toxicidad en inmunoterapia ¿podemos anticiparnos? · 2018-07-06 · infecciones víricas...
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Toxicidad en inmunoterapia
¿Podemos anticiparnos?
Irene Torres Ramón
Oncología Médica
Hospital Clínico Universitario, Zaragoza
Inhibidores de control inmune
• Nuevas indicaciones
• Efectos adversos conocidos
• ¿Por qué se producen?
• ¿Biomarcadores asociados con toxicidad?
• Situaciones especiales:
– Inmunosupresión crónica: Trasplantes
– Enfermedades sistémicas – autoinmunes
– Infecciones víricas crónicas: Hepatitis B y C
• Nuevas indicaciones
• Efectos adversos conocidos
• ¿Por qué se producen?
• ¿Biomarcadores asociados con toxicidad?
• Situaciones especiales:
– Inmunosupresión crónica: Trasplantes
– Enfermedades sistémicas – autoinmunes
– Infecciones víricas crónicas: Hepatitis B y C
Nuevas indicaciones
N Engl J Med 2018; 378:158-168
• Nuevas indicaciones
• Efectos adversos conocidos
• ¿Por qué se producen?
• ¿Biomarcadores asociados con toxicidad?
• Situaciones especiales:
– Inmunosupresión crónica: Trasplantes
– Enfermedades sistémicas – autoinmunes
– Infecciones víricas crónicas: Hepatitis B y C
Efectos adversos por inmunoterapia
(irAEs)
• Nuevas indicaciones
• Efectos adversos conocidos
• ¿Por qué se producen?
• ¿Biomarcadores asociados con toxicidad?
• Situaciones especiales:
– Inmunosupresión crónica: Trasplantes
– Enfermedades sistémicas – autoinmunes
– Infecciones víricas crónicas: Hepatitis B y C
Fisiopatología de los irAEs. Hipótesis
• Nuevas indicaciones
• Efectos adversos conocidos
• ¿Por qué se producen?
• ¿Biomarcadores asociados con toxicidad?
• Situaciones especiales:
– Inmunosupresión crónica: Trasplantes
– Enfermedades sistémicas – autoinmunes
– Infecciones víricas crónicas: Hepatitis B y C
¿Biomarcadores asociados con toxicidad?
¿Biomarcadores asociados con toxicidad?
En investigación
Factores genéticos:
En un estudio agrupado de 453 pacientes con melanoma tratados con
ipilimumab, no se encontró asociación entre un genotipo específico
(HLA-A) y el riesgo de eventos adversos relacionados con el sistema
inmune. (1)
Microbioma:
Influencia de la flora comensal intestinal en el desarrollo de colitis
inmunomediada.
Menor incidencia con Bacterioides, mayor con Faecalibacterium genus
y otros Firmicutes. (2)
(1) Wolchok JD. Cancer Immun 2010;10
(2) Chaput N. Ann Oncol 2017;28
• Nuevas indicaciones
• Efectos adversos conocidos
• ¿Por qué se producen?
• ¿Biomarcadores asociados con toxicidad?
• Situaciones especiales:
– Inmunosupresión crónica: Trasplantes
– Enfermedades sistémicas – autoinmunes
– Infecciones víricas crónicas: Hepatitis B y C
¿Es seguro usar inmunoterapia en portadores de
trasplantes de órgano sólido?
• Complejidad de las interacciones entre los inhibidores checkpoint,
los aloantígenos del injerto y los neoantígenos tumorales: Difícil
predecir la respuesta clínica.
• Criterio de exclusión en ensayos, datos de casos publicados.
• Más casos de rechazo con antiPD-1/ PD-L1 que con antiCTLA-4
Inmunosupresión crónica.
Trasplantes de órgano sólido
• La interacción PD-1: PD-L1 en el injerto favorece la inducción de
células T reguladoras FOXP3+ (evitan fenómenos de
autoinmunidad, minimizan la posibilidad de rechazo)
• Considerar las consecuencias eventuales de un rechazo: Fallo renal
por rechazo de injerto renal vs fallo cardiaco por rechazo de
trasplante cardiaco?
• En caso de decidirse por la inmunoterapia: monitorización estrecha
y en colaboración con los especialistas en trasplantes.
Caso clínico70 años.
2010: Insuficiencia renal terminal. Trasplante. Prednisona, tacrolimus y
micofenolato.
2015: ADC duodeno avanzado, MSI (+). No respuesta a tratamiento
estándar/ retirada de micofenolato. → Nivolumab.
