TROMBOFILIAS CONGÉNITAS.

Dr. Ariel Colina Rodríguez

V Congreso Cubano de Patología Clinica

CONAPAC 2004

INTRODUCCIÓN.

HEMOSTASIA.

FACTORES DE RIEGO.

DEFICIENCIAS FUNCIONALES O ANTIGÉNICAS..

POLIMORFISMOS GENÉTICOS.

ESTUDIOS DE LABORATORIO

SELECCIÓN DE PRUEBAS. NIVEL DE EVIDENCIA.

RECOMENDACIONES.

Vasoconstricción refleja

Lesión Endotelial

Músculo liso

Membrana Basal

Endotelio

Subendotelio Colágeno

ETAPA 1: VASOCONSTRICCIÓN

4Lesión Endotelial

Músculo liso

Membrana Basal

Endotelio

Subendotelio

ETAPA 2. HEMOSTASIA PRIMARIA

1

F vW

Colágeno

22 3 3

2. Cambio de Forma

3

3 Liberación

1. Adhesión

4. Reclutamiento

Músculo liso

Membrana Basal

Endotelio

Subendotelio

ETAPA 3. HEMOSTASIA SECUNDARIA

F vW

Colágeno

2

Factor TisularExpresión de Fosfoíípidos

TROMBINA FIBRINA

Músculo liso

Membrana Basal

Endotelio

Subendotelio

ETAPA 4: TROMBO Y MECANISMOS ANTITROMBÓTICOS

2

TROMBINA FIBRINA

1. Liberación del Activador Tisular del plasminogéno

1

2

2. Expresión de Trombomodulina y activación de la proteína C.

Plasmina

Degradación del Coágulo de fibrina

PLASMINÓGENO

3. Activación de la coagulación3

Péptido señal

Dominio GLA

Domino A

Dominio EGF

Región de activación

Dominio catalítico

Dominio Kringle

Domino de secuencias repetitivas

Propéptido

Dominio C

Dominio B

Factor VII

Proenzimas

Factor IX

Factor X

Protrombina

Factor XI

Procofactores

Factor Tisular

Factor VIIIFactor V

Proteína S

Proteína C

Inhibidores

Contacto

HMWKXII XII

aKAL

XI XIa

IX IXaPL, Ca++

VIIIa + Ca++

XXa

Va

Protrombina Trombina

Fibrinógeno Fibrina

Factor VII

Ca++Factor

tisular

Factor VIIa

Lesión tisular

Ca++

Vía Extrínseca Vía Intrínseca

FOSFOLÍPIDOS

Contacto

HMWKXII XII

aKAL

XI XIa

IX IXaPL, Ca++

VIIIa + Ca++

XXa

Va

Protrombina Trombina

Fibrinógeno Fibrina

Factor VII

Ca++Factor

tisular

Factor VIIa

Lesión tisular

Ca++

Vía Extrínseca Vía Intrínseca

FOSFOLÍPIDOS

REGULACIÓN DE LA HEMOSTASIA

PROTEÍNAS DE LA MATRIZ SUBENDOTELIAL

CÉLULA

ENDOTELIAL

TFPI

ProS/ProCA

TROMBINA

INHIBICIÓN: TROMBINA/A

T

FIBRINÓGENO

FIBRINA

PLAQUETA

PLAQUETA ACTIVADA

FACTOR TISULAR

FIBRINOLISIS

ACTIVACIÓN PLAQUETARIA

BALANCE DE LA COAGULACION VS ANTICOAGULACION

PLAQUETAS

FACTORES

PLASMATICOS

PLASMINOGENO

T-PA, FCTOR XII, FIBRINA

COAGULACIONFIBRINOLISIS

INHIBIDORESAT IIIPC—PSHCIIEPI

INHIBIDORESPAIalfa 2-APH R G P

FIBRINOLISIS

PÉRDIDA DE FUNCIONES

COAGULACIÓN PLAQUETAS

INHIBIDORES PAI, -2APL

FACTORES tPA, PLG

INCREMENTO DE LAS FUNCIONES

HIPERACTIVIDAD PLAQUETARIA, TROMBOCITOSIS.

