Transmissiogenetiikka l. mendelistinen genetiikka

HistoriaYksinkertaiset periytymissäännöt- Kokeelliset risteytykset- Kantakirjat eli perhekaaviotKytkentä ja kromosomiteoria-Kromosomit annostelun perustana- Kromosomien evoluutio ja merkitys, häiriötDrosophila-genetiikan ja geenien kartoituksen aikakausi- Kytkentäkartoituksesta genomin sekvensointiinSukupuolen määräytyminen: esimerkki tieteen etenemisestäKvantitatiivinen genetiikkaPopulaatiogenetiikka, evoluutio

Pedigreet eli perhekaaviot tai kantakirjatIhmisillä ei voi tehdä risteytyskokeita

Kotieläimiäkään ei voi tuottaa sadoittain

Siksi tunnettuja diploidi-haploidimallista johdettuja seurauksiaja todennäköisyyksiä käytellään perhekaavioiden tulkintaan

Aa x Aa >>> 1/4 AA, 1/2 Aa, 1/4 aaAA x Aa >>> 1/2 AA, 1/2 AaAA x aa >>> Aa

Kokeissa havaitut “lukusuhteet” muuttuvat “todennäköisyyksiksi”

Perhekaavioita käytetään myös geenien kartoittamiseen

Tämä kirja on LuK-tutkintokirjana, jonka genetiikkaa opiskelevat tenttivät kolmantena vuonna.

Siinä on kaikki, mitätransmissiogenetiikasta tarvitsee tietää, joten sen voi hankkia jo nyt ja alkaa valmistautua arvokkaaseen luonnontieteiden kandidaatin tutkintoon!

Pedigreet ja niiden tulkinta

Esiintyykö “oire” koiraissa ja naaraissavaiko vain heterogameettisessa sukupuolessa?

Hyppääkö “oire” sukupolvien yli, tai ilmestyy aikaisemmin oireettomaan sukuun?

kyllä

kyllä

Arvaus: voisi siis olla resessiivinen? Kyllä voisi.

Klug ja Cummings 71

Klug ja Cummings 71

assume = oleta (tässä: sovittele A ja a alleelisymboleita)predict = ennusta (siis varmuus on hankittava jotenkin muuten)mode of inheritance = resessiivisyys/dominanssi, autosomaalinen vai X-kromosomaalinen jne

nuo mustat syntyivät harmaille

nuo mustat syntyivät harmaille

jos ne on aa, niin niiden P on Aa x Aa

aa

Aa

aaAa

Aa

Aa

aa

Aa

aaAa

Aa

Aa

Jatketaan ennustamista samalla mallilla

aa

Aaaa

aa

aa

aa Aa

Aa

Aaaa

Jatketaan ennustamista samalla mallilla: mustat aa

aa

Aaaa

aa

aa

aa Aa

AaAa

AaAa aa

Mustien vanhemmat ja sisarukset päätellään seuraavaksi

aa

Aaaa

aa

aa

aa Aa

AaAa

AaAa aa

Sitten jää joukko, josta emme näe genotyyppiä, mutta voimme arvata ja laskea todennäköisyydet

aa

Aaaa

aa

aa

aa Aa

AaAa

AaAa aa

Aa tai AA 2:1

aa

Aaaa

aa

aa

aa Aa

AaAa

AaAa aa

Aa tai AA 2:1

aa

Aaaa

aa

aa

aa Aa

AaAa

AaAa aa

Aa tai AA 2:1 (vanhempien perusteella)

aa

Aaaa

aa

aa

aa Aa

AaAa

AaAa aa

Aa tai AA 2:1 (vanhempien perusteella)

Suuremmalla todennäköisyydellä AA, jälkeläisten perusteella

AaAaAaAa AaAaAa

aa

Aaaa

aa

aa

aa Aa

AaAa

AaAa aa

Todennäköisyys, että 7 jälkeläisessä ei ole yhtään aa tyyppiä, jos vanhemmat ovat Aa ja aa, on (1/2)7 eli 1/128

AaAaAaAa AaAaAa

aa

Aaaa

aa

AA bb

aa Aa

AaAa

AaAa aa

Vaihtoehtoinen selitys: III-6 ei ole aa, vaan vaikkapa AA bb, eli fenotyyppi johtuu jostakin muusta geenistä. Eihän III-6 edes kuulu sukuun, ainakaan kuvassa annettujen tietojen perusteella.

