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Trends im Biomanufacturing

TRENDS

Neues von der BPI Europe

MEDIENENTWICKLUNG

Know-how und Forschung

DSP

KontinuierlichesBioprocessing

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1)Spezial

intro

Neues paradigma für ManufacturingDie Marktbedingungen für Lohnhersteller könnten nicht besser sein. Der Anteil von Biologika wächst jährlich um 15% und der 20 Jahre alte Trend zum Out-sourcing der Produktion hält an. Kontinuierliches Processing und Innovationen in Stamm- und Prozessentwicklung bieten Raum für Expansion.

Mit einem Anteil von rund 40% aller Arznei-mittel in den Pipelines der Arzneimittelher-steller wächst der Markt für Biologika und Biosimilars unaufhaltsam, meldet der jüngste Marktreport von Bioplan Associates. Gute Bedingungen für Lohnhersteller und Aus-rüster für das Up- und Downstreamproces-sing, sollte man meinen. Doch obgleich das Auftragsvolumen global zunimmt, bleibt die Zahl der Fertigungsstätten konstant. Dank zunehmender Produktivität der Prozesse – aktuelle Bioplan-Zahlen weisen eine Durch-schnittsausbeute von 3,5 g/l aus – betrug die Auslastung bestehender Produktionsstätten 2016 knapp 75%.

Prozess optimierungen und der kapitalspa-rende Einsatz von Single-Use-Lösungen ha-ben die Produktion von einem Gramm Prote-

in seit den achtziger Jahren 200-mal billiger gemacht. „Wir erreichen aktuell 50 US-$ pro Gramm“, erklärte Eliana Clark, Head of Glo-bal Manufacturing Operations von Biogen Inc., Ende April auf der BPI Europe, dem Stelldichein der Biomanufacturing-Branche (vgl. Abb. S. 34). Auf dem Treffen der mehr als 800 Entscheider und 110 ausstellenden Firmen in Amsterdam stimmte Clark noch das hohe Lied des flexiblen Manufacturings an, das die Massenproduktion in Stahlfer-mentern und die Herstellung kleinerer Bat-ches (bis 40 kg Produkt/Jahr) mit der flexibler einsetzbaren Single-Use-Ausrüstung kom-biniert. Doch sie wies ausdrücklich darauf hin, dass die kontinuierliche Produktion und Aufreinigung, der Einsatz von Alternativen zu CHO-Produktionszelllinien und Verbesserun-gen der Prozesskontrolle weitere drastische

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www.industrielle-zelltechnik.de

September 7-8, 2017 @ Fraunhofer EMB, Lübeck

INDUSTRIAL CELL TECHNOLOGY

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September 7-8, 2017 @ Fraunhofer EMB, Lübeck8SYMPOSIUM FOR

SESSION I

In vitro test systems for cosmetics and chemical industry

SESSION II

Technologies for bioproduction and analysis

SESSION III

Extracellular vesicles for therapy and diagnostics

33-34_tk6_17_Special_Intro_tg.indd 33 24.05.2017 12:49:59 Uhr

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Spezial.

Effizienzsteigerungen versprechen. Eine Ana-lyse der Produktionsstämme der Zukunft will ihr Unternehmen im Herbst vorlegen.

Kontinuierlich oder Fed-batch?Ganz ähnlich wie die konservativen Groß-pharma-Unternehmen, die das kontinuierliche Manufacturing noch prüfen, zeigten sich die Aussteller in Amsterdam hin- und hergerissen, das bisherige Paradigma des Fed-batch-Pro-cessings einerseits zu bedienen, sich anderer-seits für die Zukunft zu rüsten. Denn alle, inklu-sive Bioplan-Chef Eric Lander, sehen die große Chance, den Flaschenhals zwischen wach-senden Upstream-Ausbeuten und immer noch mangelnder Aufreinigungseffizienz durch die kontinuierliche Prozessierung zu überwinden.

„Es ist keine Frage, ob das kontinuierliche Manufacturing kommt, sondern wann“, er-klärte etwa Fleming Carlsen, Verkaufsdirek-tor Europa & Asien bei der aktuell in Europa expandierenden Lewa Process Technolo-gies, gegenüber |transkript. In Amsterdam stellte er noch vor der offiziellen Marktlan-cierung eine Plattform für die kontinuierliche Chromatographie vor, die je nach Säule 1 bis 31 kg Protein pro Tag aufzureinigen vermag. Konkurrent Pall ist mit Produkten schon am Markt (vgl. Bericht. S. 41). Fleming sieht den kommerziellen Einsatz solcher System be-reits in „sieben bis acht Jahren“ – der Einsatz in der Prozessentwicklung beginne bereits. GE Healthcare Life Sciences präsentierte in Amsterdam dagegen seine modulare, Flexfac-tory genannte Biomanufacturing-Lösung, die die Betriebskosten für das Fed-batch-Pro-zessing senkt wie nie zuvor. Eine der modu-

laren Fertigungsstätten in Wuhan (China) steht bereits, eine zweite entstehe derzeit in Cork, Irland, so Bioprocess EMEA-Marketing Leader Frédérique Touche-Salvadori. Für die klein- skalige Produktion und die Aufreinigung von Biologika werde GE Healthcare Life Sciences auch entsprechende Dienstleistungen anbie-ten, verriet Touche-Salvadori |transkript.

