universidad de costa rica facultad de farmacia departamento de farmacología toxicología y...
TRANSCRIPT
Universidad de Costa RicaFacultad de Farmacia
Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia
Dra. Beatriz Badilla B.II Ciclo 2009
Farmacología de tiroides
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1909
“”for his work on the physiology, pathology and surgery of the thyroid gland"
Emil Theodor Kocher
Switzerland Berne University Berne, Switzerland b. 1841d. 1917
Epidemiología de problemas tiroideos
“Las primeras encuestas sobre bocio endémico en C.R. realizadas en los años 1952 y 1966, señalaron una prevalencia del 18% de la población, por lo que fue declarado problema de salud pública.”
Fernandez-Olaechea et al. Bocio en la provincia de Cartago.
Acta Médica Costarricense 2001,43(1) 27-31.
“Guanacaste es la zona donde aún se detectan casos de bocio por deficiencia
de yodo”.
“En los últimos años las notificacciones de los casos de bocio en la provincia
de Cartago han ido aumentando”.
Fernandez-Olaechea et al. Acta Médica Costarricense 2001,43(1) 27-31.
“En 1995, se observó que el 24,1% de Guanacaste y el 22,5 % de Cartago
presentaban yodurias bajas.”Yoduria baja: <10 g/dl
“Costa Rica se encuentra entre los países latinoamericanos que tiene menos
problemas de déficit de yodo.”
Fernandez-Olaechea et al. Acta Médica Costarricense 2001,43(1) 27-31.
Ascensio M. et al. Control de los desórdenes por deficiencia de yodo. Costa Rica 1997
Guatemala E. Salvador Honduras Nicaragua Costa Rica Panamá
20,4%(1987)
25%(1990)
8,8% (1987)
3,9%(1990)
3,7 %11,4% G(1990)
13,2 % (1991)
Prevalencia de bocio endémico en CA.
Molina et al. Principales deficiencias de micronutrientes en CA.OPS, INCAP, 1995.
Molina et al. Principales deficiencias de micronutrientes en CA.OPS, INCAP, 1995.
Zona endémica: ≥ 10%
Yoduria en Costa Rica:Mediana 23,3 g/dl
Ministerio de Salud. Instittuto Costarricense deInvestigación y Enseñanza en Nutrición y Salud.Encuesta Nacional de Nutrición. Micronutrientes.San José, Costa Rica, 1997.
Glándula tiroides
Adultos 1-2 g/kg 1 mg/semana
Adicionar 25-50 g al día
en embarazo*
Requerimientos diarios de ioduro
Glándula tiroides (folículos)
Síntesis de hormonas tiroideas
T4= 90%T3= 10%rT3< 1%
NIS
1:20-50
Cooper D. N Engl J Med 2005;352:905-917
Synthesis of Thyroxine and Triiodothyronine
Cooper D. N Engl J Med 2005;352:905-917
Synthesis of Thyroxine and Triiodothyronine
Síntesis de hormonas
tiroideas
Síntesis de hormonas tiroideas
NIS
Síntesis de hormonas tiroideas
NISPeroxidases
T4
T3
70-90 g/día
15-30 g/día (20%)
41% T338% rT321% met.
