tip 1 ve tip 2 diyabetes mellitus hastalar±nda antikardiyolipin antikor seviyesi ve karotis intima

T.C.

S.B. İSTANBUL EĞİTİM VE

ARAŞTIRMA HASTANESİ

4. İÇ HASTALIKLARI KLİNİK

ŞEFİ: Uzm. Dr. Füsun ERDENEN

TİP 1 VE TİP 2 DİYABETES MELLİTUS HASTALARINDA ANTİKARDİYOLİPİN ANTİKOR SEVİYESİ

VE KAROTİS İNTİMA MEDİA KALINLIĞININ KARŞILAŞTIRILMASI

Dr. Özlem KAR

İç Hastalıkları Uzmanlık Tezi

İSTANBUL 2009

i

TEŞEKKÜR

İç Hastalıkları ihtisasımda bizleri evlatları gibi gören, bitip tükenmeyen enerjisi,

meslek aşkı ve çalışkanlığı ile gıpta ile baktığım, meslek hayatım boyunca örnek alacağım

4. Dahiliye Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Füsun ERDENEN başta olmak üzere;

İhtisasım sırasında klinik deneyim ve tecrübeleri ile desteğini esirgemeyen 1.

Dahiliye Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Cüneyt MÜDERRİSOĞLU’na, hekimlik mesleğinin

hasta ikna sanatı olduğunu fark etmemi sağlayan 2. Dahiliye Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr

Mecdi ERGÜNEY’e, 5. Dahiliye Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Esma ALTUNOĞLU’na, 3.

Dahiliye Klinik Şefi Uzm. Dr. Emin PİŞKİNPAŞA’ ya, 6. Dahiliye Klinik Şefi Uzm. Dr.

Fettah SAMETOĞLU’ na, Sayın Uzm. Dr. Burhan BEDİR’ e,

Hastanemiz fizik koşulları düzeltilebilmesi ve daha kaliteli hizmet verilebilmesi

için uğraşan sayın başhekimimiz Uzm. Dr. Özgür Yiğit’e,

Rotasyonlarım süresince yetişmemde katkıları olan Klinik Mikrobiyoloji ve

Enfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Uzm. Dr. Muzaffer FİNCANCI, Biyokimya Klinik

Şefi Uzm. Dr. Güvenç GÜVENEN, Yedikule Göğüs Hastalıkları Klinik Şefi Doç. Dr.

Güngör ÇAMSARI, Koşuyolu Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Şefi Doç. Dr. Cevat

KIRMA’ya,

Her türlü sıkımtımda ilk yanına koştuğum ve yardımlarını esirgemeyen 1. Dahiliye

Klinik Şef Yardımcısı Sayın Uzm Dr. Hayri POLAT’a, eğitimime katkıda bulunan ve her

konuda destek olan uzmanlarımız Dr. Muharrem Coşkun, Dr. Bülent ÇAĞLAR, Dr.

Abdullah YÜKSEL, Dr. Hanife USTA, Dr. Savaş TUNA, Dr. Sedat IŞIK, Dr. Gökçen

GÖKCAN ve Dr. Ömür TABAK’a

Nefrologlarımız Dr. Mine BESLER ve Dr. Sinan TRABLUS’a, Hematologlarımız

Dr. Şebnem İZMİR GÜNER ve Dr. Güven ÇETİN’e, Endokrinologlarımız Dr. Nurhan

CANEROĞLU ve Dr. Ayşe KUBAT ÜZÜM’ e Geriatri Uzmanı Dr. Alper DÖVENTAŞ'a

ii

Dostum Sayın Dr. Rabia Bilge ÖZGÜL ÖZDEMİR başta olmak üzere asistan

arkadaşlarım; Dr. Muharrem Doğan, Dr.Yasin KOCAÖZ, Dr. Nurettin TUNÇ, Dr. Zeynep

GÜRCAN, Dr. Çiğdem USUL AFŞAR, Dr. Ahmet Ercan TAŞ, Dr. Pınar DEMİR, Dr.

Selçuk ERGEN, Dr. Fahri AKGÜL, Dr. Akif ACAY, Dr. Fatih KUZU, Dr. Ahmet Suat

DEMİR, Dr. Ceren ÇALTI, Dr. Ebru PEKGÜÇ, Dr. İrfan İLTER, Dr. Celal CİVİL, Dr.

