TRATTAMENTO DELL’IPERGLICEMIA

NEL PAZIENTE CRITICO:

COME USARE L’INSULINA

ALCUNE RIFLESSIONI A CURA DI:

Dr. Enrica Cecchi, M.D., Pharm. PGDip

LE DIMENSIONI DEL PROBLEMALE DIMENSIONI DEL PROBLEMA

I DIABETICI rappresentano:

• il 30-40% dei soggetti che si rivolgono al

Pronto SoccorsoPronto Soccorso

• il 25% di quelli ricoverati in ospedale, sia in area

medica che chirurgica

• il 30% circa dei soggetti sottoposti a by-pass

aorto-coronarico.

Iperglicemia e mortalità ospedalieraIperglicemia e mortalità ospedalieraIperglicemia e mortalità ospedalieraIperglicemia e mortalità ospedaliera

30

40

Mor

talit

y R

ate

%

P < 0.001 for trend

0

10

20

30

80-99 >300250-300100-119 120-139 140-159 160-179 180-199 200-249

Mor

talit

y R

ate

%

GlicemiaKrinsley JS, Mayo Clinic Proceedings 2003; 78: 1471

30

20

Mor

talit

à (%

)

16

Mortalità intraospedaliera in pazienti con:-normoglicemia

-diabete noto

-iperglicemia di nuova diagnosi

0

10Mor

talit

à

Normoglicemia Diabete noto Iperglicemiadi nuova diagnosi

16

3,01,7

LLLL’’’’iperglicemia è un riconosciuto fattore di iperglicemia è un riconosciuto fattore di iperglicemia è un riconosciuto fattore di iperglicemia è un riconosciuto fattore di rischio per:rischio per:rischio per:rischio per:

�Complicanze dell’ictus

�Complicanze dell’IMA

�Complicanze postchirurgiche (vascolari, �Complicanze postchirurgiche (vascolari, cardiache, ortopediche)

�Mortalità nel paziente critico

�Mortalità nel paziente politraumatizzato

IPERGLICEMIA IPERGLICEMIA

NEI PAZIENTI OSPEDALIZZATINEI PAZIENTI OSPEDALIZZATI

3 eziologie possibili

Diabete noto

Diabete precedentemente sconosciuto/

non diagnosticato

Iperglicemia transitoria (da stress)

Modificata da Norhammar A, et al. Lancet 2002;359:2140-2142.

Improving inpatient diabetes care: a call to action conference. AACE, 2006.Disponibile su: http://www.aace.com/meetings/consensus/IIDC/IDGC0207.pdf. Accessed June 5, 2006.

Diabete noto sconosciuto/non diagnosticato

(da stress)

Opportunità di valutare l’efficacia di un regime di controllo glicemico

pre-ricovero

“Non riconosciuto”(diabete o pre-diabete)

Confermare alla dimissione,

in seguito monitorare

Con ripristino di normoglicemia

È dimostrato che l’iperglicemia nel paziente

L’iperglicemia nel paziente ospedalizzato deveessere sempre trattata: sia nel paziente diabeticonoto, sia nel neo -diagnosticato, sia nel soggettocon iperglicemia da stress .

È dimostrato che l’iperglicemia nel paziente

diabetico noto, e ancor di più in quello non noto

(neo-diagnosticato), si associa a un

peggioramento degli esiti clinici.

A. Paziente NON NOTO come diabetico:HbA1c <6,5% Iperglicemia da stress HbA ≥6,5% Diabete di nuova diagnosi

Diagnosi differenziale dell’iperglicemia sulla base dei valori della HbA 1c

HbA1c ≥6,5% Diabete di nuova diagnosi

B. Paziente NOTO e TRATTATO per diabete: Grado di compenso: ≤≤≤≤7% buono

≥8% scadente

L’’’’HbA1c va dosata in tutti i pazienti che al momento del ricovero presentano iperglicemia

Come si può controllare l’iperglicemia in ospedale?