AUMENTO DE FACTORES FACTOR V LEIDEN PROTROMBINA G20210A

INHIBIDORES PLAQUETARIOS

PGI2DISMINUCIÓN DE

ANTICOAGULANTES NATURALES Pro C, Prot S, AT

TROMBOFILIA

TENDENCIA INCREMENTADA A LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA ADQUIRIDA O CONGÉNITA.

MULTIFACTORIAL Y MULTIGÉNICA, PENETRANCIA INCOMPLETA, EXPRESIVIDAD VARIABLE, INTERACCIÓN GENÉTICA Y

AMBIENTAL.

La Trombofilia es una enfermedad crónica con episodios de recurrencia.

Recurrencia de Trombosis Venosa Profunda.

7 DÍAS30 DÍAS

90 DÍAS

180 DÍAS

1 AÑO 2 5 10

Incidencia acumulativa estimada(%)

1.6 5.2 8.3 10.1 12.9 16.6 22.8 30.4

Peligro de recurrencia estimado x 1000 personas.

170+/-30 130+/-20 30+/-5 20+/-4 20+/-2 10+/-1 6+/-1 5+/-1

FACTORES DE RIESGO DE TROMBOSIS

VARIABLES QUE SE PRESENTAN EN DETERMINADOS INDIVIDUOS Y LOS PREDISPONEN A UNA MAYOR INCIDENCIA DE FENÓMENOS TROMBÓTICOS, QUE LAS PERSONAS QUE NO LOS TIENEN.

LOS FACTORES DE RIESGO INCLUYEN:

CARACTERÍSTICAS PERSONALES, CARACTERÍSTICAS FAMILIARES,FACTORES CIRCUNSTANCIALES, CONDICIONES CLÍNICAS ADQUIRIDAS Y TRASTORNOS HEREDITARIOS.

CARACTERÍSTICAS INDIVIDUALES.CARACTERÍSTICAS INDIVIDUALES.

•ANTECEDENTES FAMILIARES DE TEV.

•ANTECEDENTES PERSONALES DE TEV.

•RAZA O SEXO.

•OBESIDAD

•HÁBITOS: TABAQUISMO, SEDENTARISMO, ESTRÉS.

CONDICIONES CLÍNICAS.CONDICIONES CLÍNICAS.

•TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS.

•TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA.

•SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOS.

•SÍNDROME NEFRÓTICO.

•CID, PTT, HPN.

•CÁNCER.

•INFECCIONES.

•TRAUMATISMOS.

•CIRUGÍA.

•PARÁLISIS.

•EMBARAZO Y PUERPERIO.

•COLITIS ULCERATIVA.

TROMBOFILIAS CONGÉNITAS.TROMBOFILIAS CONGÉNITAS.

DEFICIENCIA PROTEÍNAS ANTICOAGULANTES: (AT, PC, PS) 5-20%.

POLIMORFISMOS GENÉTICOS (40%):

•RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA (FACTOR V LEIDEN).

•PROTROMBINA G20210A.

•DEFICIENCIA DE AT (1965)

•DEFICIENCIA DE PROTEÍNA C (1981)

•DEFICIENCIA DE PROTEÍNA S (1984)

•RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C (1993)

•FACTOR V LEIDEN (1994)

•HIPERHOMOCISTEINEMIA (1994)

•GEN DE LA PROTROMBINA G20210A (1996)

MÉTODOS PARA ESTUDIAR LAS PROTEÍNAS DE LA COAGULACIÓN.

FUNCIONALES:

COAGULOMÉTRICOS O CRONOMÉTRICOS.

CROMOGÉNICOS.

INMUNOLÓGICOS:

INMUNODIFUSIÓN RADIAL.

ELECTROINMUNODIFUSIÓN.

INMUNOELECTROFORESIS CRUZADA.

ELISA, OTROS.

DEFICIENCIA DE ANTITROMBINA (AT)-127 mutaciones diferentes.

TIPO I:

NIVELES DISMINUIDOS DE LA PROTEÍNA DETERMINADA FUNCIONALMENTE Y ANTIGÉNICAMENTE (50% DEL VALOR NORMAL).TIPO II:

PRODUCCIÓN DE UNA VARIANTE DE LA PROTEÍNA ANORMAL.