Feyza ŞEN’e,

İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesini tercih etmemi sağlayan, TUS dahil

asistanlık dönemim boyunca beni hep destekleyen, nöbetlerimde oğlumuza yokluğumu

aratmayan, tezimde emeği geçen sevgili eşim Hakan KAR’a, doğumu ile beraber hayatıma

neşe katan tatlı gülüşleri ile içimi ısıtan oğlum Mert Ali KAR’a, doktor olmama sebep

olan, verdiğim her türlü kararda bana destek olan, hayatımın her devresinde yanımda

görmekten mutluluk duyduğum anne ve babama çok teşekkür ederim.

Özlem KAR

İSTANBUL 2009

iii

İÇİNDEKİLER

TEŞEKKÜR ......................................................................................................................................................İ

İÇİNDEKİLER ..............................................................................................................................................İİİ

KISALTMALAR ...........................................................................................................................................İV

TABLOLAR.....................................................................................................................................................V

GRAFİKLER .................................................................................................................................................Vİ

ÖZET ............................................................................................................................................................ Vİİ

SUMMARY.................................................................................................................................................Vİİİ

1. GİRİŞ VE AMAÇ ........................................................................................................................................ 1

2. GENEL BİLGİLER..................................................................................................................................... 3

2.1. DİABETES MELLİTUS ............................................................................................................................... 3 2.1.1. Tanım............................................................................................................................................... 3

2.1.2. EPİDEMİYOLOJİ ..................................................................................................................................... 3 2.1.3. TANI ..................................................................................................................................................... 4

2.1.4. Diabetes Mellitus Sınıflaması .......................................................................................................... 5 2.1.4.1. Etiyolojik Sınıflama ...................................................................................................................... 6 2.1.4.2. Tip 1 Diabetes Mellitus:................................................................................................................ 6 2.1.4.3. Tip 2 Diabetes Mellitus (NIDDM) ................................................................................................ 7 2.1.4.4. Tip 2 Diabetes Mellitus Klinik Dönemleri: ................................................................................. 12 2.1.4.5. Tip 2 Diabetes Mellitus’ta İzlem Ölçütleri:................................................................................. 13 2.1.5. Klinik Bulgular :............................................................................................................................ 15 2.1.6. Diabetes Mellitus’ta Tedavi:.......................................................................................................... 16 2.1.7. Diyabetin Komplikasyonları:......................................................................................................... 18 2.1.7.1. Tip 2 Diabetes Mellitus’ta Endotel Disfonksiyonu:..................................................................... 21 2.2. Antifosfolipid Antikorlar................................................................................................................... 22 2.2.1. Antifosfolipid Antikorların Tanı Yöntemleri................................................................................... 24 2.2.2. Antifosfolipid antikorların oluşum mekanizması:........................................................................... 25

3. MATERYAL VE METOD........................................................................................................................ 27

4. BULGULAR............................................................................................................................................... 29

TARTIŞMA.................................................................................................................................................... 36

SONUÇ ........................................................................................................................................................... 42

KAYNAKÇA.................................................................................................................................................. 43

iv

KISALTMALAR

ACA: Anti kardiyolipin antikor

ADA: Amerikan Diyabet Birliği

AFA: Anti fosfolipid antikor

AFL: Antifoslipid

AKŞ: Açlık kan şekeri

BMI: Vücut kitle indeksi

ß2GPI: Beta 2 glikoprotein

CIMT: Karotis intima media kalınlığı

DM: Diabetes Mellitus

DKB: Diastolik kan basıncı

EKG: Elektrokardiyografi

FL: Fosfolipid

GAD: Glutamik asit dekarboksilaz

GLP-1: Glukagon benzeri peptid

GDM: Gestasyonel Diabetes mellitus

GIP: galanin intestinal peptit

ICA: Adacık hücre otoantikorları

IDDM: İnsülin bağımlı diabetes mellitus

IFG: Bozulmuş açlık glikozu

IGT: Bozulmuş glikoz toleransı

LADA: Erişkinin gizli otoimmun diyabeti

MODY: Gencin erişkin tipte başlayan diyabeti

NIDDM: İnsülin bağımlı olmayan diabetes mellitus

NGT: Normal glikoz toleransı

OAD: Oral Antidiabetik

OGTT: Oral Glikoz Tolerans Testi

SKB: Sistolik kan basıncı

SUR: Sülfonülüre Reseptörü

TKŞ: Tokluk kan şekeri

VDRL: Veneryal Disease Research Laboratory

WHO: Dünya Sağlık Örgütü

v

TABLOLAR

Tablo 1 : DM tanı kriterleri (ADA 2004)

Tablo 2 : OGTT Endikasyonları

Tablo 3 : Glikoz toleransının sınıflaması

Tablo 4 : Diabetes Mellitus’un Etyolojik Sınıflaması (ADA 2003)