Umfragen zufolge schrecken die meisten Hersteller derzeit noch vor einem Techno-logiewechsel – weg von Fed-Batch, hin zu kontinuierlichen Prozessen – zurück, obgleich die FDA grünes Licht für die kontinuierliche Biologika-Fertigung signalisiert hat. „Wenn genügend überzeugende Daten aus kontinu-ierlich geführten Prozessen vorliegen, wird der konservative Markt das Angebot annehmen“, zeigt sich Carlsen überzeugt, „zuerst in der Prozessentwicklung“. So sieht es auch Lan-der. „Angesichts der langen Entwicklungszei-ten von Biologika brauchen die Anbieter einen langen Atem, aber schon heute interessieren sich die von uns befragten Unternehmen am meisten für Produkte und Dienstleistungen zum kontinierlichen Processing.“ Allerdings sagt er mit Blick auf die 2016 eingerichteten Herstellungsstätten ebenfalls Wachstum für Fed-Batch-Einmalsysteme auf Kosten von Stahlfermentern voraus, die bis auf weiteres für die Großproduktion unentbehrlich blieben.

prozesse der zukunftAuch die Stamm-, Medien- und Prozess-optimierung (vgl. S. 36, 38) bietet noch viel Luft für Wachstum. Während Lander in Europa und den USA zumindest bei Einzelketten-An-tikörpern und ADCs (Antibody Drug Conjuga-tes) einen Trend zu mikrobiellen Expressions-systemen vs. Säugerzellen ausmacht, bereiten Stamm entwickler wie Oxford Genetics bereits auf die nächste Generation systembiologisch optimierter CHO-Zellen, andere Anbieter sogar genomeditierte Produktionszelllinien vor. Auch der in Europa expandierende Dienstleister Pol-pharma, der 2019 eine 4 x 2.000 Liter-Produk-tions- und Fill-and-Finish-Einheit (30.000 Vials und Spritzen) am Standort Duchnice eröffnen wird, arbeitet an alternativen Expressionssys-temen. Die dafür notwendigen Instrumente zur automatischen Einzelzelltestung und -selekti-on – weitgehend scherkraftfreie Drucker sowie Mikrofluidikllösungen – waren auf der BPI Eu-rope in Amsterdam schon zu bestaunen. tg.

Evolution der Biomanufacturing-Technologien seit den achtziger Jahren

1976 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015

Einzelprodukt- Produktionsstätten Multiprodukt-Facilities Flexibles Manufacturing

Einführung v. 20.000 L „6 pack“ -Plants

Einführung von Einmalprodukten

Aufstrebende CDMO-Inddustrie

Next-Generation-Bioprocessing

0.01 g/L

$ 10,000/g

0.5 g/L

$ 1,000/g

5 g/L

$ 300/g

10 g/L

$ 100/g

<<

$ 50/g

Serum-basierte Prozesse

Wenig effiziente Aufreinigung

(20–30% Wiedergewinnung) (>50% Wiedergewinnung)

Plattform-Aufreinigung

Chemisch definierte Medien, Hochtiterprozesse Disruption?

FDA Guidance für Mulirprodukt-Facilities

33-34_tk6_17_Special_Intro_tg.indd 34 23.05.2017 12:50:40 Uhr

© 2016 Pall Corporation. Pall, and Cadence are trademarks of Pall Corporation. ® indicates a trademark registered in the USA. GN16.9920

Continuously Improving BioprocessesDie Single-Use Lösung für das Downstream Processing: Wie das CadenceTM BioSMB-System die Kosten für das Multiproduct Biomanufacturing senktSie möchten die Verwendung Ihrer chromatographischen Sorbentien, insbesondere bei hohem Titer, signi�kant optimieren? Die Cadence BioSMB-Plattform repräsentiert die erste kontinuierliche Mehrsäulenchromatographie mit Single-Use Flusspfad. Das System, das einzigartig im Bereich der biopharmazeutischen Anwendungen ist, wurde dafür konzipiert Ihre Produktivität erheblich zu steigern und die Verwendung kostspieliger Chromatographiesorbentien zu optimieren.

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Hocheffiziente Zelllinie für die Produktion von EPO-BiosimilarsEin GMP-gerechter, kontinuierlicher Prozess zur Herstellung von rekombinantem a- oder b-Erythropoietin (EPO) liefert im steady state immense Ausbeuten von 40-80 mg/L über 10 bis 14 Tage. Die aus strategischen Gründen auf ORPEGEN Peptide Chemicals übertragenen EPO-Assets stehen jetzt zum Kauf, inklusive der nicht patentierten/publizierten CHO-Linie.

