Tolerancia inmunológica

Introducción ( 1)

El funcionamiento del sistema inmune requiere de un estricto sistema de control y autorregulación para que su funcionamiento sea lo más eficiente y ajustado a las necesidades defensivas de cada momento.Una característica del SI es la de respetar los componentes propios y esto se debe a un fenómeno que recibe el nombre de tolerancia inmunológica.En los humanos de un 20 – 50% de los receptores de los LB y T reconocen con alta afinidad moléculas propias y tienen que ser regulados y esto se hace por este mecanismo.

Introducción (2)

Tolerancia inmunológica es por lo tanto la ausencia específica de respuesta del sistema inmune frente a un antígeno ( ya sea propio o extraño) inducida por el contacto previo con dicho antígeno.Es por lo tanto el fenómeno inverso a la inmunidad y se desarrolla de forma natural.La tolerancia del sistema inmune radica en el reconocimiento de un determinado Ag como propio.Los antígenos que inducen tolerancia se llaman tolerógenos.La tolerancia frente a antígenos propios se llama autotolerancia.

Características de la tolerancia

1. Es un fenómeno de naturaleza inmunológica.2. Es adquirida.3. Tiene memoria.4. Tiene especificidad o sea reconoce antígenos por

linfocitos específicos.5. Puede ser inducida en linfocitos inmaduros y

maduros, pero se induce más fácilmente en los primeros.

6. Es duradera.7. Se pierde tras la eliminación del antígeno.

Importancia de la tolerancia

1. Autotolerancia.El fracaso de ella genra enfermedades autoinmunes.2. Administración de Ag extraños de forma que inhiban preferentemente las respuestas inmunitarias induciendo tolerancia en linfocitos específicos.3. Inducción de tolerancia inmunológica como estrategia terapeútica para la prevención de respuestas inmunes nocivas:

Importancia de la tolerancia ( 2)

a) Prevención del rechazo de xeno y aloinjertos.b) Tratamiento de enfermedades autoinmunes y alérgicas.c)Prevención de reacciones inmunitarias a los productos de genes de nueva expresión.d) Prevención de reacciones a las proteínas inyectadas a pacientes con déficit de ellas ( hemofílicos tratados con factor VIII).

Tipos de tolerancia

Puede ser central o periférica.I. Central:a) Se produce en los OLC ( Timo y MO) o sea en

la vida embrionaria.b) Es irreversible.c) Reconoce antígenos por linfocitos inmaduros

autorreactivos.

Tolerancia central(1)

• En condiciones fisiológicas la autotolerancia se adquiere en edades tempranas, si falla se producen enfermedades autoinmunes.

• Originalmente se pensaba que solo existía este tipo de tolerancia y que todos los clonos autorreactivos eran eliminados en los OLC.

• Hoy se sabe que los adultos tienen clonos con capacidad autorreactiva que tienen que ser regulados a nivel periférico para evitar una autodestrucción masiva del organismo donde asientan.

Tolerancia central (2)

Esta tolerancia se produce porque durante su maduración en los OLC todos los linfocitos pasan por un estadio en el que el encuentro con un antígeno causa tolerancia en vez de activación.En los OLC los antígenos que normalmente están presentes son autoantígenos porque los antígenos extraños que acceden del medio externo van a los OLP.Los linfocitos que reconocen estos autoantígenos con alta afinidad son destruídos por medio del proceso de selección negativa.

Tolerancia central (3)

Los linfocitos inmaduros responden de forma diferente a los antígenos que los linfocitos maduros.Se creen que los linfocitos inmaduros se activan por diferentes señales cuando reconocen un antígeno que los maduros.Por lo tanto las diferencias en las respuestas de ambos linfocitos maduros e inmaduros pueden deberse a la naturaleza del estímulo antigénico además del estadío de maduración.

Tolerancia central (4)

Mecanismos:1. Deleción clonal. Mecanismo predominante

de esta tolerancia.2. Edición revisión o rectificación del receptor.3. Anergia.

Tolerancia periférica (1)

1. Ocurre en los OLP o sea se genra en la vida extrauterina.

2. Es reversible.3. Reconocen autoantígenos por linfocitos maduros

autorreactivos.4. Es inducida por el reconocimiento de antígenos sin

los niveles suficientes de los coestimuladores necesarios para la activación de los linfocitos o por la estimulación persistente y repetida por los autoantígenos en los tejidos periféricos.

Tolerancia periférica (2)

Mecanismos:a) Deleción clonal o muerte celular apoptótica.b) Anergia o inactivación funcional.c) Supresión de la actividad de los linfocitos y

de sus funciones efectoras por linfocitos reguladores.

d) Ignoranciae) Inhibición

Mecanismos de tolerancia de los LT

También se clasifican en centrales y periféricos.CENTRALES:Recordemos que en el timo ocurren 2 procesos:a) Selección negativa;Eliminación de los LT autorreactivos.Los 2 factores principales para determinar si un autoantígeno inducirá selección negativason:1. Concentración del antígeno en el timo.2. Afinidad del TCR que reconoce ese antígeno.