Tablo 5 : Tip 2 Diabetes Mellitus’un Etiyolojik Sınıflandırması

Tablo 6 : İnsan insülinlerinin ve analoglarının farmakokinetiği

Tablo 7 : Diyabetin Komplikasyonları

Tablo 8 : Demografik özelliklerine göre grupların dağılımı

Tablo 9 : Olgulara ait klinik veriler

Tablo 10.: Olgulara ait laboratuar parametreleri

vi

GRAFİKLER

Grafik 1 : Tip 1 ve Tip 2 DM hastalarında AKŞ ve TKŞ seviyeleri kıyaslanması

Grafik 2 : Tip 1 ve Tip 2 DM hastalarında HbA1c seviyeleri kıyaslanması

Grafik 3 : Tip 1 ve Tip 2 DM hastalarında Mikroalbüminüri seviyeleri kıyaslanması

Grafik 4 : Tip 1 ve Tip 2 DM hastalarında CIMT seviyeleri kıyaslanması

vii

ÖZET

Diyabet hastalarında fibrinolitik aktivite azalması, trombosit

aktivasyonunda gözlenen değişiklikler prokoagulan bir durum oluşumuna yol açar.

Hiperglisemi varlığında bozulan endotelden açığa çıkan fosfolipidler üzerinde

antikardiyolipin antikorların etkisi, bu antikorların diyabetin seyrinde izlenen

mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlar ile olan ilişkisi araştırılmaktadır.

Çalışmadaki amacımız Tip 1 ve Tip 2 diyabet hastalarında karotis intima media kalınlığı

(CIMT) ile serum antikardiyolipin antikor (ACA) düzeyleri ve diğer rutin parametrelerle

ilişkisini saptamaktır.

Hastalar iki gruba ayrıldı; Grup 1: Tip 1 DM (n=15) ve Grup 2: Tip 2 DM (n=45).

Serum ACA IgG düzeyleri ELISA yöntemi ile ölçüldü (Trinity Biotech, USA). İstatistiksel

analizde Mann-Whitney U testi kullanıldı.

Diyabet süreleri açısından gruplar benzerdi (p=0,261). ACA düzeylerinde iki grup

arasında anlamlı fark bulunamadı. Spot idrarda mikroalbumin düzeyi ve CIMT, Tip 2 DM

hastalarında istatistiksel olarak yüksek bulundu (sırasıyla p=0,0001, p=0,001).

Antikardiyolipin antikor ile CIMT arasında korelasyon saptanmadı (p=0,258).

İkinci grupta hastalarda yaşın büyük oluşu, hipertansiyon ve metabolik sendrom

sıklığı nedeniyle endotel hasarına bağlı mikroalbuminüri ve CIMT yüksek bulunmuştur.

Diyabetik hastalarda serum ACA ile CIMT ilişkisini daha güçlü kanıt oluşturabilecek

geniş katılımlı prospektif çalışmalara ihtyaç vardır.

Anahtar kelimeler: antikardiyolipin antikor, diyabetes mellitus, karotis intima

media kalınlığı.

viii

SUMMARY

Decreases of fibrinolytic activity and thrombocyte activation changes are seen in

diabetic patients which lets to procoagulant state. In presence of hyperglycemia, the role of

anticardiolipin antibodies on phospholipids from the degraded endothelium, and the

relation between these antibodies and microvascular and macrovascular complications in

diabetic survey are investigated. In our study we aimed to see the relation between Carotid

Intima Media Thickness (CIMT) and serum anticardiolipin antibodies (ACA) levels and

other routine parameters in type 1 and type 2 diabetic patients.

Patients were divided into two groups; Group I: Type 1 DM (n=15) and Group II:

Type 2 DM (n=45). Serum levels of ACA IgG were measured by using ELISA (Trinity

Biotech, USA). Mann-Whitney U test was used in statistical analysis.

The groups were similar with respect to duration of diabetes (p=0,261). There was

no significant difference between ACA levels of the two groups. Spot urine microalbumin

levels and CIMT were statistically higher in Group II (p=0,0001, p=0,001 respectively).

No correlation was found between anticardiolipin antibody and CIMT (p=0,258).

Since the patients were elder in the second group and had hypertension and

metabolic syndrome, microalbuminuria and CIMT values were higher in this groupe as

expected because of endothelial dysfunction. Large population -based prospective studies

are neded to provide stronger evidence about the relation of serum ACA and CIMT in

patients with DM.

Keywords: anticardiolipin antibodies, diabetes mellitus, carotid intima media

thickness.

