tÜrk farmakolojİ derneĞİ bülteni - tfd.org.tr · nisan | haziran 2017 3 prof. dr. ersin...

1Nisan | Haziran 2017

►

►

►

Türk Farmakoloji Derneği E-Bülteni Üç Ayda Bir Yayımlanır. Sayı:136 Nisan | Haziran 2017

TÜRK FARMAKOLOJİ

DERNEĞİ Bülteni

Prof. Dr. Alaeddin Akcasu XXVI. Farmakoloji Eğitiminde Kuşaklararası Bilimsel Etkileşme Semineri

Klinik Toksikoloji Kursunun Ardından

Sepsiste Nöroinflamasyonun Nedeni ve Sonucu Olarak Beyin Engelinin Bozulması


Bültende yer almasını istediğiniz yazı ve haberleri [email protected] adresine gönderebilirsiniz.

www.tfd.org.tr/bulten

İÇİNDEKİLERTFD BülteniNisan - Haziran 2017Sayı: 136

EDİTÖRProf. Dr. Ersin Yarış

EDİTÖR YARDIMCILARIDoç. Dr. Bilgen Hoşgör BaşgutDoç. Dr. Aslı F. Ceylan

YAYIN KURULUProf. Dr. Nurettin AbacıoğluProf. Dr. A. Tanju ÖzçelikayProf. Dr. Hakan ErgünProf. Dr. Ahmet HacımüftüoğluDoç. Dr. Hale Zerrin TokluDoç. Dr. Alper OkyarDoç. Dr. Kemal BuharalıoğluDoç. Dr. Gülnur SevinDoç. Dr. Seyhan Şahan FıratYrd. Doç. Dr. Banu Cahide TelYrd. Doç. Dr. Emre HamurtekinYrd. Doç. Dr. Tolga AydosDoç. Dr. Burak Cem SonerUzm. Dr. Kubilay OransayDr. Zeliha BayramYrd. Doç. Dr. Işıl ÖzakcaDoç. Dr. Rana Aslan

Teknik Düzenleme: MedPublish Yayıncılık | Fatma Ergüzeloğlu

3 ) Önsöz

4) Prof. Dr. Alaeddin Akcasu XXVI. Farmakoloji Eğitiminde Kuşaklararası Bilimsel Etkileşme Semineri

7) Klinik Toksikoloji Kursunun Ardından

10) Sepsiste Nöroinflamasyonun Nedeni ve Sonucu Olarak Beyin Engelinin Bozulması


Prof. Dr. Ersin YarışTürk Farmakoloji Derneği Yönetim Kurulu Başkanı

Türk Farmakoloji Derneğinin saygıdeğer üyeleri,

Toplu acılar şimdilik durakladı. Ama sayıdan bağımsız, tek tek ama sürekli acılar yaşıyoruz. Bunu galiba kanıksadık. Alışmak, desensitize olmak acılara karşı koymanın doğal bir yöntemi. Sanırım o nedenle biraz düştü gerilimlerimiz. Biz de hayatın olağan akışında günlük işlerimize döndük, yeniden.

TFD Prof. Dr. Alaeddin Akcasu Farmakoloji Eğitiminde Kuşaklararası Bilimsel Etkileşme Seminerleri (FEKBES) Programları'nın yirmialtıncısı 22-24 Mart 2017 tarihleri arasında, 2016 yılı içerisinde kaybettiğimiz saygıdeğer üyelerimiz Prof. Dr. İsmet Dökmeci ve Prof. Dr. İclal Çakıcı adına Kızılcahamam Patalya Thermal Resort Otel’de yapıldı.Toplantının formatı gereği bu yıl Dr. Nihan Çarçak Yılmaz, Dr. Salim Yalçın İnan, Dr. Gizem Kaykı Mutlu ve Dr. Zeynep Öztürk çalışmalarını katılımcılarla ve doçentlik aşamasındaki potansiyel jüri üyeleriyle paylaştılar. Nitelik olarak yüksek diye tanımlanacak sunumlar toplantıların sonrasında da tartışılmaya devam etti. FEKBES’in ruhuna uygun olarak etkinliğin sosyal yanı da sıcak bir katılım (gençler ve ak saçlılar yönünden) sağladı. Elbette ki bu sıcaklığa Sevgili Mehmet Ali Yıldız’ın (COMMAT Ltd.) ikramı olan sıcak şarabın da katkısını unutmamak gerekir. Kendilerine teşekkür ederiz.

Bu yıl ayrıca akademik dünyadan COMMAT’a transfer olan Doç. Dr. Hakan Kayır’ın farmakolojide kullanılabilecek yeni teknolojiler ve bunlarla ilgili COMMAT’ın hazırlıklarını anlattığı sunum da dikkat çekti. Kendisine de ayrıca teşekkür ediyoruz.

FEKBES toplantılarının ayrılmaz bir parçası olan “Kazım Türker Genç Farmakolog Teşvik Ödülü”nün sonucunu da Kızılcahamam’da açıkladık. Bu yıl ödülü Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi’nden Dr. Hakan Kurt aldı. Kendisini TFD Yönetim Kurulu olarak kutluyor titiz bir çalışma yapan jüri üyelerine içtenlikle teşekkür ediyoruz. Şimdi artık sırada ulusal kongremiz var. 10 yıl sonra yeniden Trabzon’dayız. 24. Ulusal Farmakoloji Kongresi, 8. Klinik Farmakoloji Sempozyumu ve 7. Klinik Toksikoloji Sempozyumu’nun 17-21 Ekim 2017 tarihleri arasında Türk Farmakoloji Derneği ve Karadeniz Teknik Üniversitesi (KTÜ) tarafından Trabzon’da KTÜ/Osman Turan Kongre Merkezi’nde düzenleneceğini size daha önce duyurmuştuk. Kongre’nin Bilimsel Sekreterleri Prof. Dr. Feride Sena Sezen (KTÜ Eczacılık Fakültesi) ve Doç. Dr. Mine Kadıoğlu Duman (KTÜ Tıp Fakültesi) Bilimsel Kurul’la program üzerinde yoğun biçimde çalışmaya devam ediyorlar. Kongre için web sitemiz (http://www.farmakoloji2017.org) aktif durumdadır. Bu arada kongreye ilk kayıt yaptıran Prof. Dr. Aydın Erenmemişoğlu’na Ulusal Kongre sırasında “en hızlı farmakolog” ödülü vermeyi planlıyoruz.

Hemen vurgulayalım, derneğimizin web sitesi de güncellendi. Kurulması ve sürdürülmesi konusunda emeği geçen herkese başta Prof. Dr. Öner Süzer olmak üzere teşekkür borçluyuz. Ama dernek sitesinin yenilenmesi, Ulusal Kongre 2017 sitesinin oluşturulması için yoğun emek veren, kafa yoran, tüm yaratıcılığını kullanan Yönetim Kurulu Üyesi Doç. Dr. Sırrı Bilge’yi unutmamak gerekir. Kendisine teşekkür ederiz.

Önümüz yaz. Pek çoğumuz geçen yıl, başarısız darbe girişimi nedeniyle tatil planlarımızı iptal ettik ya da kısa kestik. Umarım herkes bu yıl tatilini gönlünce yapar ve dinlenir. Hepinizi Ulusal Kongre’ye ve bağlantılı sempozyumlarımıza –Trabzon’a- dinlenmiş biçimde bekliyoruz. Yönetim Kurulu Üyesi arkadaşlarımla birlikte saygılar sunuyorum.

ÖNSÖZ


Prof. Dr. Alaeddin Akcasu XXVI. Farmakoloji Eğitiminde Kuşaklararası Bilimsel Etkileşme Seminerinin ardından…

Yrd. Doç. Dr. Yeşim KAYA YAŞAR

Türk Farmakoloji Derneği Prof. Dr. Alaeddin Akcasu XXVI. Farmakoloji Eğitiminde Kuşaklararası Bilimsel Etkileşme Semineri Prof. Dr. İsmet Dökmeci ve Prof. Dr. İclal Çakıcı anısına 22-24 Mart 2017 tarihleri arasında Ankara Kızılcahamam’da Patalya Thermal Resort Hotel’de gerçekleştirildi. Toplantı dernek başkanımız Prof. Dr. Ersin Yarış hocamızın açılış konuşması ile başladı. Ersin hocamız açılış konuşmasında 22-24 Şubat 1992 tarihinde Kayseri, Erciyes’te düzenlenen ilk toplantıdan itibaren düzenlenmiş olan tüm Kuşaklararası Bilimsel Etkileşme Seminerlerlerinden, bu toplantılardaki konuşmacılardan bahsederek toplantılara ait resimler ile içinde bulunduğumuz farmakoloji ailesini kuşaklar boyunca tanımamızı sağladı.


Trakya Üniversitesi’nden Prof. Dr. Ahmet Ulugöl, 2016 yılında kaybettiğimiz Prof. Dr. İsmet Dökmeci anısına fotoğraflar ve gazete kupürleri üzerinden yaptığı konuşması ile hem tebessüm ettirip hem duygulandırarak hocamızın biyografisini sundu. Hocamızın Elazığ Veteriner Fakültesi’nin ve Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi’nin kurucuları arasında yer almış olması, Hacettepe Üniversitesi ve Dicle Üniversitesi gibi üniversitelerde öğretim üyesi olarak görev yapmış olması ve bugüne kadar yazmış olduğu 29 kitabının bulunması başta olmak üzere 74 yıllık ömre sığdırdığı tüm başarılar hocamıza duyduğumuz saygıyı bir kat daha artırdı. Ahmet hocamızın konuşmasının ardından İsmet hocanın amcasının oğlu Dr. Mustafa Dökmeci, Trakya Üniversitesi Farmakoloji Anabilim Dalı’ndan Prof. Dr. Çetin Hakan Karadağ ve diğer hocalarımız sırasıyla Prof. Dr. İsmet Dökmeci hoca ile ilgili hem güldüren hem de hüzünlendiren anılarını paylaştı. Prof. Dr. İsmet Dökmeci hocamızın değerli kızı Yrd. Doç. Dr. Ayşe Handan Dökmeci konuşmasını şair Can Yücel’in “Ben hayatta en çok babamı sevdim” şiirine atıfta bulunarak göz yaşları içinde tamamladı.

Doç. Dr. Bilgen Başgut hocamız, 31 Ekim 2016’da meydana gelen elim bir trafik kazası sonucu kaybettiğimiz Prof. Dr. İclal Çakıcı anısına yaptığı konuşması ile kendi ‘İclal hoca’sını anlattı. Her ölüm acıydı kuşkusuz ama bu beklenmedik, ani ve erken ayrılık belli ki hepimizi derinden etkilemişti. Bilgen hocanın konuşmasının ardından Prof. Dr. İnci Erdemli, Prof. Dr. Yeşim Tunçok ve Prof. Dr. Mehmet Melli hocalarımız ise kendi anılarındaki İclal hocayı anlatırken en çok vurguladıkları yönü ‘dik duruşlu’

olduğuydu. Prof. Dr. Nurettin Abacıoğlu hocamız İclal hocanın vefatının ardından duyduğu özlemi ve üzüntüyü Bilgen hocaya teslim ettiği bir mektup aracılığıyla bizlere aktardı. Nurettin hocamızın güzel anlatımıyla yazmış olduğu bu mektup hem ölümün soğuk yüzünü kelimelere döküyor, hem de varoluşu sorgulatıyordu.

