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Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia
Facultad de FarmaciaUniversidad de Costa Rica
Farmacología III
Macrólidos
Dra. Beatriz Badilla B.II ciclo 2009
Claritromicina
Azitromicina
14
Eritromicina 14
15
Fluritromicina
Josamicina
16
Espiramicina
14
Midecamicina
Roquitamicina
Diritromicina
Roxitromicina D-Midecamicina
MacrólidosMecanismo de acción
MacrólidosMecanismo de acción
Macrólidos. Resistencia
Bombas de eflujo (mef. Staph.)
Hidrólisis de los macrólidos Esterasas. Enterobacterias
Protección ribosomal (erm *) Metilasas inducibles Enterobacterias
Mutación ribosomal ( 50S)
Pattern of Activity Antibiotics Goal of Therapy PK/PD Parameter
Type IConcentration-dependent killing andProlonged persistent effects
AminoglycosidesDaptomycinFluoroquinolonesKetolides
Maximize concentrations
24h-AUC/MICPeak/MIC
Type IITime-dependent killing and Minimal persistent effects
CarbapenemsCephalosporinsErythromycinLinezolidPenicillins
Maximize duration of exposure
T>MIC
Type IIITime-dependent killing andModerate to prolonged persistent effects.
AzithromycinClindamycinOxazolidinonesTetracyclinesVancomycin
Maximize amount of drug
24h-AUC/MIC
PHARMACOKINETICS
ERYTHROMYCIN CLARITHROMYCIN AZITHROMYCIN
PARAMETERS
Cmax (mcg/ml)
0,7-2 0,6 0,4
Tmax
3-4 2-4 2
t ½ (hr)
2 3-7 11-64
Css max (mcg/ml)
2-3 1 0,6
Bioavailability %
25 % 55 %*C 40 %S
Urinary excretion
5 % 20 % 12 %
Protein binding
70 % 40 -70 % 20 -50 %
Pharmacokinetics values of Various Macrolide1,3,4,5,6
Erythromycin base 500 mg q6h po Clarithromycin 250 mg BID po s 5 days po Azithromycin 500 mg x 1, 250 mg OD x 5 days po
ERYTHROMYCIN CLARITHROMYCIN AZITHROMYCIN
B C B
Categoría en embarazo
CATEGORÍA
Gilbert D. et al.The Sanford Guide. 39th 2009 p77
MODEL OF CONVENTIONAL ANTIBIOTIC FLUX
Serum
Intersitium
Cell
Absortion Excretion
Eur. J, Clin. Microbiol, Infect. Dis 2006 .
MODEL OF AZALiDE ANTIBIOTIC FLUX
Lysosome
Phagosome
Intersitium
Intersitium
Intracellular
Serum ExcretionAbsortion Serum
Schentag and Ballow.Simposium on Tissue-Directed antibiotic Therapi¿y 2006; 21 (4): 45S-60S
Aspectos y mecanismos de acumulación de azitromicina y de macrólidos en las células fagocíticas
*Reversible *Dependiente de la temperatura *Dependiente del pH sobre el rango fisiológico *La concentración intracelular directamente relacionada con la concentración extracelular. *Ocurre penetración lisosomal *Hasta cierto grado se involucra transporte activo *Las células muertas o inactivas no acumulan la captación *El grado de acumulación varía Eur. J, Clin. Microbiol, Infect. Dis.1999
AntibióticoProporción de Concentración
Intracelular/Extracelular
Rokitamicina 25.4 Roxitromicina 21.9 Josamicina 13.2 Claritromicina 12.6 Eritromicina 6.5 Azitromicina 40.0
Captación de antibióticos macrólidos y azálidos por medio de LPMNs humanos .
Las concentraciones antibióticas fueron medidas después de una incubación de LPMNs humanos con antibiótico por una hora
*El dato de la azitromicina se basa en un informe de Gladue y col. (8)
Eur. J, Clin. Microbiol, Infect. Dis.1999
Macrólidos. Espectro de actividad
Gram (+)St.pneumonie
St. grupo ABCGStaph. aureus (MS)
Listeria monocitogenes
Gram (-)M. catarrhalisH. influenzae
Legionella pneumophila (E)B. pertussis (E)
H. pylori (E)Campylobacter
H. ducrey
OtrosMycoplasma pneumonie y sp
Chlamydia (pneumonie)Mycobacterium
Clostridium ( no difficile)Corynebacterium diphteriae (Eritro)
Ureaplasma urealyticumToxoplasma gondii
Gilbert D. et al The Sanford Guide 39th ed 2009 p71
Macrólidos. Espectro de actividad
Roles for Clarithromycin and Azithromycin
• Compared to erythromycin, they:– Have better activity against fastidious gram-negatives– Cause fewer GI adverse effects– Are easier to dose– Are much more expensive
• Primary use is for respiratory tract infections• Innovative uses
– Treatment of atypical mycobacteria (eg, MAC) (clarithromycin)– MAC prophylaxis (azithromycin)– Single-dose therapy chancroid or NGU (azithromycin)– Helicobacter pylori (clarithromycin + other)
Comparación entre claritromicinay eritromicina
Comparación entre azitromicinay eritromicina
CARACTERÍSTICAS ÓPTIMAS DE LOS ANTIBIÓTICOS EN INFECCIONES RESPIRATORIAS DE LA COMUNIDAD (I)
FARMACOLOGÍA CLÍNICA• Alta biodisponibilidad oral.• Una dosis diaria.• Excelente penetración en tejidos respiratorios.• Ausencia de interacciones medicamentosas y con
los alimentos.