1

1. GİRİŞ VE AMAÇ

Diyabet hastalarında hemostatik sistemde önemli değişiklikler olmaktadır. İntrensek

koagulasyon sistemi etkilenmekte fibrinolitik aktivite azalmakta ve trombosit

aktivasyonunda değişiklikler izlenmektedir (1). Diyabetes mellitusta prokoagulan bir

durum oluşmaktadır (2).

Hemostatik sistemdeki bu değişikliklerin diyabetes melitusta izlenen mikrovasküler

ve özellikle makrovasküler komplikasyonlarla ilişkili olduğu ifade edilmiştir (3). Diyabetik

mikroanjiyopatide endotelyal hücre disfonksiyonu ve vasküler hasar izlenir (4).

Yetersiz glisemik kontrol makrovasküler komplikasyonlar için artmış bir risk

faktörüdür (5). Genetik, yaş, hipertansiyon, hiperlipidemi, sigara, obezite, düşük fiziksel

aktivite ve stres diyabet komplikasyonlarını arttıran önemli faktörlerdir.

Otoantikorlar endotelyal hücre yüzeyinde antijenlerle etkileşip mevcut olan vasküler

hasarlanmayı arttırırlar. Antifosfolipid antikorlar hücre membranındaki fosfolipidleri ve

fosfolipid bağlayan proteinleri hedef alırlar (6).

Antifosfolipid antikor ailesinin bir üyesi olan antikardiyolipin antikorlar koagulasyon

kaskadını ve trombosit fonksiyonlarını etkiler (7). Antikardiyolipin antikorlar trombosit

agregasyonunu arttırır, prostasiklin aktivasyonunu ve fibrinolizisi inhibe ederek trombüs

eğilimini arttırır (8).

Tip 1 ve Tip 2 diyabeti olan hastaların antikardiyolipin antikor seviyelerinin yüksek

olduğu daha önce yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Yine yapılan çalışmalarda

antikardiyolipin antikorlarla yaş, diyabet yılı, kan basıncı, üre, kreatinin, total kolestrol,

trigliserid, HDL, LDL, HbA1c, mikroalbüminüri düzeyleri arasındaki ilişki araştırılmıştır

(9).

Bu çalışma TİP 1 ve TİP 2 diyabetes mellitus hastalarında antikardiyolipin antikor

seviyelerini diyabette görülen makrovaküler komplikasyonların erken tespitinde kullanılan

2

karotis intima media kalınlığı, mikrovasküler komplikasyonların belirteci mikroalbüminüri

ve diğer parametrelerin ilişkili olup olmadığını göstermeyi amaçlamaktadır.

3

2. GENEL BİLGİLER

2.1. Diabetes Mellitus

2.1.1. Tanım

Diabetes mellitus, insülin sekresyonu, insülinin etkisi veya her ikisindeki

bozukluklardan kaynaklanan, özellikle hiperglisemi ile karakterize, karbonhidrat, lipid ve

protein metabolizmasi bozuklukları ve hızlanmış aterosklerozla birlikte mikrovasküler ve

makrovasküler komplikasyonlarla seyreden kronik, metabolik bir hastalıktır.

Diabetes mellitus klinik olarak polidipsi, poliüri, polifaji ve kilo kaybı gibi klinik

belirtiler ile ortaya çıkar. Kimi zaman da retinopati, nöropati, nefropati gibi

komplikasyonları ile karşımıza gelir (10). Ayrıca emosyonel ve sosyal açıdan hastada

belirgin psikososyal sorunlara yol açar.

2.1.2. Epidemiyoloji

Diabetes mellitusun tanınması, tedavi programlarının belirlenmesi, erken dönemde

tanı konulabilmesi ve bu konuda toplumsal sağlık politikalarının oluşturulabilmesi için

hastalığın epidemiyolojik özelliklerinin bilinmesi şarttır.

Diyabet sinsi seyirli bir hastalık olduğundan prevalansının saptanması da güçlük

yaratmaktadır. Hemen hemen tüm toplumlarda görülmesine karşın diyabet prevalansı ırka

bağlı olarak anlamlı farklılıklar göstermektedir. Papua Yeni Gine’deki kabilelerde,

Eskimolar arasında veya Çin’de % 1 olan prevalans, Avustralya yerlilerinde,

Naurulularda veya Arizona’daki Pima Kızılderililerinde %20-45’e kadar çıkabilmektedir

(20). Bugün yeryüzünde diyabet prevalansı en yüksek topluluk Pima yerlileridir. Aksine,

Alaska yöresi Eskimolarında prevalans oldukça düşüktür. Hastalık ilk yıllarda genellikle

asemptomatik seyrettiğinden, gelişmiş ülkelerde bile diyabetiklerin bilinmeyen

diyabetlilere oranı 2/1’dir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO, World Health

Organization)’nün yaptığı çalışmalara göre 100 milyon civarındaki diyabetli sayısının

4

önümüzdeki on yılın sonunda 200 milyona ve 21. yüzyılın başlarında da 300 milyona

ulaşması beklenmektedir (11).

