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Tratado general de Biofarmaciay Farmacocinética

Volumen IIVías de administración de fármacos:

aspectos biofarmacéuticos.Farmacocinética no lineal y clínica

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Tratado general de Biofarmaciay Farmacocinética

Volumen IIVías de administración de fármacos:

aspectos biofarmacéuticos.Farmacocinética no lineal y clínica

José Doménech BerrozpeJosé Martínez Lanao

Concepción Peraire Guitart (eds.)

Profesor Titular de UniversidadDepartamento de Arquitectura de computadores y automática

Facultad de Ciencias Físicas. Universidad Complutense

EDITORIALSINTESIS

© José Doménech BerrozpeJosé Martínez Lanao

Concepción Peraire Guitart (eds.)

© EDITORIAL SÍNTESIS, S. A.Vallehermoso, 34. 28015 Madrid

Teléfono: 91 593 20 98http://www.sintesis.com

Depósito legal: M. 12.560-2013ISBN: 978-84-995895-3-4

ISBN obra completa: 978-84-995895-4-1

Impreso en España - Printed in Spain

Reservados todos los derechos. Está prohibido, bajo las sancionespenales y el resarcimiento civil previstos en las leyes, reproducir,registrar o transmitir esta publicación, íntegra o parcialmente, por

cualquier sistema de recuperación y por cualquier medio, sea mecánico,electrónico, magnético, electroóptico, por fotocopiao cualquier otro, sin la autorización previa por escrito

de Editorial Síntesis, S. A.

RELACIÓN DE AUTORES ........................................................................................ 13

PRÓLOGO.................................................................................................................... 17

DEFINICIONES Y SIMBOLOGÍA ............................................................................. 19

PARTE I. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

1. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA ORAL.................................. 311.1. Introducción................................................................................................ 311.2. Anatomofisiología del tracto digestivo....................................................... 32

1.2.1. Progresión del contenido digestivo ................................................. 331.2.2. Secreciones digestivas y pH local ................................................... 33

1.3. Lugares de absorción oral de los fármacos ................................................ 341.3.1. En intestino delgado ....................................................................... 351.3.2. En colon .......................................................................................... 381.3.3. En estómago .................................................................................... 38

1.4. Factores influyentes en la absorción oral de fármacos ............................... 391.4.1. Fisicoquímicos ................................................................................ 401.4.2. Tecnológicos ................................................................................... 411.4.3. Fisiológicos ..................................................................................... 421.4.4. Genéticos ........................................................................................ 491.4.5. Farmacoterapéuticos y clínicos ....................................................... 50

1.5. Recomendaciones generales para la administración oral de fármacos ...... 531.5.1. Administración oral de tacrólimo: caso clínico .............................. 54

Cuestiones y problemas ...................................................................................... 55

Índice

2. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA PARENTERAL ................... 572.1. Introducción................................................................................................ 572.2. Ventajas e inconvenientes de la vía parenteral............................................ 572.3. Tipos de administración parenteral............................................................. 59

2.3.1. Administración intravascular .......................................................... 602.3.2. Administración extravascular ......................................................... 64

2.4. Mecanismos de absorción parenteral.......................................................... 732.5. pH y osmolaridad de las soluciones inyectables......................................... 74Cuestiones y problemas ...................................................................................... 75

3. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA BUCAL Y PERLINGUAL.. 773.1. Anatomía y fisiología de la cavidad oral .................................................... 773.2. Absorción sistémica de fármacos a través de la mucosa oral ..................... 80

3.2.1. Administración sublingual .............................................................. 843.2.2. Administración bucal ...................................................................... 863.2.3. Métodos de estudio ......................................................................... 89

3.3. Administración de medicamentos con efecto tópico .................................. 90Cuestiones y problemas ...................................................................................... 91

4. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA TRANSDÉRMICA ............. 934.1. Introducción................................................................................................ 934.2. Estructura de la piel y posibles vías de paso de los fármacos .................... 944.3. La vía transdérmica como alternativa a la vía oral ..................................... 964.4. ldoneidad de un fármaco para ser administrado por vía transdérmica ....... 97

4.4.1. Propiedades fisicoquímicas ............................................................ 974.4.2. Propiedades biofarmacéuticas y farmacocinéticas ......................... 984.4.3. Propiedades farmacológicas ........................................................... 98

4.5. Métodos de estudio in vitro para el desarrollo de formulacionestransdérmicas ............................................................................................. 984.5.1. Membranas de permeación ............................................................. 994.5.2. Células de difusión para el estudio in vitro ..................................... 99

4.6. Modelos de difusión transdérmica.............................................................. 1014.6.1. Modelo A: Difusión de una dosis infinita de fármaco .................... 1024.6.2. Modelo B: Difusión de una dosis finita de fármaco ....................... 1074.6.3. Parametrización de las ecuaciones .................................................. 108

4.7. Promotores de la permeación ..................................................................... 1104.8. Estructura de un sistema de administración transdérmica.......................... 1154.9. Penetración transdérmica facilitada ............................................................ 1194.10. Controles de calidad de los sistemas transdérmicos................................... 1204.11. Evaluación in vivo de sistemas transdérmicos............................................ 121

4.11.1. Estudios con animales de experimentación .................................. 121

TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II6

4.11.2. Estudios en voluntarios ................................................................. 122Cuestiones y problemas ...................................................................................... 122

5. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍAS NASAL,OFTÁLMICA Y ÓTICA ...................................................................................... 1255.1. Administración por vía nasal ...................................................................... 125

5.1.1. Aspectos anatomofisiológicos ........................................................ 1255.1.2. Mecanismos de absorción nasal ...................................................... 1275.1.3. Factores que influyen en la absorción nasal .................................... 1285.1.4. Estrategias para incrementar la absorción nasal ............................. 1365.1.5. Evaluación biofarmacéutica de formas de dosificación

administradas por vía nasal ............................................................. 1375.1.6. Fármacos administrados por vía nasal ............................................ 139

5.2. Administración por vía ocular .................................................................... 1435.2.1. Aspectos anatomofisiológicos de la vía ocular .............................. 1435.2.2. Factores que influyen en los mecanismos de permeación

de los fármacos ............................................................................... 1485.2.3. Factores que influyen en la retención del fármaco ......................... 1505.2.4. Vías de acceso al globo ocular ........................................................ 1515.2.5. Formas de dosificación utilizadas para la administración

oftálmica ......................................................................................... 1525.2.6. Evaluación biofarmacéutica de las formas de dosificación

oftálmicas ........................................................................................ 1545.3. Vía ótica...................................................................................................... 156

5.3.1. Características anatomofisiológicas ............................................... 1565.3.2. Alteraciones patológicas del oído ................................................... 1585.3.3. Preparados óticos ............................................................................ 159


6. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA PULMONAR ...................... 1676.1. Introducción................................................................................................ 1676.2. Características anatomofisiológicas de las vías respiratorias.................... 168

6.2.1. Epitelio de las vías aéreas ............................................................... 1706.3. Absorción pulmonar de los fármacos ......................................................... 1716.4. Mecanismos de absorción de fármacos ..................................................... 172

6.4.1. Difusión pasiva .............................................................................. 1726.4.2. Absorción mediada por transporte y eflujo .................................... 1736.4.3. Absorción mediada pon endocitosis y transcitosis ......................... 1746.4.4. Transporte de partículas .................................................................. 174

6.5. Factores que influyen en la absorción pulmonar ........................................ 1756.6. La vía pulmonar para la administración de fármacos................................. 1796.7. Retención y eliminación de las partículas inhaladas .................................. 180

