trastornos por activación de los mastocitos

“Trastornos por activación

de mastocitos”.

Dra. Rosa Ivett Guzmán Avilán R2

Dra. med. Sandra Nora González Díaz. Profesor asesor.

6 de septiembre 2017

Introducción.

La• mastocitosis es un trastorno que se caracteriza aumento de laproliferación de los mastocitos con manifestaciones tanto cutáneas comosistémicas.

La• piel el sitio mas común de afección.

Clasifican• en primarios, secundarios e idiopáticos.

Dean D Metcalfe. Mastocytosis. Middleton. Cap 76, pag 1224-1236Dra. Guzmán

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Introducción.

Acumulación de células en uno o varios órganos o tejidos, incluidos la piel, la médula ósea, el higado, el bazo y los ganglios linfáticos.

Se distinguen por la proliferación excesiva de mastocitos, morfológica e inmunofenotipicamenteatipicos.

La mastocitosis es una de las ocho subcategorias de las neoplasias mieloproliferativas de la clasificación de tumores de tejidos linfoides y hematopoyéticos de 2008 de la Organización

Mundial de la Salud.

González-Diaz SN, Palma-Gómez S, Pérez-Vanzzini R, Arias-Cruz A. Mastocitosis. Revista Alergia México 2015;62:60-74. Dra. GuzmánCRAIC Mty

Mastocito.Desarrollan de una célula precursora

pluripotencial hematopoyética

(CD34 +, KIT [CD117] +)

El citoplasma está lleno de gránulos densos y metacromáticos.

Dean D Metcalfe. Mastocytosis. Middleton. Cap 76, pag 1224-1236 Dra. GuzmánCRAIC Mty

Historia.

1878 Ehrlich

Describió por primeravez los mastocitos, o"mastzellen”

1894 Unna

Las lesiones cutáneasdenominadasurticaria pigmentosa(UP) se asociaron conun aumento de losmastocitos debajo decada lesión.

1931 Webb

Las célulasperitoneales de larata sufrendesgranulacióndespués de lairritación por agentes.

50´s

Los mastocitosdesempeñaron unpapel fundamental enuna anafilaxia.


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Epidemiologia

Afecta a hombres • / mujeres de 1: 1 a 1: 3.

Prevalencia • 20.000 a 30.000 personas afectadas en los Estados Unidos.

Caucásicos. •

En • cualquier edad.

55– % de los casos ocurren entre el nacimiento a los 2años.10– % en los niños de 2 a 15 años .35– % en mayores de 15 años.

Dean D Metcalfe. Mastocytosis. Middleton. Cap 76, pag 1224-1236González-Diaz SN, Palma-Gómez S, Pérez-Vanzzini R, Arias-Cruz A. Mastocitosis. Revista Alergia México 2015;62:60-74

Dra. GuzmánCRAIC Mty

Etiologia.

Los trastornos de mastocitos clonales se originan demutaciones en receptores y vías de trasmisión deseñales intracelulares que controlan la proliferación ysupervivencia.

Los trastornos sistémicos de mastocitos pueden iracompañados de trastornos en número y función deotras células derivadas hematopoyéticamente.


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Los mastocitos maduros tienen gránulos citoplasmáticos contienen histamina, mediadores quimicos y receptores de superficie que se unen a

la porción Fc de la IgE con alta afinidad.

Se encuentran a adyacentes a los vasos sanguineos y bajo las superficies epiteliales.

Tracto gastrointestinal, las vias respiratorias, tejidos linfoides y la piel.


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Efectos patológicos incrementado por los mastocitos.

En la mastocitosis hay un aumento del número de mastocitos dentro de los

tejidos y la liberación local de los mediadores de mastocitos.

Los mediadores circulan por el torrente sanguineo y el

sistema linfático para producir efectos biológicos en sitios

distantes del sitio de su liberación.