Amerika’da 20-74 yaş grubunda toplumda diyabet prevalansı %6,6 bulunmuş ve

bilinmeyen diyabet olgularının oranının %50 civarında olduğu bildirilmiştir (12).

Ülkemizde ise 1997-1998 yıllarında yapılan Türkiye Diyabet Epidemiyoloji çalışması

(TURDEP)’na göre 20-80 yaş grubunda diyabet sıklığı %7,2 olarak bulunmuştur (13).

Tip 2 diabetes mellitus genel olarak orta yaş grubunun ve yaşlıların hastalığıdır. Ancak,

son yıllarda genç erişkin ve adolesan yaş gruplarında da sıklığı artmaktadır (14).

2.1.3. Tanı

Amerikan Diyabet Birliği’ne (ADA) göre diyabet tanısı, açlık kan şekerinin venöz

plazmada ardışık en az iki ölçümde 126 mg/dl veya üzerinde olması ile konur. Ayrıca

günün herhangi bir saatinde açlık ve tokluk durumuna bakılmaksızın venöz plazmada

ölçülen kan şekerinin 200 mg/dl’nın üzerinde olması ve buna polidipsi, poliüri, polifaji,

kilo kaybı gibi diyabet semptomlarının eşlik etmesi de tanı koymak için yeterlidir (15)

(Tablo 1).

Tablo 1. DM tanı kriterleri (ADA 2004)

Normal Bozulmuş Açlık Glikozu (IFG)

Bozulmuş Glikoz Toleransı (IGT)

Diabetes Mellitus

Açlık plazma Glikozu

< 100 mg/dl 100 – 125 mg/dl ≥ 126 mg/dl

Postprandial 2.saatte

Plazma glikozu < 140 mg/dl 140 – 199 mg/dl

≥ 200 mg/dl veya

DM bulguları ile beraber herhangi bir zamanda alınan kan şekeri >

199 mg/dl olması

2.1.3.1. Bozulmuş Glikoz Toleransı (IGT) ve Bozulmuş Açlık Glikozu (IFG)

IGT ve IFG terimleri normal glikoz dengesi ile diyabet arasındaki evreleri

açıklamaktadır. IFG açlık glikoz seviyeleri >100 mg/dl, fakat <126 mg/dl olan hastaları;

IGT ise oral glikoz tolerans testi (OGTT) sonrası 2. saat plazma glikozu >140 mg/dl ve

5

<200 olan hastaları içermektedir. IGT’li kişilerde standart OGTT’ nde verilen glikoz

sonrası hiperglisemi gelişir (16).

Tablo2 : OGTT Endikasyonları

Tablo 3 : Glikoz toleransının sınıflaması

Açlık plazma glikozu

< 100 mg/dl (5.6 mmol/l)……………...Normal glisemi

100-125 mg/dl (5.6-6.9 mmol/l)………Bozulmuş açlık glikozu (IFG)

≥126 mg/dl (7.0 mmol/l)………………Diabetes mellitus

OGTT’ de 2. saat plazma glikozu

< 140 mg/dl (7.8 mmol/l)……………...Normal glisemi

140-199 mg/dl (7.8-11.1 mmol/l)……..Bozulmuş glikoz toleransı (IGT)

≥200 mg/dl (11.1 mmol/l)…………… .Diabetes mellitus

2.1.4. Diabetes Mellitus Sınıflaması

WHO, 1985 yılında diyabet hastalığını insüline bağımlı diyabet (IDDM) ve insüline

bağımlı olmayan diyabet (NIDDM) olarak ayırmış ve klinik bir sınıflama yapmıştır.