Farmaci antidiabetici orali: spesso controindicati nei pazientiospedalizzati

Insulina per via endovenosa: comunemente usata nelle unità di Insulina per via endovenosa: comunemente usata nelle unità di terapia intensiva (o in popolazionispecifiche di pazienti)

Insulina sottocutanea: la terapia di scelta per la maggiorparte dei pazienti non critici

IL PAZIENTE

in CONDIZIONI CRITICHE

con IPERGLICEMIAcon IPERGLICEMIA

E

IL TRATTAMENTO CON INSULINA

Paziente criticoIperglicemia, deficit

Prevalenza effetti di ormoni controinsulari

(catecolamine,cortisolo,ACTH,Gh ,glucagone)

Paziente critico

“ pronunciata risposta catabolica ediabetogena dell’organismo”

Iperglicemia, deficitrelativo di secrezione insulinica,

insulinoresistenza

Insulina

NHNH22

NHNH22

SSSS

COOCOOCOOHCOOH

SS

SS

catena Acatena A

catena Bcatena B

� ormone ipoglicemizzanteormone ipoglicemizzante�� polipeptide di 51 aa (PM 5.808)polipeptide di 51 aa (PM 5.808)�� costituito da due catene lineari di aa, costituito da due catene lineari di aa, AA e e BB, legate da due ponti disolfurici fra 4, legate da due ponti disolfurici fra 4

molecole di cisteina, in posizione 7 e 20 nella catena A e 7 e 19 nella catena B. molecole di cisteina, in posizione 7 e 20 nella catena A e 7 e 19 nella catena B. �� un ponte disolfuro è disposto tra due molecole di cisteina in posizione 6 e 11 nellaun ponte disolfuro è disposto tra due molecole di cisteina in posizione 6 e 11 nella

catena Acatena A�� la catena A è composta di la catena A è composta di 21 aa21 aa�� la catena B è composta di la catena B è composta di 30 aa30 aa

PAZIENTE CRITICO

QUAL’ E’ IL LIMITE DI AGGRESSIVITA’

DA TENERE VERSO LA GLICEMIA?

TARGET GLICEMICO

NEL PAZIENTE CRITICO

• I primi dati favorevoli del trattamento insulinico intensivo sulla mortalità di

pazienti in ICU (target glicemico 80-110 mg/dl) (1,2) e con IMA (3) non sono stati

confermati da studi successivi

• I dubbi sulla reale utilità di un trattamento aggressivo della glicemia nel

paziente critico sono supportati da:

– Lo studio HI-5 (4)

– I dati di una metanalisi di 29 studi per un totale di circa 8000 pazienti (5)– I dati di una metanalisi di 29 studi per un totale di circa 8000 pazienti (5)

– Le conclusioni di revisioni sistematiche (6,7)

– Lo studio NICE-SUGAR (8)

Attualmente, perciò, il target glicemico consigliato in questa

tipologia di pazienti è 140-200 mg/dl

4. Cheung NW, Diabetes Care 2006

5. Wiener RS, JAMA 2008

6. Kelly NT, Ann Intern Med 2009

7. Kansagara D, Ann Intern Med 2011

8 The NICE-SUGAR Study, N Engl J Med 2009

1. Van den Berghe G, N Engl J Med 2001

2. Van den Berghe G, N Engl J 2006

3. Malberg K, J Am Coll Cardiol 1995-2009

Studio e n° pazienti Popolazione Target Glicemia mg/dl Outcome

Digami 1 1995

620

IMA 173 vs 211 Riduzione mortalità

Furnay 1999

2467 Diabetics

Ch cardiaca 150-200

Vs

estemporanea

Riduzione mortalità e

infezioni perioperatorie

Trials di superiorità terapeutica nel trattamento dell’iperglicemia: IVI vs SCI

estemporanea

Van den Berghe 2001

1548

ICU ch 80-110 Riduzione mortalità,

sepsi,IRA,infezioni,

trasfusioni e

ventilazione

Furnay 2003

3554 Diabetics

Ao-C0 bypass 147-207 vs

199-217

Riduzione mortalità

Krinsley 2003

800

ICU ch & med 131 vs 152 Riduzione mortalità

Studio e n° pazienti popolazione Target Glicemia

mg/dl

outcome

Digami 2 2005

1.253 diabetics

IMA Nessuna differenza

CREATE-ECLA 2005

20.201

IMA Nessuna differenza in mortalità,

reinfarti, scompenso

Van den Berghe 2006 ICU medica 111 vs 153 Nessuna differenza in mortalità, ridotte

complicazioni

Trials di non superiorità terapeutica di IVI vs SCI

1200 complicazioni

Arabi 2006

523

ICU med e ch 117 vs 171 Nessuna differenza in mortalità,

VISEP 2007

488

Glucocontrol Trial 2007

1082

Sepsi 88-100 vs 180-200

118 vs 144

Nessuna differenza in mortalità

Nessuna differenza in mortalità

M M Treggiari 200810.456

Trauma Tre livelli Nessuna differenza in mortalità

The American College of Physicians guideline on the use of intensive insulin therapy for the managemen t of glycemic control in hospitalized patients.IIT = inte nsive insulin therapy; MICU = medical intensive car e unit; SICU =

surgical intensive care unit.

