Études de validation de la mÉmantine · 2020. 6. 13. · -scores npi de chaque item => test...

ÉTUDES DE VALIDATION DE LA MÉMANTINE

Ana-Maria, Sophie, Paolo, Eve, Fanny, Quentin, Hadi, Giulia

Sommaire

• Mémantine au stade modérément sévère à sévère de la MA

• Mémantine au stade modéré

• Mémantine au stade léger de la MA

• L’association mémantine-IAChE

• La place de la mémantine dans la prise en charge des SPCD

• La place de la mémantine dans la prise en charge des troubles cognitifs

• Conclusion

Mémantine au stade modérément sévère à sévère de la MA

Mémantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease

• Critères d’inclusion:- Âge > 50 ans- Vivant à domicile- MA probable (DSM-IV et NINCDS - ADRDA)- MMSE 3 -14- GDS (Global Deterioration Scale) stade 5 ou 6- FAST (functional assessment staging) > 6a- TDM ou IRM dans les 12 mois précédents- Présence d’un aidant

- N = 252 patients

Reisberg, B.et al.N. Engl. J. Med.348,1333–1341 (2003)

Critères de jugement:- Évaluation globale: CIBIC-Plus,

GDS- Fonctionnel: ADCS-ADLsev,

FAST- Cognition: SIB, MMSE- Comportement: NPI

- Sécurité clinique: EI



• Conclusions:

• Diminution de la détérioration clinique sur le plan fonctionnel (ADCS-ADLsev, FAST), cognitif(SIB) et global (CIBIC-Plus)

• Amélioration du comportement (moins d’agitation dans les EI / placebo)

• Diminution du fardeau des aidants

A 24-Week Open-Label Extension Study of Memantine in Moderate to SevereAlzheimer Disease

Reisberg, B. et al. Arch. Neurol.63,49–54 (2006)

Contexte: Donezepil= traitement de référence des formes légères à modérées de la MAEn Europe, Mémantine a AMM pour le traitement des formes modérées à sévères de MA

Maladie d’Azheimer: essai de faible niveau de preuves

• Article de Reisberg 2003 => AMM: Essai randomisé en double aveugle

• Différence significative entre 2 groupes (29% vs 10% cliniquement répondeurs) si combinaison échelle impression clinique globale + autonomieSi on ajoute échelle cognitive (ADAS-cog): différence non significative

• Or, prendre en compte seulement les 2 premiers critères est valable seulement pour les formes sévères et non modérément sévères

• Limites: - Pas de stratification sur la sévérité au moment de la randomisation- Taux d’arrêt ttt élevé

Ø Faible niveau de preuve

Mémantine au stade modéré de la MA

• Contexte : Extension AMM Europe 2007 : MA modérée à sévère• Objectif : Etudier l’efficacité de la mémantine dans ce sous groupe de MA modérée à sévère MMSE <20

• Methode : Méta-analyse de RCT double aveugle, ITT, Diagnostic de MA, Suivi >24 semaines, phase de titration de 4 semainesDose Mémantine 20 mg

• Critères d’évaluation : Efficacité dans le groupe modéré à sévère MMSE <20 : Impression globale (CIBIC –plus)

Cognition (ADAS-cog ou SIB)Autonomie (ADCS-ADL)Comportement (NPI)

Tolérance : arrêt des traitements toutes causes et arrêt pour AE (effet indésirable)

• 6 études : 5 USA / 1 Europe

• 1826 patients

• stade léger à modéré (MMSE 10-23) : 3

et modéré à sévère (MMSE 5-14) : 3

• Monothérapie : 4

Association Mémantine + ACE : 2

MA MODEREE A SEVERE² Efficacité dans les 4 domaines² Tolérance : bonneeffet indésirables légerspeu d’arrêt de traitementSomnolence , céphalées, vomissement, constipation

• Efficacité comparable aux ACE• Taille de l’effet sur autonomie : stade

sévère> stade modéré • NPI : Effet hétérogène+ efficace sur agitation et agressivité