Aa ja AA sekä Bb

Kahden lokuksen yhteisvaikutus

AA 1 Aa 2 aa 1BB 1 1 2 1Bb 2 2 4 2bb 1 1 2 1

"Duplikaatti dominantti epistasia"

Vaihtoehtoiset reaktioketjut (toisiaan korvaavat systeemit), ainakin pinnallisen tarkastelijan silmin. Hopeakettu on tämmöinen. Kaksi eri geenisysteemiä aiheuttaa mustan turkinvärin. Jalostajat ovat homotsygoineet toisen.

15:1

a. dominoiva malli toimii, samoin resessiivinen. P aa x Aa tai Aa x aa

b. vain resessiivinen pelaaP Aa x Aa

c. resessiivinen malli toimiiP Aa x Aa

d. kaksi tapausta. resessiivinenP AA x aaP Aa x aa

e. ratkaise itse!

Klug ja Cummings 72

Suuri joukko suomalaisiaperheitä, joissa on ilmennytCNF-oireyhtymä:

CongenitalNephrosis of Finnish type

Vika on resessiivisengeenin aiheuttama

positional cloning

Resessiivisesti periytyvät haitalliset tms.alleelitOminaisuus “hyppää” (monienkin) sukupolvien yli (koska ei näy heterotsygootissa)

“Terveet” tai “normaalit” vanhemmat voivat saada fenotyypiltään sairaita jälkeläisiä

Heterotsygootteja sanotaan “kantajiksi” (carrier)

Voi tavallinenkin ominaisuus olla resessiivinen, ei sen tarvi olla mikään erikoisuus

"Dominoivasti periytyviä" ominaisuuksia

Oikeastaan alleelit aina periytyy ihan samalla tavalla: haploidissa gameetissa.

Dominanssi tarkoittaa sitä, miten se alleeli toimii tsygootissa: aiheuttaako jo yksi kopio sen epätavallisen ominaisuuden

Ajatusmalleja:

1) Yksi ehjä alleeli ei riitä tekemään sen geenin töitä,

2) Viallinen alleeli haittaa toisenkin alleelin ilmenemistäjos se kilpailee jostain säätelyssä tai tuotannossajos kaksi molekyyliä yhtyy tuotteeksi (dimeeri)

3) Viallinen alleeli tekee itsenäisiä ja outoja ratkaisuja (aika, paikka)

MODY-1 (Maturity Onset Diabetes of the YoungM = mutaatio maksasolun nukleaarifaktori-4α, N = normaalialleeli

MODY-2, HNF-1α

Merkille pantavia asioita:

Perhekaavio kertoo geenin ja useimmiten alleeliparin vaikutuksista. Jokainen perhe on ainutkertainen, jollei toisin osoiteta, vaikka oireet olisivat samat.

Fenotyyppinen ominaisuus, kuten edellä esitetty diabetes, voi johtua monista erilaisista syistä. Siksi ei voida sanoa, että”diabetes periytyy dominoivasti”, vaan pitää sanoa, ettätoimimaton mutaatio HNF-1α geenissä voi heterotsygoottisenakin aiheuttaa diabeteksen. Tällainen mutaatio on löydetty useista suvuista. Myös mutaatiot HNF-4α –geenissä voivat aiheuttaa MODY-2 tyypin diabeteksen. Muitakin tyyppejä on, ja niiden syyt vaihtelevat.

Diabetes on niin yleinen, että tutkittuihin sukuihin voi sattua tapauksia, joilla on jokin muu syy (NN edellisessä)

Alzheimer-oireyhtymäYhden nukleotidin muutos G>Tamyloidi-β-proteiinin koodissamuuttaa valiinin fenylalaniiniksi ja aiheutta dominoivan varhais-dementian (tässä perheessä)

Dementia voi aiheutua monista eri syistä, myös ympäristötekijöistä. Kerran parjattiin alumiinikattiloita!

