tÜmÖr İmmÜnolojİsİ
DESCRIPTION
TÜMÖR İMMÜNOLOJİSİ. Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı. Kanser. Transplantasyon. İMMÜNOLOJİ TAKIMI. Sir Macfarlane Burnet (1899-1985) 1960 Nobel. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
TÜMÖR İMMÜNOLOJİSİ
Dr. Fahri ŞAHİN
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı
Kanser Transplantasyon
İMMÜNOLOJİ TAKIMI
Sir Macfarlane Burnet (1899-1985)1960 Nobel
“Az sayıda oluşan tümör hücreleri yüzeylerinde antijenik yapılar
bulundurdukları için etkili bir immün cevaba ve tümör gerilemesine
neden olurlar”
İmmün Gözetim
Değişime uğramış hücrelerin büyümesini
engellemek veya bu hücreleri tümöre
dönüşmeden önce yok etmek
Tümör - İmmün sistem ilişkisi
Histopatolojik Gözlemler:
- Bazı tümörlerin etrafında lenfosit
infiltrasyonu daha iyi prognoz ile
koreledir
Tümöre karşı immün yanıtlar tümör büyümesini engeller
Deneysel gözlemler:
- Daha önce aynı tümöre maruz
kalmış farelere nakledilen tümörler
reddedilir
Tümör reddi, edinsel immünitenin özelliklerini taşır ve lenfositler tümör
reddine aracılık eder
Klinik gözlemler:
- İmmün yetersizliği olan bireylerde
bazı tümör tiplerine daha sık rastlanır
İmmün sistem tümörlerin büyümesine karşı koruma sağlar (immün gözetim)
SonuçKanıt
Kimyasal karsinojen ile indüklenmiş tümör
Tümör rezeksiyonu CD8+ T hücre izolasyonu
Tümörde büyümeTümörde büyüme yokTümörün
eradikasyonu
Tümör hücrelerinin, tümörü ilk taşıyan
fareye verilmesi
Tümör hücrelerinin, sinjeneik
fareye verilmesi
Tümör nakli yapılan fareye
T hücre transferi
• Tümörlerde immün sistem tarafından yabancı olarak kabul edilen antijenler nelerdir?
• İmmün sistem tümörleri nasıl tanır ve bunlara nasıl yanıt verir?
• Tümörlere karşı oluşan immün yanıtlar, tümör reddini arttırmak amacıyla ne şekilde değiştirilebilir?
Örnekler
MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi
Normalöz protein
T hücre yanıtı yok
Örnekler
MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi
Değ
işik
tip
te t
üm
ör
anti
jen
leri
ek
spre
se e
den
tü
mö
r h
ücr
eler
iKarsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler
Normalöz protein
T hücre yanıtı yok
Mutasyona uğramış
öz protein
Örnekler
MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi
Değ
işik
tip
te t
üm
ör
anti
jen
leri
ek
spre
se e
den
tü
mö
r h
ücr
eler
iKarsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler
Mutsyona uğramış Ras, Bcr-abl füzyon
Mutasyona uğramış p53
T hücre yanıtı yok
Normalöz protein
Mutasyona uğramış
öz protein
onkogen veyamutasyona
uğramış tm supresörgen ürünü
Örnekler
MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi
Değ
işik
tip
te t
üm
ör
anti
jen
leri
ek
spre
se e
den
tü
mö
r h
ücr
eler
iKarsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler
Mutsyona uğramış Ras, Bcr-abl füzyon
Mutasyona uğramış p53
Tirozinaz, gp100, MART
MAGE, BAGE protein
Normalöz protein
T hücre yanıtı yok
Mutasyona uğramış
öz protein
onkogen veyamutasyona
uğramış tm supresörgen ürünü
Öz-proteinin aşırı veya
aberan ekspresyonu
Örnekler
MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi
Değ
işik
tip
te t
üm
ör
anti
jen
leri
ek
spre
se e
den
tü
mö
r h
ücr
eler
iKarsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler
Mutsyona uğramış Ras, Bcr-abl füzyon
Mutasyona uğramış p53
Tirozinaz, gp100, MART
MAGE, BAGE protein
Cx ca: HPV E6, E7
Lenfoma: EBV EBNA
proteinleri
T hücre yanıtı yok
Normalöz protein
Mutasyona uğramış
öz protein
onkogen veyamutasyona
uğramış tm supresörgen ürünü
Öz-proteinin aşırı veya
aberan ekspresyonu
Onkojenikvirüs
Anti-tümör T hücre yanıtının
başlatılması
Anti-tümör CTL yanıtının efektör evresi
Tümör antijeni
Fagosite edilmiş tümör hücresi
CD4+yardımcı
T lenfositler
sitokinler
Tümöre özgül CD8+ CTL tümör hücresini tanır
Tümör hücresinin öldürülmesi