Tolerancia central de los LT (2)

b) Selección positiva:Se seleccionan los LT cuyo receptor es capaz de reconocer moléculas MHC propias.Mecanismos:1. Deleción clonal.Mecanismo predominante, se hace por los mecanismos de selección positiva y negativa descritos anteriormente.

Mecanismos de tolerancia central de los LT

2. Edición del TCR.La unión débil del TCR con la moléula MHC de las células corticales va a activar señales de maduración que van a inhibir los genes RAG -1 y 2 evitando así nuevas recombinaciones del TCR.Esto va a producir un aumento de la expresiómn del TCR y va a inducir la migración de los LT hacia la médula para continuar la evaluación de la autorreactividad.3. Anergia.Ocurre por sobreexpresión de receptores CD5 t CTLA-4.

Mecanismos de tolerancia periférica de los LT (1)

Son mecanismos de tolerancia a antígenos específicos de tejidos que no están presentes en el timo.1. Deleción clonal extratímica o eliminaci;on de LT por

muerte celular inducida por la activación.Cuando un LT es estimulado por una antígeno presentado por las CPA él responde secretando IL-2, proliferando y diferenciándose.Pero cuando ese LT activado recientemente es reestimulado por ese mismo antígeno entonces conduce a la coexpresión de Fas(CD95) y su ligando FasL.

Mecanismos de tolerancia periférica de los LT (2)

El Fas es un receptor de superficie inductor de muerte y es miembro de la familia del receptor TNF.El FasL es homólogo del TNF.Cuando el LT es activado de forma repetida el FasL se expresa en la superficie celular y se une al Fas de superficie del mismo linfocito o de otro adyacente, esto activa unas caspasas que llevan a la apoptosis a los LT.Estas interacciones ocurren en la superficie externa de ls membranas de los LT.Estas células apoptóticas son eliminadas por los fagocitos y no producen inflamación.

Mecanismos de tolerancia periférica de los LT (3)

Esta deleción clonal extratímica también puede ser producida por disminución de los estímulos de supervivencia de los LT lo que puede producir ciertas proteínas que producen muerte linfocitaria por vía mitocondrial.2. Anergia.La anergia es un estado celular en el cual el linfocito está vivo pero es incapaz de tener algunas respuestas funcionales, o sea hay una inactivación funcional del linfocito o sea un estado de no respuesta.La inducción de este estado es debida a una activación incompleta del linfocito.Recordemos que el LT para activarse necesita de 3 señales de activación.

Mecanismos de tolerancia periférica de los LT (4)

a) Anergia inducida por el reconocimiento del antígeno sin coestimulación suficiente.

Cuando los LTCD4+ reconocen un péptido presentado por las CPA con déficit de coestimuladores, los LT se vuelven incapaces de responder a este antígeno aunque más adelante les sea presentado por CPA competentes.Estas CPA tienen déficit de coestimuladores porque estos se expresan cuando ellas se ponen en contacto con determinadas moléculas presentes en agentes patógenos, pero como ellas están presentando antígenos propios entonces no expresan los coestimuladores.

Mecanismos de tolerancia periférica de los LT (5)

b) Anergia por utilización del CTLA-4 ( receptor inhibidor de B7).Cuando se usa esta molécula se inhibe el reconocimiento de los coestimuladores en las CPA en el momento del reconocimiento del Ag.c) Anergia inducida por el reconocimiento de antígenos peptídicos mutados.Estos Ag mutados se denominan antagonistas peptídicos y pertenecen a una clase de antígenos que se nombran ligandos peptídicos alterados.Ellos si expresan coestimuladores pero el reconocimiento del antígeno ( primera señal de activación ) es anormal.

Mecanismos de tolerancia periférica de los LT ( 6)

Se cree que la tolerancia inducida por estos ligandos se deba a una falta de activación de la proteína ZAP – 70 con una activación incompleta de los siguientes pasos o también por activación de células reguladoras o supresoras.En los mecanismos a y b de la anergia ocurre por ausencia de la segunda señal de activación y en el mecanismo c por problemas en la primera señal de activación.

Mecanismos de tolerancia periférica de los LT (7)

Los mecanismos bioquímicos de la anergia no se han definido con exactitud.Se sabe que los LT anérgicos no producen IL-2 y no proliferan en respuesta al antígeno.En los LT anérgicos el entrecruzamiento del TCR no activa las vías de transducción de señales que conducen a la activación de las enzimas Erk y JNK las cuales participan en la generación del factor de transcripción AP-1.

Mecanismos de tolerancia periférico de los LT (8)

3. Supresión.Es producida por LT supresores o reguladores que producen citosinas y bloquean la activación y las funciones de los LT efectores.Originalmente se identificaron estas células como LTCD8+ pero hoy se sabe que existen otras poblaciones de células reguladoras.Este mecanismo puede ocurrir por:a) Secreción de citosinas inmunosupresoras como: IL-4, 10 , 13,

TGF-beta.b) Por contacto directo célula a célula donde interviene la molécula

CTLA-4 y la TGF-beta que están ancladas en la superficie celular y hacen contacto con los LTCD4 y LTCD25.