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Principales mediadores derivados de mastocitosClasificación Mediadores Efecto

Mediadores preformados

Histamina, heparina, proteasas neutras (triptasa y quimasa, carboxipeptidasa, catepsina G), proteína básica mayor, hidrolasas ácidas, peroxidasa, fosfolipasas

Vasodilatación Vasoconstricción Angiogénesis MitogénesisDolorDaño a los tejidosReparación Inflamación

Mediadoreslipídicos

LTB4, LTC4, PGE2, PGD2, PAF Quimiotaxis de leucocitosVasoconstricción BroncoconstricciónActivación plaquetaria Vasodilatación

Citocinas TNF-α, TGF-β, IFN-α, IFN-β, IL-1α, IL-1β, IL-5, IL-6, IL-13, IL-16, IL-18, IL-33

Inflamación Migración de leucocitosProliferación

Quimiocinas IL-8 (CXCL8), I-309 (CCL1), MCP-1 (CCL2), MIP-1αS (CCL3), MIP-1β (CCL4), MCP-3 (CCL7), RANTES (CCL5), eotaxin (CCL11), MCAF (MCP-1)

QuimioatracciónInfiltración tisular de leucocitos

Factores de crecimiento.

SCF, M-CSF, GM-CSF, bFGF, VEGF, NGF, PDGF Crecimiento de diversos tipos de células VasodilataciónNeovascularizaciónAngiogénesis


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Theoharis C. Theoharides, Ph.D., M.D., Peter Valent, M.D., and Cem Akin, M.D., Ph.D. Mast Cells, Mastocytosis, and Related Disorders NEJM.ORG JULY 9, 2015 Dra. Guzmán

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Los niveles de histamina y triptasa se encuentran elevados en pacientes con mastocitosis

La triptasa es un componente principal del gránulo secretor de mastocitos.

La histamina aumenta la permeabilidad vascular actuando sobre las células endoteliales en las vénulas

postcapilares.

Los efectos biológicos de la histamina resultan de la activación de los receptores de superficie celular H1 a

H4 y son prominentes en la mastocitosis.


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Patofisiologia.

La• mutación más común es en el gen C-kit, que provoca una

mayor proliferación de mastocitos.

Ayesha Abid, MD*, Michael A. Malone, MD, Katherine Curci, PhD, NP Mastocytosis Prim Care Clin Office Pract 43 (2016) 505–518 Dra. GuzmánCRAIC Mty

Cuadro clinico.

Afecta• principalmente tronco y miembros inferiores.

Las• palmas, las plantas, la cara y el cuero cabelludo tienden a permanecer libres de lesiones

El• diagnóstico y tratamiento de los trastornos de los mastocitos son desafiantes debido a lacomplejidad del perfil de los sintomas ya la presencia frecuente de afecciones coexistentes.


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Sintomatologia.Piel

Eritema, urticaria, angioedema, prurito,

dermografismo

Respiratorio

Congestión nasal, disnea, sibilancias, opresión

torácica

Cardiovascular

Taquicardia, hipotensión, hipertensión

Gastrointesinal

Náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal,

malabsorción, esofagitis

Neurológicos:

Cefalea , alteración memoria y concentración

Músculoesquelético: dolor óseo, muscular,

disco degenerativo

Osteoporosis / osteopenia

Sistémica

Anafilaxia, fatiga

Anastasia I Petra, Smaro Panagiotidou, Julia M Stewart, Pio Conti and Theoharis C Theoharides Spectrum of MC activationdisorders ReviewExpert Rev. Clin. Immunol. 10(6), (2014)


Primario

Mastocitosis• sistémica

Mastocitosis• cutánea

Leucemia de • mastocitos

Sarcoma de los • mastocitos

Mastocitoma• extracutáneo

Sindrome de activación de los •mastocitos monoclonales

Secundario

Reacciones• dehipersensibilidad mediadaspor IgE

Medicamentos•

Hiperplasia• de los mastocitos(infecciones crónicas,

Neoplasia, enfermedadesautoinmunes)

Idiopático

Sindrome de activación de los •mastocitos o trastorno de la activación de los mastocitosno clonales

Anafilaxia idiopática•

Clasificación de los trastornos de activación de mastocitos.