Im Milliardenmarkt für Erythropoietine zur

Behandlung der Niereninsuffizienz- oder

Chemotherapie-bedingten Anämie gibt es

bislang ein Biosimilar für a-EPO, keines für

b-EPO und eines für z-EPO. Eine ursprüng-

lich von der ORPEGEN Pharma entwickel-

te, nicht patentierte und nicht publizierte

CHO-Zelllinie liefert – je nach Steuerung

des proprietären Aufreinigungsprozesses

(Downstream-Processing) – entweder hoch-

reines, rekombinantes a-EPO (derzeit zwei

Originatoren und ein Biosimilar EU-zugelas-

sen) oder b-EPO (zwei Originatoren: Neo-

Recormon, Mircera, Roche).

Zelllinie mit AlleinstellungsmerkmalDie auf Basis des ältesten, 2004 abgelau-

fenen Patentes von Amgen entwickelte

CHO-Zelllinie wurde in mehrfacher Hinsicht

optimiert.

Ausbeute: In serumfreier, GMP-gerechter

Perfusionskultur erreicht die proprietäre

Zelllinie eine ungewöhnlich hohe Produk-

tivität von 40 bis 80 mg pro Liter [mg/L]

im steady state für 10 bis 14 Tage.

Sicherheit: Bei der Subklonierung der

CHO-Zelllinie wurden nur solche Zell-

klone weiterentwickelt, in denen keine

1,3-a-Galaktose detektiert werden konn-

te. Klinisch dokumentiert ist, dass Pati-

enten mit im schlimmsten Fall tödlicher

Anaphylaxe auf Fehlglykosylierungen

von EPO mit dem humantoxischen 1,3-a-

Galaktose-Antigen reagieren können.

Kosteneffizienz: Die in-house ent-

wickelte Produktaufreinigung ermöglicht

es, durch unterschiedliches Führen des

Downstream-Processings zwei pharma-

zeutische Produkte mit derselben gene-

rischen CHO-Zelllinie in bioäquivalenter

Qualität zu Originalprodukten wie Eprex

(Amgen; a-EPO) oder NeoRecormon (Roche; b-EPO) herzustellen.

Kommerzialisierung: Da sämtliche Infor-

mationen zu dem rekombinanten Vektor

strengstens vertraulich behandelt wur-

den und dementsprechend nicht pub-

liziert sind, ist dieser patentierbar; die

Zelllinie kann akquiriert oder lizenziert

werden. Nach Zeichnung einer Vertrau-

lichkeitsvereinbarung (NDA) können de-

taillierte QC-Daten und weitere Informa-

tionen zur Verfügung gestellt werden.

Angebot für HerstellerGesucht werden Biopharmazeutika-Her-

steller mit Interesse, die Zelllinie und das

entsprechende Prozess-Know-how zu li-

zenzieren oder akquirieren. Einzelheiten

sind vom Eigner der Zelllinie zu erfahren.

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Prof. Dr. Christian Birr

Geschäftsführer

OrPeGen Peptide Chemicals

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Derzeit sind sieben verschiedene Erythropoietine in der Europäischen Union zur Behandlung

der Anämie bei Chemotherapie- und Niereninsuffizienzpatienten sowie bei bestimmten Blut-

transfusionen marktzugelassen. Unter den a-EPOs sind dies die Originatoren Aranesp (Dar-

bepoetin alfa) von Amgen und Erypro (Epoetin alfa), das von Janssen-Cilag und Distributoren

vermarketet wird. Ein von Lek/Rentschler hergestelltes, EU-zugelassenes a-EPO-Biosimi-

lar wird unter den Markennamen Abseamed (Medice), Epoetin alfa Hexal (Hexal) und Bino-

crit (Sandoz) vermarktet. Zusätzlich gibt es ein von Norbitec hergestelltes z-EPO, das unter

den Handelsnamen Retacrit (Hospira/Pfizer) und Silapo (Stada) vermaktet wird, mit Erypro

als Referenzprodukt. Bei den b-EPO-Originatoren hat Roche bisher in Europa eine Monopol-

stellung mit NeoRecormon und Mircera, einer Methoxy-PEGylierten Produktvariante. Das von

Merckle Bio tec produzierte Original-q-EPO wird unter den Markennamen Biopoin (Teva) und

Eporatio (Rationpharm) vertrieben.

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innovationsdruck bei zellkulturmedien

Nicht nur eine optimale Balance der Nährstoffe, Löslichkeit und Reaktivität sind bei der Entwicklung innovativer Nährmedien für die Produktion von Diagnostika, Biopharmazeutika, Vakzinen und für Forschungsanwendungen wichtig. Die Xell AG greift auch auf langjährige Erfahrung und proprietäre Datenbanken zurück.