è Extension AMM aux formes modérées en 2007

• Objectif : Etudier l’efficacité et la tolérance de la mémantine aux différents stades de la MA et déterminer les éléments modérateurs (sévérité de la MA, utilsation d’ACE…)

• Méthode : Méta analyse des 6 mêmes études

• Critères d’évaluation : tous stades confondus (légers à sévères)Efficacité :

impression globale (CIBIC plus ou ADCS )cognition (ADAS-cog ou MMSE )autonomie (ADCS-ADL)Comportement NPI ou BGP

Tolérance : arrêt des traitements toutes causes et arrêt pour AE (effet indésirable)

• 2312 patients : 1006 MA modéré à sévère + 1306 MA légère à modérée

• Tous Stades : significative mais hétérogène sur la cognitionsignificative homogène sur impression clinique et autonomiepas d’effet sur les troubles du comportement NPI, effet sur BGP

• En fonction de la sévérité de la MA :Stade modéré à sévère : Efficacité dans les 4 domainesStade léger à modéré Efficacité sur la cognition et impression clinique / Pas d’efficacité sur autonomie et comportement / patients + autonomes et -troubles

• Monothérapie/ association ACE: Pas de différence / Seulement 2 études

• Bonne tolérance

èEfficacité à tous les stadesèPertinence de séparer les indications en fonction du MMSE ?

Efficacité

Mémantine au stade léger de la MA

Méta-analyse : 3 essais contrôlés randomisés vs placebo

Critères d’inclusion : - MA légère n= 432 (MMS 20-23) - MA modérée n=697 (MMS 10-19)

Critères de jugement : cognitifs (ADAS-cog, CIBIC-plus), comportemental (NPI), fonctionnel (ADCS-ADL)

MA légère : aucune différence

MA modérée : faible différence sur ADAS-cog (P = .006) et CIBIC-plus (P = .05)

2011

L’association mémantine-IAChE

Intérêt association IAChE/mémantine dans MA modérée à sévère (1, Tariot et al., JAMA, 2004)

Intérêt association IAChE/mémantine dans MA modérée à sévère (2, Howard, NEJM, 2012)

Intérêt de l’association IAChE /Mémantine

• 3 études (revue systématique), 2004-2008, durée 24 sem, MA légères à sévères

• Efficacité Mémantine vs placébo + IAChE, impact données non publiées (forme LP)

• Effet bénéfique à 6 mois de la bithérapie sur la cognition (en excluant MA légère)• Ajout de données non publiées : en faveur association

• Pas d’effet sur l’autonomie et les ADL• Pertinence clinique bithérapie non établie : effect size faible, biais des études prises en compte

2012

Intérêt de l’association IAChE /Mémantine

• 11 études (méta-analyse), 2004-2015, durée 12-52 sem (24), MA modérée à sévère

• Efficacité et sécurité bithérapie, dose fixe ou titration, vs monothérapie

• Bithérapie : amélioration plus importante pour les 3 critères (2 CJP et 1 CJS) à 24 semaines• Bonne tolérance et sécurité d’emploi de l’association

2017

Contexte:

• Plusieurs études ont montré que association IchE + Mémantine > IchE en monothérapie dans MA

• Néanmoins bénéfices faibles

Objectif: établir des recommandations sur l’indication d’un traitement combiné dans MA modérée à sévère visant à améliorer l’impression clinique globale (GCI), la cognition, le comportement et les activités de la vie quotidienne (ADL).

Méthode:

• Revue systématique et méta analyse des essais randomisés contrôlés extraits du registre ALOIS

• Recommandations établies selon l’approche GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), méthode d’évaluation de la certitude des preuves et de la force des recommandations

Résultats:

• 4 essais – 1549 patients MA modérée à sévère

• Supériorité significative du traitement combiné vs IchE en monothérapie (sauf pour ADL)

• Pas de différence significative entre les 2 groupes pour les effets secondaires

• Selon le système GRADE, le niveau de preuve est élevé pour le comportement (NPI) , modéré pour le fonctionnement cognitif (ADAS-Cog et SIB) et l’impression clinique globale (CIBIC-Plus) et bas pour l’ADL

• Dans la 2ème partie de la procédure, l’avis des experts a été recueilli et ceux-ci ont établi un niveau de recommandation faible pour le fonctionnement cognitif, l’impression clinique globale, l’ADL et un niveau de recommandation fort pour le comportement.