Mastocitosisprimaria


Mastocitosis sistémica.

• Indolente, agresiva, asociada con una enfermedad de linaje hematológico.

Involucro• de un tejido extracutáneo, y suele diagnosticarse en la médulaósea.

Anastasia I Petra, Smaro Panagiotidou, Julia M Stewart, Pio Conti and Theoharis C Theoharides Spectrum of MC activation disordersReviewExpert Rev. Clin. Immunol. 10(6), (2014)


Una fotomicrografia de la biopsia de médula ósea de un paciente con

mastocitosis sistémica indolente teñido de triptasa mostrando clusters

agregados patológicos de mastocitosis(->) para la mastocitosis sistémica,

algunos de los cuales se encuentran en diferentes etapas de desgranulación

(=>).



Mastocitosis sistémica indolente

La• mayoria de los pacientes MS.

Hepatoesplenomegalia• .

El• tracto gastrointestinal (GI) esta afectado.

• El grado de infiltración de la médula ósea es bajo < 5% .

• La concentración sérica de triptasa >20 ng/mL.

Ayesha Abid, MD*, Michael A. Malone, MD, Katherine Curci, PhD, NP Mastocytosis Prim Care Clin Office Pract 43 (2016) 505–518 Dra. Guzmán

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Mastocitosis cutánea.

• 2/3 tercios de los casos ocurren en niños.

La presencia de lesiones

cutáneas tipicas que demuestran

el signo de Darier

Biopsia cutánea positiva que demuestra

clusterscaracteristicos de mastocitos.

Dean D Metcalfe. Mastocytosis. Middleton. Cap 76, pag 1224-1236, Ayesha Abid, MD*, Michael A. Malone, MD, Katherine Curci, PhD, NP Mastocytosis Prim Care ClinOffice Pract 43 (2016) 505–518


Mastocitosiscutánea

Urticaria pigmentosa

Más común en adultos 70% y niños en el 90%.

Mastocitosis difusa (DCM)

-Es raro con sintomas severos. -Representa del 1% al 3%

-Afectar a toda la piel

-Congénita y neonatal o en la primera infancia.

Mastocitoma solitario

-Es la segunda forma más común en la infancia

-Representa 10% al 15% de los casos.



Urticaria pigmentosa.

Son• máculas de color amarillo-pardo en el tronco y miembrosinferiores.

No• afecta generalmente áreasexpuestas del sol.

Las• palmas, las plantas de lospies, la cara y el cuero cabelludono se afectan.

Carter et al. Immunol Allergy Clin North Am. Author manuscript; available in PMC 2015 February 01. J. Fábrega Sabate, F.A. Moraga Llop. Mastocitosis.Aeped


Matocitosis cutánea difusa.

Afecta• con mayor frecuencia enniños.

• Piel engrosada con un aspecto depiel de naranja con una decoloraciónde color marrón rojizo con nódulos yampollas hemorrágicas.

Dermografismo•



Mastocitoma solitario.10• % de los casos de mastocitosis en la infancia

lesi• ón única se presenta como vesiculasrecidivantes y evanescentes apareciendoposteriormente una placa infiltrada, deconsistencia elástica y color rosado, amarillento omarron encima de la zona de vesiculas.

La• superficie tiene forma de empedrado o «pielde naranja» y la hipepigmentación

La• lesión es redonda u ovalada con un diámetrovariable entre 1 y 5 cm.



Síndrome de activación monoclonal de mastocitos.

Adultos con sintomas recurrentes y episódicos de activación de • mastocitos

Sin urticaria • pigmentosa.

Sin agregados celulares en medula ósea•

Triptasa• basal normal o leve elevada

Mutación del gen c• -kit – D816V o marcador de superficie CD25

Valent P, et al. Definitions, criteria and global classification of mast cell disorders with special reference to mast cell activation syndromes: a consensus

proposal. Int Arch Allergy Immunol 2012;157:215-25. Dra. GuzmánCRAIC Mty

Mastocitosissecundaria


Mastocitosis secundaria.