T4 HIGADO
Isoenzimas de la desyodasa
T3rT3
D2
T4
Brain Pituitary BAT Heart Skeletal muscle
D1D3Placenta Skin Brain
Liver Kidney Thyroid
D1-D2 = 5´desyodasas
Aporta T3 intracelular
Usada en casi todoslos tej. blanco periféricos“Up y Down regulation”
Selenoproteínas
PTU
Burrow, G. N. et al. N Engl J Med 1994;331:1072-1078
Estructuras de T4, T3, y T3 Reversa
Conditions and Factors That Inhibit Type I 5´-Deiodinase Activity (D1)
Acute and chronic illness Caloric deprivation (specially carbohydrate) Malnutrition Glucocorticoids -Adrenergic receptors antagonists (e.g., propranolol in high doses) Oral cholecystographic agents (e.g., iopanoic acid, sodium ipodate) Amiodarone Propylthiouracil Fatty acids Fetal/neonatal period Selenium deficiency G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th Ed. 2006
Transporte de hormonas tiroideas
Globulina de unión a la tiroxina (TBG) (T3-T4)
Albúmina
Transtiretina(prealbúmina de unión a la tiroxina)
(T4)
Apolipoproteínas de las lipoproteínas HDL2 y HDL3G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th Ed. 2006
Factors That Alter Binding of Thyroxine to Thyroxine-Binding Globulin
INCREASE BINDING DECREASE BINDING
Estrogens Methadone Clofibrate 5-Fluorouracil Heroin Tamoxifen Selective estrogen receptor modulators
DrugsGlucocorticoids Androgens L-Asparaginase Salicylates Mefenamic Acid Antiseizure medications (phenytoin, carbamazepine) Furosemide
Systemic Factors
Liver disease Porphyria HIV infection
Inheritance Acutate and chronic illness
G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th Ed. 2006
Control de la secreción de las hormonas tiroideas
Surks, M. I. et al. N Engl J Med 1995;333:1688-1694
The Hypothalamic-Pituitary-Thyroid
Axis and Extrathyroidal Pathways
of Thyroid Hormone Metabolism
Katzung B.G.Basic and Clinical Pharmacology
10th Ed.
Control de la secreción de las
hormonas tiroideas
Paschke R and Ludgate M. N Engl J Med 1997;337:1675-1681
The Thyrotropin Receptor
Secretion of TSH
Acción de h. tiroidea en el núcleo celular
Mecanismo intracelular de hormona tiroidea
Efectos de la hormona tiroidea
El efecto mas evidente de la HT es la estimulacióndel consumo de oxígeno, de la utilización dede sustratos y de la producción de calor.
Boron y Boulpaep.Medical Physiology 2005
La HT es crítica para el desarrollo y funcionamientode los nervios, el esqueleto, y los tejidos
reproductivos. Sus efectos dependen de la síntesis proteica así como de la potenciación, de la secreción y de la acción de la hormona de
crecimiento. Katzung B 11 th Ed. 2009
Efectos de la hormona tiroidea
La HT es imprescindible para el desarrollo del SNC.Berne y Levi. Fisiología.2000
El efecto que mejor resume la acción de la HTes el incremento generalizado de la actividadmetabólica, lo que implica un aumento en la utilización de los sustratos, de la actividad de
las enzimas y de la secreción de otras hormonas.
Florez J. 4ª Ed. 2004
Burrow, G. N. et al. N Engl J Med1994;331:1072-1078
Interrelations of Maternal,
Placental, and Fetal Thyroid Metabolism
Burrow, G. N. et al. N Engl J Med 1994;331:1072-1078
Relative Changes in Maternal and Fetal
Thyroid Function during Pregnancy
H.tiroidea. Crecimiento y desarrollo
H. Tiroidea. Crecimiento y desarrollo
•El hipotiroidismo congénito (HC) ocurre en 1x 4000 recién nacidos.
•Solo el 10% de los recién nacidos con HC es reconocido clínicamente durante los tres primeros meses de edad.
• Si la terapia tiroidea se establece en los tres primeros meses de vida, se producirá un desarrollo intelectual normal en el niño.
Todos los recién nacidos deben ser estudiadospor hipotiroidismo congénito (HC) por las siguientes
razones:
This is a placeholder text. This text can be replaced with your own text.