Moderne Zellkulturmedien, insbesondere für den Einsatz in der biopharmazeutischen Pro-duktion, sind frei von tierischen Komponenten, chemisch definiert und in Pulverform großtech-nisch herstellbar. Unter diesen Voraussetzun-gen entwickelt und produziert die Xell AG aus Bielefeld seit 2009 erfolgreich Nährmedien. Neben Universitäten und Forschungsinstituten zählen Unternehmen wie Sanofi und Boehrin-ger Ingelheim zu den Kunden.

ein innovativer ansatz zur entwicklung neuer MedienprodukteEine Medienentwicklung von Xell ist entweder kundenspezifisch direkt auf eine oder mehre-re Kundenzellen zugeschnitten oder basiert für die Standardprodukte auf einer breiten Basis von Zelltypen oder Zellklonen. Aktuell

werden Produkte für die im industriellen Um-feld meistgenutzten Zellen wie CHO, HEK und Hybridoma sowie für spezielle Anwendungen wie Transfektion und Virusproduktion welt-weit angeboten. Bei der Entwicklung setzt Xell nicht nur auf die optimale Balance bekannter Medien komponenten, sondern auch sehr stark auf Innovation und die Erweiterung des beste-henden Know-hows.

In einem vom BMBF geförderten Forschungs-projekt mit der Universität Jena werden zum Beispiel Nanopartikel-verkapselte Nährstoffe untersucht. In einem weiteren Forschungsvor-haben wurde systembiologisch der Einfluss neuartiger Nährstoffkomponenten auf den Zellstoffwechsel und zelluläre Regulations-mechanismen analysiert. Im Rahmen eines europäischen Verbundprojektes identifizierten Experten von Xell Komponenten, die biophar-mazeutische Zielproteine, wie Glykoprotein-hormone oder Antikörper, vor dem Einfluss von Wirtsproteinen (host cell protein, HCPs) schüt-zen. Weitere Kooperationen adressieren aktu-elle Fragestellungen, insbesondere hinsichtlich des Upscales der transienten Protein- oder Virus(partikel)produktion.

Diese und weitere inhaltlich herausfordernde Förder- und Forschungsprojekte sichern dem Unternehmen einen Innovationsvorsprung und Entwicklungsprozesse auf dem neuesten Stand der Technik. Partnerschaften mit re-nommierten Chemie-Unternehmen gestatten

Dr. Sandra Klausing

Director Scientific Innovations & USP, Xell AG, Bielefeld.

Die autorin

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daneben den frühen Zugriff auf potentiell neue Einsatzstoffe für die nächste Generation an Nährmedien oder Nährstoffkonzentraten. Der Grundstock der Entwicklungskompetenz ist in einer kontinuierlich gepflegten Wissensdaten-bank hinterlegt, die ständig erweitert wird. Sie verbindet aktuellstes Wissen zum Zellmetabo-lismus mit einer umfassenden Dokumentation des Stoffwechselverhaltens unterschiedlichster Zelllinien bei Variationen einzelner Nähr- oder Zusatzstoffe. Die Kenntnis der metabolischen Zusammenhänge und die jahrelange Erfahrung erlauben es der Xell AG, einen wissensba-sierten und rationalen Entwicklungsansatz für Nährstoffformulierungen zu verfolgen.

Auf dieser Basis wurden leistungsstarke, pro-prietäre Plattformtechnologien etabliert. Die aktuellen Nährmedien enthalten nur die abso-lut notwendigen Inhaltsstoffe und ermöglichen dabei trotzdem höchste Leistungsfähigkeit und bieten eine perfekte Basis mit allen Freiheits-graden für Weiterentwicklungen. Mit Blick auf die Steigerung der Ausbeuten an Zielmolekül ist die schrittweise Erweiterung einer Formulie-rung gegenüber der Suche nach bereits enthal-tenen unnötigen oder störenden Komponenten die zielführendere Strategie. Ein weiterer wich-tiger Baustein bei der Entwicklung sind die analytischen Nachweisverfahren – zum Beispiel für Aminosäuren, Vitamine, Salze oder Spuren-elemente. Eine stetige Erweiterung der Analy-semethoden zur Quantifizierung neuer Medien-komponenten und/oder Metabolite sichert den Erhalt sowie den kontinuierlichen Ausbau des Know-hows bei diesem verständnisbasierten Medien design.

Die Kombination von weitreichender meta-bolischer Expertise und des umfassenden Know-hows beim analytischen Nachweis von Nährstoffen befähigt die Xell AG, zeitnah kun-denspezifische und marktgerechte Optimie-rungen, Weiter- oder De-novo-Entwicklungen umzusetzen. Der Entwicklungsprozess der Xell AG erlaubt neben einer besonderes hohen Geschwindigkeit auch eine außergewöhnliche Flexibilität, so dass auch kurzfristige Änderun-gen bei den Anforderungen geleistet werden können. Ein besonders enger Austausch zwi-schen dem Kunden und dem wissenschaft-lichen Kernteam der Xell AG ist dabei stets ein wesentlicher Bestandteil der Zusammen-arbeit. Der frühzeitige Einsatz von geregelten Bioreaktorsystemen im Labormaßstab (zum Beispiel 1L bis 3 L Volumen) sichert zudem ei-nen reibungslosen Transfer zum Kunden und in den späteren Produktionsmaßstab.