N Engl J Med 2017;376:191-2
Enfermedades autoinmunes
Ann Intern Med 2018; 168: 121-130
123 pacientes, 49 publicaciones
92 pacientes (75%) presentaron efectos adversos:
✓ Exacerbación (41%)
✓ irAE (25%)
✓ Ambos (9%)
- Más exacerbaciones con antiPD-1/ PD-L1 (62% vs 36%), más irAEs
con antiCTLA-4 (42% vs 26%)
- Mayor tasa de respuesta en pacientes con irAEs o exacerbaciones
- No diferencias en aparición de irAEs entre autoinmunidad activa o
inactiva
- 17% retirada permanente por toxicidad o exacerbación intolerable.
- Uso de corticoides en 62%, con otro inmunosupresor en 16%.
JAMA Oncol 2016; 2: 234-240
30 pacientes, 43% con tratamiento sistémico
15 pacientes (50%) irAEs o exacerbaciones,
manejables con tratamiento estándar
Respuesta objetiva 20%
Mediana de supervivencia global 12.5 meses
52 pacientes con enfermedad
autoinmune previa
(28 ipilimumab previo)
67 con irAE grado 3-4 con
ipilimumab previo
29% enfermedad AI activa
43% tratamiento sistémico
Exacerbación 38%, irAEs 29%
18% retiradas de antiPD-1 (10%
exacerbación, 8% nuevos irAEs)
Tasa de respuesta 33%
3% exacerbación irAE previo
34% nuevo irAE
21% irAEs grado 3-4
12% retiradas antiPD-1
Tasa de respuesta 40%
Ann Oncol 2017; 28: 368-376
56 pacientes
18% con enfermedad autoinmune activa
20% con tratamiento inmunosupresor
Exacerbación 23%, nuevos irAEs 38% (11% grado 3-4)
14% retirada del antiPD-1 por toxicidad (no por exacerbación)
Tasa de respuesta global 22%
J Clin Oncol 2018; May 10 (Epub ahead of print)
Infecciones víricas crónicas:
Hepatitis B y C
• Las células T desarrolladas en un entorno de estímulo antigénico crónico pierden
progresivamente sus funciones, entre otras la producción de citoquinas y
proliferación, conllevando un déficit significativo en su capacidad antiviral.
• PD-1, CTLA-4 y otras (TIM-3, LAG-3, galectina 9) se expresan ampliamente en estas
células T “exhaustas” desarrolladas en el contexto de una infección crónica. Por lo
tanto, el bloqueo de PD-1/PD-L1 o CTLA-4 puede “revigorizar” la función de las
células T “exhaustas” y reducir la carga viral.
✓ EC fase II con tremelimumab en 21 pacientes con VHC y HCC no
operable
✓ 76% de tasa de control de enfermedad (18% respuestas parciales,
58% enfermedad estable)
✓ Descenso en la carga viral en la mayoría de los pacientes
✓ Sin irAEs graves ni requerimiento de uso de esteroides
J Hepatol 2013; 59: 81-88
Objetivo primario en la fase de escalada: Seguridad y tolerabilidad
En la fase de expansión, efectos adversos grado 3-4 en 19%.
Toxicidad comparable en pacientes sin/ con infección por VHB o VHC
Objetivo primario en la fase de expansión: Respuesta objetiva
✓ No actividad antiviral
Hepatitis C:
Ningún paciente alcanzó una respuesta virológica
sostenida superior a 24 semanas.
Reducciones transitorias de RNA de VHC en algún
paciente.
Hepatitis B:
Ningún paciente presentó reactivación del VHB
No se observaron seroconversiones anti-HBs
• 104 pacientes (26 VHC+, 21 VHB+)
• Respuestas objetivas en 17%. Control de enfermedad 62%
• IrAEs en 73%, grado 3 en 24 % (aumento de transaminasas),
graves en 15%
• No actividad antiviral ni reactivaciones de VHB – VHC
Conclusiones
• ¿Hay marcadores establecidos que nos ayuden a predecir la
toxicidad por inmunoterapia? En la actualidad, no.
• El mejor conocimiento de la fisiopatología puede ser una forma de
mejorar el tratamiento o predicción de los irAEs.
• La publicación de “datos de la vida real” en relación al uso de la
inmunoterapia y aparición de irAEs en poblaciones especiales nos
ayuda a conocer datos de seguridad y eficacia de estos fármacos
en estos pacientes infrarrepresentados en los ensayos clínicos.