TH y formación óseaTH y formación ósea
Fostasa alcalina y OSTEOCALCINA . Calcificación y formación ósea Resorción ósea
Fostasa alcalina y OSTEOCALCINA . Calcificación y formación ósea Resorción ósea
TH
Osteoblastos
Osteoclastos Resorción ósea Porosidad Pérdida de grosor trabecular OSTEOPOROSIS
Resorción ósea Porosidad Pérdida de grosor trabecular OSTEOPOROSIS
H. Tiroidea y SNC
↑ Gen Milein Basic Protein (MBP)
Laminina
Klein, I. et al. N Engl J Med 2001;344:501-509
Efecto de H. tiroidea en el sistema cardiovascular
Klein, I. et al. N Engl J M. 2001;344:501-509
Sites of Action of Triiodothyronine
on Cardiac Myocytes
Weetman, A. P. N Engl J Med 2000;343:1236-1248
Klein, I. et al. N Engl J Med 2001;344:501-509
Efectos de la hormona tiroidea
Cardiac rate and output
Efectos metabólicos de HT
Col ABiliares
LDL R/hepático
↑Resp. lipolìtica
Conservan acoplamientoR/ β3
HT
Hipercolesterolemia↓R/LDL
Acción calorigénica de HT
30-40%
Estimulación de la contracción
cardiaca
30-40%
Estimulación de la contracción
cardiaca
4%
Estimulación de
lipogénesis
4%
Estimulación de
lipogénesis
Efectos de la hormona tiroidea
Datos de Laboratorio CR
Valores Valores NormalesNormales
Total TTotal T44 4-12 4-12 g/dLg/dL
Serum TSerum T33 90-185 ng/dL90-185 ng/dL
Indice de tiroxina Indice de tiroxina libre (FTlibre (FT44I)I)
6-10.56-10.5
TSHTSH 0.4-4.0 0.4-4.0 lU/mLlU/mL
0.4-10 (>80a)0.4-10 (>80a)
Datos de Laboratorio (CR )TSH en diversas situaciones funcionales
TSH (TSH (lU/mLlU/mL ValoresValores
< O.1< O.1 Probable hiperfunción
0.1-0.30.1-0.3 Situación dudosa ( controlar)
0.4-40.4-4 Normal
4.0-10.04.0-10.0 Hipotiroidismo subclínico
>10.0>10.0 Hipotiroidismo clínico
Vinocour M. Utilidad clínica de las pruebas de función tiroidea AMPMD.
Asociación Americana de Tiroides
Hipotiroidismo subclínicoSe define como una concentración de TSH sérico
sobre el límite superior normal, cuando T4 es normal.
Hipertiroidismo subclínicoSe define como una concentración de TSH sérico
< 0.1 uU/L, cuando T3 y T4 son normales.
Asociación Americana de Tiroides
Medir TSH en todos los adultos mayores de 35 añosy repetir cada 5 años. Tamizaje mas frecuente
en individuos de alto riesgo sintomáticos.
Vinocour M. Utilidad clínica de las pruebas de función tiroidea AMPMD
Estados de hipofunción tiroidea
Hipotiroidismo- Mixedema
Bocio hipotiroideoHipotiroidismo primario, secundarioHipotiroidismo subclínico Tiroiditis de HashimotoEnfermedad tiroidea nodularCretinismoComa mixedematoso
Estados asociados con una disminución de la conversión periférica de T4 en T3
FISIOLÓGICO
Vida Fetal y Neonatal Precoz ¿Ancianos?
PATOLÓGICO
Ayuno Desnutrición Enfermedad sistémica Estado postoperatorio Fármacos (propiltiouracilo, propranolol, amiodarona) Contrastes radiológicos (ipodato, ipanoato)
•Disturbios en la concentración, memoria e intelecto. Falta de ambición•Pensamiento y habla lentos•Depresión, sicosis•Sonnolencia, letargo.•Dificultad para despertarse•Aumento de la necesidad de sueño•Alucinaciones auditivas y visuales.