Von forschung und entwicklung bis zur routineproduktionAls junges Unternehmen hat sich die Xell AG zunächst auf den Forschungs- und Entwick-lungsbereich fokussiert und damit die Kapa-zitäten für den Technologieaufbau gebündelt. Während Nährmedien für F&E-Zwecke eigen-ständig hergestellt und vertrieben werden, steht für die routinemäßige Lieferung an Phar-maunternehmen ein internationales Netzwerk von qualifizierten Auftragsherstellern bereit. Dies sichert eine weltweite Verfügbarkeit der Nährmedien und bietet Flexibilität auch im Hinblick auf spezielle Kundeninteressen.

Die Nährmedien der Xell AG werden aktuell in der Herstellung von biopharmazeutischen Wirkstoffen verwendet. Die Kunden sind der-zeit vorwiegend in Europa, Nordamerika, aber auch im asiatischen und pazifischen Raum zu finden. Um die Verfügbarkeit in entfernten Regionen weiter zu verbessern, wird aktuell das internationale Netzwerk an Distributoren erweitert.

Seit ihrer Gründung 2009 hat sich die Xell AG somit von einem universitären Spin-off zu ei-nem international etablierten Dienstleister und Lieferanten für leistungsfähige Nährmedien entwickelt. Durch neue Impulse im Jahr 2017 sowie das kontinuierlich steigende Marktpo-tential von Zellkulturmedien stehen die Zei-chen auch künftig auf Wachstum. .

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Spezial.

Biologika-produktion

effektiv: kontinuierliche Chromatographie Das Verfahren der BioSMB-Mehrsäulen-Chromatographie ermöglicht signifikante Zeit- und Kosteneinsparungen im Downstream Processing.

Die Biologika-Herstellung steht vor einem Paradigmenwechsel, seitdem die Industrie verstärkt auf kleinere Volumina hochpotenter Wirkstoffe setzt, die in multifunktionellen Pro-duktionsanlagen effizient, flexibel und wirt-schaftlich hergestellt werden sollen. Die Adap-tion einer kontinuierlichen Prozessführung ist für das Erreichen dieser Ziele entscheidend. Im Vergleich zu allen anderen Arbeitsschrit-ten eines kontinuierlichen Prozesses wird die Chromatographie oft als eine der größten Her-ausforderungen im Bioprocessing angesehen. Die kontinuierliche Chromatographie hat das Potential, die Betriebskosten zu senken und die Produktivität zu steigern, ohne einen beste-henden Batch-Prozess in größerem Maße um-gestalten zu müssen. Die Industrie zeigt daher großes Interesse an einfachen und sicheren

Lösungen für die kontinuierliche Chromatogra-phie, die wirtschaftlich sinnvoll eingesetzt wer-den können. Das CadenceTM BioSMB-System für die kontinuierliche Simulated-Moving-Bed (SMB) Chromatographie ist die erste Mehr-säulen-Technologie mit Single-Use-Flusspfad, die in der Biologika-Herstellung von der frühen Prozessentwicklung bis in die GMP-Produkti-on skalierbar ist (Abb. 1).

Kontinuierliche Mehrsäulen-ChromatographieIn einer kontinuierlichen SMB-Chromatogra-phie wird mit mehreren kleinen, seriell und parallel geschalteten Säulen gearbeitet. Die Arbeitsschritte des Beladens, Waschens, Elu-ierens, Regenerierens und Äquilibrierens, die im Batch-Modus nacheinander auf einer gro-

Dr. Dirk Sievers

Senior Marketing Manager, Pall Life Sciences, Dreieich. dirk_sievers@ europe.pall.com

Der Autor

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SPEZIAL.


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ßen Säule durchgeführt werden, werden dabei durch gezielte Ventilschaltungen simultan auf den kleinen Säulen ausgeführt. Diese kleinen Säulen übernehmen also die gleichen Prozess-schritte, die einen Batch-Prozess ausmachen, durchlaufen den Prozess aber wiederholt.

