tümor İmmunoloji
TRANSCRIPT
TÜMÖR İMMÜNOLOJİSİ
Prof. Dr. Vedat Köseoğlu
Vedat-01/01
İmmünolojik Sistem 1. Hücreler
1. Lenfositler2. Fagositler3. “Auxillary” hücreler
1. Bazofil2. Mast hücreleri3. Trombositler
2. “Soluble mediator”ler1. Antikorlar2. Sitokinler3. Kompleman sistemi4. İnflamatuar mediatörler
Malign Tümör Malign tümörler veya kanserler,
kontrolsüz bir biçimde çoğalan, normal dokuları invaze eden ve sıklıkla köken aldıkları dokulardan uzaktaki organ ve dokulara metastaz yapan ve buralarda çoğalmaya ve büyümeye devam eden tümörlerdir.
Vedat-01/01
Kanserler vücuttaki herhangi bir organdan köken alabilirler. Epitelyal hücrelerden köken alanlar KARSİNOM, mezenkimal dokudan köken alanlar ise SARKOM olarak adlandırılırlar. Lenfoid dokunun solid tümörlerine LENFOMA, lenfositler ve diğer hematopoietik hücrelerden köken alan malign tümörlere ise LÖSEMİ adı verilmektedir.
Vedat-01/01
Tümörlere karşı immün cevap en eski fikirlerden birisidir. Bu yüzyılın başlarında Paul Erlich, “insan organizmasında yüksek
sayıda aberran hücreler olduğunu ve bu hücrelerin immün sistem tarafından kontrol altında tutulamamaları durumunda çoğalıp hastalık oluşturabileceklerini” ifade etmiştir.
Böylece tümör dokusu graft olarak görülmeye başlanmış ve organizmanın bu dokuyu reddetmeyi amaçladığı ileri sürülmüştür.
Bazı tümörlerin bakteriyel toksinlerle veya spontan olarak regresyona uğradıklarının görülmesi immün sistemin tümörler üzerine etkilerinin ilk kanıtları olarak kabul edilmişlerdir.
Vedat-01/01
İmmün sistem ve tümör gelişimi arasındaki ilişkiyi kuvvetlendiren
kanıtlar Postmortem çalışmalarda elde edilen veriler klinik olarak
görülenden daha çok tümörün varlığını göstermiştir. Pek çok tümörde belirgin lenfosit infiltrasyonu vardır. Hatta bu
özellik bazı tümörler için bir “iyi prognostik” kriter olarak belirtilmiştir.
İmmün sistem fonksiyonlarının daha az etkili olduğu yenidoğan ve yaşlılık dönemlerinde tümörlerin görülme sıklığında artışın söz konusudur.
İmmün yetmezliği olan bireylerde tümör gelişimi toplumun diğer bireylerine göre daha sıktır.
Vedat-01/01
Burnett ve Thomas Paul Erlich’in temel fikrini geliştirerek “Immun surveillance” teorisini açıklamışlardır.
Vedat-01/01
“Immun surveillance” Burnett ve Thomas immün sistemin
organizmayı sürekli olarak anormal hücrelerin varlığı bakımından taradığını ve bu tür hücreleri saptadığı zaman onları yok ettiğini ifade etmişlerdir.
Vedat-01/01
BTc
TH
B
BYardım
EBV antijeni
İnfeksiyon Enfekte B hücreler yok edilir
Ekstrasellüler ortamdaki virüsler ortadan kaldırılır
Normal sağlıklı bireylerde EBV infeksiyonuna karşı bağışıklık gelişimi
Antijen Sunan hücre
Vedat-01/01
İmmün supresyonu olan bireylerde EBV infeksiyonu
B
B B
B BAntijene karşı cevapsızlık
Virüs replikasyonu ve enfeksiyon
Virüsün mitojenik etkisi ve normal B hücrelerinin proliferasyonu
Kromozomal translokasyonlar B hücreli tümörler oluşturur.
Vedat-01/01
Tümör İmmünitesinin Özgüllüğü
Parent tümör hücreleri Enjeksiyon Tümör gelişimi
Mutant tümör hücreleri Enjeksiyon Tümör gelişmez
Tümör hücre tipi Dalak hücrelerinin tümör üzerine etkisiParent tümör EtkisizTümör varyantı Sitotoksik etki
Vedat-01/01
Tümör Antijen Peptidi İçin Sitotoksik T Hücresinin Özgüllüğü
Parent tümör hücresi Tümör-varyant tümör hücresi
Tümöre özgül sitotoksik hücre
Tc
Sentetik parent peptid Sentetik mutant peptid
Parent peptid ile kaplı hücreler yaşamaya devam ederler
Mutant peptid ile kaplı hücreler ölürler
Vedat-01/01
Tümör Antijenlerinin İmmün Sisteme Sunumu-1
TümörHücresi
CD8+
Tc
ANERJİ
Class I
Vedat-01/01
Tümör Antijenlerinin İmmün Sisteme Sunumu-2
TümörHücresi
CD8+
Tc
B7
CD28
Birlikte uyarım
Tc Aktivasyonu Vedat-01/01
Tümör Antijenlerinin İmmün Sisteme Sunumu-3
CD8+
Tc
Sitokinler
CD8+
Tc
CD4+
TH
TümörHücresi
Antijen Sunan hücre
Birlikte uyarım
Class II
B7CD28
Tümör antijenleri
Tc ve TH aktivasyonu Vedat-01/01
İmmün Yetmezlikler ve Tümör Virüsleri
İmmün yetmezlik nedeni
Tümör tipi Virüsler
Genetik geçişli Lenfoma EBVOrgan transplantasyonu ve AIDS’e bağlı immünosupresyon
Lenfoma EBVServikal kanser Papilloma virüsDeri kanseri Papilloma virüs
(muhtemelen)Karaciğer kanseri
Hepatit B
Kaposi’s sarkomu
Bilinmiyor
Malaria Burkitt lenfoma
EBV
Vedat-01/01
İnsan Tümörleri ve VirüslerTümör Virüsler
Karaciğer kanseri Hepatit BServikal kanser HPV 16, 18 ve diğerleriİmmünsuprese bireylerde Burkitt lenfoma ve diğer lenfomalar
EBV
Nazofaringeal kanser EBVAdult T-cell lösemi HTLV-1 Vedat-01/01
Sınırlı role sahiptir. Uzun bir zamandır bilinmesine karşılık nadiren tedavide ilk seçenek olarak kullanılmıştır. Uygulamalar aktif, pasif veya spesifik, nonspesifik veya kombine olabilir.