Ancak bu sınıflamanın sınırlayıcı yönleri söz konusuydu çünkü diyabet heterojen bir

• Ailede DM hikayesi

• Obezite

• Tarama testlerinde açlık kan şekerlerinin 100 mg/dl ‘nin üzerinde olması

• İzah edilemeyen retinopati, erken ateroskleroz, hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, koroner arter hastalığı,

periferik arter hastalığı, serebrovasküler hastalık ve özellikle bu patolojilere 50 yaşın altında rastlanması

halinde

• Açlık kan şekeri normalken glukozüri olması

• Yüksek bir postprandial kan şekeri varlığı

• Anemnezde spontan abortus, prematüre doğum, ölü doğum, neonatal ölüm, büyük bebek ( doğum ağırlığı 4

kg’ın üzerinde ), hidramnios veya toksemi olan kadında hamilelikte

• Gestasyonel diyabetin araştırılması amacıyla

• MODY tipi diyabetli kişi bulunan ailelerde

• Operasyon, stres, travma, infarktüs, steroid kullanımı veya gebelik esnasında hiperglisemi veya glukozüri

saptanan olgularda

• Reaktif hipoglisemiyi düşündürecek semptomlar varlığında

6

hastalıktır; iki sınıf arasında ve kendi içlerinde etiyolojik ve fenotipik farklılıklar söz

konusudur.

1998 yılında ADA etiyolojik bir sınıflama yaparak (tablo 5) Tip 1 ve Tip 2

diyabet sınıflamasını önermiştir (17).

2.1.4.1. Etiyolojik Sınıflama

Tablo 4 : Diabetes Mellitus’un Etyolojik Sınıflaması (ADA 2003)

1. Tip 1 diyabet (Genelde mutlak insülin eksikliğine sebep olan β-hücre yıkımı vardır.) a. İmmün aracılıklı b. İdyopatik 2. Tip 2 Diyabet ( İnsülin direnci zemininde ilerleyici insülin sekresyon defekti ile karakterizedir.)

Diğer spesifik diyabet tipleri; a. Beta hücre fonksiyonunda genetik defektler - MODY 3 ( kromozom 12, HNF-1 a ), MODY 2 ( kromozom 7, glukokinaz ), - MODY 1 ( kromozom 20, HNF-4 a ), Mitokondrial DNA, Diğerleri b. İnsülin etkisinde genetik defektler * Tip A insülin rezistansı, leprechaunism, Rabson- Mendenhall Sendromu, Lipoatrofik diyabet, diğerleri

c. Ekzokrin pankreas hastalıkları * Pankreatit, travma/pankreatektomi, neoplazi, kistik fibrozis, hemokromatozis, fibrokalkülöz

pankreatopati, diğerleri

d. Endokrinopatiler * Akromegali, Cushing sendromu, glukagonoma, feokromositoma, hipertiroidizm, somatostatinoma,

aldosteronoma, diğerleri

e. İlaç ya da kimyasal ajanlar * Vakor, pentamidin, nikotinik asit, glukokortikoidler, tiroid hormonu, diazoksit, beta-adrenerjik

agonistler, tiazidler, dilantin, alfa-interferon, diğerleri

f. İnfeksyonlar * Konjenital rubella, CMV, diğerleri

g. İmmün aracılıklı nadir görülen diyabet formları * Stiff-man sendromu, anti-insülin reseptör antikorları, diğerleri

h. Diyabetle birlikte olan diğer genetik sendromlar * Down sendromu, Klinefelter sendromu, Turner sendromu, Wolfram sendromu, Friedreich ataksisi,

Huntington koresi, Laurence-moon-biedl sendromu, myotonik distrofi, porfiri, Prader – willi sendromu,

diğerleri

3. Gestasyonel diyabetes mellitus

2.1.4.2. Tip 1 Diabetes Mellitus:

Diyabetik hastaların %10-20’sini oluşturan Tip 1 Diabetes Mellitus, pankreas beta

hücresinin selektif ve ilerleyici harabiyetine bağlı tüm diyabet hastalarını kapsamaktadır.

Tip 1 Diabetes Mellitus’un etyolojisinde genetik eğilim ve çevresel faktörler sorumlu

7

tutulmaktadır. Hastalık genellikle çocukluk ve adolesan yaşta başlamaktadır. Vakaların

çoğunluğu tanı anında 30 yaşın altında bulunmaktadır.

Tip 1 Diabetes Mellitus’un otoimmün tipinde pankreas beta hücresinin çeşitli

komponentlerine karşı otoantikorlar bulunmaktadır: Adacık hücresi otoantikorları (islet cell

antibody, ICA), glutamik asit dekarboksilaz (GAD) antikorları, insülin antikorları, tirozin

fosfataz, 38 K ve 52 karboksipeptdaz H (K-CPH) antikorları gibi. Bunlar hastaların büyük

bir kısmında tanı anında tespit edilirler ve pankreasın harabiyetiyle birlikte ortadan

kaybolurlar.