Anders als im Fall der Batch-Chromato-graphie, die nur etwa 70% der Bindungs-kapazität des Chromatographie-Sorbens ausnutzt, wird das Sorbens in der kontinuier-lichen Chromatographie bis zur beinahe voll-ständigen Sättigung beladen. Proteine, die während des Beladens nicht auf der Säule gebunden werden und durchbrechen, werden auf der nachfolgenden Säule, der sogenannten Second-Pass-Säule, zurückgehalten. Dadurch

wird die Sorbenskapazität besser ausgenutzt und die Prozesseffizienz auch für komplexe Feeds mit niedrigen Produkttitern erheblich gesteigert. Das schnelle und wiederholte Cy-cling der Säulen im Rahmen einer einzelnen Kampagne führt zudem dazu, dass das Sor-bens seine volle Lebensdauer bereits während dieser Kampagne erreicht und daher im Sinne einer Einmal (Single-Use)-Anwendung genutzt werden kann. Auf diese Weise wird selbst das kostspieligste Sorbens erschwinglich, da in den deutlich kleineren Säulen schlichtweg we-niger davon benötigt wird (Abb. 2).

Der effizientere Einsatz der Sorbentien geht mit einem geringeren Verbrauch an Puffern einher, was den Bedarf an Tankvolumina für Pufferlösungen sinken lässt. Da es sich beim Cadence BioSMB-System um eine Lö-sung mit Single-Use-Flusspfad handelt, las-sen sich zudem Reinigungs- und Spüllösun-gen wie WFI (Water for Injection) einsparen. Darüber hinaus ermöglichen die kleinen Säu-lenvolumina den Einsatz von vorgepackten (Pre-packed) Säulen, womit große Edelstahl-säulen und kostspielige Packstationen mit-samt der zugehörigen Infrastruktur überfl üssig werden. Der Einsatz geringerer Mengen an Verbrauchsmaterialien bietet zudem Vorteile hinsichtlich Lagerhaltung, Lieferkette (Supply Chain) und beim Risikomanagement.

Vom Batch-Prozess zur kontinuierlichen ChromatographieDas System ermöglicht die einfache Um-wandlung bestehender Batch-Prozesse. Än-derungen der Sorbentien, der Puffersysteme oder der Qualitätsassays sind nicht erforder-lich. Der Transfer basiert auf einem einfachen standardisierten Ansatz, der den Anwender befähigt, Breakthrough-Daten aus einem Batch-Prozess schnell in die Parameter für einen kontinuierlichen BioSMB-Prozess um-zuwandeln. Typischerweise kann eine solche Prozessübertragung in nur wenigen Tagen ab-geschlossen werden. Die SMB-Technologie eignet sich sowohl für sorbentien- als auch für membranbasierte Prozesse und kann für unterschiedlichste Varianten der Chroma-tographie eingesetzt werden (Protein-A-Affinität, Mixed-Mode, HIC, IEX, SEC). Ab-hängig vom Produkttiter und den Prozess-bedingungen sind zwischen drei und acht Säulen für die Prozessführung nötig. Zur Abb. 2: Prinzip der Simulated-Moving-Bed (SMB)-Technologie

Abb. 1: Cadence BioSMB-PD-System mit Cadence-Inline Concentrator

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Steigerung des volumetrischen Durchsatzes für Feedstreams mit Konzentrationen, die geringer als gewünscht sind, lässt sich ein Cadenc Inline Concentrator einsetzen (siehe unten).

Kontinuierliche KonzentrierungDas Cadence BioSMB-System lässt sich leicht an benachbarte Arbeitsschritte an-binden und fördert auf einfache Weise ein kontinuierliches Prozessdesign über die Chromatographie hinaus. Ein Beispiel ist die vorgeschaltete Inline-Konzentrierung mit ei-nem Cadence Inline Concentrator (ILC) im Sinne einer Single-Pass-Tangentialflussfiltra-

tion (SP-TFF). Diese Konzentrierung verkürzt die Beladungsdauer der Säule, reduziert die Prozesszeit und steigert die spezifische Pro-duktivität (gemessen in Gramm Produkt, das pro Liter Säulenmaterial (Resin) pro Stunde aufgereinigt wird; vergleiche Tabelle). Ein so kombinierter kontinuierlicher Prozess wird sich insbesondere für Prozessflüssig-keiten mit relativ geringem Titer und solche aus Perfusionszellkulturen als wertvoll erwei-sen.

Skalierbarkeit in die produktionDas Cadence BioSMB-System ist nicht nur für das Entwicklungslabor, sondern auch den

Feed- konzentration

Konzentrierungs-faktor

Operative Bin-dungskapazität

Spezifische produktivität

Batch-Chromatographie 0,4 mg/ml 1x 26 mg/ml 3,0 g/l/h

BioSMB Chromatographie 0,4 mg/ml 1x 50 mg/ml 8,0 g/l/h

BioSMB Chromatographie (plus ILC)

0,4 mg/ml 5,5x 50 mg/ml 31 g/l/h

Tab.: Vergleich von prozessdaten (batchweise versus kontinuierlich) für die protein a Capture-Chromatographie am Beispiel eines monoklonalen antikörpers mit niedrigem Titer













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Spezial.