II RS (ALTERACIÓN EN EL SITIO DE REACCIÓN)

II HBS (ALTERACIÓN EN LA UNIÓN CON LAS HEPARINAS)

II PE (ALTERACIÓN EN AMBOS)

AT FUNCIONAL: MIDE LA HABILIDAD PARA INHIBIR LA TROMBINA O EL FACTOR Xa.

LA TROMBINA RESIDUAL O EL X ACTIVADO SON DETERMINADOS ACTUALMENTE CON SUSTRATOS

CROMÓGENIICOS. LOS ENSAYOS QUE MIDEN LA ACTIVIDAD PROGRESIVA HAN SIDO REMPLAZADOS POR ENSAYOS DE

COFACTOR DE HEPARINAS.

AT ANTIGÉNICA: SE DETERMINA LA PRESENCIA DE LA AT MEDIANTE ANTICUERPOS MONOCLONALES QUE RECONOCEN DIFERENTES EPÍTOPES DE LA PROTEÍNA.

SON UTILIZADOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE LAS VARIANTES TIPO II

CAUSAS DE DEFICIENCIAS ADQUIRIDAS DE DEFICIENCIA DE AT.

TRATAMIENTO CON HEPARINAS.

CID.

PRE-ECPLAMSIA.

HEPATOPATÍAS.

SÍNDROME NEFRÓTICO.

CIRUGÍA MAYOR.

NEOPLASIAS.

LMA-M3.

TRATAMIENTO CON L-ASPARGINASA.

DEFICIENCIA DE PROTEÍNA C.

161 mutaciones diferentes.

TIPO I: REDUCCIÓN DE LA ACTIVIDAD Y DEL ANTÍGENO.

TIPO II: DEFECTO CUALITATIVO DEBIDO A UNA VARIANTE DE PROTEÍNA C. REDUCIDA LA ACTIVIDAD Y NORMAL LA CONCENTRACIÓN DE ANTÍGENO.

SENSIBILIDAD DE ENSAYOS DE PROTEÍNA C EN PLASMA PARA PROTEÍNA C DISFUNCIONAL

DEFECTOFUNCI ONAL

ENSAYOCOAGULABLE

ENSAYOCROMOGÉNI CO.

ACTI VACI ÓN DELA PC

SENSI BLE SENSI BLE

SI TI O ACTI VO SENSI BLE SENSI BLE

UNI ÓN ALSUSTRATO

SENSI BLE I NSENSI BLE

UNI ÓN A LA PS SENSI BLE I NSENSI BLE

UNI ÓN ASUPERFI CI ES

SENSI BLE I NSENSI BLE

UNI ÓN ALCALCI O

SENSI BLE I NSENSI BLE

CAUSAS DE DEFICIENCIA DE PROTEÍNA C ADQUIRIDAS.

TRATAMIENTO CON ANTICOAGULANTES ORALES.

ENFERMEDAD HEPÁTICA.

CID.

DEFICIENCIA DE VITAMINA K.

DEFICIENCIA DE PROTEÍNA S.

131 mutaciones diferentes.

TIPO I: DISMINUCIÓN DEL ANTÍGENO TOTAL Y LIBRE Y DE LA ACTIVIDAD.

TIPO III: REDUCIDA LA ACTIVIDAD Y LA CONCENTRACIÓN DE ANTIGÉNO LIBRE, NORMAL LA CONCENTRACIÓN DE ANTÍGENO TOTAL.

TIPO II: DEFECTO CUALITATIVO DEBIDO A UNA VARIANTE DE PROTEÍNA S. LA ACTIVIDAD ESTÁ REDUCIDA Y ES NORMAL LA CONCENTRACIÓN DE ANTIGÉNO LIBRE.

LAS FRACCIONES TOTAL Y LIBRE SE MIDEN MEDIANTE MÉTODOS INMUNOENZIMÁTICOS.

LA FRACCIÓN LIBRE SE DETERMINA, PREVIA PRECIPITACIÓN DEL COMPLEJO FORMADO POR LA PS Y LA PROTEÍNA QUE UNE C4b, UTILIZANDO POLIETILENGLICOL.

LOS NIVELES DE PS TOTAL SE SOBRELAPAN EN PERSONAS NORMALES Y HETEROCIGÓTICOS Y SE INCREMENTAN CON LA EDAD, POR TANTO LA MEDIDA DE PS LIBRE TIENE MAYOR SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD DIAGNÓSTICA QUE LA TOTAL.