Ertesi gün sabah saat 9:00’da seminerler başladı. Konuşmalardan önce Prof. Dr. Emine Demirel Yılmaz hoca söz isteyerek Kuşaklararası Bilimsel Etkileşme Seminerlerinde konuşmacıların sunumlarına dair önce övgü ile başlayan, ardından eleştiri ile devam eden ve en sonunda da tekrar övgü ile kapatılan ‘sandviç modeli’ şeklinde değerlendirmelerin yapılmasının daha uygun olacağını belirtti. Bunun üzerine salonda çokça esprili ve tebessümlü diyaloglar yaşandı. Ardından Prof. Dr. Mehmet Melli hocanın oturum başkanlığını yaptığı oturumda İstanbul Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim dalından Yrd. Doç. Dr. Nihan Çarçak Yılmaz ‘Hiperpolarizasyonla Aktive Olan Siklik Nükleotid Kapılı Kanalların (HCN) Bir Tedavi Hedefi Olarak Absans Epilepsisinin Genetik ve Farmakolojik Hayvan Modellerinde Araştırılması’ isimli çalışmasını sundu. İlk kez sinoatriyal ve atriyoventriküler düğüm ile purkinje liflerinde farkedilen pacemaker aktiviteden sorumlu Ih akımlarını üreten hiperpolarizasyonla aktive olan siklik nükleotid kapılı kanalların (HCN) aynı zamanda absans epilepsi fizyolojisinde rol oynayabileceğinin ortaya atılmış olduğunu öğrendik. Sunulan bu çalışmada HCN kanallarının absans tipi epilepsi fizyolojisindeki rolü hem in vitro hem de in vivo modeller aracılığı ile sistematik ve ayrıntılı bir şekilde araştırılmıştı. Sonuçlarda kortikal Ih akımlarının anti-absans, talamik Ih akımlarının ise pro-absans özellik göstermesi nedeniyle in vitro çalışma sonuçlarına göre in vivo çalışma sonuçlarının çelişkili bulunması oldukça ilgi çekiciydi. Bu şekilde, in vitro çalışma sonuçlarının değerlendirilmesinde in vivo çalışmaların önemi ve gerekliliği bir kez daha vurgulanmış oldu. Yrd. Doç. Dr. Nihan Çarçak Yılmaz, Prof. Dr. Mehmet Melli hocamızın isteği üzerine çalışmasının bir kısmını gerçekleştirmek amacıyla yurt dışına gitmek üzere faydalandığı TÜBİTAK 2219-Yurt Dışı Doktora Sonrası Araştırma Burs Programından kısaca bahsetti.

Prof. Dr. Meral Tuncer’in başkanlığını yaptığı ikinci oturumda ise Konya Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi’nden Yrd. Doç.

Hayatta ben en çok babamı sevdim

Hayatta ben en çok babamı sevdim Karaçalılar gibi yardan bitme bir çocuk

Çarpık bacaklarıyla -ha düştü, ha düşecek- Nasıl koşarsa ardından bir devin O çapkın babamı ben öyle sevdim

Bilmezdi ki oturduğumuz semti Geldi mi de gidici-hep, hep acele işi!

Çağın en güzel gözlü maarif müfettişi Atlastan bakardım nereye gitti

Öyle öyle ezberledim gurbeti...

Dr. Salim Yalçın İnan ‘Subtalamik nükleus Rho-kinaz inhibisyonunun sıçanlarda deneysel parkinson hastalık modeli üzerine etkisi’ isimli konuşmasını sundu. Prof. Dr. Kansu Büyükafşar ile işbirliği içinde yürütülen bu çalışmada Rho-kinaz (ROCK) sinyal yolağının Parkinson hastalığının patofizyolojisindeki rolü sub-talamik nükleus’a selektif ROCK inhibitörü Y-27632 uygulanarak araştırılmıştı.

Sunumda deney hayvanlarına uygulanan apomorfin testi, açık alan testi, silindir testi ve bant testi gibi davranış deneylerine ait görüntülü videolara yer verilmişti. Eleştirilerde çoğunlukla ROCK’ın Parkinson hastalığının patofizyolojisine özgün bir fonksiyonunun olup olmadığı sorgulandı. Konuşmanın sonunda yapılan eleştirilerin Meral hoca tarafından ‘gerçek bir sandviç oldu’ sözleri ile değerlendirilmesi salonda yine tebessümlere neden oldu. Prof. Dr. Fazilet Aksu hocamız söz isteyerek santral sinir sistemi farmakolojisi üzerine çalışmaya başladığı günlerden ve bu sırada yaşadığı sıkıntılardan bahsetti. İlk davranış deneylerini depo olarak tahsis edilmiş bir odada kendi imkanları ile geliştirdikleri gereçlerle yaptıklarını anlattı. ‘Ben bunları gençlere umut vermek amacıyla anlatıyorum’ sözleri ile konuşmasını özetleyerek tamamladı.

Toplantıdaki üçüncü konuşmada ise Prof. Dr. İnci Erdemli’nin oturum başkanlığında Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı’ndan Dr. Gizem Kaykı Mutlu tarafından ‘ß₃-Adrenoseptör alttipinin katekolamin ile indüklenen kardiyak hipertrofi üzerindeki rolü ve Na /K pompası ile ilişkisi’ isimli çalışma sunuldu. Sunulan bu çalışmada patofizyolojik durumlarda ekspresyonu artan ß₃ reseptör alttipinin deneysel olarak indüklenen kalp hipertrofisindeki rolü ve Na+ /K+ pompası ile ilişkisi in vitro elektrofizyolojik ve in vivo yöntemler ile sistematik bir şekilde araştırılmıştı. Dr. Gizem Kaykı Mutlu da çalışmadaki deneylerin bir kısmını gerçekleştirmek amacıyla Tübitak BİDEB 2214-Yurt Dışı Araştırma Burs Programı ile Milano, İtalya’ya gittiğini belirtti.

Prof. Dr. Zeliha Kerry hocamızın başkanlığını yaptığı oturumda ise İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Klinik Farmakoloji ve Toksikoloji Birimi’nden Uzm. Dr. Zeynep Öztürk ‘Kontrendike ilaç kullanımı olan gebelerde gebelik sonuçları ve risk değerlendirmesi’ başlıklı çalışmasını sundu. Bu çalışmada tiyokolşikosid, ergotamin, izotretinoin ve oral kontraseptifler gibi gebelikte

kontrendike olan ilaçlara maruziyeti olan kadınlarda obstetrik ve neonatal sonuçlar değerlendirilerek Amerika Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) gebelik kategorilerinin gebelikte ilaç kullanımı konusunda hızlı değerlendirme olanağı sağlamasına rağmen tek başına yetersiz olduğu, daha kapsamlı ve sistematik çalışmaların gerekliliği vurgulandı.

Konuşmanın ardından Prof. Dr. R. Kazım Türker Genç Farmakolog Teşvik Ödülü’ne layık görülen isim açıklandı. Kahramanmaraş Sütçü İmam Üniversitesi’nden Yrd. Doç. Dr. Akif Hakan Kurt bu ödüle layık görüldü.

Toplantının son günü COMMAT Limited Şirketi’nden Doç. Dr. Hakan Kayır farmakolojide yeni teknikler isimli konuşması ile hepimizin ufkunu açtı. Bu tekniklerin içinde en çok dikkat çeken ve üzerine en çok konuşulan biyolojik sistemleri taklit eden mikroçipler oldu. Bu konuşmanın ardından ise Mehmet Ali Yılmaz beyin ileri görüşlülüğü ile COMMAT’ın geçmişten bugüne izlediği yükseliş ivmesinin altı bir kez daha çizildi. Ardından konuşmacılara ve Türk Farmakoloji Derneği’nin ‘En Genç Farmakoloğu’ seçilen KTÜ Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı’ndan Arş. Gör. Seçkin Engin’e 50. Yıl madalyonları takdim edildi.

Perşembe akşamı COMMAT’ın sponsorluğunda gerçekleştirilen sucuk-ekmek partisinde ise insanı zinde tutan bozkır havasının serininde, hoş sohbet eşliğinde, bir taraftan mangalda pişen sucukların lezzetine bir taraftan da sıcak şarabın tadına vardık. Oturumların dışında kalan zamanlarda katılımcılar oteldeki termal su havuzunda vakit geçirerek hem zihinsel hem de bedensel olarak dinlenme imkanı buldu.


+ +

Konuşmacılara ve Türk Farmakoloji

Derneğinin ‘En Genç Farmakoloğu’ seçilen

KTÜ Eczacılık Fakültesi Farmakoloji

Anabilim Dalından Arş. Gör. Seçkin

Engin’e 50. Yıl madalyonları takdim edildi.


Dr. Nuşin HarmancıESOGÜ Tıp Fakültesi Tıbbi

Farmakoloji ABD

Son yüzyılda gerçekleşen bilimsel keşifler ve teknolojik gelişmeler hücre içi işleyişin ve hastalık patofizyolojisinin düşünülenden daha karmaşık olduğunu ortaya çıkardı. Bununla birlikte hedef odaklı indirgemeci tedavi yaklaşımlarının kanser, nörodejeneratif hastalıklar vb. çok etkenli ve karmaşık patolojilerin tedavisi için yetersiz olduğu anlaşıldı. Bu kavrayış ve ‘omik’ teknolojisi sayesinde sistemin parçalarını izole olarak incelemenin yanı sıra sistemi bir bütün olarak değerlendirme şansı, ilaç keşfi çalışmalarını yüzyıl önce olduğundan oldukça farklı bir noktaya getirdi. İlk çağlardan beri sezgi ve ampirik gözlemlere dayanan ilaç keşif süreci, bugün yerini hücre içi mekanizmaların işleyişine ilişkin yüksek çıktılı deneysel veriyi kullanarak sistemi hesaplamalı yöntemlerle modelleyen, bu modellerle sisteme yapılan bir müdahalenin olası sonuçlarını ve uygun ilaç hedeflerini tahmin etmeye çalışan yaklaşımlara bırakmaya başladı. Bu gelişmelerle birlikte bir zamanlar organ sistemlerinin ayrı ayrı incelenmesini ifade eden sistem farmakolojisi, bugün ilacın etki gösterdiği hücre içi sistemin tüm parçalarının birbirleriyle etkileşimini aynı anda ele alan yeni bir tanıma kavuştu. Sistem yaklaşımındaki bu paradigma kaymasını daha iyi anlayabilmek ve gelinen noktayı kavrayabilmek için öncelikle ilaç keşfi çalışmalarının tarihsel gelişimini inceleyelim.

İlaç Keşfi Çalışmalarının Tarihsel Gelişimiİnsanlık tarihinin başlangıcından beri çeşitli bitkilerin tedavi amacıyla kullanıldığı bilinmektedir. Bitkilerle tedavi baskın yaklaşım olduğu için 19. yüzyıla kadarki dönem botanik çağı olarak adlandırılmıştır. 1800’lü yıllarda hastalıklar anlaşılmaya ve semptom odaklı bir yaklaşım izlenmeye başlamıştır. 1800’lü yılların sonlarına doğru homeopati ilaç endüstrisinin temeli haline gelmiştir. Bu dönemde, doğada bulunan bazı maddelerin

biyolojik aktivitesinin anlaşılması ve hastalıkların mikrobiyolojik temelinin kabul edilmesi ile ilaç keşfi çalışmalarının kapısını aralanmıştır. Dikkatli gözlemler ve kimi zaman da rastlantıların etkisi ile kinin, digitalis, kokain, antipirin ve aspirin keşfedilmiştir.