Produktionsmaßstab geeignet. Das Herzstück der BioSMB-Technologie ist eine Acrylkas-sette mit bis zu 240 Diaphragma-Ventilen, die die simultane Chromatographie mit mehreren Säulen erlaubt.

Die Geometrie dieses patentierten Single-Use-Ventilblocks bleibt für beide Maßstäbe erhalten. Das Prozessentwicklungssystem ist für bis zu 16 Säulen ausgelegt und bietet damit viele Möglichkeiten für die Prozessop-timierung. Das GMP-kompatible Prozess-system kann mit bis zu acht Säulen arbeiten. Es ist modular aufgebaut und kann – je nach Prozessanforderung – für den Pilotmaßstab (mit Flussraten von 3–80 L/h) oder für den Produktionsmaßstab (mit Flussraten von 80–350 L/h) eingesetzt werden. Die Technologie lässt sich dadurch sowohl für Fed-Batch-Kultivierungen als auch für Perfusionskultu-ren mit deutlich kleineren Flüssen einsetzen. Die Systemauslegung erfolgt dabei auf Basis des Prozessvolumens, nicht der Produkt-masse. Im Falle eines steigenden Titers kann daher dieselbe Systemhardware, allerdings mit einer größeren Anzahl an Säulen, für den jeweiligen chromatographischen Schritt ein-gesetzt werden.

Industrielle Anwendungen zeigen eine gute Skalierbarkeit zwischen dem Prozess-entwicklungssystem und dem Prozesssystem und verdeutlichen das Potential der BioSMB-Technologie: In nur drei Wochen konnte ein Batchprozess auf Protein-A-Basis mit dem Prozessentwicklungssystem auf eine kontinu-

ierliche Chromatographie umgestellt und auf das Prozesssystem übertragen werden. Ein 5-Säulen-Prozess auf dem Prozesssystem er-möglichte es, mit insgesamt 3,8 Liter Protein A-Sorbens in 11 Stunden 2,4 Kilogramm Anti-körper aufzureinigen.

Kontinuierliches BioprocessingPall Life Sciences arbeitet an umfassenden Lösungen für die kontinuierliche Prozessfüh-rung in der Entwicklung und Produktion. Das Cadence BioSMB-System ermöglicht es Herstellern, die Vorteile der kontinuierlichen

Simulated-Moving-Bed (SMB)-Chromato-graphie für ein effizienteres und flexibleres Downstream-Processing mit drastisch redu-ziertem Footprint und Kosten zu nutzen. Das System kann in einen kontinuierlichen Pro-zess integriert oder als Standalone-System genutzt werden. Es ist somit nicht Vorausset-zung, dass der Anwender bereits über einen kontinuierlichen Prozessfluss verfügt, um die Vorteile dieser neuen Technologie ausnutzen zu können. .

Britta Badertscher, M.Sc.

Scientific Laboratory Services Pall (Schweiz) AG Basel, Schweiz; [email protected]

Die Co-Autorin

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HTGF

Seed-Geld für Peptidproduzent NumafermDie auf die biotechnische Herstellung von

adhäsiven, antimikrobiellen und pharma-

zeutischen Peptiden spezialisierte Neugrün-

dung Numaferm GmbH (www.numaferm.com) hat Mitte Mai eine Seedfinanzierung in

Millionenhöhe eingefahren. Der High-Tech

Gründerfonds (HTGF) sowie die Qiagen-

Mitgründer und Business Angels Prof. Dr.

Detlev Riesner und Dr. Jürgen Schumacher

beteiligen sich an dem Spin-off der Düs-

seldorfer Heinrich-Heine-Universität. Dazu

kommt Geld des Europäischen Investment-

Fonds (EIF).

Der von Numaferm entwickelte Prozess,

mit dem sich Peptide in hohen Ausbeuten

zu geringen Kosten produzieren lassen, ist

eine Alternative zu chemischen Synthesen,

die teuer – Durchschnittspreis laut HTGF:

1 Mio. Euro pro kg Peptid –, umweltbelas-

tend und langwierig sein können. Angesichts

von mehr als 500 peptidbasierten Wirkstoff-

kandidaten sei der mit der Technologie ad-

ressierbare Markt groß, meint der HTGF.

Wegen der Kostenreduktion verspricht sich

das Unternehmen, auch neue Märkte zu

erschließen wie Spezialklebstoffe, Futterzu-

sätze und Oberflächenbeschichtungen.

Basis der Technologie sind die Forschungsar-

beiten des Mitgründers Dr. Christian Schwarz

im Rahmen seiner Promotion am Institut für

Biochemie der Heinrich-Heine-Universität.

„Mit der einzigartigen Produktionstechnolo-

gie von Numaferm ist es möglich, verschie-

denste Peptide mit neuartige Funktionalitä-

ten kommerziell verfügbar zu machen“, sagt

Dr. Philipp Rittershaus, Investment Manager

beim HTGF. Durch das Investment könne

dieses Potential nun gehoben werden. .