İmmün Sistemden Kaçış
• Tümör büyüme hızı
• Tm antijenlerinin öz-antijenlerden farkı
• Antijenden yoksun varyantlar– Aj ekspresyonunun durdurulması– MHC sınıf I moleküllerin ekspr. durdurulması
• İmmün yanıtı baskılayan molekül üretimi (TGF- β)
Tümör hücresi
Tümör antijeni
Tümör antijenine özgü T hücresi
T hücresinin tümör antijenini tanıması
T hücresini etkin kılar
MHC molekülü
Anti-tümör İmmünite
Tümör hücresi
Tümör antijeni
Tümör antijenine özgü T hücresi
T hücresinin tümör antijenini tanıması
T hücresini etkin kılar
MHC molekülü
Anti-tümör İmmünite
Tm hücresinin antijen yoksun varyantı
TümörünT hücresi tarafından
tanınmaması
Tümör Antijeni yapımında yetersizlik
Tümör hücresi
Tümör antijeni
Tümör antijenine özgü T hücresi
T hücresinin tümör antijenini tanıması
T hücresini etkin kılar
MHC molekülü
Anti-tümör İmmünite
TümörünT hücresi tarafından
tanınmaması
Sınıf I MHCyoksun Tm hücresi
TümörünT hücresi tarafından
tanınmaması
Tm hücresinin antijen yoksun varyantı
Tümör Antijeni yapımında yetersizlik
MHC genleri ve antijen işleme
için gerekli genlerin
mutasyonu
Tümör hücresi
Tümör antijeni
Tümör antijenine özgü T hücresi
T hücresinin tümör antijenini tanıması
T hücresini etkin kılar
MHC molekülü
Anti-tümör İmmünite
TümörünT hücresi tarafından
tanınmaması
hücresi
TümörünT hücresi tarafından
tanınmaması
İmmün baskılayıcı sitokinler
T hücresi Aktivasyonunun
inhibisyonu
Sınıf I MHCyoksun Tm hücresi
Tm hücresinin antijen yoksun varyantı
Tümör Antijeni yapımında yetersizlik
MHC genleri ve antijen işleme
için gerekli genlerin
mutasyonu
İmmün baskılayıcı proteinlerin
yapımı
• “İmmünoterapi” terimini gündeme
getirmiştir
• Vücudumuzun her patojen’e karşı
etkin antikor husule getiremediği
durumlarda bünyemizi savunan
sisteme yardımcı olacak yeni
kemoterapötik ajanlar sentez
etmeliyiz
Paul Ehrlich (1854-1915)
1908 Nobel
1. Non-spesifik İmmünoterapi
2. Spesifik İmmünnnnnnn i
İmmünoterapi
Non-spesifik immünoterapi
Tedavi: Mesane kanseri
• Bacillus Calmette Guerin (BCG)
Canlı atenüe mycobacterium
BCG Makrofaj
IL-1 Aktive T-lenf / NK
BCG hipersensitivite reaksiyonu
• Sitokin Tedavisi
- Interferon
- IL- 2 ; IL-4- TNF
Viral enfeksiyonlarn n nn nKanser
*Multipl myelom*Osteosarkom*Meme kanseri*Serviks kanseri
nnnsifik İmmünoterapi
Tümör hücreleri
Tümör hücresi lizatı
Tümör Antijenleri
Hastalarda immün yanıtın indüksiyonu = aktif immünizasyon
Tümör Antijenleri
TÜMÖR ANTİJENLERİ İLE YÜKLÜ DENDRİTİK HÜCRELER İLE AŞILAMA
Tümör antijenleri ile yüklü Dendritik hücreler
T hücreTümöre özgülT hücrelerininAktivasyonu
DNA immünizasyonu
Tümör antijenini kodlayan genin izolasyonu
plazmid
hasta
Tümöre özgülT hücrelerininAktivasyonu
T hücre
Tümör Antijenini kodlayan cDNA eksprese
eden plasmid
Tümör antijenini eksprese eden plasmid
ile transfektedendritik hücreler
DNA veya TRANSFEKTE DENDRİTİK HÜCRE İLE AŞILAMA
Tümör antijeniniüreten APC
EŞ-UYARANLAR veya IL-2 EKSPRESE EDEN TÜMÖR HÜCRESİ İLE AŞILAMA
Tümöre özgülT hücrelerininAktivasyonu
CD8+
T hücre
Lenfosit eş-uyaranı (örneğin B7) veya IL-2 geni ile transfekte tümör hücresi
IL-2, tümöre özgülT hücrelerinin çoğalmasını ve
başkalaşımını arttırır
B7 eksprese edentümör hücresitümöre özgül
T hücresini uyarır
B7
IL-2
TÜMÖRE ÖZGÜL CTL KLONU ÜRETİMİ
melanom
Mononükleer hücreler
Tümör hücreleri Melanom
Hücre dizisi
Melanom ve MNH’lerineş-zamanlı kültürü
Tümör aşısı uygulamaları
• İlk klinik deneyimler 1990’lı yılların ortalarında başlatılmış, ilk olarak bir malign melanom vakası sunulmuştur
• İleri evre meme kanserli 10 hastada HER-2 neu peptit ile uyarılan Dendritik Hücreler ciltaltı uygulanmış
• Levy ve ark. folliküler lenfoma ve myeloma vakalarında DH aşısı uygulamış
• Renal hücreli kanserli vakada tümör hücresi ile uyarılmış DH, İV olarak verilmiş
TEŞEKKÜRLER