1900’lü yıllara kadar hastalık çoğunlukla iç içleyişi bilinmeyen bir sistem, deyim yerindeyse bir kara kutu olarak ele alınmış, deneme yanılma yoluyla etkili olduğu gözlenen tedaviler benzer semptomları olan hastaların tedavisi için kullanılmıştır. 1900’lü yılların başında Langley, nikotin ve kürarın iskelet kasındaki etkisini açıklamak için ilk defa alıcı madde (“receptive substance”) terimini kullanmıştır. Aynı dönemde Hill’in reseptör fikrini niceliksel olarak biyomoleküler tepkimelerle ifade etmesi ve Erlich’in immünoloji ve kemoterapi çalışmaları sırasında reseptör fikrini öne sürmesi ile kara kutu açılmaya başlamış ve modern farmakolojinin temelleri atılmıştır.

1920 ve 1930’larda vitaminler, aşılar ve en önemlisi penisilin keşfedilmiştir. Bu dönemde ilk defa biyoloji, fizik ve kimya bilgisi ilaç keşfi çalışmalarının gelişimi için birlikte kullanılmıştır. 1940’larda ilaç keşfi rastlantısallıktan daha çok belli bir hastalığa yönelik ilaç arayışına dönüşmüştür. Özellikle 2. Dünya savaşı sırasında antibiyotik keşfi ve üretimi açısından önemli gelişmeler kaydedilmiştir. 1950’lerde, savaş sırasında geliştirilen teknolojinin sivil ihtiyaçlara yönlendirilmesi ile insan biyolojisi ve kimya alanında bilgi birikimi artmış, DNA’nın yapısının anlaşılması da ilaç keşfinde yeni ufuklara öncülük etmiştir. Bu gelişmelere rağmen 1970’lere kadar ilaç keşfi çalışmaları çoğunlukla moleküllerin, hücre, doku ya da deney hayvanı modellerinde denenmesi üzerinden ilerlemiştir. Sistemlerin mekanistik işleyişi irdelenmeden çoğunlukta ortaya çıkan fenotipik cevap esas alınmıştır. 1960’ların sonlarında ve 1970’lerde insan biyolojisi ve kimya alanındaki kavrayışın gelişmesi ile ilaç keşif çalışmaları mekanistik ilaç hedeflerini tanımlamaya yoğunlaşmıştır. Kimya ve farmakolojinin ortaklığında kimyasallar, reseptör alt tiplerini tanımlamak için kullanılmış, böylece reseptör ve ligandlarının keşfi paralel ilerlemiştir. Günümüzde kullanılan alfa blokörler, beta blokörler, histamin antagonistleri ve serotonin antagonistleri gibi pek çok ilaç grubunun keşfi bu döneme rastlamaktadır. Yine bu dönemde kanserle mücadele başlamış ve bilgisayar teknolojisi ile genetik biliminin ortaklığından genetik mühendisliği doğmuştur.

1980’lerde AIDS gibi yeni hastalıkların ortaya çıkması, vücudun enfeksiyonlara direnç mekanizmalarının sorgulanması ve mevcut ilaçlara direnç gelişimi, ilaç keşfi çalışmalarını hızlandırmıştır. Bu dönemde kromatografi

Klinik Toksikoloji Kursunun Ardından


ve klonlama teknolojisindeki gelişmeler enzimler, iyon kanalları ya da reseptörler gibi moleküler hedeflerin izole olarak incelenmesini ve akılcı ilaç tasarımını kolaylaştırmıştır. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, lökotrien antagonistleri, Hidroksimetil glutaril koenzim-A redüktaz inhibitörleri gibi pek çok ilaç grubu bu dönemde keşfedilmiştir.

1990’larda otomasyon dönemi başlamış ve yüksek çıktılı tarama (high-throughput screening) teknolojisinin gelişimiyle birlikte hedef seçim süreci ile öncü moleküllerin tanımlanması süreci birbirinden ayrışmaya başlamıştır. Hastalığa özgü etkinlik sağlamak ve mevcut ilaçların hedef dışı etkileri sonucu gözlenen advers etkilerin önlenmesi amacıyla “tek gen-tek hastalık-tek ilaç” sloganı bu dönemde daha fazla benimsenmiştir. Hastalığa özgü tek hedefi vuran “magic bullet” moleküllerin tasarlanmasına öncelik verilmesi ile ilaç keşfi süreci bugünkü halini almaya başlamıştır. Bu yeni yaklaşımla birlikte yeni terapötik seçenekler ortaya çıkmıştır. Genom çapındaki ilişkilendirme çalışmaları ile kanser, diyabet ve otoimmün hastalıkların etiyolojisinde rol aldığı düşünülen pek çok gen potansiyel ilaç hedefi olarak tanımlanmıştır. Buna rağmen ilaç keşif hızında bir artış gözlenememiştir. İlaç keşfi sürecindeki bu düşük verimliliğin incelenen sistemin karmaşıklığıyla orantısız bir indirgemeci yaklaşımdan kaynaklandığı tartışılmaktadır.

Genetik ve moleküler biyoloji alanında özellikle son 10 yılda yapılan çalışmalarla artık genlerin, sinyal yollarının birbirlerinden bağımsız olmadıklarını, hücre içi süreçlerin dengesini ve uyarılara cevabın ince ayarını sağlayacak şekilde, çeşitli geri besleme, ileri besleme ve telafi edici mekanizmalarla karmaşık ağlar şeklinde yapılandıklarını biliyoruz. Patolojik süreçlerde tek gen değil çoğunlukla onlarca genin düzenlenmesinde bozukluk olduğunu, bu sayının kanser, nörodejeneratif hastalıklar gibi hastalıklarda çok daha yüksek sayılara ulaştığını anlamış durumdayız. Tedavide etkili olduğunu bildiğimiz pek çok ilacın tek bir hedef üzerinden değil çoklu hedefler üzerinden etki gösterdiğini giderek daha iyi anlıyoruz. Tek hedefe yönelik ajanların, sınırlı örnekler dışında tedavide istenen başarıyı yakalayamadığına şahit oluyoruz. İlaç keşfi sürecinde ise halen bu bilginin yeterince özümsenmediği ve ana amacın özgül hedefe seçiciliği ve afinitesi yüksek moleküller geliştirmeye odaklı olduğunu görüyoruz. Ancak hücre içi içleyiş ve hastalıkların patolojisi konusundaki artan bilgi birikimi, ilaç keşfi sürecinin kısır döngüye girdiği bu noktada sistem farmakolojisi yaklaşımının gerekliliğine işaret ediyor.

Sistem FarmakolojisiGüncel tanımı ile sistem farmakolojisi deneysel ve hesaplamalı yöntemleri kullanarak ilaç ve hedefleri arasındaki etkileşimi hücre içi sistemin tüm parçalarını

bütüncül olarak ele alarak inceleyen alan şeklinde ifade edilebilir. Sistem farmakolojisi yüksek çıktılı biyolojik ve klinik veriyi işleyerek ilaç keşfi ve tedavide tahmin ve karar verme sürecini yönlendirecek mekanistik modeller oluşturmayı amaçlar. Bu amaçla farklı ilaç müdahalelerinin ve patolojik durumların söz konusu olduğu genomik, proteomik, transkriptomik ve metabolomik çalışmaların çıktılarını kullanır. Yüksek miktarda veriyi işlemek için ise sistem biyolojisinin deneysel veri-temelli tümevarım (“bottom-up”) ve hipotez-temelli tümden gelim (“top-down”) yaklaşımlarından yararlanır.

Tümevarım yaklaşımında yüksek ölçekli deneysel veri setleri kullanılarak, hücre içi kilit moleküller arasındaki ilişkiler ve fenotipik yanıtlar matematiksel yöntemlerle analiz edilir. En sık kullanılan modelleme yöntemi ağ-temelli modelleme (“network modeling”)’dir. Tipik bir ağ grafiğinde sistemin bileşenleri nodlar şeklinde, bileşenler arasındaki ilişkiler ise çizgiler ya da oklar şeklinde görselleştirilir. Biyolojik bir ağda genler, proteinler, microRNA’lar gibi bileşenler; gen birlikte ifadesi, protein-protein etkileşimleri vb. ilişkilerle birbirleriyle etkileşim halindedir. Ağ analizi hücre, organ ya da organizma düzeyinde cevaba neden olan bu bileşenlerin birbirleriyle etkileşimini ortaya koyar.

Tümdengelim yaklaşımında tümevarım yaklaşımının tersine deneysel veriden çok özel bir biyolojik durum ya da fenotipin matematiksel modellemesi ön plandadır. Hücre içi süreçlerin çoğu Michaelis-Menten kinetiğine uygun şekilde özgül kinetiklerle ilerler. Bu dinamik süreçler adi diferansiyel denklemler ya da kısmi diferansiyel denklemler şeklinde modellenerek hücre içi moleküler etkileşimler incelenebilir.

Tümevarım, tümdengelim ya da her ikisinin birden kullanıldığı hibrid yaklaşımlarla sistem bileşenlerinin her organizasyon düzeyinde birbirleriyle nasıl etkileştiklerinin anlaşılması; ilaçların mevcut sistem bileşenleri ile nasıl etkileştiklerini ve hangi yollardan hücre, organ ya da organizma düzeyinde terapötik etki ve advers reaksiyon oluşturduklarını kavramak için yol gösterir. Bununla birlikte bir proteini hedeflemenin ağ topolojisi içinde ne gibi değişikliklere yol açabileceğini öngörerek terapötik etkinliği yüksek, advers reaksiyon oluşturma riski düşük yeni ilaç hedeflerinin tanımlanmasını kolaylaştırır. Yeni ilaç kombinasyonlarının tanımlanması ve denendikleri endikasyonlarda etkisizlikleri nedeniyle kullanılmayan eski ilaçların başka endikasyonlarda yeniden konumlandırılması çalışmalarında da önemli katkı sağlar. Sistem farmakolojisinin kaydettiği bu gelişime rağmen, alanın halen çocukluk evresinde olduğu söylenebilir. Oluşturulan modellerin tahmin gücü büyük ölçüde modele dahil edilen bileşenlerin sayısı ve incelenen durum için önemi, ve ölçümlerin duyarlılığı ile belirleniyor. Organ hatta hücre sisteminin tüm bileşenlerini duyarlı ölçümlerle incelemek ise ‘omik’ teknolojisiyle bile


henüz mümkün değil. Ayrıca mekanistik modellerde ihtiyaç duyulan derişim ve reaksiyon hızı gibi kinetik parametrelerin ölçülmesinde çeşitli deneysel kısıtlılıklar mevcut. Bu kısıtlılıklar aşılsa dahi farklı kaynaklardan gelen yüksek çıktılı bilginin birleştirilmesi ve birlikte analizi, mevcut veri işleme kapasitesi ile halen bir ‘büyük veri problemi’ teşkil ediyor. Bunlara ek olarak hastalık, ilaç yanıtı, farmakolojik etki gibi süreçler çoğunlukla dinamik süreçler. Sistemi en etkin şekilde modelleyebilmek için büyük ölçüde zaman-bağımlı verilerin modele dahil edilmesi gerekiyor. Bu da hem deney hem de veri işleme aşamalarında daha fazla kapasite gerektiriyor.

Mevcut kısıtlılıklarla tahmin ve karar süreçlerini % 100 doğrulukla işletecek modeller söz konusu olmasa da, sistem farmakolojisi; moleküler biyoloji, genetik, bilgisayar mühendisliği, kimya mühendisliği ve farmakoloji alanlarından pek çok bilim insanının çabalarıyla disiplinler arası bir alan olarak gün geçtikçe büyüyor. Yeni ilaç hedeflerinin tanımlanması, etkinliği yüksek yeni ilaçların keşfi, sinerjistik ilaç kombinasyonlarının bulunması ve ilaçların yeniden konumlandırılmasında geleceğin bilimini gözler önüne seriyor.