Bilfinger setzt auf Pharma- und Biopharmaindustrien

Im Zuge seiner strategischen Neuausrichtung will der Anlagenbauer Bilfinger SE seine Marktposition in den Sektoren Pharma und Biopharma ausbauen. Das neue 2-4-6-Kon-zept des Konzerns sieht vor, das Bau- und Wartungsgeschäft im Nahen Osten, Nordame-rika sowie im Kernmarkt Europa systematisch zu erweitern. Im Mai meldete Bilfinger, dass die auf die Herstellung vorgefertigter Anlagenmodule für die Biopharmaproduktion und -aufreinigung spezialisierte Bilfinger Industrietechnik Salzburg aufgrund starken Wachstums eine neue Firmenzentrale mit Fertigungs- und Montagehallen (Foto) bezo-gen habe. .

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Große Wachstumsfläche auf kleinstem RaumGreiner Bio-One, bietet mit dem CELLdisc ein neues mehrlagiges Zellkulturgefäß an, das bei minimalem Platzbedarf eine Wachstumsflä-che bis zu einem Quadratmeter für adhärente Säugetierzellen bietet. Durch die kompakte, robuste und zylindrische Bauweise ist CELL-disc für kleinere Versuchsreihen ebenso ge-eignet wie für das berechenbare Scale-up von Massenzellkulturen in einer Größenordnung von 1.000 bis 10.000 Quadratzentimetern.

Das innovative ergonomische Design der CELLdisc vereinfacht die Kultivierung von Säugetierzellen erheblich. Die Oberflächen-behandlung der Gefäße und ihre Belüftung durch einen zentralen Gaskanal, der wahlwei-se aktive oder passive Begasung ermöglicht,

unterstützen das ideale Zellwachstum. Beim CELLdisc-Konzept sind nur wenige Schritte notwendig, um die Zellkultur anzulegen: Die CELLdisc mit Zellsuspension befüllen, den Schraubverschluss zudrehen, um 90 Grad kippen und warten, bis sich die Flüssigkeit über alle Lagen äquilibriert. Dann erneut um 90 Grad drehen, aufrichten und in den Inku-bator stellen. Je nach Anwendung, sind die CELLdisc-Gefäße mit 4, 8, 16 oder 40 Lagen und einer TC- oder Advanced-TC-Oberfläche erhältlich.

Weiteres Equipment sowie eine automatisierte Lösung für ein noch einfacheres Handling ist in Kürze verfügbar. .

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Thermo schluckt Weltmarktführer patheonMit einem 7,2 Mrd.-Deal hat sich die weltweite Nummer 1 in Sachen Ausrüstung für die Bio-pharmaproduktion und -aufreinigung Thermo Fisher auch an die Spitze des fragmentierten, aber wachsenden 40 Mrd. US-Dollar-Marktes für die Lohnproduktion von Pharmazeutika und Biopharmazeutika gesetzt. Mitte Mai kündigte der US-Konzern die Übernahme des nieder-ländischen CDMO-Weltmarktführers Patheon NV an, der 2016 einen Umsatz von 1,9 Mrd. US-Dollar machte. Thermo zahlt, vorbehaltlich der behördlichen Zustimmung, die Ende des Jahres erwartet wird, 35 US-Dollar pro Pathe-on-Aktie in bar und geschätzte Netto-Kredite im Gegenwert von rund 2 Mrd. US-Dollar für die Eingliederung in seine Laborprodukt und -dienstleistungssparte. Die Bekanntgabe der Übernahmepläne ließ den Wert der Patheon-Aktie bereits vorbörslich um 30% nach oben schnellen.

Schnell wachsender MarktKern des Deals sind Vereinbarungen über den Preis mit JLL Partners und Royal DSM, deren DPx Holdings 2014 die Aktienmehrheit in ei-nem 2,6 Mrd. US-Dollar-Deal von JLL erwor-

ben hatte, und die gemeinsam rund 73% der Patheon-Aktien halten. Dieser wird über einen 5,2 Mrd. US-Dollar-Kredit der Goldman Sachs Bank USA und Goldman Sachs Lending Part-ners LLC sowie 2 Mrd. US-Dollar Aktienkapi-tal bezahlt. Der Markt für CDMOs expandiert nach Angaben von Patheon durch zunehmen-de Ausgliederung der Arzneimittelproduktion in Pharma- und Biotech-Unternehmen aktuell mit einer jährlichen Zuwachsrate „im mittleren bis hohen einstelligen Bereich.“ Unter der Ägi-de von James Mullen, vormals CEO von Bio-gen, war Patheon von einem kleinen Dienst-leister zum umsatzstärksten Unternehmen am CDMO-Markt gewachsen. .

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Eppendorf® and the Eppendorf Brand Design are registered trademarks of Eppendorf AG, Germany. All rights reserved, including graphics and images. Copyright © 2017 by Eppendorf AG.

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