7ÍNDICE

6.8. Modelos biológicos para la evaluación de la absorción pulmonarde fármacos ................................................................................................ 1806.8.1. Modelos utilizando animales in vivo .............................................. 1826.8.2. Perfusión en pulmón aislado ........................................................... 1826.8.3. Modelos de cultivos celulares ......................................................... 182

6.9. Dispositivos utilizados en la administración pulmonar de fármacos.......... 1836.9.1. Nebulizadores ................................................................................. 1836.9.2. Inhaladores a presión con válvula dosificadora (pMDI) ................ 1856.9.3. Inhaladores de polvo seco (DPI)...................................................... 187


PARTE II. FARMACOCINÉTICA NO LINEAL. TOXICOCINÉTICA

7. FARMACOCINÉTICA NO LINEAL .................................................................. 1977.1. Introducción................................................................................................ 1977.2. Causas de comportamiento cinético no lineal ............................................ 1987.3. Cinética no lineal a nivel de la absorción ................................................... 2007.4. Saturación de la unión a proteínas plasmáticas y a tejidos......................... 2027.5. Metabolismo de capacidad limitada .......................................................... 206

7.5.1. Cálculo de los parámetros de Michaelis-Menten ............................ 2107.5.2. Integración de la ecuación de Michaelis-Menten .......................... 2127.5.3. Cambios provocados por alteraciones en VM y/o KM ...................... 2147.5.4. Cambios en la proporción de metabolitos ...................................... 215

7.6. Excreción renal dependiente de la concentración....................................... 2177.7. Cinética de disposición tiempo-dependiente .............................................. 2187.8. Implicaciones terapéuticas de la cinética no lineal .................................... 219Cuestiones y problemas ...................................................................................... 221

8. ESTUDIOS DE TOXICOCINÉTICA ........................................................................ 2238.1. Introducción................................................................................................ 2238.2. Definiciones................................................................................................ 2248.3. Objetivos ..................................................................................................... 2258.4. Parámetros farmacocinéticos utilizados en toxicocinética ......................... 2258.5. Diseño de los estudios de toxicocinética .................................................... 2268.6. Margen de seguridad, índice terapéutico .................................................... 2288.7. Principios generales a considerar................................................................ 2318.8. Factores que afectan a la exposición de un nuevo fármaco

durante los estudios de toxicidad ................................................................ 2328.8.1. Factores que afectan a la velocidad ................................................. 2338.8.2. Duración de la exposición .............................................................. 2348.8.3. Unión de los fármacos a proteínas plasmáticas .............................. 2358.8.4. Alteraciones o diferencias en la eliminación .................................. 236


8.8.5. Inducción e inhibición metabólica .................................................. 2378.8.6. Vía de administración ..................................................................... 2378.8.7. Presencia de metabolitos ................................................................. 238

8.9. Selección de la primera dosis en humanos ................................................ 238Cuestiones y problemas ...................................................................................... 239

PARTE III. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

9. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Y MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS... 2439.1. Introducción................................................................................................ 2439.2. Farmacocinética clínica: concepto y aplicaciones ..................................... 244

9.2.1. Fuentes de variabilidad ................................................................... 2459.3. Monitorización de fármacos: consideraciones teóricas ............................. 246

9.3.1. Necesidad de monitorizar ............................................................... 2499.3.2. Conceptos de margen terapéutico y de concentración deseada ...... 251

9.4. Monitorización de fármacos en la práctica clínica .................................... 2569.4.1. Fármacos candidatos a la monitorización ....................................... 2579.4.2. Indicaciones generales de la monitorización .................................. 257

9.5. Metodología de la monitorización .............................................................. 2619.5.1. Información necesaria ..................................................................... 2629.5.2. Condiciones de muestreo ................................................................ 2629.5.3. Fluidos muestreados ....................................................................... 2659.5.4. Individualización de regímenes de dosificación ............................. 2679.5.5. Recursos informáticos ................................................................... 273

