IQOLA Project Group. The SF-36 health survey: Development and use in mental health research and the IQOLA Project. International Journal of Mental Health 1994;23:49-73. Ware JE, Jr. Losinski M, Bayliss MS, et al. Comparison of methods for the scoring and statistical analysis of sf-36 health profile and summary measures: summary of results from the Medical Outcomes Study. Medical Care 1995;33(4 Suppl): AS264-AS279. Warris A, Bjorneklett A, Gaustad P. Invasive pulmonary aspergillosis associated with infliximab therapy. N Eng J Med 2001;344:1099-100.

Bibliografía

266

Wasserman MJ, Weber DA, Guthrie JA, et al. Infusión-related reactions to infliximab in patients with rheumatoid arthritis in a clinical practice setting: relationship to dose, antihistamine pretreatment, and infusion number. J Rheumatol 2004;31:1912-7. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999;340:253-9. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, et al. Adalimumab, a fully Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate. The ARMADA trial. Arthritis Rheum 2003;48:35-45. Wells G, Becker JC, Teng J, et al. Validación del índice de actividad de la enfermedad con 28 articulaciones (DAS28) y la respuesta EULAR, basado en la PCR frente a la progresión de la enfermedad en pacientes con artritis reumatoide y su comparación con el DAS28 con VSG. Ann Rheum Dis Online First, published on May 19, 2008. Whalley D, McKenna SP, De Jong Z, et al. Quality of life in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1997;36:884-8. Wilkinson M, Bywaters EGL. Clinical features and course of ankylosing spondylitis; as seen in a follow-up of 222 hospital referred cases. Ann Rheum Dis 1958;17:209-28. Will R, Kennedy G, Elswood J, et al. Ankylosing spondylitis and the shoulder: commonly involved but infrequently disabling. J Rheumatol 2000;27:177-82. Williams RO, Feldmann Maini R. Proc Natl Acad Sci 1992;89:9784-88. Wolfe F, Michaud K. Lymphoma in rheumatoid arthritis: the effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy in 18,572 patients. Arthritis Rheum 2004;50:1740-51. Yelin E, L Trupin, et al. The impact of functional status and change in functional status on mortality over 18 years among persons with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002;29(9):1851-7.

Bibliografía

267

Zochling J, Van der Heijde D, Burgos-Vargas R, et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005. En prensa. Zou J, Rudwaleit M, Brandt J,et al. Down-regulation of the nonspecific and antigen-specific T cell cytokine response in ankylosing spondylitis during treatment with infliximab. Arthritis Rheum 2003;48:780-90.

ANEXOS

Anexos

271

Anexo 1. Consentimiento informado de Infliximab

Anexos

272

Anexo 2. Consentimiento informado de Etanercept

Anexos

273

Anexo 3: Cuestionario de capacidad funcional para AR (HAQ)

Anexos

274

Anexo 4: Cuestionario de capacidad funcional para EA (BASFI)

Anexos

275

Anexo 5: Cuestionario de actividad de enfermedad para EA (BASDAI)

Anexos

276

Anexo 6: Cuestionario genérico de calidad de vida (SF-36)

Anexos

277

Anexos

278

Anexos

279

Anexo 7: Cuestionario especifico de calidad de vida en AR (QOL-RA)

Anexos

280

Anexo 8: Cuestionario especifico de calidad de vida en EA (ASQoL)