Summary

Qaseem A et al. Ann Intern Med 2011;154:260-267

©2011 by American College of Physicians

SCHEMI

DI TERAPIADI TERAPIA

IPOGLICEMIZZANTE

Insulina endovena: indicazioniInsulina endovena: indicazioni��ChetoacidosiChetoacidosi diabeticadiabetica

�� Scompenso Scompenso iperosmolareiperosmolare

��Periodo Periodo perioperatorioperioperatorio

�� Interventi di cardiochirurgiaInterventi di cardiochirurgia

��Trapianti d’organoTrapianti d’organo

�� Shock Shock cardiogenocardiogeno

�� Terapia steroidea ad alte Terapia steroidea ad alte dosidosi

�� Paziente critico in reparto di Paziente critico in reparto di degenzadegenza

�� Nutrizione parenteraleNutrizione parenterale

�� Necessità di stabilire la dose Necessità di stabilire la dose di insulina totale per lo di insulina totale per lo

�� Shock Shock cardiogenocardiogenodi insulina totale per lo di insulina totale per lo switchswitch alla terapia alla terapia sottocute secondo lo sottocute secondo lo schema schema basalbasal bolusbolus

Target glicemiciTarget glicemici••Pazienti critici ricoverati in terapia intensiva medica o chirurgica:Pazienti critici ricoverati in terapia intensiva medica o chirurgica:la glicemia target è 140la glicemia target è 140--180 mg/dl180 mg/dl, in funzione del rischio di ipoglicemia e , in funzione del rischio di ipoglicemia e dell’oggettivato peggioramento degli dell’oggettivato peggioramento degli outcomesoutcomes..

NELLA REALTA’ DEI NELLA REALTA’ DEI DEA: DEA: PZ CRITICO IN PS (INIZIO TERAPIA NELLE PZ CRITICO IN PS (INIZIO TERAPIA NELLE SALE VISITA) E IN OBI (FINO A STABILIZZAZIONE PRESALE VISITA) E IN OBI (FINO A STABILIZZAZIONE PRE-- RICOVERO o RICOVERO o DIMISSIONE CON PAD PER CONSULENZA DIABETOLOGICA)DIMISSIONE CON PAD PER CONSULENZA DIABETOLOGICA)

IN ASSENZA DI PROTOCOLLI

BOLO INIZIALE DI INSULINA RAPIDA:

IL BOLO INIZIALE DI INSULINA DA SOMMINISTRARE E LA

VELOCITA’ DI INFUSIONE SONO UGUALI AL VALORE

DELLA GLICEMIA DA CORREGGERE /100, CON DELLA GLICEMIA DA CORREGGERE /100, CON

ARROTONDAMENTO A 0,5 UI:

ES. GLICEMIA 425 MG/DL; 425/100= 4,25

ARROTONDATO A 4,5 UI PER BOLO

E

4,5 UI/H PER VELOCITA’ DI INFUSIONE

DALLA TERAPIA INSULINICA EV A QUELLA SC

SOMMINISTRARE:

� ANALOGO RAPIDO (APIDRA, HUMALOG,NOVORAPID)