Infectoboard. Latin american 2004
• ACTIVIDAD CLÍNICA:• Alta efectividad frente a los patógenos respiratorios, incluídos
los “atípicos” y cepas resistentes a betalactámicos.
• Tratamientos cortos.
• SEGURIDAD: • Escasos efectos adversos.
• Buena tolerabilidad.
• RESISTENCIA: • Baja inducción de resistencia.
CARACTERÍSTICAS ÓPTIMAS DE LOS ANTIBIÓTICOS EN INFECCIONES RESPIRATORIAS DE LA COMUNIDAD (II)
Infectoboard. Latin american 2004
Akkerman et al. BJMP.2005.55:114.118
Sethi S and Murphy T. N Engl J Med 2008;359:2355-2365
Overview of Innate Defense in the Human Respiratory Tract
BRONQUITIS
Metanálisis:112 pts azitro 5 d. (2.5 g)108 pts vit C 500 5 d ( 2.5g)
Wenzel R.P. and Fowler A. NEJM 355:20; 2125-2130
Ch. pneumonie, M. pneumonie Legionella pneumophylla
NEUMONIA ATíPICA
(Bordetella pertussis)
NEUMONIA EXTRA HOSPITALARIA
St. pneumoniae, Legionella pn.Chlamidophila pneumoniae,
M. pneumoniae, H. influenzae
NEUMONIA INTRA HOSPITALARIA
Staph.aureusEnterobacteriaceas, P. aeruginosa,
Neumonía adquirida en la comunidad (> 18 años) no hospitalizado
Sin co-morbilidadAtípicas
St. pneumonieViral
Con co-morbilidadAlcoholismo
EPOCPost influenza St. penumonie
Regla de predicción CURB-65C: confusiónU: BUN> 19 mg/dlR: (RR) FR>30/minB: PA < 90mmHg PS 60mmHg PD65 o mayor
Azitro: 500 mg primer dosis, 250 mg x dia 10-14 dClaritro: 500 mg bid x 10-14 d Tx por 21 d si C. pneumonie
Azitro o Claritro+
Amoxi dosis alta
O FQ. respiratorias
Sethi S and Murphy T. N Engl J Med 2008;359:2355-2365
The Vicious-Circle Hypothesis of Infection and Inflammation in COPD
Sethi S and Murphy T. N Engl J Med 2008;359:2355-2365
Microbial Pathogens in COPD
Neumonía adquirida en la comunidadAtípicosSt. pneumonieViral
AZITROMICINACLARITROMICINA
Uso clínico
Uso clínico
Neumonía atípica
Legionella pneumophyllaC. pneumonieM.pneumonie
CLARITROMICINAAZITROMICINA ( R)
Hewlett E and Edwards K. N Engl J Med 2005;352:1215-1222
Epidemiologic "Life Cycles" of B. pertussis before and after the Generalized Use of Pertussis Vaccine
Uso clínico
Bordetella pertussis
Enf. de los legionarios ERITROMICINALegionella pneumophila AZITROMICINALegionella sp.