İmmünoterapi
Tümörlerde İmmünoterapi
AktifNon-Spesifik BCG, Corynebacterum Parvum,
LevamizolSpesifik Tümör hücresi ekstrelerinin,
pürifiye veya rekombinant antijenlerinin, veya idiotiplerinin preventif aşıları
PasifNon-Spesifik LAK hücreleri, sitokinler
Spesifik İlaçlarla çiftleştirilmiş veya yalnız başına antikorlar, prodruglar, toksin veya radyoizotoplar
Kombine LAK hücreleri, “bi-spesific” antikorlar
Vedat-01/01
Non-Spesifik Aktif İmmünoterapi“biological response modifiers, BRM”
Tip Örnek Major EtkiBakteriyel Ürünler
BCG, C. Parvum, muramyl dipeptide, trehalose dimycolate
Makrofaj ve NK aktivasyonu
Sentetik Moleküller
Pyran copolymer, MVE, poly I:C, pirimidinler
IFN üretimini uyarır
Sitokinler IFN , IFN , IFN , IL-2, TNF
Makrofaj ve NK aktivasyonu
Hormonlar Thymosin, Thymulin, Thymopoietin
T hücre fonksiyonlarını
yönlendirirVedat-01/01
Tümörlerin Sitokinlerle Tedavisi
Sitokin Tümör Tipi ve Sonuç Sitokin Etkisi ve Muhtemel Anti-
tümör MekanizmaIFN
IFN
Hairy-cell lösemide uzamış remisyonBazı karsinomlarda zayıf etki
Tümör üzerinde muhtemel sitositatik etki
Sistemik olarak etkisiz, Over kanseri peritoneal karsinomada remisyon sağlayıcı
MHC Class I ve II makrofaj aktivasyonunda artış, sitostaz, T hücre aktivasyonu
IL-2 Renal kanser ve melanomada remisyon
T hücre aktivasyonu ve proliferasyonu, NK aktivasyonu
TNF- Malign asit oluşumunu azaltabilir
Tümör hücre adezyonunda ? Artış, makrofaj ve lenfosit aktivasyonu
Vedat-01/01
Tümör Hücreleri ile İnfiltre Kemik İliğinin “İn Vitro
Purging”i
Kemik İliği HarvestYüksek Doz Kemoterapi veya Radyoterapi
“Purge” edilen kemik iliğininReinfüzyonu
Tümör Hücrelerinin Monoklonal Antikorlarla İşlenmesi
Vedat-01/01
Mikst Lenfosit Kültürü
Bir hafta süreyle birlikte kültür
Hasta Hasta LenfositleriHastadan elde edilenİnaktive tümör hücreleri
İzotop salınımı ile toksisite ölçümü 3H-thymidine yöntemi ile proliferasyon ölçümü
Monoklonal antikorlarla pasif immünoterapi bazı iyi sonuçlar vermekteyse de henüz uygulama alanları sınırlıdır.
Büyük çaplı tümörler içine antikorların penetrasyonu zayıftır
Antikorlar diğer hücreler tarafından bağlanabilir Antikorlar immünojeniktir
İMMÜN SİSTEM HÜCRELERİ TARAFINDANTANINAN TÜMÖR ANTİJENLERİ
•Viral orijinli tümör antijenleri•Tümör genlerindeki veya gen ekspresyonundaki değişikliklere bağlı gelişen spesifik tümör antijenleri
Bazı tümörler normal hücrelerde dağılım gösteren normal farklılaşma antijenlerini eksprese edebilirler.
Bazı normal antijenler glikolizasyon değişiklikleri sonucu tümör hücrelerinden exprese edilebilirler.
Sorular-Sorunlar
Pek çok hastada tümör antijenlerine karşı konakçının immünolojik cevabının ilişkisine dair önemli kanıtlar vardır. Ancak tümörler tedavi edilmediklerinde ilerlemekteler ve konakçı oldukları organizmanın ölümüne neden olmaktadırlar. Bu paradoks nasıl açıklanmalıdır?
Sorular-SorunlarTümör immünolojisi genelde ayrı bir konu olarak tartışılmaktadır. Tümörlere karşı immün cevabı genel immünolojiden ayrı kılacak özellikleri var mıdır?
Kanserlere karşı immünoterapi yaklaşık 100 yıldır tartışılan ve araştırılan bir konu olmasına karşılık başarı neden bu kadar düşük düzeyde kalmıştır. Gelecekteki başarı şansı nasıl görülmektedir?
Sorular-Sorunlar
Sorular-SorunlarEnfeksiyon hastalıklarına karşı profilaktik aşılama oldukça etkindir. Tümörlere karşı da aşılama tedavi ve korunmada aynı başarıyı sağlayabilecek midir?