La • presentación de la enfermedad varia de esporádica a crónica

• Los sintomas pueden ser temporales o frecuentes.

• No se encuentra mutación de KIT D816V

La • citometria de flujo muestra que mastocitos son CD25 negativo.



Anafilaxia y mastocitosis.

La• incidencia de anafilaxia es mucho mayor en mastocitosis.

Todos• los pacientes deben reconocer, tratar la anafilaxia yconocer la utilización de la epinefrina.

Las• picaduras de himenópteros, mayormente causananafilaxia.


Reacciones • de hipersensibilidad mediadas por IgE debido a la agregación de receptores de IgE de alta afinidad (FceRI) por IgE unida al alérgeno.

Alimentos–

Himenóptero–

Medicamentos • inducidos Adenosina–

Relajantes musculares–

Antiinflamatorios – no esteroideosOpioides–

Taxanos–

Vancomicina– .

Hiperplasia •– Infecciones crónicas

Neoplasias–

Autoinmunidad –



Mastocitosisidiopática


Mastocitosis idiopática.

Los• trastornos en esta subcategoria no tienen causas identificables, o al menos suscausas aún no han sido identificadas.

• Cumplen los criterios para activación de mastocitos.

No• hay mastocito clonal detectable, ninguna enfermedad reactiva subyacente eIgE especifica de alérgeno.

Estimulos• ambientales o endógenos, defectos intrinsecos de mastocitos o ambospueden ser posiblemente



Diagnóstico.

Sintomatologia.Aumento del nivel de triptasa

(>20 ng/ml) durante un periodo sintomático en dos ocasiones.

Metabolitos urinarios elevados de histamina de 24 horas

(metilhistamina) o las prostaglandinas urinarias

elevadas de 24 horas (PGD2, 11b-PGF2a)

Respuesta a la terapia disminución de la frecuencia o gravedad o resolución de los

sintomas con antihistaminicos, estabilizadores de los

mastocitos, antileucotrienos.

Anastasia I Petra, Smaro Panagiotidou, Julia M Stewart, Pio Conti and Theoharis C Theoharides Spectrum of MC activation disorders ReviewExpert Rev. Clin. Immunol. 10(6), (2014)


Diagnóstico de mastocitosis cutánea.

Hallazgos• clinicos consistentes con urticaria pigmentosa,maculopapular, mastocitosis cutánea difusa o mastocitomasolitario

• Infiltrados tipicos de mastocitos en un patrón multifocal odifuso en la biopsia cutánea.

Carter et al. Immunol Allergy Clin North Am. Author manuscript; available in PMC 2015 February 01. Dra. GuzmánCRAIC Mty

Criterios diagnósticos para el establecimiento de la mastocitosis sistémica.

Criterio• mayor:Infiltrados– multifocales y densos de mastocitos (>15 mastocitos) detectados ensecciones de biopsia medula o tejidos

Criterios• menores– > 25% mastocitos con morfologia atipica, o de todos los mastocitos en frotis de

aspiración de médula ósea.

Activación– de la mutación puntual de c-KIT en el codón 816 en médula ósea, sangre uotro órgano extracutáneo.

Inmunofenotipo– aberrante de mastocitos de CD2 y/o CD25 en citometria de flujo

Persistencia– elevada de la triptasa sérica total basal (>20 ng/ml). (no válido si existehemopatia mieloide asociada)


1 criterio mayor + 1 menor o 3 menores Dra. Guzmán

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Tratamiento.Los • pacientes deben evitar las exposiciones que desencadenan o agravan sus sintomas pueden incluir:

Calor Humedad FrioEstrés

emocionalEjercicio

extenuante

AlcoholComida picante

Infecciones Vacunas Anestesia

CirugiaMedicamentos: opiáceos,

vancomicina, aspirina, AINE, agentes radiocontrastes, tiamina

Procedimientos endoscópicos

Falta de sueño.