• Conclusion: le niveau des recommandations en faveur de la combinaison IchE et Mémantine dans la MA modérée à sévère est faible

• Le niveau de preuve varie entre les 4 domaines, il était élevé pour les patients présentant des troubles du comportement

La place de la mémantine dans la prise en charge des SPCD

METHODOLOGIE• Données de 6 essais contrôlés randomisés, en double aveugle, contre placebo, de 24/28 semaines• Analyse post-hoc des données des 1826 patients ayant une maladie d’Alzheimer modérée à sévère (MMSE < 20)

• Critères d’inclusion:- Patients suivis en ambulatoire - Sujets > 50 ans- En association avec AchEI dans deux études / TTT psychotrope concomitant autorisé (sauf une étude)

• Critères de jugement: ANALYSE STAT: en intention de traiter - Score NPI total (0-144) => analyse ANCOVA, ajustée sur le centre et la valeur NPI initiale - Scores NPI de chaque item => test non-paramétrique de Kruskall-Wallis- Amélioration du symptôme : score NPI d’un item plus bas à la fin de l’étude. => test chi-2- Émergence du symptôme: score NPI d’un item > 0 à la fin de l’étude => test chi-2

RÉSULTATS

• NPI total: meilleurs scores à 12 semaines (p = 0,001) et à 24/28 semaines (p = 0,008)

• Score NPI de chaque item: - Meilleurs scores à 12 semaines pour les items :

agitation/agressivité, idées délirantes, hallucinations

- Meilleurs scores à 24/28 semaines pour les items : agitation/agressivité, idées délirantes, irritabilité/labilité émotionnelle

• Amélioration du symptôme: agitation/agressivité, idées délirantes, hallucinations

• Prévention de l’émergence du symptôme: agitation/agressivité, irritabilité/labilité émotionnelle, troubles du comportement nocturnes

• En 1ere intenPon: les IAchE et la mémanPne, ce d’autant qu’ils sont généralement prescrits dans le cadre du traitement des symptômes cogni`fs de la MA et introduits une fois le diagnos`c de MA documenté.

• En cas d’agitaPon ou de délires aigus, un traitement de courte durée par rispéridone peut se jus`fier, si les symptômes sont sévères et que l’on envisage une prescrip`on de quelques jours uniquement.

• Les anPdépresseurs type citalopram peuvent également se jus`fier dans les SPCD sévères résistant aux IAchE ou à la mémanPne, mais le risque d’effets secondaires doit être bien évalué́, les risques liés à ces traitements étant vraisemblablement (quoique non comparés de façon rigoureuse) plus grands que pour les IAchE et la méman`ne. En outre, la prescrip`on se fera hors AMM.

Confrontation à la pratique clinique

• Limites de l’étude de Gauthier et al. : - Critères de sélection: pas de sélection suivant les SPCD- Analyse statistique : analyse post-hoc sans ajustement pour les analyses multiples, avec accès libre aux

données, pas de critère de jugement principal prédéfini - Résultats: taille d’effet pas précisée dans l’article…et très faible une fois qu’on s’y intéresse!!