CAUSAS DE DEFICIENCIAS ADQUIRIDAS DE PROTEÍNA S.

EMBARAZO.

PUERPERIO.

USO DE CONTRACEPTIVOS ORALES..

ANTICOAGULACIÓN ORAL.

ANTICOAGULANTE LÚPICO.

ENFERMEDADES HEPÁTICAS.

CID..

DEFICIENCIA DE VITAMINA K.

EN LAS DEFICIENCIAS DE AT,PC Y PS LOS ESTUDIOS DE ADN SE UTILIZAN PARA DETERMINAR LAS ALTERACIONES GENÓMICAS QUE PRODUCEN EL FENOTIPO DEFICIENTE.

POR LA GRAN CANTIDAD DE EVENTOS ENCONTRADOS SON ÚNICAMENTE UTILIZADAS CON FINES INVESTIGATIVOS Y NO DIAGNÓSTICOS.

POLIMORFISMOS GENÉTICOS

XIII XIIIa

I Ia

XII

XIIa

XI XIa

IXa

IX

VIII VIIIa

V Va

X

Xa

II IIa

FT-FVIIa

DAÑO TISULAR

FTVII VIIa

POLIMORFISMOS GENÉTICOS DE PROTEÍNAS PROCOAGULANTES

RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA.

Dahlbäck B, Carlsson M, Svensoon P. Familial thrombophilia due to a previously unrecognizae mechanism charaterized by poor anticoagulant response to activated protein C: Predition of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci.1993;90:1004-1008.

RESISTENCIA A LA PROTEINA C ACTIVADA.DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO.

PLASMA NO DILUIDO . EL TIEMPO DE COAGULACIÓN (TP, TPTA, Xa) ES MEDIDO EN PRESENCIA Y AUSENCIA DE PCA (CANTIDAD CALIBRADA) Y EL RESULTADO SE EXPRESA COMO LA RAZÓN TCP CON PCA/ TC PLASMA SIN PCA O UNA RAZON PARA EL PACIENTE/RAZÓN PLASMA CONTROL NORMAL.

PLASMA DILUIDO CON PLASMA SUSTRATO DEFICITARIO DE FACTOR V. EL TIEMPO DE COAGULACIÓN (TP, TPTA, Xa) ES MEDIDO EN PRESENCIA Y AUSENCIA DE PCA (CANTIDAD CALIBRADA) Y EL RESULTADO SE EXPRESA COMO LA RAZÓN TCP CON PCA/ TC PLASMA SIN PCA.

DIFERENTES COAGULÓMETROS PRODUCEN DIFERENTES RESULTADOS.

LA FRECUENCIA DE FV LEIDEN ES ELEVADA POR LO QUE LOS VALORES DE REFERENCIA DEBEN OBTENERSE EXCLUYENDO LA PRESENCIA DE LA MUTACIÓN.

EL PLASMA DEBE SER POBRE EN PLAQUETAS, ESTAS REDUCEN LA RAZÓN.

SEPARADOS RANGOS SON NECESITADOS PARA MUESTRAS FRESCAS Y CONGELADAS.

FACTOR V LEIDEN. Bertina RM, Koeleman BPC, Koster T, Rosendaal FR, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistence to activated protein C. Nature. 1994;369:64-67.

PROTROMBINA G20210A.Poort SR, Rosendaal FR, Reitsman PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3´-untraslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin level and an increase in venous thrombosis. Blood. 1996;88:3698-3703.

FACTOR V INACTIVADO

Arg 306 Arg 506 Arg 679 Arg 306 Arg 506 Arg 679

FACTOR V ACTIVADO

PC PCA

TROMBINA

TM

PROTEÍNA S

CÉLULA ENDOTELIAL

POLIMORFISMO FENOTIPO ASOCIACIÓN TV ASOCIACIÓN EA FACTOR V LEIDEN 1691G- A(Arg506Gln)

RPCA Factor de riesgo Poco probable

FACTOR V CAMBRIDGE (Arg306Thr)

RPCA EN ESTUDIO NO PROBABLE

FACTOR V HAPLOTIPO HR2

Ligera RPCA EN ESTUDIO NO ESTUDIADO

FACTOR V HONG KONG (Arg306Gly)

RPCA EN ESTUDIO NO ESTUDIADO

TROMBOMODULINA 1418C- T(Ala455Val)

NO POCO PROBABLE DESCONOCIDO

TROMBOMODULINA 33G- A

NO POSIBLE DESCONOCIDO

EPCR 23 bp INSERCIÓN EN EL EXÓN 3.