Kaynaklar

Apic G, Ignjatovic T, Boyer S, Russell RB. Illuminating drug discovery with biological pathways. FEBS Lett. 2005 Mar 21;579(8):1872-7.

Ayers D, Day PJ. Systems Medicine: The Application of Systems Biology Approaches for Modern Medical Research and Drug Development. Mol Biol Int. 2015;2015:698169.

Brown D, Superti-Furga G. Rediscovering the sweet spot in drug discovery. Drug Discov Today. 2003 Dec 1;8(23):1067-77. Geppert T, Koeppen H. Biological networks and drug discovery--where do we stand? Drug Dev Res. 2014 Aug;75(5):271-82.

Hart T1,2, Xie L3,4. Providing data science support for systems pharmacology and its implications to drug discovery. Expert Opin Drug Discov. 2016;11(3):241-56.

Jacunski A, Tatonetti NP. Connecting the dots: applications of network medicine in pharmacology and disease. Clin Pharmacol Ther. 2013 Dec;94(6):659-69.

Ma'ayan A, Rouillard AD, Clark NR, Wang Z, Duan Q, Kou Y. Lean Big Data integration in systems biology and systems pharmacology. Trends Pharmacol Sci. 2014 Sep;35(9):450-60.

Rang HP. The receptor concept: pharmacology's big idea. Br J Pharmacol. 2006 Jan;147 Suppl 1:S9-16.

Schrattenholz A, Soskić V. What does systems biology mean for drug development? Curr Med Chem. 2008;15(15):1520-8.

Tsinopoulos C., McCarthy I.P. An evolutionary classification of the strategies for drug discovery. Manufacturing Complexity Network Conference, Cambridge, 2002, pp 373-385.

Zhao S, Iyengar R. Systems pharmacology: network analysis to identify multiscale mechanisms of drug action. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012;52:505-21.


Sepsiste Nöroinflamasyonun Nedeni ve Sonucu OlarakBeyin Engelinin Bozulması

Çeviren ve özetleyen: Bahar TUNÇTAN (solda) &

Şefika Pınar KÜÇÜKKAVRUK, (sağda)

Lucineia Gainski Danielski1 & Amanda Della Giustina1 & Marwa Badawy2 & Tatiana Barichello2,3,4,5 & João Quevedo2,3,4,6 & Felipe Dal-Pizzol7 & Fabrícia Petronilho1

1-Laboratório de Neurobiologia de Processos Inflamatórios e Metabólicos, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Universidade do Sul de Santa Catarina, Tubarão, SC, Brazil

2-Translational Psychiatry Program, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, McGovern Medical School, The University ofTexas Health Science Center at Houston (UTHealth), Houston, TX, USA

3-Center of Excellence on Mood Disorders, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, McGovernMedical School, TheUniversityof Texas Health Science Center at Houston (UTHealth), Houston, TX, USA

4-Neuroscience Graduate Program, The University of Texas MD Anderson Cancer Center UTHealth Graduate School of BiomedicalSciences, Houston, TX, USA

5-Laboratory of Experimental Microbiology, Graduate Program in Health Sciences, Health Sciences Unit, University of Southern SantaCatarina (UNESC), Criciúma, SC, Brazil

6-Laboratory of Neurosciences, Graduate Program in Health Sciences, Health Sciences Unit, University of Southern Santa Catarina(UNESC), Criciúma, SC, Brazil7-Laboratory of Experimental Pathophysiology, Graduate Program in Health Sciences, Health Sciences Unit, University of Southern SantaCatarina (UNESC), Criciúma, SC, Brazil

Mol Neurobiol. 2017 Jan 14. doi: 10.1007/s12035-016-0356-7. [Epub ahead of print]

ÖZETBeyin homeostazının sürdürülmesi için kan beyin engeli (KBE) ile kan serebrospinal sıvı engeli (KSSE) önemlidirler. Sepsis süresince periferde proinflamatuvar sitokinler ile serbest oksijen türleri (ROT) üretimi adı geçen beyin engellerinin yapısal değişiminden sorumludurlar. Bu engellerin geçirgenliğindeki artış mikrogliyalar gibi gliyal hücrelerin etkinliği ile sitotoksik mediyatörlerin üretimine yol açarak beyin engellerini etkilemekte ve zarar vermektedirler. Bu derlemede sepsiste beyin engellerinin geçirgenliğinin beyin zedelenmesinin yalnızca bir nedeni değil, ayrıca bir sonucu olduğuna ışık tutmaya çalışmaktayız.

GİRİŞSepsis ve komplikasyonları uygulanan tedaviden bağımsız bir biçimde %50-60 mortalite oranıyla yoğun bakım birimlerinde en yaygın ölüm nedenidir (1). Sepsis tedavisinde önemli ilerlemeler olmasına karşın, başlıca ölüm nedeni olmasının yanı sıra zararlı nörolojik yanıtlara neden olmaktadır (2). Sepsisten kurtulanlarda görülen bilişsel sekellere bakıldığında sepsis ile ortaya çıkan ensefalopatinin akut fazı ile kronik evresindeki nörolojik işlev bozukluklarını anlamak için daha fazla dikkate gereksinim vardır (3).Sepsisli hastalardaki nörolojik zedelenmenin kesin mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır; ancak, patofizyolojinin nöroinflamasyonu içerdiği düşünülmektedir (4-6). Sistemik inflamasyona yanıt olarak inflamatuvar mediyatörler ya sirkumventriküler organlar yoluyla beyine doğrudan geçerler ya da bütünlüğü tam olan beyin engellerini bozarak türlü mediyatörler ile potansiyel nörotoksik etkenlerin beyne geçişine izin verirler (7). Bu mediyatörler ile nörotoksik etkenlere yanıt olarak beynin immün hücreleri olan mikrogliyalar etkinleşir. Mikrogliyal hücreler etkinleştiğinde nitrik oksit, sitokinler ve ROT üretimi sonucu hipokampus ve prefrontal korteks gibi duyarlı bölümlerde hücre ölümüne yol açarak beyni olumsuz yönde etkileyebilirler. Bu üretimin kendisi beyin engelindeki değişikliklerin


daha da artmasına yol açarak beyin işlev bozukluğu ve zedelenmesini artıran tehlikeli çarkın işlemesine neden olur (8, 9).Bu derlemenin amacı sepsiste beyin zedelenmesinin bir nedeni ve sonucu olarak beyin engeli işlev bozukluğunun rolünü tanımlamaktır.

Sepsiste Davranışsal DeğişikliklerSepsisle ilişkili ensefalopati ilerleyişi hızlı olan bilişsel bozukluklara yol açan yaygın beyin işlev bozukluğu ile bilinen multifaktöriyel bir sendromdur ve septik hastaların %70 kadarında ortaya çıkmaktadır (10, 11). Klinik bulgular yaşayanlarda bilişsel bozukluk geliştiğini öne sürmekteyken, hayvan çalışmaları en çok bu zedelenmenin olası nedenleri üzerine yoğunlaşmıştır.

Klinik çalışmalarda sepsisin erişkinlerde kısa ve uzun dönem bilişsel ve yapısal zedelenmeye yol açtığı gösterilirken çocuklarda okul performansında zayıflık görülmüştür (12-14). Öncesinde bilişsel ya da emosyonel hastalığı bulunan bireyler zedelenmeye daha duyarlıdırlar. Örneğin, sepsis geçmişinde depresif sendromları bulunan yaşlı hastalarda bilişsel bozukluk olasılığı artmaktadır (15). Dahası, sepsis gelişen mekanik ventilasyondaki hastalarda bu durumun belirleyicisi olabilen deliryum varlığı hastaların %78’inde görülen uzun dönem bilişsel sonuçlarla ilişkilidir (16).

İnsanlardaki gözlemlere benzer biçimde klinik öncesi çalışmalar sepsisten kurtulanlarda bilişsel ve emosyonel zedelenmeyi göstermiştir. Çekum bağlama ve delme (ÇBD) ya da lipopolisakkarit (LPS) ile oluşturulan farklı sepsis modellerinde davranışsal değişikliklerle ilişkili benzer sonuçlar alınmıştır. İlk olarak yaklaşık 10 yıl önce ÇBD modeli ile oluşturulan sepsisten kurtulan hayvanlarda tümüyle fiziksel iyileşme sonrasında öğrenme ve bellek bozuklukları ortaya çıktığı gösterilmiştir (17). Sonraki yıllarda aynı araştırma grubu sepsisten 30 gün sonra tanıma bellek bozukluğu, depresif-benzeri semptomlar ve kalıcı bellek zedelenmelerinin olduğunu ortaya koymuşlardır (18, 19). Şurası da vurgulanmalıdır ki, bu bellek bozuklukları ÇBD prosedüründen 10 ile 30 gün sonra görülürken, 60 gün sonra görülmemiştir (20). Sepsis gelişmiş hayvanlarda bellek bozukluğuna ek olarak keyifsizlik ve uyku bozukluklarının olduğu bildirilmiştir (21, 22). Bu bilişsel ve emosyonel bozukluklar endotoksemik kemirgenlerde de gösterilmiştir. Hayvanlarda artmış anksiyete düzeyi, uzun dönem bellek zayıflığı, artmış sterotipik davranış ve azalmış sosyal etkileşim görülmüştür (23-25). Öğrenme ve bellek zayıflığına ek olarak hipokampustaki anatomik değişiklikler sinaptik plastisite kaybı ile ilişkilidir (26). Bu anatomik ve davranışsal değişikliklerin patofizyolojisini açıklamak için yapılan çalışmalardan bazıları bu hastalıkların içerdiği birkaç fizyolojik mekanizmaya dikkat çekmektedir. Başlıca hipotezlerden biri beyin engelinin bozulması ve ardından santral sinir

sistemi (SSS) zedelenmesine yol açabilecek olan sepsis süresince oksidatif stres ortaya çıkması ve inflamatuvar sitokinlerin salıverilmesidir (27-30).Sepsisin neden olduğu periferik patofizyolojik değişimler beyin engelinin bozulmasına ve ardından beyin engelini daha fazla zedeleyen nörotoksik bileşenlerin salıverilmesi ile sonuçlanan gliyal hücrelerin etkinleşmesine yol açar. Böylece, sepsiste beyin engellerinin işlevinin bozulması beyin zedelenmesinin yalnızca nedeni değil, ek olarak sonucudur.

Kan-Beyin, Kan-Serebrospinal Sıvı EngelleriKBE ile KSSE beyin engellerini oluşturur. İşlevleri nöral fizyolojiyi düzenlemekte önemli bir etken olan SSS homeostazını sürdürmektir. KBE, SSS kılcallarındaki endoteliyal hücre düzeyinde konumlanmıştır. KSSE ise koroit pleksus (KP) epiteliyal hücreleri ile oluşturulmaktadır. Bu iki engel farklı karakteristik özellikler içermektedir ve bitişik hücreler arasındaki sıkı kavşakların kompleks ağı ile oluşturulmaktadır (33).

Endoteliyal hücreler arasındaki sıkı kavşaklar klaudinler, okludin, kavşaksal adezyon molekül-A ve aktin iskeletine bağlı sitoplazmik proteinler gibi proteinlerden oluşturulan karmaşık bir transmembranal komplekstir (34, 35). Önemli besinler pasif difüzyonla proteinler ise polaritelerine bağlı olarak beyin engellerinden geçerler. Beyni zedeleyebilecek birçok madde ise KBE’den geçemez (33). Ek olarak KBE, peroksit detoksifiye edici enzimler, glutatyon redüktaz ve peroksidaz gibi oksidatif stresten beyni koruyan antioksidan enzimleri yüksek derişimde içerir (36, 37).