• Stratégie de prise en charge proposée par Desmidt et al. :- Difficile à mettre en place en pratique pour la PEC des SPCD:

o Le design des études sur lesquelles on s’appuie n’est pas adaptéo Taille d’effet très faibleo Délai d’action long

- Pour une approche curative, les traitements psychotropes semblent plus adaptés- Pour une approche préventive, les approches non pharmacologiques sont à privilégier +++

La place de la mémantine dans la prise en charge des troubles cognitifs

Méta-analyse84 Articles inclus

• Inclusion : - RCT - Monothérapie Mémantine ou AChEI- Dg de AD/VaD/DLB/FTD/PDD• Critère de jugement : MMSE (à 3 mois, 6 mois et 12 mois).* Mémantine : 0,65 MMSE à 3 mois, 0,35 à 6 mois et 0,31 à 12 mois.• AChEI : - Donepezil 1,52 MMSE à 12 mois- Galantamine 0,58 MMSE à 12 mois- Rivastigmine 1,40 MMSE à 12 mois

Ce qu’il faut retenir…Ø Efficace au stade modéré à sévère sur la cognition, les scores fonctionnels,

les échelles globales et le comportement

Ø Efficacité moindre au stade légère à modéré

Ø Taille d’effet faible

Ø Intérêt à l’association avec les IAChE ?

Ø Intérêt en pratique clinique discutable

Références-clefsØ Reisberg, B. et al. Meman`ne in moderate-to-severe Alzheimer's disease. N. Engl. J. Med.348,1333–1341 (2003)

Ø Ar`cle Prescrire de 2003 (Méman`ne. Une évaluaòn médiocre et un intérêt incertain dans la maladie d'Alzheimer)

Ø Reisberg, B. et al. A 24-week open-label extension study of meman`ne in moderate to severe Alzheimer disease. Arch. Neurol.63,49–54 (2006)

Ø Schneider, L. S., Dagerman, K. S., Higgins, J. P. T. & McShane, R. Lack of evidence for the efficacy of meman`ne in mildAlzheimer disease. Arch. Neurol.68,991–998 (2011)

Ø Winblad, B., Jones, R. W., Wirth, Y., St ouml ffler, A. & M ouml bius, H. J. O. R. Meman`ne in Moderate to SevereAlzheimer’s Disease: a Meta-Analysis of Randomised Clinical Trials. Dement Geriatr Cogn Disord24,20–27 (2007)

Ø Doody, R. S., Tariot, P. N., Pfeiffer, E., Olin, J. T. & Graham, S. M. Meta-analysis of six-month meman`ne trials in Alzheimer’s disease. Alzheimer's & Demenà3,7–17 (2007)

Ø Tariot, P. N. et al. Meman`ne treatment in paènts with moderate to severe Alzheimer disease already receivingdonepezil: a randomized controlled trial. JAMA291,317–324 (2004)

Ø Howard, R. et al. Donepezil and meman`ne for moderate-to-severe Alzheimer's disease. N. Engl. J. Med.366,893–903 (2012)

Références-clefsØ Farrimond, L. E., Roberts, E. & McShane, R. Memantine and cholinesterase inhibitor combination therapy for

Alzheimer's disease: a systematic review. BMJ Open2,e000917–e000917 (2012)

Ø Schmidt, R. et al.EFNS-ENS/EAN Guideline on concomitant use of cholinesterase inhibitors and memantine in moderateto severe Alzheimer's disease. Eur. J. Neurol.22,889–898 (2015)

Ø Chen, R. et al. Treatment effects between monotherapy of donepezil versus combination with memantine for Alzheimer disease: A meta-analysis. PLoS ONE12,e0183586–14 (2017)

Ø Gauthier, S., Loft, H. & Cummings, J. Improvement in behavioural symptoms in patients with moderate to severeAlzheimer's disease by memantine: a pooled data analysis. Int. J. Geriat. Psychiatry23,537–545 (2008)

Ø Desmidt, T., Hommet, C. & Camus, V. Pharmacological treatments of behavioral and psychological symptoms of dementia in Alzheimer's disease: role of acetylcholinesterase inhibitors and memantine. Geriatr Psychol NeuropsychiatrVieil14,300–306 (2016)

Ø Knight, R., Khondoker, M., Magill, N., Stewart, R., & Landau, S. (2018). A Systematic Review and Meta-Analysis of the Effectiveness of Acetylcholinesterase Inhibitors and Memantine in Treating the Cognitive Symptoms of Dementia. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 45(3-4), 131–151

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