NO SUGESTIVO DESCONOCIDO

POLIMORFISMO FENOTIPO ASOCIACIÓNTV

ASOCIACIÓN EA

PROTROMBINA20210G- A

AUMENTO FI I Factor de riesgopequeño

En gruposseleccionados

FIBRINÓGENO Bcl- 1CADENA

AUMENTO DEFIBRINÓGENO

POSIBLE EN ESTUDIO

FIBRINÓGENO148G- A, REGIÓNPROMOTORACADENA

NO AUMENTODE

FIBRINÓGENO

DESCONOCIDO EN ESTUDIO

FIBRINÓGENO448G- A CADENA

AUMENTO DEFIBRINÓGENO

POCOPROBABLE

DESCONOCIDO

FIBRINÓGENOThr312Ala,

ALTERACIÓNLA ACCIÓNDEL FXI I I

POSIBLE POSIBLE

POLIMORFISMO FENOTIPO ASOCIACIÓNTV

ASOCIACIÓN EA

FACTOR VI IArg355Gln

DISMINUCIÓNFVI I

DESCONOCIDO POSIBLEMENTEPROTECTOR

FACTOR VI I H7H7 DISMINUCIÓNFVI I

DESCONOCIDO POSIBLEMENTEPROTECTOR

FACTOR VI I G73A DISMINUCIÓNFVI I

DESCONOCIDO POSIBLEMENTEPROTECTOR

FACTOR XI I ISUBUNIDAD AVal34Leu

ACTIVIDADINCREMENTADA

POSIBLEMENTEPROTECTOR

POSIBLEMENTEPROTECTOR

METIONINA

SERINA

HOMOCISTEÍNA

CISTATIONA

SINTESA DE CISTATIONA

CISTEÍNA

5,10-METIL THF

5-METIL THF THF

MTHFR

PROTEÍNAS

POLIMORFISMO FENOTIPO ASOCIACIÓN TV

ASOCIACIÓN EA

SINTESA DE CISTATIONA

INCREMENTO DE

HOMOCISTEINA

POSIBLE DESCONOCIDO

MTHFR 677C- T

ENZIMA TERMOLÁBIL, MODERADO

INCREMENTO DE

HOMOCISTEINA

EN ESTUDIO EN ESTUDIO

La asociación de Trombosis Venosa (TV) e Hiperhomocisteinemia está probada, pero la medición es controversial, como la homocisteina puede ser disminuida con tratamiento con ácido fólico, vitamina B12 y vitamina B6, la determinación de homocisteina puede ser indicada en pacientes con TV.

LOS ESTUDIOS MOLECULARES DEL ADN O ARN SON PRUEBAS DIRECTAS BASADAS EN LA AMPLIFICACIÓN O DETECCIÓN DIRECTA DE LAS SECUENCIAS DEL GEN ADN/ARN QUE PORTAN LA MUTACIÓN.

LOS SISTEMAS MÁS UTILIZADOS DE PCR SON:

DIGESTIÓN CON ENZIMAS DE RESTRICCIÓN (MnlI-FACTOR V LEIDEN Y HindIII -G20210A.

AMPLIFICACIÓN ALELO ESPECÍFICAS.

HIBRIDIZACIÓN ALELO ESPECÍFICA.

DETECCIÓN FLUORESCENTE DE PRODUCTO DE PCR CON SONDA ALELO ESPECÍFICA (1 ETAPA).

PCR Y DIGESTIÓN CON ENZIMAS DE RESTRICCIÓN MNL1- FACTOR V LEIDEN)

PCR Y DIGESTIÓN CON ENZIMAS DE RESTRICCIÓN HindIII - G20210A.