KSSE apikal sıkı kavşaklar ile bağlantılı tek sıralı küboidal epitele sahip geniş kılcal ağ içeren KP tarafından oluşturulur. KP beynin lateral, üçüncü ve dördüncü ventriküllerinde bulunur (38) ve yapısal olarak birbirinden farklı iki bağımsız bileşenden oluşur: Birisi bazal laminaya dayanmış epiteliyal hücrelerdir, öbürü ise konektif ve yüksek derecede kılcal ağ barındıran farklı hücre türlerinden oluşan bir merkezi çekirdekten oluşur (39). KBE’ye benzer biçimde zarlar arasında KSSE besinlerin SSS’ye geçişine izin vermekle kalmaz, toksik maddelerin serebrospinal sıvıdan uzaklaştırılmasını kolaylaştırır ve oksidatif zedelenmeyi önleyen glutatyon S-transferaz ile katalaz gibi önemli enzimlerin artmış düzeylerini içerir (33, 40, 41). Serebrospinal sıvının üçte ikisi KP hücrelerince salgılanmaktadır (32, 42).

Travma, yanık ya da enfeksiyon gibi strese neden olan olaylara yanıt olarak bu engellerin özellikleri değiştirilerek ödeme ve beyin parenkimasında inflamatuvar hücrelerin toplanmasına yol açılabilir (32). Sepsis periferik değişikliklere göre beyin engellerinin işlevlerinin değiştirerek nörolojik patofizyolojisinde önemli rol oynayabilir.


Sepsiste Periferal Etkinleşme ve Beyin EngelleriSepsisin patofizyolojisi intrinsik biçimde konak ve onun enfeksiyöz mikroorganizmaya karşı oluşan immün yanıtı arasındaki kompleks etkileşimle ilişkilidir (43). LPS gibi patojen ile ilişkili moleküler motifler, motif tanıma reseptörleri ile insan hücreleri tarafından tanınır. Bunlardan en çok bilineni toll-benzeri reseptör (toll-like receptor; TLR) ailesidir (44, 45).

Vücut tarafından patojenin tanınması tümör nekrozlaştırıcı faktör (TNF)-a interlökin (interleukin; IL)-1ß ve IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinlerin ve kemokinleri kodlayan genlerin etkinleşmesinden sorumlu olan nükleer faktör (NF)-KB gibi transkripsiyon faktörlerinin etkinliği ile sonuçlanan bir tepkime kaskadını tetikler. Böylece, enfeksiyon odağına lökositlerin toplanmasını ve etkinleşmesini sağlar (46-48).

İnflamatuvar yanıt sistemik dolaşımda değişikliklere yol açar, vazodilatasyona, hipotansiyona ve nitrik oksit (NO) üretimine ek olarak pıhtılaşma kaskadının etkinleşmesi sağlar ve prokoagülan faktörlerin salıverilmesini artırıp, antikoagülan faktörlerin düzeyini azaltarak mikrosirkülasyonda değişikliklere neden olur. Sonuç olarak, hücresel değişiklikler hipoksi ve apopitoza yol açar (49, 50).

Klasik olarak, sepsiste salıverilen sitokinler SSS’yi iki mekanizma ile uyarırlar: (1) Vagus siniri aracılığıyla ve (2) sirkumventriküler organlar yoluyla (51). Vagus siniri aksonal sitokin reseptörleri ile sinyalleri saptar, ardından beyin sapındaki kolinerjik antiinflamatuvar yolu etkinleştiren tractus solitarius çekirdeğine taşır (4, 52). Sirkumventriküler organlarda KBE ile sağlanan koruma yoktur; böylece, sitokinler SSS’ye kolaylıkla geçip sinyalleri sitokin reseptörleriyle yayabilirler (52-54). Bu iki yoldan başka sitokinler ile mikrobiyal peptitlerin kendilerinin beyin engelleriyle etkileşip geçirgenliklerini olumsuz yönde değiştirdiklerine yönelik bulgular çoğalmaktadır (Şekil 1) (55). Klinik öncesi bulgular ile sepsis süresince üretilen TNF-a ve IL-1ß’nın KBE’nin geçirgenliğinin artmasına katkıda bulunduğu öne sürülmüştür (29, 56).

Sitokinlerin sinyali cluster of differentiation (CD) 40, E-selektin, damar adezyon molekülü (vascular adhesion molecule-1; VCAM-1) ve interselüler adezyon molekülü (intercellular adhesion molecule-1; ICAM-1)’in endoteliyal ekspresyonunu artırır ve etkinleştirilmiş lökositlerin yapışmasına ve beyne girişlerinin kolaylaşmasına aracılık eder (57-59). Deneysel çalışmalar KBE’nin geçirgenliğinin sepsis indüksiyonundan sonra 24 saat içinde belirgin ölçüde değiştiğini ve aynı dönemde beyin kılcallarına lökositlerin ‘‘yuvarlanma (rolling)’’ hareketinin arttığını göstermiştir (28).

KBE ve KSSE bozulmasındaki bir başka önemli mekanizma aşırı ROT üretimidir. Etkinleştirilmiş nötrofiller ve elektron taşıma sistemi KBE’yi oluşturan makromoleküllerin bütünlüğünü değiştirebilecek süperoksit ve hidrojen peroksit gibi oksidan moleküllerin önemli kaynaklarıdır (4, 60). Ek olarak bu oksijen türleri mitokondriyal solunum zincirinde bulunan proteinlerde oksidatif zedelenmeye neden olabilirler, böylece sepsiste beyin yapılarında mitokondriyal işlev bozukluğuna katkıda bulunurlar (61, 62). Klinik öncesi çalışmalar sepsis enfeksiyonunun erken evresinde beyinde NO düzeyi, lipit peroksidasyon ve protein karbonilasyonunun kısa dönem (6, 24 ve 48 saat) zedelenme ile ilişkili olarak arttığını göstermektedir (63). Bununla birlikte, sepsis indüksiyonundan 10, 30 ve 60 gün sonraki uzun dönem oksidatif zedelenmeyi gösteren kanıtlar vardır (64).

Oksidatif stres ve inflamasyon tarafından üretilen ürünler matriks metalloproteinaz (MMP)’leri etkinleştirebilirler (65). MMP’ler doku zedelenmesi ve yenilenmesinde rol alan moleküllerdir ve etkinleştiklerinde endoteliyal hücrelerin ayrılmasına yol açarak KBE’nin işlev bozukluğuna katkıda bulunabilirler (66). Sepsiste, proinflamatuvar sitokinler hippokampus ve kortekste MMP-2 ile MMP-9 ekspresyonunu artırırlar ve bu KBE’nin geçirgenliğinin artması ile ilişkilidir (67). Ek olarak, serumdaki TNF-a beyinde MMP-9’u etkinleştirerek KBE’nin geçirgenliğini değiştirebilir (68). Öte yandan, sepsiste bozulmuş KSSE hakkında çok az kanıt vardır. İlginç olarak, endotoksemi KP hücrelerinde proinflamatuvar sitokinlerin gen ekspresyonunu etkiler


ve olasılıkla artmış TLR ekspresyonu ile ilişkili biçimde VCAM-1, ICAM-1, MCP-1, P-selektin ile E-kaderin gibi adezyon moleküllerinin ekspresyonunu artırır (69-75). Dahası, endotoksemi KP hücrelerinde NF-KB etkinliğini artırarak indüklenebilir NO sentaz (iNOS) ekspresyonunu artırabilir (75).

Bulgular septik hastaların serebrospinal sıvısındaki sVCAM-1, sICAM-1 ile P- ve E-selektinlerin yüksek düzeylerine işaret etmektedir. Bu moleküllerin serebrospinal sıvı/serum oranı KSSE aracılığıyla bu moleküllerin geçişi sonucu etkilenmiş olabilir (77, 78). KBE’ye benzer biçimde MMP’ler KSSE’nin bozulması ile ilişkilidirler. Serebrospinal sıvı analizi MMP düzeylerinin sistemik inflamatuvar hastalıklar süresince arttığını ortaya koymuştur (68). KP’nin epitel dokusu MMP’leri üretebilmektedir (79) ve MMP-9’un varlığı menenjit patofizyolojisine katkıda bulunmaktadır (80). MMP-8 KSSE’nin bozulma mekanizmasında rol oynayarak bir sistemik inflamasyon modelinde letaliteye katkıda bulunmaktadır (81). Dahası, yoğun bakım birimlerindeki hastaların serum MMP-8 düzeyleri öteki septik hastalardan daha yüksek bulunmuştur (82); deneysel sepsis modellerinde MMP-8’in inhibisyonu sonuçları düzeltebilmektedir (83). In vitro testler TNF-a’nın MMP etkinleştirilmesi yoluyla KSSE’nin bozulmasını teşvik ettiğini göstermiştir(84).

Böylece mikrobiyal bileşenlerin salıverilmesi, proinflamatuvar sitokinlerin dolaşıma geçmesi ile endoteliyal hücrelerde NO oluşumunun artması gibi sepsisin periferik patofizyolojik sonuçları beyin engellerinin geçirgenliğinin artmasına yol açabilir. Ek olarak, lökosit adezyonu, oksidatif stres ve MMP’lerin etkinliğindeki artış beyin engeli işlev bozukluğu ile sonuçlanabilmektedir.

Gliyal Hücrelerin Etkinleşmesi ve Beyin Engelleri Üzerine Etkisi

Beyin engelleri mikrogliyalar ve astrositler gibi gliyal hücreler ile etkileşebilen kompleks ve dinamik hücresel sistemleri içermektedirler. Beyin engeli bir kez bozulduğunda gliyal hücreler zedelenebilir ve etkinleşebilir (8).

Sepsiste mikrogliyal etkinlik iyi tanımlanmıştır (85). Mikrogliya, KBE ve KSSE’nin sağladığı korumadan sonra beynin başlıca savunmasıdır; serebrospinal sıvı da doğal immün yanıtta yaşamsal rol oynar (86, 87). Mikrogliyal hücreler yüzeylerinde TLR'ler, majör doku uygunluk kompleksi-II, CX3CR1 kemokin reseptörü ve CD11b/CD45 gibi farklı türde reseptörleri eksprese eder (88). Dolaşımdaki LPS gibi immünoreaktif bileşenler geçirgenliği artmış KBE ve KSSE’den geçerek mikrogliyalar ile öteki hücreleri etkinleştirebilirler (89). LPS’nin uygulanması mikrogliyal iNOS ekspresyonu ile gösterilen SSS inflamasyonunu tetikler (90, 91). Mikrogliyal etkinlik ayrıca sistemik inflamasyon sonrası beyinde artmış TNF-a IL-1ß, IL-6 ve IL-10 ekspresyonları ile de ilişkilidir (92).

Mikrogliyadaki IL-1ß düzeylerinin artışı ile gösterilen sepsiste erken mikrogliyal etkinlik fare modellerinde endotokseminin ardından 4 saatlik bir süre içinde görülmüştür (93); bu artış bir mikrogliya kültüründeki sinaps sayısının azalmasına yol açmıştır (94). Bir in vitro çalışmada ise, LPS uygulanması ile NF-KB, c-Jun N-terminal kinase-janus kinase-signal transducers and activators of transcription yollarının etkinleşmesi sonucu mikrogliyalar etkinleştirilmiş ve sonucunda hücre ölümü görülmüştür (95). Etkinleştirilmiş mikrogliyalar KBE’nin bozulmasına katkıda bulunan MMP-2’yi eksprese edebilmektedirler (96). Son zamanlarda KBE’nin bozulmasına katkıda bulunabilecek mikrogliyalar ile ilişkili farklı mekanizmalar keşfedilmiştir. Mikrogliyalardaki CD40-CD40L yolunun upregülasyonu KBE’nin bozulmasına katkıda bulunan nörotoksinlerin salıverilmesini potansiyalize edebilir (97, 98).