Epidermolysisbullosasuomalainen suku

Epidermolysis bullosa, kaksi suomalaista sukuaEpidermolysis bullosa, 2 suomalaista sukua

Nature Genetics Feb 2002 p. 233 Laktoosi-intoleranssi AFRIKKA

Epidermolysis bullosa

Dominoivat haitalliset tms. alleelitOminaisuus ei “hyppää” sukupolvien yli, jos sellaista esiintyy, sanotaanettä penetranssi on epätäydellinen

Periytyy vain toiselta vanhemmalta

Eivät voi olla kovin vakavia sairauksia, tai ilmenevät myöhäisellä iällä (dementia)

K&C 109

Oppikirjatehtävä: Mikä neljästämallista voidaan sulkea pois?

A.

B

C

Sukupuoleen kytkeytyneet haitalliset tms.alleelit (X-kromosomaalinen per.)Yleensä resessiivisiä XX-tyypeissä

Ominaisuus “hyppää” (monienkin) sukupolvien yli

“Terveet” tai “normaalit” vanhemmat voivat saada fenotyypiltään sairaita jälkeläisiä

Periytyy äideiltä pojille

Sukupuoleen rajoittunut (Sex limited)Jotkut ominaisuudet ilmenevät vain koiras- tai naarasyksilöissä

Gardner (1972) 147

Fragile-X (FRAX) on erikoistapaus

X-kromosomissa on kohta, jossa on peräkkäin trinukleotiditoistoja

Joskus niiden määrä alka kasvaa (epätasainen crossing over)

Kohta muuttuu epävakaaksi ja voi kasvaa yhä lisää sukupolvi sukupolvelta

Estää naapurigeenien ekspression ja aiheuttaa henkistä jälkeenjääneisyyttä

Sytoplasminen periytyminen

Mitokondrio periytyy yleensä vain munasolun kautta

Mitokondriossa on oma DNA, joka voi olla viallinen, ei kuitenkaan solunkaikissa mitokondrioissa

Eroaa X-kromosomista: - periytyy vain naaraiden kautta, - ilmenee molemmissa sukupuolissa, - ekspressio epämääräinen (=sattumanvarainen %), - muuttuu somaattisesti, - aiheuttaa vaurioita energiaa eniten vaativissa kudoksissa (hermosto, sydänlihas)

Ylikiinnostuneille on tässä lisätietolinkki mitokondrion patologisiin muutoksiin

Ann. Rev. Genet. 1995

MERRF Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Muscle Fibers

Nature Genetics Feb 2002p. 145

Proposita: 4 partneria, 10 raskautta

1969

Tässä 36 vuotta vanhassa kirjassa esitelty pedigree-tiede oli jo saavuttanut hämmästyttävän loistokkuuden, kuten seuraavista esimerkeistähavaitsette

Farabeen vuonna 1903 kuvaama klassinen brachydactylia-suku, ajantasaistettu vuonna 1962

Miten syöpäalttius? Geeni voi olla resessiivinen, mutta toisen mutaation mahdollisuus onkin silloin dominoiva: Rb-geeni (CELL 1336-)

Erehdyttävä vajaa perhekaavioquasi-dominant = valhedominantti

Totuus valkenee tiedosta. Muinaismummojen sukulaisuus ei ollut tiedossa

Perhekaavioissa on yleisesti valtavasti virheitä, johtuen ihmisten ns. seksuaalisesta holtittomuudesta.

Riisitauti

luustovauriot eivät ole ehdottomia

biokemiallinen merkki on varma

Mutations in CEL VNTR cause a syndrome of diabetes and pancreatic exocrine dysfunction. Raeder ym., Nature Genetics January 2006CEL = karboksyyliesterilipaasi, haimanesteen pääkomponentti, VNTR = variable number of tandem repeats, eksonissa 11 yhden nukleotidin muutoksia

Esimerkki siitä, miten erilaiset oireet voivat johtua samasta geenimutaatiosta. Yksikin virheellinen alleeli aiheuttaa vaivan = dominanssi.

Science 8 Feb 2008