İmmün kaynaklı Tip 1 Diabetes Mellitus hastaları sıklıkla ilk belirti olarak

ketoasidozla başvururlar, diğerlerinde ise enfeksiyon veya diğer stres durumlarında ciddi

hiperglisemi ve/veya ketoasidoza dönüşebilen orta derecede açlık hiperglisemisi vardır

(18). İdyopatik Diabetes Mellitusta otoimmün beta hücre harabiyeti ve immünolojik

bulgular görülmez. İnsülin düzeyleri düşüktür ve insülin direnci yoktur (19). Bu diyabet

formu kuvvetli kalıtımsaldır. Hastalar epizodik ketoasidoz atakları ve ataklar arasında

çeşitli derecelerde insülin eksikliği gösterirler (20).

Tip 1 Diabetes Mellitus, genellikle hızlı gelişir. Bazı hastalarda ise yıllar süren yavaş

bir gelişim gösterebilir. Böyle hastalar Tip 2 Diabetes Mellitus gibi seyreder. Yıllar içinde

insülin eksikliği yavaş yavaş artarak oral anti diyabetiklere cevap vermez bir hale gelir.

Böyle vakalar yavaş seyirli bir otoimmünite gösterebilir (latent autoimune diabetes in

adults, LADA veya slow onset diabetes in adults, SODA).

2.1.4.3. Tip 2 Diabetes Mellitus (NIDDM)

Tip 2 diyabet gerek yaygınlığı gerekse neden olduğu akut ve kronik

komplikasyonlardan dolayı günümüzde hala en önemli mortalite ve morbidite

nedenlerinden biridir. Tip 2 diyabetliler, tüm diyabetiklerin ortalama %85’ini

oluşturmaktadır (21). Uzun sürebilen asemptomatik bir dönem çoğunlukla mevcuttur.

Yakınmalar genellikle 45 yaş civarında başlar. İlk tanı konulduğunda kronik

komplikasyonlar çoğu zaman vardır (22).

Diyabetik hiperglisemi patogenezinde 3 önemli faktör rol oynar: Beta hücre insülin

salgısının bozulması, insülin direnci, karaciğerde glikoz üretiminin artması.

8

Tip 2 Diabetes Mellitus’un Etiyolojik Sınıflandırması

Tablo 5 : Tip 2 Diabetes Mellitus’un Etiyolojik Sınıflandırması

A- İnsülinin Etkisine Göre 1- Glikoz klirensinde intrasellüler defektler

2- İnsülin reseptör fonksiyonunda bozukluklar

a) İnsülin reseptör antikorları

b) İnsülin reseptör mutasyonu (kromozom 19 p)

3- İnsülin yapısında bozukluk

a) İnsülin gen mutasyonu (kromozom 11 p)

b) Proinsülinin insüline dönüşümünde bozukluk

4- İyatrojenik

a) Glikokortikoidler

b) Büyüme hormonu

c) Nikotinik asit

d) Diğerleri

B- İnsülin Sekresyonuna Göre 1- Sinyal defekti: Glikokinaz mutasyonu (kromozom 7 p)

2- Beta hücre kitlesinin yıkımı

a. Otoimmun beta hücre yıkımı

b. Pankreatit

c. Diğer sebepler

C- Bilinmeyen Patogenez Malnütrisyon, DM Kistik fibrozis, Talasemi, Hemakromatozis

D- SınıflandırılamayanIar: İnsülin sekresyon ve etkisinde bilinmeyen nedenlerle azalma

Tip 2 Diabetes Mellitus Patogenezi

Tip 2 diyabet patogenezinde beta hücre fonksiyon bozukluğu, insülin direnci ve

hepatik glikoz üretimi artışı gibi üç ana metabolik bozukluk rol oynar. Primer defekt

olarak insülin direnci ve/veya insülin eksikliği ön plandadır (22).

Tip 2 diyabette primer patolojinin beta hücre fonksiyon bozukluğu veya insülin

direnci olmasında yaş, etnik farklılıklar, obezite ve diyabetin heterojenitesinin kısmen de

olsa belirleyici olduğu ileri sürülmektedir (23). Hem insülin direnci hem de bozulmuş

insülin sekresyonu Tip 2 diyabetin patogenezinde genetik olarak kontrol edilen faktörler

olup bunlardan hangisinin primer ağırlıkta rol oynadığı henüz açık değildir. Aile öyküsü

hemen hepsinde olmasına karşın hastalık henüz tek bir genetik zemine oturtulamamıştır.

Yine de Tip 2 diyabetin çoğu formları genetik yüklülük ile ilişkilidir.