9.6. Uso de métodos farmacogenéticos como complementoa la monitorización .................................................................................... 275

9.7. Beneficios y coste-efectividad de la monitorización ................................ 276Cuestiones y problemas ..................................................................................... 278

10. ESTABLECIMIENTO DE REGÍMENES POSOLÓGICOSEN POBLACIONES ESPECIALES .................................................................... 28110.1. Introducción: variabilidad en la respuesta a los medicamentos

y necesidad de individualización posológica ........................................... 28110.2. Pacientes geriátricos ................................................................................. 28310.3. Pacientes pediátricos ................................................................................ 28810.4. Pacientes gestantes y en período de lactancia .......................................... 29310.5. Pacientes con obesidad ............................................................................ 29910.6. Pacientes con insuficiencia cardíaca ........................................................ 30110.7. Pacientes con insuficiencia hepática ........................................................ 30210.8. Pacientes con insuficiencia renal ............................................................. 305

10.8.1. Pacientes sometidos a técnicas de eliminación extracorpórea..... 30910.9. Otras poblaciones ..................................................................................... 310

9ÍNDICE

10.9.1. Pacientes con polimorfismos genéticos ....................................... 31010.9.2. Pacientes críticos.......................................................................... 315


11. FARMACOCINÉTICA POBLACIONAL............................................................ 31911.1. Introducción ............................................................................................. 31911.2. Concepto, objetivos y nomenclatura ........................................................ 32011.3. Objetivos del análisis farmacocinético poblacional ................................. 32211.4. Ventajas e inconvenientes del análisis farmacocinético poblacional ....... 32211.5. Modelos de efectos mixtos no lineales .................................................... 323

11.5.1. Modelo estructural ...................................................................... 32511.5.2. Modelo estadístico ...................................................................... 32711.5.3. Métodos de estimación ............................................................... 334

11.6. Simulación ............................................................................................... 33511.7. Covariables ............................................................................................... 336

11.7.1. Tipos de covariables y clasificación ........................................... 33711.7.2. Modelos de covariables ............................................................... 33811.7.3. Covariables continuas ................................................................. 33811.7.4. Covariables no continuas ............................................................ 33911.7.5. Selección de covariables ............................................................. 34111.7.6. Análisis gráfico ........................................................................... 34111.7.7. Conocimiento de las propiedades cinéticas/dinámicas ............... 34111.7.8. Modelos aditivos generalizados .................................................. 34211.7.9. Interpretación y presentación de los resultados .......................... 343

11.8. Selección de modelos ............................................................................... 34411.8.1. Criterio estadístico de selección de modelos .............................. 34611.8.2. Incertidumbre en la estimación de los parámetros ...................... 34811.8.3. Gráficas de bondad de ajuste ...................................................... 34811.8.4. Evaluación del “Shrinkage” ........................................................ 351

11.9. Evaluación y cualificación de un modelo poblacional ............................ 35211.9.1. Parámetros utilizados para la evaluación del modelo ................. 35211.9.2. Métodos de evaluación interna ................................................... 35311.9.3. Métodos de evaluación externa ................................................... 355

11.10. Desarrollo de un modelo poblacional ...................................................... 35611.10.1. Plan de análisis .......................................................................... 35611.10.2. Presentación de resultados de un análisis poblacional .............. 357

11.11. Software ................................................................................................... 35811.11.1. Software de análisis .................................................................. 35811.11.2. Software de exploración gráfica ............................................... 35911.11.3. Software de simulación ............................................................. 359

11.12. Ejemplo-aplicación: utilización de un modelo farmacocinéticopoblacional para la propuesta de dosis iniciales e individualizaciónde las mismas a lo largo de un tratamiento .............................................. 359


11.12.1. Antecedentes ............................................................................. 35911.12.2. Modelo farmacocinético poblacional ........................................ 36011.12.3. Simulaciones ............................................................................. 361