Astrositler KBE’nin özelliklerini sürdürülebilmesini ve bütünlüğünün korunmasına katkıda bulunma gibi işlevleri olan SSS’nin önemli öbür hücreleridirler (31, 99) ve etkinleştirilmiş astrositler KBE geçirgenliğini şiddetlendirebilirler (100). Sepsise yanıt olarak hipokampus ve öteki beyin bölgelerinde sepsis indüksiyonundan 24 saat sonra astrosit etkinliği gözlenmiştir (90). In vitro testler astrositlerden apopitoza neden olan TNF-a ve hücre içi laktat dehidrojenaz salıverilmesinin LPS ile uyarıldığını göstermiştir (101). Sonuç olarak, astrosit etkinleşmesi ile salıverilen sitokinler oksidatif strese neden olarak tirozin nitrasyonuna yol açabilir (102, 103). Buna ek olarak, inflamatuvar mediyatörler ile astrosit kültürünün uyarılmasının ardından mitokondriyal biyojenezin artışı bu hücrelerde artmış enerji gereksinimini gösterdiğinden, sepsiste astrositlerde enerjiyle ilişkili işlev bozukluğu gerçekleşebildiği söylenebilir (104). Öte yandan, bulgular etkinleştirilmiş astrositlerin sepsis süresince beyin engellerini koruyucu rol oynayabileceğini düşündürmektedir. LPS uygulanması astrosit bağışıklılığının düzenlenmesinde rol oynayan bir koneksin proteini olan Cx43’ün ekspresyon düzeyini düşürdüğü ve eksikliğinin mikrogliyal etkinliği azaltabileceği bilinmektedir (105).

Böylece, mikrogliyalar başta olmak üzere gliyal hücrelerin etkinleşmesi, ROT gibi nörotoksik potansiyeli bulunan birçok mediyatörün salıverilmesine yol açarak KBE ve KSSE’nin geçirgenliğini değiştirir ve bu durum şiddetli bir gliyal hücre etkinleşmesi ile zedelenmesine neden olur (Şekil 1) (106). Ek olarak gliyal hücrelerin sürekli etkinliği periferik organlar ile beyin arasındaki sinyal yollarının etkinleşmesine neden olarak sepsiste organ işlev bozukluğunu potansiyelize edebilmektedir.

Beyin Engellerinin ModülasyonuSepsiste beyin engellerinin bozukluğu tam olarak anlaşılamamıştır; buna bağlı olarak kapsamlı terapiler kullanılmakta ve yeni tedavi seçenekleri araştırılmaktadır.

KBE geçirgenliğinin iyileştirilmesi ile ilişkili olarak simvastatin kullanımı ile klaudin-3 ve klaudin-5 ile düşük molekül ağırlıklı heparin ile okludinlerin düzeylerinin arttığı gösterilmiştir (107, 108). Platonin, everadon, magnezyum sülfat ve indometasin sepsisin neden olduğu KBE bütünlük kaybını azaltmıştır (60, 109-111). Hidrojen gazı ve hipotermik toplam ventilasyon beyin engel işlev bozukluğunda ilgi çekici stratejilerdir (112, 113). Dal-Pizzol ve ark., bir deneysel sepsis modelinde

Şekil 1. Sepsiste beyin engellerini bozan mekanizmalar. CD, cluster of differentiation; CSF, serebrospinal sıvı (cerebrospinal fluid); BBB, kan beyin engeli (blood brain barrier); BCSFB, kan serebrospinal sıvı engeli (blood cerebrospinal fluid barrier); IL, interlökin (interleukin); IDO, indolamin-2,3 dioksijenaz (indoleamine-2,3 dioxygenase); KYN, kinürenin yolu (kynurenine pathway); LPS, lipopolisakkarit (lipopolysaccharide); MMPs, matriks metalloproteinazlar (matrix metalloproteinases); NO, nitrik oksit (nitric oxide); ROS, reaktif oksijen türleri (reactive oxygen species); TNF, tümör nekrozlaştırıcı faktör (tumor necrosis factor).


MMP-2 ve MMP-9 inhibitörleri kullanımıyla artmış KBE geçirgenliğini, yükselmiş IL-6 düzeyi ile oksidatif zedelenmeyi geri çevirmişlerdir (67). ÇBD modelinde anti-CD40 ve bir mikrogliyal etkinlik inhibitörü minosiklin ile tedavinin KBE’nin geçirgenliğindeki artışı önlemiştir (97, 114, 115). Öte yandan, KSSE’yi içeren çalışmalar başlıca KP hücrelerindeki MMP’nin inhibisyonu ile ilişkilidir. MMP-12 inhibitörü in vivo ve in vitro çalışmalarda KSSE’nin geçirgenliğini azaltabilmiştir. Ayrıca, MMP-8 inhibitörü bir ÇBD modelinde KBE geçirgenliğini azaltmada etkili bulunmuştur (81, 116). Dahası, KP hücre kültüründe süforanın hidrojen peroksitin neden olduğu KSSE bozulmasını önlemesi işlev bozukluğunda oksidatif stresin rolü olduğunu düşündürmektedir (117). Ancak, daha uygun etkili tedavi stratejilerinin geliştirilmesi için KBE ve KSSE işlev bozukluğundaki patofizyolojik mekanizmaların tanımlanması önemlidir.

Sonuç Sepsis organ işlev bozukluğuna yol açan belirgin hücresel değişikliklere neden olur. Sepsisin ilerlemesi süresinde periferden salıverilen mediyatörler KBE ve KSSE’yi oluşturan hücreleri etkinleştirebilme yeteneğine sahiptirler; bu engellerin yapılarını değiştirerek geçirgenliklerini artırabilirler. Ardından gliyal hücreler etkinleşirler ve homeostazı sürdürmek için maddeler salıverilmesini tetiklerler; ancak, bu maddeler sepsiste beyin işlev bozukluğunun ilerlemesinde önemli rol oynayan döngüyü başlatıp KBE ve KSSE hücreleri etkileyerek zedelenmeye neden olabilecek yeteneğe sahiptirler. Sonuç olarak, sepsis beyin engellerinin işlev bozukluğunun nedeni ve sonucu olabilmektedir.


Kaynaklar

1. Hotchkiss RKI (2003) The pathophysiology and treatment of sepsis. N Eng J Med:1–192. Dombrovskiy VY, Martin AA, Sunderram J, Paz HL (2007) Rapid increase in hospitalization and mortality rates for severe sepsis in the United States: a trend analysis from 1993 to 2003. Crit Care Med 35:1244–1250. doi:10.1097/01.CCM.0000261890.41311.E93. Ely EW (2004) Delirium as a predictor of mortality in mechanically ventilated patients in the intensive care unit. JAMA J Am Med Assoc 291:1753–1762. doi:10.1001/jama.291.14.17534. Dal-Pizzol F, Ritter C, Cassol-Jr OJ et al (2010) Oxidative mechanisms of brain dysfunction during sepsis. Neurochem Res 35:1– 12. doi:10.1007/s11064-009-0043-45. Petronilho F, Périco SR, Vuolo F et al (2012) Protective effects of guanosine against sepsis-induced damage in rat brain and cognitive impairment. Brain Behav Immun 26:904–910. doi:10.1016/j. bbi.2012.03.0076. Biff D, Petronilho F, Constantino L et al (2013) Correlation of acute phase inflammatory and oxidative markers with long-term cognitive impairment in sepsis survivors rats. Shock 40:45–48. doi:10.1097/SHK.0b013e3182959cfa7. Sankowski R, Mader S, ValdÃs-Ferrer SI (2015) Systemic inflammation and the brain: novel roles of genetic, molecular, and environmental cues as drivers of neurodegeneration. Front Cell Neurosci 9:1–20. doi:10.3389/fncel.2015.000288. Da Fonseca AC, Matias D, Garcia C et al (2014) The impact of microglial activation on blood-brain barrier in brain diseases. Front Cell Neurosci 8:362. doi:10.3389/fncel.2014.003629. Sonneville R, Verdonk F, Rauturier C et al (2013) Understanding brain dysfunction in sepsis. Ann Intensive Care 3:15. doi:10.1186 /2110-5820-3-1510. Lamar CD, Hurley RA, Hayman LA, Taber KH (2011) Sepsisassociated encephalopathy: review of the neuropsychiatric manifestations and cognitive outcome. J Neuropsychiatry Clin Neurosci:3–2311. Zhang L,Wang X, Ai Yet al (2012) Epidemiological features and risk factors of sepsis-associated encephalopathy in intensive care unit patients: 2008–2011. Chin Med J 125:2008–2011. doi:10.3760/cma.j.issn.0366-6999.2012.05.01812. Van Eersel J, Ke YD, Liu X et al (2010) Sodium selenatemitigates tau pathology, neurodegeneration, and functional deficits in Alzheimer’s disease models. Proc Natl Acad Sci U S A 107: 13888–13893. doi:10.1073/pnas.100903810713. Iwashyna TJ, Ely W, Dylan M, Smith D (2010) Long-term cognitive impairment and functional disability among survivors of severe. Sepsis 304:1787–1794. doi:10.1001/jama.2010.155314. Kaur J, Singhi P, Singhi S et al (2015) Neurodevelopmental and behavioral outcomes in children with sepsis-associated encephalopathy admitted to pediatric intensive care. A Prospective Case Control Study. J Child Neurol, Unit. doi:10.1177/088307381561043115. Davydow DS, Hough CL, Langa KM, Iwashyna TJ (2012) Presepsis depressive symptoms are associated with incident cognitive impairment in survivors of severe sepsis: a prospective cohort study of older Americans. J Am Geriatr Soc 60:2290–2296. doi:10.1111/jgs.12001.Pre-Sepsis16. Girard TD, Jackson JC, Pratik P, Pandharipande PP et al (2010) Delirium as a predictor of long-term cognitive impairment in survivors of critical illness. Crit Care Med 38:1513–1520. doi:10.1097/CCM.0b013e3181e47be1.Delirium17. Barichello T, Martins MR, Reinke A et al (2005) Cognitive impairment in sepsis survivors from cecal ligation and perforation. Crit Care Med 33:221–223. doi:10.1097/01.CCM.0000150741.12906.BD18. Barichello T (2007) Behavioral deficits in sepsis-surviving rats induced by cecal ligation and perforation. 40:831–837.19. Tuon L, ComimC, Petronilho F, et al. (2008) Time-dependent behavioral recovery after sepsis in rats 28:368–370. doi: 10.1007/s0013420. Comim C, Constantino L, Petronilho F, et al. (2012) Aversive memory in sepsis survivor rats. 32:10749. doi: 10.1007/s0070221. Baracchi F, Ingiosi AM, Raymond RM, Opp MR (2011) Sepsis induced alterations in sleep of rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 301:R1467–R1478. doi:10.1152/ajpregu.00354.201122. Comim CM, Cassol-Jr OJ, Constantino LC et al (2010) Depressive-like parameters in sepsis survivor