Sintomas neurosiquiátricos de hipotiroidismo
Farmacología de H. tiroideas
Variable cinéticaVariable cinética T4T4 T3T3
Volumen de distribuciónVolumen de distribución 10L10L 40L40LProducción diaria Producción diaria 75 ug75 ug 25 ug25 ugVida mediaVida media 7 días7 días 1 día1 díaPotencia biológicaPotencia biológica 11 44Unión a proteínasUnión a proteínas 99.96%99.96% 99.6%99.6%Absorción oralAbsorción oral 50-80%50-80% 95%95%
Katzung B. Basic & Clinic Pharmacolog 10 th. Ed. 2009
Levotiroxina (T4)
Levotiroxina
Indicaciones y uso
Terapia de reemplazo en hipotiroidismo; supresión de TSH pituitaria
D.I.H. 18th ED. 2009-2010
Levotiroxina
Farmacocinética
Inicio de acción terapéutica: vo 3-5 d, iv 6-8hAbs. Oral: Errática (50-80%) (I. delg)Metabolismo: HepáticoVida ½ elimin: 6-7 d (eutiroideo)
9-10 d (hipot.), 3-4 d (hipert.)Excreción: Orina y heces
D.I.H. 18th ED. 2009-2010
Est. vacío
Controlperiódico
Tirotoxicosis IM recienteInsuficiencia adrenalno corregida
Insuficiencia adrenal Diabetes respuesta exageradaMixedema respuesta exageradaArritmias cardíacasAngina pectoris o enf. C.V.
Precauciones
Contraindicaciones
alopecia
Levotiroxina
Interacciones *
Interferencia con la absorción gastrointestinal ( efecto)1. Colestiramina2. Sulfato ferroso3. Sucralfato4. Antiácidos con hidróxido de aluminio5. Suplementos de calcio *Tomar 1 h antes o 2 h después de comidas TOMAR CON ESTÓMAGO VACÍO
D.I.H. 18th ED. 2009-2010
LTAumenta efecto de hipoprotrombinemia de warfarina.
Aumenta las necesidades de hipoglicemiantes orales e insulina
1. Carbamazepina2. Rifampicina3. Fenitoína
Aumento del metabolismo por Inductores Enzimáticos
T4+ADT aumento de efectos tóxicos de ambos.
Estrógenos aumentan la proteína fijadorade Tiroxina (TBG)
Dosis de T4 puede requerir aumento cuando se agrega ISRS
Categoría A
Medicamentos que pueden afectar la función tiroidea y losrequerimientos de levotiroxina
Medicamentos que pueden afectar la función tiroidea y losRequerimientos de levotiroxina
Factors That Alter Binding of Thyroxine to Thyroxine-Binding Globulin
INCREASE BINDING DECREASE BINDING
Estrogens Methadone Clofibrate 5-Fluorouracil Heroin Tamoxifen Selective estrogen receptor modulators
DrugsGlucocorticoids Androgens L-Asparaginase Salicylates Mefenamic Acid Antiseizure medications (phenytoin, carbamazepine) Furosemide
Systemic Factors
Liver disease Porphyria HIV infection
Inheritance Acutate and chronic illness
Sobredosis crónicaEfectos: síntomas de hipertiroidismoEl eje H-A-T retornará a la normalidad en 6-8 semanas.
Sobredosis aguda: T4 sérica no correlaciona con la toxicidad.
Toxicidad
Levotiroxina
Levotiroxina
Medidas de soporte general
•Falla cárdíaca: digitálicos
•Actividad adrenégica excesiva: propranolol
•Fiebre: acetaminofen
Levotiroxina
Usual: Muy variableIncrementos de 50 ug cada 3-4 semanas
25 ug en intervalos de 2-3 semanasDosis promedio ( adulto) 100-150 (200) ug/día. Maxima 200 ug
Coma mixedematoso: 200-500 ug una vez 100-300 ug día siguiente si PRN.