Tratamiento en sintomas gastrointestinales

Diarrea.•

Dolor abdominal.•

Náusea.•

Vómitos.•

El cromolicato sódico

Malestar abdominal.•

La enfermedad por reflujo gastroesofágico• .

Los antihistamínicos H2 y los inhibidores de la bomba de protones

Cólicos abdominales• .

Los antagonistas de los receptores de leucotrienos y los anticolinérgicos

Malabsorción•

Los esteroides sistémicos


Tratamiento de los sintomas musculoesqueléticos

El • cromolicato sódico puede ayudar a aliviar el dolor óseo.

La • vitamina D (y el calcio) se pueden suplementar para reducir el riesgo de osteoporosis y fracturas.

Se recomiendan exámenes radiológicos de columna vertebral y •densitométricos para detectar osteoporosis y fracturas.


Tratamiento de la depresión

Antidepresivos• : inhibidores selectivos de la recaptación deserotonina y antidepresivos triciclicos pueden usarse.

El• tratamiento con inhibidor tirosina cinasa puede mejorarlos sintomas depresivos en pacientes mastocitosis.


Tratamiento de los sintomas pulmonares

Los• b2-agonistas pueden aliviar la broncoconstricción.

Los• corticoesteroides inhalados o sistémicos pueden tratar lainflamación de las vias respiratorias y la broncoconstricción


Tratamiento para los sintomas cutáneos

Medicamento Indicación

Esteroides tópicos Área limitada del cuerpo.

Esteroides sistémicos Afectación grave de la piel

Psoralenos UVA fototerapia Lesiones cutáneas

Antihistamínicos Eritema y prurito

Antileucotrienos Eritema y prurito

Cromolicato sódico Eritema, prurito y pápulas.

Aspirina 650 mg 2 x día Ayuda a mejorar el eritema


Los• pacientes con formas agresivas de mastocitosis sistémicapueden ser tratados con interferón-α

Pacientes• han experimentando resolución de sintomas, otrosuna respuesta parcial o inexistente.

• Los efectos secundarios:Fiebre– .

Náuseas– .

Malestar– general.

Anafilaxia– .

Carter et al. Immunol Allergy Clin North Am. Author manuscript; available in PMC 2015 February 01. Dra. Guzmán

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Se• ha demostrado que el imatinib (Gleevac), un inhibidor de tirosinaquinasa, tiene un efecto citotóxico in vitro en mastocitos para KIT, peroeste efecto es menor en células que portan la mutación D816V en KIT.

• El efecto terapéutico beneficioso del imatinib sobre todo en pacientes queno tienen la mutación D816V.

Carter et al. Immunol Allergy Clin North Am. Author manuscript; available in

PMC 2015 February 01. Dra. Guzmán

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En• 2007, Carter y colaboradores publicaron el primer reporte de un par depacientes tratados con omalizumab con alivio de sus sintomas,especificamente episodios graves de anafilaxia.

• Omalizumab disminuye los sintomas de la mastocitosis.

González-Diaz SN, Palma-Gómez S, Pérez-Vanzzini R, Arias-Cruz A. Mastocitosis. Revista Alergia México 2015;62:60-74. Dra. Guzmán

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El• trasplante de células madre hematopoyéticas se realizó en trespacientes, pero todos eventualmente encontraron progresión de laenfermedad.

En• pacientes con enfermedad de mastocitosis grave, la esplenectomiapuede mejorar la supervivencia.

Carter et al. Immunol Allergy Clin North Am. Author manuscript; available in PMC 2015 February 01. Dra. GuzmánCRAIC Mty

La• respuesta al tratamiento generalmente es transitoria y la mayoria delos pacientes recae.

• Los pacientes con mastocitosis cutánea tienen el mejor pronóstico.


Conclusiones.El• sitio más comúnmente afectado es la piel.

Mutación• mas frecuente es KIT.

El• tratamiento es principalmente sintomático.

Los• pacientes con enfermedad agresiva pueden beneficiarsede las terapias citorreductivas.


trastornos por activación de los mastocitos

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