rats. Neurotox Res 17:279–286. doi:10.1007/s12640-009-9101-623. Semmler A, Frisch C, Debeir T et al (2007) Long-term cognitive impairment, neuronal loss and reduced cortical cholinergic innervation after recovery from sepsis in a rodent model. Exp Neurol 204:733–740. doi:10.1016/j.expneurol.2007.01.00324. Erbaş O, Taşkiran D (2014) Sepsis-induced changes in behavioral stereotypy in rats; involvement of tumor necrosis factor-alpha, oxidative stress, and dopamine turnover. J Surg Res 186:262–268. doi:10.1016/j.jss.2013.08.00125. Granger JI, Ratti P-L, Datta SC et al (2013) Sepsis-induced morbidity in mice: effects on body temperature, body weight, cage activity, social behavior and cytokines in brain. Psychoneuroendocrinology 38:1047–1057. doi:10.1016/j. psyneuen.2012.10.010.Sepsis-induced26. Chavan SS, Huerta PT, Robbiati S et al (2012) HMGB1 mediates cognitive impairment in sepsis survivors. Mol Med 18:930–937. doi:10.2119/molmed.2012.0019527. ComimCM, Cassol-Jr OJ, Constantino LS et al (2011) Alterations in inflammatory mediators, oxidative stress parameters and energetic metabolism in the brain of sepsis survivor rats. Neurochem Res 36:304–311. doi:10.1007/s11064-010-0320-228. Comim CM, Vilela MC, Constantino LS et al (2011) Traffic of leukocytes and cytokine up-regulation in the central nervous system in sepsis. Intensive Care Med 37:711–718. doi:10.1007 /s00134-011-2151-229. Mina F, Comim CM, Dominguini D et al (2014) Il1-β involvement in cognitive impairment after sepsis. Mol Neurobiol 49: 1069–1076. doi:10.1007/s12035-013-8581-930. Schwalm MT, Pasquali M, Miguel SP et al (2014) Acute brain inflammation and oxidative damage are related to long-term cognitive deficits and markers of neurodegeneration in sepsis-survivor rats. Mol Neurobiol 49:380–385. doi:10.1007/s12035-013-8526-331. Keaney J, Campbell M (2015) The dynamic blood-brain barrier. FEBS J 282:4067–4079. doi:10.1111/febs.1341232. Engelhardt B, Sorokin L (2009) The blood-brain and the bloodcerebrospinal fluid barriers: function and dysfunction. Semin Immunopathol 31:497–511. doi:10.1007/s00281-009-0177-033. Coisne C, Engelhardt B (2011) Tight junctions in brain barriers during central nervous system inflammation. Antioxid Redox Signal 15:1285–1303. doi:10.1089/ars.2011.392934. Chow BW, Gu C (2015) The molecular constituents of the bloodbrain barrier. Trends Neurosci 38:598–608. doi:10.1016/j. tins.2015.08.00335. Banks WA (2015) Brain, behavior, and immunity the blood-brain barrier in neuroimmunology : Tales of separation and assimilation. Brain Behav Immun 44:1–8. doi:10.1016/j.bbi.2014.08.00736. Morgan L, Shah B, Rivers LE et al (2007) Inflammation and dephosphorylation of the tight junction protein occludin in an experimental model of multiple sclerosis. Neuroscience 147: 664–673. doi:10.1016/j.neuroscience.2007.04.05137. Plateel M, Dehouck MP, Torpier G et al (1995) Hypoxia increases the susceptibility to oxidant stress and the permeability of the blood-brain barrier endothelial cell monolayer. J Neurochem 65: 2138–214538. Liddelow SA (2015) Development of the choroid plexus and blood-CSF barrier. Front Neurosci 9:1–13. doi:10.3389 /fnins.2015.0003239. Marques F, Sousa JC (2015) The choroid plexus is modulated by various peripheral stimuli: implications to diseases of the central nervous system. Front Cell Neurosci 9:1–6. doi:10.3389 /fncel.2015.0013640. Nardacci R, Falciatori I, Moreno S, Stefanini S (2004) Immunohistochemical localization of peroxisomal enzymes during rat embryonic development. J Histochem Cytochem 52:423–43641. Ghersi-Egea J-F, Strazielle N, Murat A et al (2006) Brain protection at the blood-cerebrospinal fluid interface involves a glutathione-dependent metabolic barrier mechanism. J Cereb Blood Flow Metab 26:1165–1175. doi:10.1038/sj.jcbfm.960026742. Spector R, Robert Snodgrass S, Johanson CE (2015) A balanced view of the cerebrospinal fluid composition and functions: focus on adult humans. Exp Neurol 273:57–68. doi:10.1016/j. expneurol.2015.07.02743. Huet O, Dupic L, Harrois A, Duranteau J (2011) Oxidative stress and endothelial dysfunction during sepsis. Front Biosci 16:1986– 199544. Triantafilou M, Triantafilou K (2002) Lipopolysaccharide recognition: CD14, TLRs and the LPS-activation cluster. Trends Immunol 23:301–304. doi:10.1016/S1471-4906(02)02233-0


45. Liaunardy-Jopeace A, Gay NJ (2014) Molecular and cellular regulation of toll-like receptor-4 activity induced by lipopolysaccharide ligands. Front Immunol 5:473. doi :10.3389/fimmu.2014.0047346. Weighardt H (2008) Holzmann B. Role of Toll-like receptor responses for sepsis pathogenesis 212:715–722. doi:10.1016/j.imbio.2007.09.01047. Janeway CA (2001) How the immune system protects the host from infection. Microbes Infect 3:1167–1171. doi:10.1016 /S1286-4579(01)01477-048. Janeway CA, Medzhitov R (2002) Innate immune recognition. Annu Rev Immunol 20:197–216. doi:10.1146/annurev. immunol.20.083001.08435949. Russell J A (2006) Management of sepsis. October 1699–1713. doi: 10.1056/NEJMra04363250. AirdW(2003) Review article the role of the endothelium in severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome. Blood 101:3765–3777. doi:10.1182/blood-2002-06-1887.Supported51. Akrout N, Sharshar T, Annane D (2009) Mechanisms of brain signaling during sepsis. Curr Neuropharmacol 7:296–301. doi:10.2174/15701590979003117552. Chaudhry N, Duggal AK (2014) Sepsis associated encephalopathy. doi: 10.1155/2014/76232053. Thibeault I, Laflamme N, Rivest S (2001) Regulation of the gene encoding the monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) in the mouse and rat brain in response to circulating LPS and proinflammatory cytokines. J Comp Neurol 434:461–47754. Laflamme N, Lacroix S, Rivest S (1999) An essential role of interleukin-1 in mediating NF- B activity and COX-2 transcription in cells of the blood – brain barrier in response to a systemic and localized inflammation but not during. Endotoxemia 19:10923–1093055. Strazielle N (2013) Physiology of blood−brain interfaces in relation to brain disposition of small compounds and macromolecules.56. Tsao N, Hsu HP, Wu CM et al (2001) Tumour necrosis factor alpha causes an increase in blood-brain barrier permeability during sepsis. J Med Microbiol 50:812–82157. Iacobone E, Bailly-Salin J, Polito A et al (2009) Sepsis-associated encephalopathy and its differential diagnosis. Crit Care Med 37: S331–S336. doi:10.1097/CCM.0b013e3181b6ed5858. Hofer S, Bopp C, Hoerner C et al (2008) Injury of the blood brain barrier and up-regulation of ICAM-1 in. Polymicrobial Sepsis 1281:276–281. doi:10.1016/j.jss.2007.07.02159. Bohatschek M, Werner A, Raivich G (2001) Systemic LPS injection leads to granulocyte influx into normal and injured brain: effects of ICAM-1 deficiency. Exp Neurol 172:137–152. doi:10.1006/exnr.2001.776460. Yokoo H, Chiba S, Tomita K et al (2012) Neurodegenerative evidence in mice brains with cecal ligation and puncture-induced sepsis: preventive effect of the free radical scavenger edaravone. PLoS One 7:e51539. doi:10.1371/journal.pone.005153961. Comim CM, Rezin GT, Scaini G et al (2008) Mitochondrial respiratory chain and creatine kinase activities in rat brain after sepsisinduced by cecal ligation and perforation. Mitochondrion 8: 313–318. doi:10.1016/j.mito.2008.07.002 62. Bayir H, Kagan VE (2008) Bench-to-bedside review: mitochondrial injury, oxidative stress and apoptosis—there is nothing more practical than a good theory. Crit Care 12:206. doi:10.1186/cc677963. Barichello T, Fortunato JJ, Vitali AM et al (2006) Oxidative variables in the rat brain after sepsis induced by cecal ligation and perforation. Crit Care Med 34:886–889. doi:10.1097/01. CCM.0000201880.50116.1264. Steckert AV, de Castro AA, Quevedo J, Dal-Pizzol F (2014) Sepsis in the central nervous system and antioxidant strategies with Nacetylcysteine, vitamins and statins. Curr Neurovasc Res 11:83–9065. Manicone AM, McGuire JK (2008) Matrix metalloproteinases as modulators of inflammation. Semin Cell Dev Biol 72:181–204. doi:10.1038/nature13314.A66. WooMS, Park JS, Choi IYet al (2008) Inhibition ofMMP-3 or -9 suppresses lipopolysaccharide-induced expression of proinflammatory cytokines and iNOS in microglia. J Neurochem 106: 770–780. doi:10.1111/j.1471-4159.2008.05430.x67. Dal-Pizzol F, Rojas HA, Dos Santos EM et al (2013) Matrix metalloproteinase-2 and metalloproteinase-9 activities are associated with blood-brain barrier dysfunction in an animal model of severe sepsis. Mol Neurobiol:1–18. doi:10.1007/s12035-013- 8433-768. Tsuge M, Yasui K, Ichiyawa T et al (2010) Increase of tumor necrosis factor-?? In the blood induces