SEMANAL?D.I.H. 18th ED. 2009-2010
Dosis
H. tiroidea
Presentación CCSS
Levotiroxina (T4) 25 y 100 ugLevotironina (T3) 25 mg
Eurirox (T4)Litiroxin (T4)Levoriroxina(T4) 25 ug, 100 ug
Triyotex (T3) 25 mg
Estados de hiperfunción tiroidea
Tirotoxicosis
Hipertiroidismo dif. de TirotoxicosisEnfermedad de Graves
Bocio tóxico difusoHipertiroidismo subclínicoTormenta tiroidea
•Nerviosismo•Pérdida de peso•Intolerancia al calor y fatiga•Taquicardia•Temblor•Reflejos vivos•Piel lisa•Hiperhidrosis•Mirada fija•Aumento de la motilidad intestinal•Exoftalmos•Diplopía•Inflamación corneal
Hipertiroidismo
Weetman A. N Engl J Med 2000;343:1236-1248
Clinical Manifestations
Of Graves' Disease
Weetman, A. P. N Engl J Med 2000;343:1236-1248
Pathogenesis of Graves' Disease
Weetman, A. P. N Engl J Med 2000;343:1236-1248
Pathogenesis of Graves' Ophthalmopathy
Fármacos antitiroideos e inhibidores tiroideos
Fármacos antitiroideos e inhibidores tiroideos
Clasificación
1. Antitiroideos:Interferencia directa con la síntesis de HT
2. Inhibidores iónicos: Bloqueo del mecanismo de transporte de ioduro.
3.Yodo en altas concentraciones:Disminución de la síntesis de HT.
4. Yodo radioactivo:Lesión a la glándula por radiaciones ionizantes.
Cooper D. N Engl J Med 2005;352:905-917
Chemical Structures of Propylthiouracil and Methimazole, as Compared with Thiourea
Chemical Structures of Propylthiouracil and Methimazole, as Compared with Thiourea
Tioamidas ( Tiocarbamida)
G&G. Tha Pharmacological Basis of Therapeutics 10th Ed. 2001
Fármacos antiroideos
*
*
Cooper D. N Engl J Med 2005;352:905-917
Efecto de derivados de tiourea
Inactivación de la PEROXIDASA (grupo hem en el estado oxidado)
Mecanismo de acción
Interfiere en laOxidación de yodo
Interfiere en laOxidación de yodo
Interfiere en laincorporación del
yodo en losresiduos tirosil
Interfiere en laincorporación del
yodo en losresiduos tirosil
Desyodación periferica de T4 a T3Inmunosupresor (??)
Desyodación periferica de T4 a T3Inmunosupresor (??)
PTU
Cooper D. N Engl J Med 2005;352:905-917
Effects of Antithyroid Drugs
Weetman, A. P. N Engl J Med 2000;343:1236-1248
Efectos inmunosupresores
Inducción de apoptosisen linfocitosintratiroideos
Goodman & Gilman's Pharmacology > XII. Hormones and Hormone Antagonists > Chapter 56. Thyroid and Antithyroid Drugs > Antithyroid Drugs and Other Thyroid Inhibitors > Antithyroid Drugs > Absorption, Metabolism, and Excretion >
1:1
D
DD
PTUPTUDD
MetimazolMetimazol
Unión a proteínas plasmáticas 80-90% Nula
Duración de la acción 2-3 h 36-72h
Excreción Urinaria Urinaria
Vida media eliminación 1.5 h 4-13 h
Volumen de distribución 20 L (Conc. en Tiroides
40 L (Conc. en tiroides)
Metabolismo durante enfermedad
Nefropatía grave Normal Normal
Paso trasplacentario Bajo Alto
Concentraciones en leche materna Bajas 1:1
Características farmacocinéticas de los fármacos antitiroideos
DIH.18 th Ed. 2009-2010
Cooper D. N Engl J Med 2005;352:905-917
Side Effects of Antithyroid Drugs
3%PTU7% M
Cooper D. N Engl J Med 2005;352:905-917
Side Effects of Antithyroid Drugs
Ac. citoplasmáticos contra neutrófilos (ANCA).
Lactancia materna
Las cantidades muy pequeñas que aparecen en leche no parecen afectar la función tiroidea del lactante.(PTU)
G&G 11Th Ed. 2006
Seguimiento estrecho de los valores séricos de T4 y TSH del bebé.
Farmacos antitiroideos
Aumenta su toxicidad: litio, yoduro de potasio.