PARTE IV. RELACIONES PK/PD. MODELOS FISIOLÓGICOS. ALOMETRÍA

12. MODELOS FARMACOCINÉTICOS/FARMACODINÁMICOS ...................... 36712.1. Introducción ............................................................................................. 36712.2. Variables farmacocinéticas/farmacodinámicas manejadas ...................... 36912.3. Modelos farmacocinéticos ....................................................................... 37012.4. Modelos farmacodinámicos ..................................................................... 373

12.4.1. Respuesta continua ..................................................................... 37312.4.2. Respuesta discreta ....................................................................... 379

12.5. Modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos ........................................ 38212.5.1. Modelos directos dependientes de la concentración plasmática .... 38312.5.2. Modelos de compartimento efecto .............................................. 38512.5.3. Modelos de efectos indirectos ..................................................... 390

12.6. Procedimiento para el desarrollo de modelosfarmacocinéticos/farmacodinámicos ....................................................... 393


13. MODELOS FARMACOCINÉTICOS FISIOLÓGICOS...................................... 39713.1. Introducción ............................................................................................. 39713.2. Concepto y desarrollo histórico ............................................................... 39713.3. Diseño del modelo ................................................................................... 399

13.3.1. Selección de las regiones corporales del modelo ........................ 39913.3.2. Formulación de las ecuaciones matemáticas .............................. 402

13.4. Modelos limitados por el flujo ................................................................. 40413.5. Modelos limitados por la permeabilidad de las membranas .................... 40713.6. Validación del modelo ............................................................................. 41213.7. Extrapolación del modelo ........................................................................ 41313.8. Aplicaciones en farmacocinética ............................................................. 414Cuestiones y problemas ...................................................................................... 415

14. ALOMETRÍA ...................................................................................................... 41714.1. Introducción ............................................................................................. 41714.2. Concepto .................................................................................................. 41714.3. Aplicaciones farmacocinéticas ................................................................ 422

14.3.1. Predicción del aclaramiento ........................................................ 42214.3.2. Predicción del volumen de distribución ...................................... 428

11ÍNDICE

14.3.3. Predicción de otros parámetros ................................................... 42814.4. Neotenia o alometría vertical ................................................................... 42914.5. Selección y número de especies ............................................................... 43114.6. Tiempo cronológico y tiempo biológico .................................................. 43314.7. Extrapolación alométrica intraespecie ..................................................... 436Cuestiones y problemas ...................................................................................... 440

Bibliografía .................................................................................................................. 443

Índice de términos ........................................................................................................ 455


EDITORES:

Doménech Berrozpe, JoséCatedrático en la Facultad de Farma-cia de la Universidad de Barcelona.

Martínez-Lanao, JoséCatedrático del Departamento de Far-macia y Tecnología Farmacéutica enla Facultad de Farmacia de la Univer-sidad de Salamanca.

Peraire Guitart, ConcepciónProfesora Titular del Departamento deFarmacia y Tecnología Farmacéutica enla Unidad de Biofarmacia y Farmacoci-nética de la Universidad de Barcelona.

COLABORADORES:

Bermejo Sanz, María del ValCatedrática del Departamento deIngeniería (Área de Farmacia y Tec-nología Farmacéutica) en la Universi-dad Miguel Hernández de Elche.

Boix Montañés, AntoniProfesor del Departamento de Farma-cia y Tecnología Farmacéutica en laUnidad de Biofarmacia y Farmacoci-nética de la Universidad de Barcelona

Calpena Campmany, Ana CristinaProfesora Titular del Departamentode Farmacia y Tecnología Farmacéuti-ca en la Unidad de Biofarmacia y Far-macocinética de la Universidad deBarcelona.

Casabó Alós, Vicente G.Catedrático del Departamento de Far-macia y Tecnología Farmacéuticaen la Facultad de Farmacia de la Uni-versidad de Valencia.

