TROMBOFİLİLER ve GEBELİK KAYIPLARI

Prof Dr Reyhan Küçükkaya

İstanbul Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesiİç Hastalıkları ABD-Hematoloji BD

Trombo-embolik olaylar en önemli ölüm sebebidir

ABD’de her yıl 2 milyon kişide venöz tromboz gelişmekte, bunların 600.000’inde pulmoner emboli eşlik etmektedir.

Conde, ID, Lopez JA: Hematology, 2004

ABD her yıl 200.000 kişi pulmoner emboli nedeniyle hayatını kaybetmektedir

Hastanede yatan her 500 hastadan biri VTE ile hayatını kaybetmektedir

Central Bureau of Statistics, Utrecht, 1994

İnsidens / 100.000 / Yıl

YAŞ0-1415-2425-3940-54

MI0.10.718.6175.6

İnme1.01.96.645.4

VTE0.620.239.374.2

Central Bureau of Statistics, Utrecht, 1994

İnsidens / 100.000 / Yıl

YAŞ0-1415-2425-3940-54

MI0.10.718.6175.6

İnme1.01.96.645.4

VTE0.6

20.239.374.2

(Tromboza eğilim)

• Kalıtsal Trombofili

• Edinsel Trombofili

TROMBOFİLİ

Edinsel Trombofili Nedenleri-I

•İleri yaş•Obezite•Gebelik•İmmobilizasyon•Travma•Cerrahi girişim•Sigara içme•Hormon tedavisi•Kemoterapi/radyoterapi

Antifosfolipid sendromu ve sistemik lupus eritematozus Diabetes Mellitus, hiperlipidemiler, nefrotik sendrom, Vaskülitler (Behçet hastalığı, PAN, Wegener granülomatozu...) Maligniteler Mikroanjiopatik hemolitik anemi sendromları (TTP, HUS, DIC) Paroksismal nokturnal hemoglobinüri

Edinsel Trombofili Nedenleri-II

ANTİFOSFOLİPİD SENDROMUHem arteriyel hem de venöz sistemi tutan trombozlar ve tekrarlayan düşüklere neden olur◦50 yaşın altında yeni tanımlanmış iskemik SVA olgularının %30’undan

◦DVT olgularının %15-20’sinden◦Tekrarlayan düşüklerin %5-15’inden AFS sorumludur

2006 AFS Kriterleri: Klinik

Tromboz: Arteriyel, venöz veya küçük damar trombozuna yol açan 1 veya atak Histopatolojik incelemede damar duvarında inflamasyon olmamalı

Gebelik Morbiditesi: <10 haftada açıklanamayan 3 veya spontan fetüs

kaybı >10. haftada morfolojik olarak normal olduğu

gösterilmiş 1 veya fetüs kaybı >34. haftada preeklampsi, eklampsi veya plasental

yetersizlik sonucu fetüs kaybı veya prematüre doğum

J Thromb Haemost 2006,4:295-306

2006 AFS Kriterleri: Laboratuar*

AKLA IgG ve IgM yüksekliği (40 GPL veya MPL)

Lupus Antikoagülanı pozitifliği (ISTH kriterlerine göre)

Anti-2 GPI IgG veya IgM antikorlarının 99. persentil üzerinde pozitif olması

* Testlerin 12 hafta arayla 2 veya daha fazla ölçümde pozitif olması gerekli

J Thromb Haemost 2006,4:295-306

Campbell PJ ve ark NEJM, 2006

KML- Dışı Miyeloproliferatif Hastalıklar

Ph kromozomu negatiftir Lösemiye dönüşüm riski <%1 Trombotik komplikasyonlar (1/3 venöz) önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir

Miyeloproliferatif Hastalıklar

PV ve ET’de sekonder nedenleri dışlamak son derece zordur

Trombosit milyonerlerinin %40’ı sekonder trombositozdur

Batın içi tromboz gelişen olgularda hipersplenizm PV ve ET tanısını zorlaştırır

JAK-2 ReseptörüEPO, G-CSF, GM-CSF, TPO, IL-3

reseptörlerinin sinyallerini iletir

JAK-2 V617F Mutasyonu

Sekonder polisitemi ve reaktif trombositozda görülmez

JAK2 V617F pozitifliğiPolisitemia vera: %95Esansiyel trombositemi: %50Idiopatik miyelofibroz: %50

KALITSAL TROMBOFİLİ

•Antitrombin eksikliği

•Protein C eksikliği

•Protein S eksikliği

•FV Leiden mutasyonu

•Protrombin G20210A

•Hiperhomosisteinemi

FVL

HHS

P-20210 A

PC eks.