early activation of matrix metalloproteinase-9 in the brain.Microbiol Immunol 54:417–424. doi:10.1111/j.1348-0421.2010.00226.x69. Endo H, Sasaki K, Tonosaki A, Kayama T (1998) Three dimensional and ultrastructural ICAM-1 distribution in the choroid plexus, arachnoid membrane and dural sinus of inflammatory rats induced by LPS injection in the lateral ventricles. Brain Res 793:297–301. doi:10.1016/S0006-8993(98)00042-070. Marques F, Sousa JC, Correia-Neves M et al (2007) The choroid plexus response to peripheral inflammatory stimulus. Neuroscience 144:424 – 430. doi : 10.1016 / j .neuroscience.2006.09.02971. Meeker RB, Williams K, Killebrew DA, Hudson LC (2012) Cell trafficking through the choroid plexus. Cell Adhes Migr 6:390– 396. doi:10.4161/cam.2105472. Mitchell K,Yang H, Berk J et al (2009) Monocyte chemoattractant protein-1 in the choroid plexus: a potential link between vascular pro-inflammatory mediators and the CNS during peripheral tissue inflammation. Neuroscience 158:885–895. doi:10.1016/j. biotechadv.2011.08.021.Secreted73. Steffan AM, Lafon ME, Gendrault JL et al (1994) Feline immunodeficiency virus can productively infect cultured endothelial cells from cat brain microvessels. J Gen Virol 75(Pt 12):3647– 365374. Stridh L, Ek CJ, Wang X et al (2013) Regulation of toll-like receptors in the choroid plexus in the immature brain after systemic inflammatory stimuli. Transl Stroke Res 4:220–227. doi:10.1007/s12975-012-0248-875. Mesquita SD, Ferreira AC, Sousa JC et al (2012) Modulation of iron metabolism in aging and in Alzheimer’s disease: relevance of the choroid plexus. Front Cell Neurosci 6:1–10. doi:10.3389 /fncel.2012.0002576. Takano M, Ohkusa M, Otani M et al (2015) Lipid A-activated inducible nitric oxide synthase expression via nuclear factorkappaB in mouse choroid plexus cells. Immunol Lett 167:57– 62. doi:10.1016/j.imlet.2015.07.00777. Hamed SA, Hamed EA, Abdella MM (2009) Septic encephalopathy: relationship to serum and cerebrospinal fluid levels of adhesion molecules, lipid peroxides and S-100B protein. Neuropediatrics 40:66–72. doi:10.1055/s-0029-123105478. Mégarbane B,Marchal P,Marfaing-Koka A et al (2004) Increased diffusion of soluble adhesion molecules in meningitis, severe sepsis and systemic inflammatory response without neurological infection is associated with intrathecal shedding in cases of meningitis. Intensive Care Med 30:867–874. doi:10.1007/s00134-004- 2253-179. Pagenstecher A, Stalder AK, Kincaid CL et al (2000) Regulation of matrix metalloproteinases and their inhibitor genes in lipopolysaccharide-induced endotoxemia in mice. Am J Pathol 157:197–210. doi:10.1016/S0002-9440(10)64531-280. Shyu L-Y, Hu M-E, Chou C-H et al (2015) Fibronectin changes in eosinophilic meningitis with blood–CSF barrier disruption. Exp Parasitol 151-152:73–79. doi:10.1016/j.exppara.2015.02.00281. Vandenbroucke RE, Dejonckheere E, Van Lint P et al (2012) Matrix metalloprotease 8-dependent extracellular matrix cleavage at the blood-CSF barrier contributes to lethality during systemic inflammatory diseases. J Neurosci 32:9805–9816. doi:10.1523 /JNEUROSCI.0967-12.201282. Hästbacka J, Linko R, Tervahartiala T et al (2014) SerumMMP-8 and TIMP-1 in critically ill patients with acute respiratory failure: TIMP-1 is associated with increased 90-day mortality. Anesth Analg 118:790–798. doi:10.1213/ANE.000000000000012083. Solan PD, Dunsmore KE, Denenberg AG et al (2012) Anovel role for matrix metalloproteinase-8 in sepsis. Crit Care Med 40:379– 387. doi:10.1097/CCM.0b013e318232e404.A84. Zeni P, Doepker E, Schulze-Topphoff U et al (2007) MMPs contribute to TNF-alpha-induced alteration of the blood-cerebrospinal fluid barrier in vitro. Am J Physiol Cell Physiol 293:C855–C864. doi:10.1152/ajpcell.00470.200685. Bouchard C, PAGE J, BEDARD A et al (2007) G protein-coupled receptor 84, a microglia-associated protein expressed in neuroinflammatory conditions. Glia 55:790–800. doi:10.1002 /glia86. Ginhoux F, Greter M, Leboeuf M et al (2010) Fate mapping analysis reveals that adult microglia derive from primitive macrophages. Science 330:841–845. doi:10.1126/science.119463787. Stankovic ND, Teodorczyk M, Ploen R et al (2015) Microglia– blood vessel interactions: a double-edged sword in brain pathologies. Acta Neuropathol:1–17. doi:10.1007/s00401-015-1524-y


88. Town T, Nikolic V, Tan J (2005) The microglial Bactivation^ continuum: from innate to adaptive responses. J Neuroinflammation 2:24. doi:10.1186/1742-2094-2-2489. Melief J, Koning N, Schuurman KG et al (2012) Phenotyping primary human microglia: tight regulation of LPS responsiveness. Glia 60:1506–1517. doi:10.1002/glia.2237090. Semmler A, Okulla T, Sastre M et al (2005) Systemic inflammation induces apoptosis with variable vulnerability of different brain regions. J Chem Neuroanat 30:144–157. doi:10.1016/j. jchemneu.2005.07.00391. Cunningham C,Maclullich AMJ (2013) At the extreme end of the psychoneuroimmunological spectrum: delirium as a maladaptive sickness behaviour response. Brain Behav Immun 28:1–13. doi:10.1016/j.bbi.2012.07.01292. Hoogland ICM, Houbolt C, van Westerloo DJ et al (2015) Systemic inflammation and microglial activation: systematic review of animal experiments. J Neuroinflammation 12:114. doi:10.1186/s12974-015-0332-693. Terrando N, Rei Fidalgo A,VizcaychipiMet al (2010) The impact of IL-1 modulation on the development of lipopolysaccharideinduced cognitive dysfunction. Crit Care 14:R88. doi:10.1186 /cc901994. Moraes CA, Santos G, De Sampaio E, Spoh TCL et al (2015) Activated microglia-induced deficits in excitatory synapses through IL-1??: implications for cognitive impairment in sepsis. Mol Neurobiol:653–663. doi:10.1007/s12035-014-8868-595. Kacimi R, Giffard RG, Yenari MA (2011) Endotoxin-activated microglia injure brain derived endothelial cells via NF-βB, JAKSTAT and JNK stress kinase pathways. J Inflamm 8:7. doi:10.1186/1476-9255-8-796. Frister A, Schmidt C, Schneble N et al (2014) Phosphoinositide 3- Kinase ?? Affects LPS-induced disturbance of blood-brain barrier via lipid kinase-independent control of cAMP in microglial cells. Neruomol Med:704–713. doi:10.1007/s12017-014-8320-z97. Michels M, Vieira LGDA, Florentino D et al (2015) CD40–CD40 ligand pathway is a major component of acute neuroinflammation and contributes to long-term cognitive dysfunction after sepsis. Mol Med 21:226. doi:10.2119/molmed.2015.0007098. Gao R, Kan MQ, Wang SG et al (2015) Disrupted tryptophan metabolism induced cognitive impairment in a mouse model of sepsis-associated encephalopathy. Inflammation. doi:10.1007/s10753-015-0279-x99. Wilson JX, Dragan M (2005) Sepsis inhibits recycling and glutamate-stimulated export of ascorbate by astrocytes. Free Radic Biol Med 39:990–998. doi:10.106/j. freeradbiomed.2005.05.020100. Papadopoulos MC, Davies DC, Moss RF et al (2000) Pathophysiology of septic encephalopathy: a review. Crit Care Med 28:3019–3024101. Fernandes A, Silva RFM, Falcao AS et al (2004) Cytokine production, glutamate release and cell death in rat cultured astrocytes treated with unconjugated bilirubin and LPS. J Neuroimmunol 153:64–75. doi:10.1016/j.jneuroim.2004.04.007102. Galiano M, Liu ZQ, Kalla R et al (2001) Interleukin-6 (IL6) and cellular response to facial nerve injury: effects on lymphocyte recruitment, early microglial activation and axonal outgrowth in IL6-deficient mice. Eur J Neurosci 14:327–341. doi:10.1046 /j.0953-816X.2001.01647.x103. Görg B, Bidmon HJ, Keitel Vet al (2006) Inflammatory cytokines induce protein tyrosine nitration in rat astrocytes. Arch Biochem Biophys 449:104–114. doi:10.1016/j.abb.2006.02.012104. Wang Y, Chen ZJ, Zhang Yet al (2014) Mitochondrial biogenesis of astrocytes is increased under experimental septic conditions. Chin Med J 127:1837–1842. doi:10.3760/cma.j.issn.0366- 6999.20131934105. Zhou JJ, Cheng C, Qiu Z et al (2015) Decreased connexin 43 in astrocytes inhibits the neuroinflammatory reaction in an acute mouse model of neonatal sepsis. Neurosci Bull 31:763–768. doi:10.1007/s12264-015-1561-5106. Alfonso-Loeches S, Urena-Peralta J, Morillo-Bargues MJ et al (2015) Ethanol-induced TLR4/NLRP3 neuroinflammatory response in microglial cells promotes leukocyte infiltration across the BBB. Neurochem Res. doi:10.1007/s11064-015-1760-5107. Yang CH, Kao MC, Shih PC et al (2015) Simvastatin attenuates sepsis-induced blood-brain barrier integrity loss. J Surg Res 194: 591–598. doi:10.1016/j.jss.2014.11.030108. Li R, Tong J, Tan Y et al (2015) Low molecular weight heparin prevents lipopolysaccharide induced-hippocampus-dependent cognitive impairments in mice. Int J Clin Exp Pathol 8:8881–8891109. Yeh CT, Kao MC, Chen CH, Huang CJ (2015) Platonin preserves blood-brain barrier integrity in


septic rats. Acta Anaesthesiol Taiwanica 53:12–15. doi:10.1016/j.aat.2015.02.001110. Esen F, ErdemT, Aktan Det al (2005) Effect ofmagnesiumsulfate administration on blood-brain barrier in a rat model of intraperitoneal sepsis: a randomized controlled experimental study. Crit Care 9:R18–R23. doi:10.1186/cc3004111. Banks WA, Gray AM, Erickson MA et al (2015) Lipopolysaccharide-induced blood-brain barrier disruption: roles of cyclooxygenase, oxidative stress, neuroinflammation, and elements of the neurovascular unit. J Neuroinflammation 12:223. doi:10.1186/s12974-015-0434-1112. Liu L, Xie K, Chen H et al (2014) Inhalation of hydrogen gas attenuates brain injury in mice with cecal ligation and puncture via inhibiting neuroinflammation, oxidative stress and neuronal apoptosis. Brain Res:1–2. doi:10.1016/j.brainres.2014.09.030113. Kohlhauer M, Lidouren F, Remy-Jouet I et al (2015) Hypothermic Total liquid ventilation is highly protective through cerebral hemodynamic preservation and sepsis-like mitigation after Asphyxial cardiac arrest. Crit Care Med 43:1. doi:10.1097 /CCM.0000000000001160114. Michels M, Vieira AS, Vuolo F et al (2014) The role of microglia activation in the development of sepsis-induced long-term cognitive impairment. Brain Behav Immun. doi:10.1016/j. bbi.2014.07.002115. Michels M, Vieira AS, Vuolo F et al (2015) The role of microglia activation in the development of sepsis-induced long-term cognitive impairment. Brain Behav Immun 43:54–59. doi:10.1016/j. bbi.2014.07.002116. Aerts J, Vandenbroucke RE, Dera R et al (2015) Synthesis and validation of a Hydroxypyrone-based, potent, and specific matrix metalloproteinase-12 inhibitor with anti-inflammatory activity in vitro and in vivo. Mediat Inflamm. doi:10.1155/2015/510679117. Xiang J, Alesi GN, Zhou N, Keep RF (2012) Protective effects of isothiocyanates on blood-CSF barrier disruption induced by oxidative stress. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 303:R1– R7. doi:10.1152/ajpregu.00518.2011.


International Conference

and Expo on Pharmacology

& Toxicology Studies

Philadelphia

Amerika

07-09 Ağustos

2017http://www.pharmacologyconference.com

9th World Congress on

PharmacologyParis, Fransa 04-06 Eylül 2017 http://pharmacology.pharmaceuticalconferences.com

5th International

Conference and Exhibition

on Pain Research and

Management

Londra, UK 05-06 Ekim 2017 http://painmanagement.conferenceseries.com

11th ınternational

conference on

pharmacoepidemiology

and clinical research

Kuala Lumpur,

Malezya02-04 Ekim 2017 http://pharmaepidemiology.pharmaceuticalconferences.com

6th Annual Medicinal &

Pharmaceutical Sciences

Congress

Seul, Güney Kore 16-17 Ekim 2017 http://medpharma.pharmaceuticalconferences.com

Bilimsel Toplantılar Yer Tarih Web Adresi

tÜrk farmakolojİ derneĞİ bülteni - tfd.org.tr · nisan | haziran 2017 3 prof. dr. ersin...

Documents