Cendrós Carreras, José M.ªProfesor Asociado del Departamentode Farmacia y Tecnología Farmacéuti-ca en la Unidad de Biofarmacia y Far-macocinética de la Universidad deBarcelona.

Relación de autores

Colino Gandarillas, Clara IsabelProfesora Titular del Departamentode Farmacia y Tecnología Farmacéuti-ca en la Facultad de Farmacia de laUniversidad de Salamanca.

Colom Codina, HelenaProfesora Titular del Departamento deFarmacia y Tecnología Farmacéutica enla Unidad de Biofarmacia y Farmacoci-nética de la Universidad de Barcelona.

Díez Martín, IgnacioProfesor Asociado del Departamentode Farmacia y Tecnología Farmacéuti-ca en la Unidad de Biofarmacia y Far-macocinética de la Universidad deBarcelona.

Domínguez Gil, AlfonsoCatedrático del Departamento de Far-macia y Tecnología Farmacéutica enla Facultad de Farmacia de la Univer-sidad de Salamanca.

Fernández de Gatta García, M.ª del MarProfesora Titular del Departamentode Farmacia y Tecnología Farmacéuti-ca en la Facultad de Farmacia de laUniversidad de Salamanca.

Fernández de Trocóniz, IñakiProfesor Titular del Departamento deFarmacia y Tecnología Farmacéuticaen la Universidad de Navarra.

García Sánchez, M.ª JoséCatedrática del Departamento de Far-macia y Tecnología Farmacéutica enla Facultad de Farmacia de la Univer-sidad de Salamanca.

Garrigues Pelufo, Teresa M.ªCatedrática del Departamento de Far-macia y Tecnología Farmacéutica enla Facultad de Farmacia de la Univer-sidad de Valencia.

González Alonso, IsabelProfesora Titular y colaboradora delDepartamento de Farmacia y Tecnolo-gía Farmacéutica en la Universidad deSalamanca.

González López, FranciscoProfesor Titular del Departamento deFarmacia y Tecnología Farmacéuticaen la Facultad de Farmacia de la Uni-versidad de Salamanca.

Jiménez Torres, Nicolás VíctorCatedrático del Departamento de Far-macia y Tecnología Farmacéutica enla Facultad de Farmacia de la Univer-sidad de Valencia.

Martín Suárez, AnaProfesora Titular del Departamentode Farmacia y Tecnología Farmacéuti-ca en la Facultad de Farmacia de laUniversidad de Salamanca.

Martín Villodre, AdelaCatedrática Honoraria del Departa-mento de Farmacia y Tecnología Far-macéutica en la Facultad de Farmaciade la Universidad de Valencia.

Merino Sanjuán, MatildeCatedrática del Departamento de Far-macia y Tecnología Farmacéutica enla Facultad de Farmacia de la Univer-sidad de Valencia.


Obach Vidal, RosendoExcedencia de profesor Titular en laFacultad de Farmacia de la Universi-dad de Barcelona.

Peris Ribera, José EstebanProfesor Titular del Departamento deFarmacia y Tecnología Farmacéuticaen la Facultad de Farmacia de la Uni-versidad de Valencia.

Ramis Juan, JoaquínDoctor en Biología y Colaborador dela Unidad de Biofarmacia y Tecnolo-gía Farmacéutica en la Facultad deFarmacia de la Universidad de Barce-lona.

Sánchez Navarro, AmparoCatedrática del Departamento de Far-macia y Tecnología Farmacéutica enla Facultad de Farmacia de la Univer-sidad de Salamanca.

Sayalero Marinero, María LuisaProfesora Titular del Departamento deFarmacia y Tecnología Farmacéuticaen la Facultad de Farmacia de la Uni-versidad de Salamanca.

Torres Molina, FranciscaProfesora Titular del Departamento deFarmacia y Tecnología Farmacéuticaen la Facultad de Farmacia de la Uni-versidad de Valencia.

15RELACIÓN DE AUTORES

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