Eritro 40 mg/k/d 7-14 dAzitro 10 mg/k/d (1 día) 5 mg/k/d x 4 dClaritro 7,5 mg/k/d bid
Uso clínico
Faringitis purulenta ERITROMICINA O CLARITROMICINA (10 d)
AZITROMICINA ( 5 d)
Sinusitis St. pyogenes AZITROMICINA *bacteriana St. pneumonie 500 día 1aguda H. influenzae 250 /día/ 5 d
Uso clínico
OMA St. pneumonie AZITROMICINA H. influenzae x 5 días
(DRSP) (SPRD) CLARITRO x 10 d
H.influenzae CR solo 3% PBL
St. pneumonie 2001 52% S a penicilina( si no ha recibido Ab)90% R TMP/SMX
Uso clínico
Infec. por C. diphtheriae ERITROMICINA (Rec)
Campylobacter jejuni ERITROMICINA (Rec) AZITROMICINA 500 mg x d x 3d
H. pylori CLARITROMICINA 500 bid + AMOXICILINA 1 g + IBP
Uso clínico
Uretritis no gonocócicay cervicitis por Chl. trachomatis
AZITROMICINA 1 g dosis única
H. ducrey ESPIRAMICINA JOSAMICINA
Toxoplasmosis Azitromicina 1200 mg/d Claritromicina 1 g bid 6 sem. Espiramicina josamicina
Uso clínico
Indicaciones principales de macrólidos
Indicaciones principales de macrólidos
Dosis recomendadas de macrólidos mas frecuentementeusados
Adverse effect Erythromycin Azithromycin Clarithromycin
GI:
diarrhea
5-10 % 3.6 % 3%
nausea
5-10 % 2.6 % 3%
abd. pain
5-10 % 2.5 % 2%
dyspepsia
- - 2%
Headache
- 1.3% 2%
Other side effects liver enzymeselevation;ototoxicity
liver enzymeselevation< 2%
liver enzymeselevation;ototoxicity
Adverse effects associated with erythromicin, azithromicin and claritromicin
Wilkinson G. N Engl J Med 2005;352:2211-2221
14 15 16
Grupo 1
Eritromicina
Grupo 2 ClaritromicinFluritromicinaRoxitromicina
JosamicinaMidecamicinaD-midecamicin
Grupo 3
Diritromicina Azitromicina RoquitamicinEspiramicnia
CAPACIDAD INTERACTUANTE DE LOS DIFERENTES GRUPO DE MACRÓLIDOS
(DEPERITI ET AL, 1998)
Gilbert D. et al. The Sanford Guide 39th ed 2009 p195
Clin Infec Diseases. 2002; 35:197-200
De los fármacos que afectan el intervalo QT, los MACROLIDOS son los que tienen el mayor
potencial de hacerlo
Azitromicina, claritromicina, diritromicina y eritromicina
Son los mas involucrados
Potenciales efectos de los macrólidos sobre el int.QT:1. Prolongación intrínseca del intervalo2. Inhibición del met. de otras drogas que lo prolongan
Clin Infec Diseases. 2002; 35:197-200
Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia
Facultad de FarmaciaUniversidad de Costa Rica
Farmacología III
Cetólidos
Dra. Beatriz Badilla B.II ciclo 2009
Evolución de los MACRÓLIDOS a los KETÓLIDOS
Bryskier A. Macrólidos. Chemistry, Pharmacology and Clinical Uses. Oxford, England.Blakwell Scientific Publications 1993.
MACRÓLIDOSMACRÓLIDOS
Anillo de 12 átomos de C
(metimicina)
Anillo de 16 átomos de C
(espiramicina)
Anillo de 14 átomos de C
Anillo de 15 átomos de C(azitromicina)
KETÓLIDOSKETÓLIDOSEritromicina(A, B, C, etc.)
Semisintéticos:• Claritromicina• Diritromicina• Roxitromicina
Telitromicina
Cetólidos
Ross D. N Engl J Med 2007;356:1601-1604
Ketek Timeline
Gram negativos N. meningitidis Haemophylus influenzae Moraxella catarrhalis Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae Legionella sp.
TelitromicinaEspectro de actividad
Gram positivos Streptococcus pneumoniae (R a Eritro)Streptococcus pyogenes (R a Eritro) Staphylococcus aureus (MS )Lysteria monocytogenes
Ketólidos: Mecanismo de resistencia bacteriana
• No induce la producción de la metilasa ribosomal.
• No es afectado por la resistencia de la bomba de eflujo.
TelitromicinaEfectos adversos
Diarreas, náuseas, vómitos, mareos,
dolor gastrointestinales, aumento de enzimas hepáticas, Hepatitis
hepatocelular cefaleas, alteraciones del gusto, disturbios visuales,
(acomodación, diplopia, agudeza visual) eosinofilia.
No se aconseja su uso en la embarazada
o durante la lactancia
TelitromicinaEfectos adversos
No hay estudios en menores de 12 años
C (?)
Excepcionalmente: ictericia colestática, colitis pseudomembranosa y eritema multiforme
TelitromicinaEfectos adversos
intervalo QT
Cardiopatía coronaria, antecedentes de arritmias ventriculares,
hipopotasemias y/o hipomagnesemias no corregidas.
Uso concomitante con fármacos metabolizados por
CYP3A4 cisapride, derivados alcaloides de la érgota,
astemizol, terfenadina, simvastatina, atorvastatina, lovastatina,
midazolam y triazolam.
TelitromicinaPrecauciones
Sanford 2009, p199Inh. de P.diesterasa
.
Inhibidores de la CYP3A4 como ritonavir, ketoconazol e itraconazol
aumentan el área bajo la curva de Telitromicina.
TelitromicinaPrecauciones
Indicaciones clínicas
· Neumonía aguda adquirida en la comunidad.(a) · Exacerbación bacteriana de bronquitis crónica (b).· Faringitis ( alternativa a b.lactámicos)
Telitromicina
Dosis800 mg/día X 7-10 d (a)800 mg/día X 5 días (b)