DA 4 A 8 UI, 15 MIN PRIMA DI SOSPENDERE INFUSIONE

CONTINUA DI INSULINA

� INSULINA BASALE (LANTUS, LEVEMIR) DA 8 A 12 UI, 2 � INSULINA BASALE (LANTUS, LEVEMIR) DA 8 A 12 UI, 2

ORE PRIMA DI SOSPENDERE INFUSIONE CONTINUA DI

INSULINA

� IN BASE ALLA GLICEMIA A DIGIUNO DELLA MATTINA,

VALUTARE LA DOSE DI INSULINA BASALE SERALE

(LANTUS O LEVEMIR) DA MODIFICARE OGNI 2-3 GIORNI

BoliBoli didi correzionecorrezione per per insulinainsulina rapidarapida

•• Per Per stimarestimare la la riduzioneriduzione delladellaglicemiaglicemia, per , per 1 1 U.I. U.I. didiinsulinainsulina rapidarapida : : uutilizzaretilizzare la la regolaregola del del

a) FC =

1700 diviso per la Dose Totale

Giornaliera (DTG) esempioesempio, ,

se DTG = se DTG = 56 56 unitàunità, ,

FC = FC = 17001700//56 56 = = 3030, , uutilizzaretilizzare la la regolaregola del del

1700 1700 (a) o la o la regolaregola del del

peso peso (b) per per

determinaredeterminare ilil Fattore

di correzione (FC)

FC = FC = 17001700//56 56 = = 3030, ,

cioècioè mediamentemediamente 1 1 U di U di insulinainsulina ridurràridurrà

la la glicemiaglicemia di di 30 30 mg/dlmg/dl

b) FC =

3000 diviso per il peso in kg

IL PAZIENTE

CON IPERGLICEMIACON IPERGLICEMIA

in CONDIZIONI non CRITICHE

Target GlicemiciTarget Glicemici

Pre prandiali < 140 mg/dlPre prandiali < 140 mg/dlPost prandiali < 180 mg/dlPost prandiali < 180 mg/dl

Standard italiani per la cura del diabete mellito 2009Standard italiani per la cura del diabete mellito 2009--2010, 2010, ma anche internazionali (ADA, Diabetes Care 2011; 34 S11ma anche internazionali (ADA, Diabetes Care 2011; 34 S11--61)61)

Standard italiani per la cura del diabete mellito 2009Standard italiani per la cura del diabete mellito 2009--2010, 2010, ma anche internazionali (ADA, Diabetes Care 2011; 34 S11ma anche internazionali (ADA, Diabetes Care 2011; 34 S11--61)61)

Sliding scale

effetto “montagne russe”

Consiste nell’uso di somministrare insulina solo al

bisogno, solo se la glicemia supera una soglia

prefissata

Metodo PARTICOLARMENTE inadeguato ed inefficace

perché:perché:

• non previene le iperglicemie (interviene solo al loro

verificarsi)

• aumenta la fequenza di ipoglicemie

• può provocare chetoacidosi nei diabetici tipo 1

REGULAR INSULIN SLIDING SCALE

LA RISS HA ANCORA

UN RUOLO NEL UN RUOLO NEL

TRATTAMENTO

DELL’IPERGLICEMIA?

37

STUDIO RABBIT 2

38

Basal-bolus insulin versus sliding scale insulin

in type 2 diabetes

The RABBIT study

•p<0.01

¶ p<0.05

160

240

200

220

180

Blo

od

glu

cose

(m

g/d

L)Basal bolus Sliding scale

** *

¶ ¶ ¶ ¶

Umpierrez GE, et al. Diabetes Care 2007;30(9):2181-2186

120

Blo

od

glu

cose

100

140

Days of therapy

1Admit 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Togliere gli eventuali antidiabetici orali ( al limite lasciare metformina’

Misurare la glicemia prima di Se la glicemia a digiuno è maggiore di 140 mg/dl aumentare

del 20% ogni giorno fino ad arrivare al target di 70-130 mg/dl

Algoritmo per l inizio e l aggiustamento della terapia insulinica in ospedaleAlgoritmo per l inizio e l aggiustamento della terapia insulinica in ospedaleAlgoritmo per l inizio e l aggiustamento della terapia insulinica in ospedaleAlgoritmo per l inizio e l aggiustamento della terapia insulinica in ospedale

Iniziare con una dose totale giornaliera di: 0,4 Unità/ kg quando all ammissione la glicemia è tra 140 e 200 mg/dl 0,5 Unità/Kg quando all ammissione la glicemia è tra 201 e 400 mg/dl Metà della dose come basale (Lantus’Lantus’Lantus’Lantus’ 1 iniezione alla stessa ora del giorno e metà come analogo rapido (ApidraApidraApidraApidra’ divisa inizialmente in 3 parti uguali prima di ogni pasto

glicemia prima di ciascun pasto e prima di coricarsi od ogni 6 ore se il paziente non è capace di mangiare

