traitement « personnalisé » des cancers de l’endomètre
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Traitement « personnalisé » des cancers de l’endomètre. Pr J Alexandre Oncologie médicale GH Cochin Hôtel Dieu [email protected]. La pratique en 2013 The Cancer Genome Atlas Project Nouveaux facteurs pronostics Nouvelles cibles thérapeutiques PI3 kinase/AKT/ mTOR HER2 - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
DES gyneco med 2013
Traitement « personnalisé » des cancers de l’endomètre
Pr J AlexandreOncologie médicale
GH Cochin Hôtel Dieu
DES gyneco med 2013
La pratique en 2013The Cancer Genome Atlas Project
Nouveaux facteurs pronosticsNouvelles cibles thérapeutiques
PI3 kinase/AKT/mTOR HER2 Cycline E
DES gyneco med 2013
2013: Les choix thérapeutiques sont essentiellement guidés par l’histologie
Taux de rechute à 5 ans (stades 1):
Traitement
Types 1:Endométrioïde G1 ou 2
Endométrioïde G3
7%
30%
- Pas de traitement adjuvant ou curiethérapie- Hormonothérapie efficace
- Curages + Traitements adjuvants: radiothérapie +/- chimiothérapie- HT inefficace
Types 2: Papillaire séreux
Cellules claires
Carcinosarcomes
40%
50%
50%
-Mauvais pronostic quelque soit le stade, chirurgie type « ovaire »- Traitement adjuvant
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Limites de la classification histologique
Mhawech-Fauceglia P et al. PlosOne 2011
- Concordance imparfaite avec les anomalies moléculaires: Nombre de gènes exprimés de façon différentes (facteur ≥ 2) entre:
- Hétérogénéité tumorale- Variabilité d’interprétation histologique
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373 carcinomes de l’endomètre, endométrioïdes ou séreux
Analyse génomique extensive: altérations du nombre de séquences (amplification, délétion), séquençage des exomes, profil d’expression génomique
Identification de 4 types moléculaires:- POLE+- Séreux (« serous-like »)- Micro-satellite instable (MSI)- Micro-satellite stable (MSS)
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2 types moléculaires au pronostic très différent
Principales Caractéristiques Histologie Pronostic
1-POLE (7%)
Mutation du domaine exonucléase (POLE) de la DNApol epsilon (100%); taux très élevé de mutations mais peu d’amplification/délétion
Endométrioïde 50% sont de G3
Très bon pronostic
4-Séreux et « séreux-like » (25%)
Instabilité génomique (amplifications/délétions ++), mutations de TP53 (surexpression en IHC)
Séreux le plus souventEndométrioïde G3 (25% des G3, 5% des G1-2)
Mauvais
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2 types moléculaires au pronostic très différent
Histologie « séreuse » bien corrélée au sous-type moléculaireMauvaise corrélation avec le grade des endométroïdes:
25% des G3 sont à grouper avec les séreux (très mauvais pronostics)
5-10% sont POLE+ (très bon pronostic)
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Carcinome « serous-like »: Une famille de cancers à forte instabilité génomique:
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2 types moléculaires de pronostic intermédiaire
Principales Caractéristiques Histologie Pronostic
2-MSI + (30%)
Phénotype MSI, le plus souvent perte d’expression de MLH1 (méthylation du promoteur), taux de mutation élevé
Endométrioïde de G1 à 325-30% sont de G3
Intermédiaire
3- MSS (40%)
Pas d’instabilité des séquences micro-satellites, taux faible de mutation et d’anomalie de copies, +/- amplification de 1q
Endométrioïde G1-2 surtout
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Amplification du 1qRetrouvée dans 20% des stades 1 endométrioïdes (n=210)
G1-2 dans 80% des casLe plus souvent MSS
L’amplification du 1q pourrait permettre de sélectionner des K endométrioïdes de G1-2de mauvais pronosticPashtan et al. ASCO 2013
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Cibles thérapeutiques
La voie PI3-Kase-AKT-mTOR
Activée dans 93% des carcinomes de l’endomètre:- Anomalies spécifiques des
MSI+ et MSS: Inactivation PTEN: 75-90% Inactivation PI3K-R1: 35-40%- Mutation activatrice PI3K-CA:
50% qlq soit le type
PI3K-R1
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Utilisation d’inhibiteursspécifiques: dérivés dela rapamycine
- Activité globalement faible - Limitée aux types 1
- Influence du type d’anomalies Moléculaires ?- Activation d’autres voies de signalisation parallèles : Ki-RAS, Récepteurs aux oestrogènes ?
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Pourquoi les analogues de la rapamycine sont peu efficaces ??
Rétro-contrôle négatif dépendant de mTORC2
Interconnexions entre voies de signalisation :Ras/raf/MAPKRE++
Inhibiteurs de 2e génération
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Supériorité des modèles précliniques…essais en cours
Associations thérapeutiquesA des inhibiteurs de MAPK: action synergique
de l’association, surtout lorsqu’existe une mutation de Ki-Ras
A une hormonothérapie par IA:Modèle du cancer du sein++Une phase II non contrôlée montrant des
résultats prometteursToxicité de l’association avec un progestatif:
une phase II interrompue
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Type séreux - likeHER2
Amplification dans 25% des casPlace du trastzumab ??
Cycline EAmplification dans 30% des casUtilisation d’inhibiteurs du cycle cellulaire ?
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ConclusionLa classification histologique reste un
élément fondamental pour l’évaluation pronostique mais qui pourra s’enrichir de l’analyse moléculaire
Des recherches moléculaires simples pourraient permettre d’affiner les choix thérapeutiques pour les grades 3: mutation POLE, surexpression TP53
Pronostic hétérogène des grade 1-2: intérêt potentiel de l’amplification du 1q à confirmer
Intérêt pronostic des classifications mais aussi pour prédire l’efficacité des thérapeutiques