PS eks.

AT eks.

Genel%

3.6 - 6

5-10

1 - 2.3

0.2 -0.4

0.1 - 0.5

0.02 - 0.1

Tromboz

%

20 - 40

10 - 20

6

3

1 - 2

1

FV Leiden heterozigot x 4-7

FV Leiden homozigot x 80P-20210 A x 2-5Hiperhomosisteinemi x 2-6Oral kontraseptif kullanımı x 4FVL+ P-20210 A x 20FVL+ hiperhomosisteinemi x

21.6FVL+ oral kontraseptif kul. x

35FVL+ sigara kullanımı x

30

Tromboz riski

Tekrarlayan gebelik kayıplarında trombofilinin rolü

Trombofili ve Gebelik

Trombofilik risk faktörü

• Gebelik oluşumunu

engelleyebilir

• Gebelik kaybına neden olabilir

• Gebelik sırasında-postpartum

dönemde annede tromboz

gelişme riskini arttırır

Michels TC, Tiu AY, Am Fam Physician, 2007

Birinci trimester gebelik kayıplarında etyolojik

değerlendirmeFetal nedenler

Maternal nedenler

Diğerleri

Kromozom anomalileriKonjenital anomaliler

Anatomik bozukluklarEndokrinopatilerİnfeksiyonlarCiddi akut hastalıklarKontrolsüz kronik hastalıklarTrombofili

İlaç kullanımıEktopik gebelikSigara içmeTeratojen maruziyetiTravma

İkinci trimester gebelik kayıplarında etyolojik

değerlendirmeFetal nedenler

Maternal nedenler

Diğerleri

Kromozom anomalileriKonjenital anomaliler

Anatomik bozukluklarEndokrinopatilerİnfeksiyonlarPlasental problemlerCiddi akut hastalıklarKontrolsüz kronik hastalıklarTrombofili

İlaç kullanımıSigara içmeTeratojen maruziyetiTravmaErken membran rüptürü

Üçüncü trimester gebelik kayıplarında etyolojik

değerlendirmeFetal nedenler

Maternal nedenler

Diğerleri

Kromozom anomalileriKonjenital anomalilerFetal büyüme geriliği

İnfeksiyonlarPlasental problemlerCiddi akut hastalıklarKontrolsüz kronik hastalıklarİntrapartum asfiksiPostterm gebelikUmblikal kordon komplikasyonlarıTrombofili

İlaç kullanımıSigara içmeTeratojen maruziyetiTravmaFeto-maternal transfüzyonİzoimmünizasyon

Tekrarlayan gebelik kayıplarında etyolojik

değerlendirme•Kadınların %9-13’ü klinik olarak tanımlanmış tek gebelik kaybı, %5’i 2 veya daha fazla gebelik kaybı,%1-2’si ise 3 veya daha fazla gebelik kaybı yaşar•Gebelik kaybının nedeni olguların %50’sinde açıklanamamaktadır•Kromozomal bozukluklar, anatomik veya yapısal nedenler dışında neden- sonuç ilişkisini göstermek güçtür

Tekrarlayan gebelik kayıplarında etyolojik

değerlendirme•Plasental intervillöz alan ile uterus spiral arterlerinin teması en erken 8. haftada (8-10. haftalarda) olmaktadır•Bu dönemde yolk sac dolaşımında arteriyel sinyal kaybolmakta, umbliko-plasental akım başlamaktadır•Annede trombofilik bir defekte bağlı vasküler trombozlar ile gebelik kaybı ancak 10 haftadan sonra mümkündür