Esto conduce a la apoptosis de los linfocitos.

Mecanismos de tolerancia periféricos de los LT (9)

4. Ignorancia.Mecanismo por el cual los LT no detectan la presencia de células propias de manera adecuada o sea no responden ni reconocen ciertos autoantígenos en la periferia pero las células no mueren ni se vuelven anérgicas.Este mecanismo ocurre:a) Cuando los LT autorreactivos no tienen accesos a sus correspondientes autoantígenos porque estos están secuestrados por una barrera anatómica.

Mecanismos de tolerancia periférica de los LT (10)

b) No expresión de moléculas MHC-II en la mayoría de las células parenquimatosas de los tejidos periféricos lo que hace que no puedan ser reconocidos estos autoantígenos por los LTCD4+.c) Circulación reducida de LT en estas célulsa periféricas lo que disminuye la probabilidad de encontrarse con el autoantígeno.d) Concentraciones muy bajas de los autoantígenos y pot lo tanto no activan a los LT autorreactivos aunque accedan a ellos. Esto es lo que se conoce como inhibición.

Mecanismos de tolerancia periférica de los LT (11)

e) Los Ag no penetran en los tejidos linfoides donde se inician las respuestas de LT.f) Los antígenos están localizdos en tejidos desprovistos de CPA profesionales.

Mecanismos de tolerancia de los linfocitos B

La tolerancia de los LB es necesaria para el mantenimiento de la ausencia de respuesta a autoAg T independientes.Los mismos factores que determinan la selección negativa de los LT son los de los LB.Entre los LB existe una alta frecuencia de LB autorreactivos lo cual se explica porque:a) Su proceso de selección negativa no es tan riguroso como el

que sufren los LT en el timo.b) La diversidad de los BCR incluye un mecanismo que es la

hipermutación somática (HMS) que actúa en el curso de la respuesta inmune y que puede generar autoanticuerpos de alta afinidad.

Mecanismos de tolerancia de los LB (2)

Estos mecanismos también se dividen en:a) Centrales.b) Periféricos.Tolerancia central.Esta tolerancia se induce cuando los LB inmaduros reconocen autoantígenos multivalentes en MO.

Mecanismos de Tolerancia central de los LB

1. Deleción clonal.Es el principal mecanismo de este tipo de tolerancia.Al reconocer el LB un autoantígeno multivalente se activará la primera señal que en ausencia de la segunda señal de activación determinará la apoptosis de los LB.2. Edición, revisión o rectificación del receptor.Los LB inmaduros que reconocen un autoantígeno pueden volver a expresar los genes RAG-1 y 2 y reordenar sus cadenas ligeras y pesadas para dar lugar a otro BCR.Si este nuevo BCR no reconoce autoantígenos el LB sale a la circulación, pero si el nuevo BCR sigue reconociendo autoantígenos y no puede expresar RAG-1 y 2 muere por apoptosis.

Mecanismos de tolerancia central (2)

3. Detección del ciclo de maduración.Esto se logra haciendo que estos linfocitos no expresen el receptor de residenciamiento CD62L, al no expresarlo no salen de la MO y no ingresan en los OLP.4. Disminución del receptor para BAAF:Este receptor es una citoquina importante para la supervivencia de estos linfocitos.5, Anergia:Ocurre por reducción del BCR ya que se bloquea su transporte fuera del RE.

Mecanismos de tolerancia periférica de los LB (1)

1. AnergiaOcurre por 2 mecanismos:a) Porque el BCR activa débilmente las quinasas de tirosinas Syk o porque es incapaz de mantener un aumento sostenido del calcio intracelular, esto provoca una baja activación del factor de transcripción Nfkbeta lo que limita la supervivencia de estos linfocitos.

Mecanismos de tolerancia periférica de los LB (2)

b) Por proteínas que aumentan el umbral de activación de los LB al bloquear o interferir en la cascada de señalización iniciada por la unión del BCR a su antígeno.Falta la molécula coestimuladora CD154 del LTh.2. Fracaso de la penetración en los folículos linfoides.Esto ocurre por pérdida de receptores para las quimioquinas que normalmente mantienen a los LB no estimulados en los folículos linfoides, entonces los LB que se encuentran con autoAg en la periferia pierden su capacidad para ingresar a los folículos y por tanto de ser activados.

Mecanismos de tolerancia periférica de los LB (3)

Los mecanismos de anergia y de edición , revisión o rectificación del receptor son reversibles.Solo los LB que no han reconocido ningún tipo de Ag en MO migran hacia los OLP.A nivel de MO cuando 2 LB reconocen mediante sus BCR específicos una molécula que se encuentra de forma soluble quedan en situación de anergia.A nivel periférico los LB autorreactivos no reaccionan contra lo propio por falta de cooperación con los LT.