Warfarina: El efecto anticoagulante puede verse aumentado
Requieren ajuste de dosis en el tx de hipertiroidismo: beta bloqueadores, digoxina y teofilina
D.I.H. 12th ED. 2005-2006
Interacciones
Información al paciente Tomar con comidas
Farmacos antitiroideos
Usos terapéuticos
Tx en hipertiroidismo para:
1. Tx definitivo para Enf de Graves. 2. + Yodo radioactivo mientras efecto.3. Para control del problema tiroideo
en la preparación a la cirugía.
Tx en hipertiroidismo para:
1. Tx definitivo para Enf de Graves. 2. + Yodo radioactivo mientras efecto.3. Para control del problema tiroideo
en la preparación a la cirugía.
Tx coadyuvante
Propranolol
Atenolol
Bloq. C. Ca++
Dexametasona0.5-1 mg qid
Ac. Yopanoico0.5-1 mg qid
Colestiramina
Inhibidores iónicos
TIOCIANATO (SCN)PERCLORATO (ClO4) 10 veces + potenteLITIO ( disminución de la secreción T4 y T3)
G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th Ed. 2006
Sustancias que interfieren con la concentraciónde yodo en la glándula tiroidea.
Bloqueo competitivo de la bomba de ioduro
Yodo o Yoduro
Altas concentraciones producen el efecto deWolff-Chaikoff. Efecto muy rápido (24h).Efecto máximo a10-15d.Efecto por corto tiempo.
↓ Vascularidad↓ Tamaño de la célula
Yoduro i / Yoduro e
G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th Ed. 2006
Yodo o Yoduro
Tx de hipertiroidismo en:-Período preparatorio de preparación para tiroidectomía.
-Tx de crisis tirotoxicósica
-Protección de la tiroides contra la precipitación de yodo radioactivo después de un accidente nuclear.
Uso
G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th Ed. 2006
Solución de yodo fuerte (Sol. Lugol)Yodo 5% y KI 10% (6,3 mg yodo/gota)
3-5 gotas tid
Solución saturada de yoduro de potasio38 mg yodo/gota
1-3 gotas/ tid
Yoduro..
G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th Ed. 2006
Sabor metálico y ardor en boca garganta , dientes y encías.Yodismo leve resfriadoInflamación de faringe, laringe y amígdalas (parotiditis?)Lesiones cutáneas acneiformesIrritación gástrica, diarrea sanguinolenta.Yodismo desaparece al ss Tx.
Yoduro. Efectos secundarios
G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th Ed. 2006
Yodo radiactivo
131I
Yodo radiactivo
131IT ½= 8 díasRayos gama y partículas beta
Beta destructivasdentro del folículo
Gama pasa a través del tejido paracuantificación
Precautions after using this medication Following treatment of hyperthyroidism or thyroid carcinoma. To prevent radiation contamination of other persons or environment:
For 48 to 96 hours after receiving radioiodide.Not kissing anyone and not handling or using another person's eating or drinking utensils, toothbrush, or bathroom glass.Not engaging in sexual activities.Avoiding close and prolonged contact with others, especially children and pregnant women Sleeping alone Washing sink and tub after use (including brushing teeth)Washing hands after using or cleaning toilet Using separate towels and washcloths Laundering clothes and linens separatelyDouble-flushing toilet to decrease radiation exposure to the urinary bladderIncreasing intake of fluids to promote more frequent voiding to help eliminate radioactive iodine Following treatment of hyperthyroidism: Periodic blood tests to check thyroid hormone concentration
Fármacos capaces de inhibir la síntesis de hormona tiroidea
Pearce, E. N. et al. N Engl J Med 2003;348:2646-2655
Features of Amiodarone-Induced Thyroid Dysfunction
Amiodarona
T4 T3 en todos los tejidos
Inhibición de síntesis y secreción de HT
En eutiroideo T3 en 20-25%
Hipotiroidismo 5-25% Hipertiroidismo 2-10%
Pearce, E. N. et al. N Engl J Med 2003;348:2646-2655
Monitoring Thyroid Function in Patients Receiving Amiodarone Therapy