Tekrarlayan gebelik kayıplarında trombofili

•Antifosfolipid sendromu, SLE ve miyeloproliferatif hastalıklar gibi edinsel trombofilik durumlarda infertilite ve gebeliğin her haftasında kayıp olabilir (tromboz dışı nedenler ön plandadır)

Tekrarlayan gebelik kayıplarında trombofili

•Ağır antitrombin ve protein C eksiklikleri veya kombine eksikliklerde gebelik kaybı riski yüksektir • Toplumda belli bir sıklığa ulaşmış heterozigot FV Leiden, protrombin gen mutasyonu gibi durumların gebelik kayıplarıyla ilişkisi şüphelidir

Trombofili testleri kimlere yapılmalıdır?

Kalıtsal trombofili kimlerde

araştırılmalıdır?•Neonatal tromboz•40 yaşından önce tromboz•Ailede tromboz öyküsü•Tekrarlayıcı veya masif tromboz•Alışılmadık bölgelerde tromboz•Tekrarlayan gebelik kayıpları•Warfarine bağlı deri nekrozu

Gebelikte VTE ilk atağını geçiren hastada trombofili testleri

bakılmalı mı?• Bu hastalar genç hasta grubunu oluşturduğundan bakılmalı• İdiopatik değil, provoke tromboz grubuna gireceği için gebelik+postpartum korunması dışında ağır trombofilide bile hayat boyu antikoagülan gerekmez• Ailede etkilenmemiş bireylerin pasif korunması için önemlidir

Hormonal kontrasepsiyon yapılacak hastalara

trombofili için araştırma yapalım mı?• FV Leiden toplum sıklığı %5:

kadınların %5’ini efektif bir kontrasepsiyon yönteminden mahrum etmek uygun değil• Gereksiz uygulamalara bağlı kanama riski artabilir•Aile öyküsü ve geçirilmiş VTE atağı önemlidirVandenbroucke et al, BMJ

1996

Hangi trombofili testleri, nasıl yapılmalıdır?

Faktör V Leiden mutasyonuProtrombin gen mutasyonu Faktör V H1299R mutasyonu Faktör XIII V34LBeta Fibrinojen -455 G/APAI-1 4G/5GHPA1 a/bMTHFR C677T mutasyonuMTHFR A1298C mutasyonuACE I/DApo B R3500QApo E codon 112Apo E codon 158

HOMOSİSTİNÜRİ:• Sistatyonin sentaz

enziminin homozigot eksikliği ile oluşur

• Lens ektopisi, iskelet anomalileri, zeka geriliği vardır

• Plazmada homosistein>1000 mol/L’dir, idrarda homosistein bulunur

• 2.-3. dekatta ağır trombozlar en önemli mortalite nedenidir

Sistatyonin sentaz eksikliği

Metyonin sentaz eksikliği

Metilen tetrahidrofolat redüktaz

enziminin termolabil varyantı ???

HiperhomosisteinemiKalıtsal Nedenler

Folik asit, vit B12, vit B6 eksiklikleri Kronik böbrek yetersizliği Hipotiroidizm Karsinomlar (meme, over, pankreas) Akut lenfoblastik lösemi İlaçlar (metotreksat, fenitoin, teofilin) Sigara kullanımı

Hiperhomosisteinemi:

Edinsel Nedenler

Bates et al, Chest 2008

Trombofili Paneli

•FV Leiden mutasyonu•Protrombin G20210A•Protein C aktivitesi•Protein S aktivitesi•AT aktivitesi•Açlık homosistein düzeyi

•Lupus antikoagülanı•AKLA IgG•AKLA IgM•Anti-B2 GPI IgG•Anti-B2 GPI IgM•ANA, anti-DNA•Paterji testi

Trombofili testlerini çalışan laboratuar• Deneyimli olmalıdır• Testleri bu konuda uzman kişiler yapmalı ve denetlemelidir• Uluslararası standartları takip etmelidir• İç ve dış denetimleri uygun şekilde yapılmalıdır•Klinisyen ile yakın işbirliği içinde olmalıdır