DEFICIENCIA DE AT 0.02 1.9-4.3

5.0

DEFICIENCIA DE PROTEÍNA C 0.2 3.2-4.8

6.5

DEFICIENCIA DE PROTEÍNA S 1.3 2.3-4.3

2.4

RESISTENCIA PROTEÍNA C ACTIVADA

4.8 (0.05)

18.8-40

6.6

PROTROMBINA G20210A 2.7 (0.06)

7.1-16

2.8

HIPERHOMOCISTEINEMIA 5 10 2.5

FACTOR DE RIESGO

PREVALENCIA EN

POBLACIÓN SANA

PREVALENCIA EN

POBLACIÓN CON TEV

RR TEV

Objetivos de los estudios de trombofilias.

• Conocer la etiología e informar al paciente (una condición trombofílica en un paciente con trombosis no implica conocer la causa, sino un factor que contribuyó al evento).

• Decidir sobre el tratamiento. Duración, Intensidad, Detención.

• Actuar sobre futuras situaciones de riesgo del paciente.

• Acciones sobre familiares.

Niveles de Evidencias.

• Nivel 1: Recomendación basada en 1 o más estudios prospectivos bien diseñados.

• Nivel 2: Estudios retrospectivos o estudios anecdóticos múltiples con consenso.

• Nivel 3: Estudios anecdóticos aislados y consenso de expertos.

Selección de pruebas. Nivel de Evidencia Selección de pruebas. Nivel de Evidencia y propósitos clínicos.y propósitos clínicos.

AF AT PC PS RPCA FVL

Etiología. 2 2 2 2 2 2

Tto. 2 3 3 3 *** ***

Paciente *** 3 3 3 *** ***

Familiares n/a 3 3 3 *** 3

***Datos insuficientes, n/a no aplicable.

Recomendaciones.

• Factor V Leiden (RPCA), Proteína C, Proteína S, AT y G20210A. Pacientes con TVP (jóvenes o con historia familiar). Nivel 2 con algunos nivel 1.

• ACA y AL: Pacientes con ETV idiopática o asociada con Enfermedades autoinmunes o en ausencia de historia familar. Nivel 2 con algunos nivel 1.

PACIENTES DE QUE DEBEN SER EVALUADOS PARA TROMBOFILIAS CONGÉNITAS. Evidencia Nivel 2.

•HISTORIA DE TROMBOSIS RECURRENTE.

•TROMBOSIS EN LA JUVENTUD (ANTES DE LOS 50 AÑOS).

•TROMBOSIS NO PROVOCADA A CUALQUIER EDAD.

•TROMBOSIS NEONATAL FULMINANTE.

•TROMBOSIS EN SITIOS INUSUALES (CEREBRAL, MESENTÉRICA, PORTAL, HEPÁTICA ,RENAL).

•TROMBOSIS ASOCIADA AL EMBARAZO O PUERPERIO, USO DE CONTRACEPTIVOS ORALES Y TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA..

•TROMBOSIS ASOCIADA A CIRUGÍA U OTRAS PROVOCACIONES.

Recomendaciones.

No realizar estudios funcionales o antigénicos durante la fase aguda, incluyendo VTE.

No realizar estudios funcionales o antigénicos mientras el paciente está anticoagulado.

Confirmar resultados anormales

Confirmar pruebas anormales en parientes de primer grado.

Evidencias nivel 2 y 3.

BIBLIOGRAFIA:•Seigsohn U, Lubetsky A. Genetic Susceptibility to Venoous Thrombosisi. N. England J Med, Vol 344, No 19, 2001, 1222-1331.

•Kottke-Marchant K. Genetic Polymorphism Assciated with Venous and Arterial Thrombosis. Arch Pathol Lab Med, Vol 126, 2002, 295-304.

•Endler G, Mannhalter C. Polymorfism in coagulation factor genes and their impact on arterial and venous thrombosis, Clinica Chimica Acta, Vol 330, 2003, 31-55.

•Van cott EM, Laposata M, Prins MH. Laboratory Evaluation of Hipercoagulability with Venous or Arterial Thrombosisi. Arch Pathol Lab Med, Vol 126, 2002, 1281-1295.

•College of American Patologist Consensus conference XXXVI: Diagnostic Issue in Thrombophilia. Arch Pathol Lab med, Vol 126, 2002.

DIAGNÓSTICO DE TROMBOFILIAS.

Septiembre 2004