In caso di ipoglicemia o di valori di glicemia digiuno inferiori a 70 mg/dl ridurre la dose totale del 20%

Se la glicemia a digiuno è maggiore di 140 mg/dl aumentare del 20% ogni giorno fino ad arrivare al target di 70-130 mg/dl

Glicemia preprandiale (pranzo’ fuori target, aumentare 2 unità insulina analogo rapido a colazione

Glicemia preprandiale (cena’ fuori target, aumentare 2 unità insulina analogo rapido a pranzo

Glicemia prima di coricarsi fuori target, aumentare 2 unità insulina analogo rapido a cena

Modificato da Umpierrez et al. -Diabetes Care 30:2181–2186, 2007

Il Il valorevalore didi HbAHbA1c1c allall’’ingressoingresso è molto è molto indicativoindicativo

Se il paziente ha diabete noto e il controllo all’ingresso è accettabile

� SI !

Se ha una elevata HbA1C all’ingresso e permane un cattivo controllo glicemico con la

massima terapia orale,

SI PUOSI PUO’’ RITORNARE ALLA TERAPIA RITORNARE ALLA TERAPIA IPOGLICEMIZZANTE ORALE IN DIMISSIONE ?IPOGLICEMIZZANTE ORALE IN DIMISSIONE ?

massima terapia orale,

� OCCORRE CONTINUARE LA TERAPIA INSULINICA

NeiNei pazientipazienti dimessidimessi dopodopo eventoevento cardiovascolarecardiovascolare,,patologiapatologia infettivainfettiva oo cheche comunquecomunque nonnon hannohanno ancoraancoraraggiuntoraggiunto lala pienapiena stabilitàstabilità clinicaclinica,, èè consigliabileconsigliabilecontinuarecontinuare lala terapiaterapia insulinicainsulinica perper alcunealcune settimanesettimaneprimaprima didi procedereprocedere allall’’eventualeeventuale passaggiopassaggio allaalla terapiaterapiaipoglicemizzanteipoglicemizzante oraleorale

Insuline disponibili per insulinizzazione basale

Insuline disponibili ad azione rapidaTipo di azione Nome Inizio Picco Durata

Analogo Rapido

Aspart (Novorapid®)

Glulisina (Apidra®)

Lispro (Humalog®)

da 15 a 35 ’ 1-3 h 3-5 h

Umana RegolareActrapid®

Humulin R®30 ’ 2-3 h 5-8 h

Insuline disponibili per insulinizzazione basale

Tipo di azione Nome Inizio Picco Durata

Intermedia

Analogo Intermedio

NPH (Humulin N®) 2 h 4-6 h 8-14 h

NPL (Humalog NPL® ) 1 – 4 h 6 h 15 h

Analogo basale

Glargine (Lantus®) 2 – 4 h - 24 h

Detemir (Levemir®) 1 – 2 h -24 h

(in funzione della dose)

Analogo ultralento Degludec

Rapid

(Lispro, Aspart, Glulisine)

Long

(Glargine)

Insulin

Level

Pharmacokinetic Profiles of Available Insulin FormulationsPharmacokinetic Profiles of Available Insulin Formulations

Short

(Regular) Intermediate

(NPH, Lente)(Glargine)

Long

(Detemir)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

INSULINA NPHINSULINA NPHINSULINA NPHINSULINA NPHINSULINA NPHINSULINA NPHINSULINA NPHINSULINA NPH

Non mima il profilo insulinemico basaleNon mima il profilo insulinemico basaleNon mima il profilo insulinemico basaleNon mima il profilo insulinemico basale

Assorbimento variabile Picco dAssorbimento variabile Picco dAssorbimento variabile Picco dAssorbimento variabile Picco d’’’’azione evidenteazione evidenteazione evidenteazione evidente

Durata non ottimale di 13Durata non ottimale di 13Durata non ottimale di 13Durata non ottimale di 13----16 ore Somministrazioni multiple16 ore Somministrazioni multiple16 ore Somministrazioni multiple16 ore Somministrazioni multiple

Frequenti episodi ipoglicemiciFrequenti episodi ipoglicemiciFrequenti episodi ipoglicemiciFrequenti episodi ipoglicemici

(NPH, Lente)