9

Son yıllarda bunlara eklenen dördüncü bir görüş, primer defektin hiperinsülinemi

olduğu ve insülin direncinin hiperinsülinemiye bağlı olarak oluştuğu hipotezidir.

Hiperinsülineminin nonoksidatif glikoz kullanımını veya glikojen sentezini bozarak tıpkı

Tip 2 diyabette olduğu gibi insülin direncine yol açabileceği ileri sürülmektedir (24).

Beta Hücre Fonksiyon Bozukluğu

Açlık glikoz düzeyi 80 mg/dl’den 140 mg/dl’ye yükseldiğinde insülin düzeyi 2-2,5

kat artar. Açlık glikoz düzeyi 140 mg/dl yi geçtiğinde ise beta hücresi daha fazla insülin

salgılayamaz. Sonuçta açlık hiperglisemisi arttıkça insülin salgısı da kademeli olarak

azalmaya başlar. İnsülin salgısındaki bu azalmaya karşılık hepatik glikoz üretimi artmaya

başlar ve açlık glisemisinin yükselmesine katkıda bulunur. 250-300 mg/dl arasindaki

açlık glisemi düzeyinde ise insülin salgısı ciddi olarak azalır (22).

İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan etiyolojik faktörler:

(a). İnsülin Salgısında Kantitatif Bozukluklar

Preklinik dönemde varolan insülin direnci, normale göre daha fazla insülin

salgılanarak aşılmaya çalışılır normal glikoz toleransı ancak bu şekilde sürdürülebilir (22).

(b). İnsülin Salgısında Kalitatif Bozukluklar

- Birinci Faz İnsülin Salgısında Bozulma

İntravenöz glikoz verilmesini izleyen ilk 10 dakikada insülin salgısında hızlı artış

olur ve 2-4 dakika arasında bu artış pik yapar. 6. dakikadan itibaren hızını kaybeder.

Birinci faz insülin salgısının kaybolması ile glukagonun hepatik glikoneogenezi arttırıcı

etkisi belirginleşir (22).

- Pulsatil İnsülin Salgılanmasında Bozukluk

Normalde her 5-15 dakikada bir periyodik olarak salgılanan insülin hedef dokularda

insülin reseptörlerinin down regülasyonunu önleyerek insülin sensitivitesinin normal

sınırlarda kalmasını sağlar. Pulsatil olmayan sürekli insülin salgılanması ise reseptörlerde

down regülasyona yol açarak insülin direncine sebep olur. Tip 2 diyabetli ve obez

hastalarda bu defektler kilo verilmesi ve metabolik kontrol ile büyük oranda düzelmekle

beraber tamamen normalleşmez (22).

10

(c) Proinsülin Salgılanmasında Anomaliler

Proinsülin insülinin ancak %5’i kadar biyolojik aktiviteye sahip olup insülin

immünoreaktivitesinin normal bireylerde %2-4’ünü, Tip 2 diyabette ise %8- 10’unu

oluşturur. Proinsülinin %70’ini 32-33 split (kırılmış) proinsülin oluşturur. Proinsülin ve

kırılmış proinsülinlerin klirensi yavaş olduğundan ve de ölçümde kullanılan RIA

(RadioİmmunAssay) yöntemleri insülinin yanında proinsülini de (sağlam ve kırılmış)

ölçtüğünden insülin düzeyleri olduğundan yüksek çıkar.

İnsülin direnci ve kronik hiperglisemi, beta hücrelerinin sürekli uyarılması ile

proinsülin sentezini artırarak 32 ve 33. aminoasitler arasından kırılmış proinsülin/insülin

oranının artmasına neden olur. Tip 2 Diabetes mellitusta açlık total immünoreaktif insülin

artışı ortaya çıkar bu da normal insülin düzeyleri üzerine eklenmiş olan artmış proinsülin

düzeyi sonucu olarak hiperinsülinemiyi gösterir. Ancak bu hiperinsülinemi gerçek

olmayıp, artmış proinsülin/insülin göz önüne alındığında aslında insülopeni söz

konusudur (22). Yakın zamanda yapılmış bir çalışmada açlık parçalanmamış proinsülin

düzeyinin ilerlemiş beta hücre disfonksiyonunun ve insülin direncinin oldukça spesifik

bir belirteci olduğu bildirilmiştir (25).

(d) Düşük Doğum Ağırlığı (Thrity-İdareli Fenotip Hipotezi)

Sadece beta hücre yetmezliği olan bireylerin Tip 2 diyabete yakalanacağını öne

süren bir hipotez olmakla birlikte son yıllarda yapılan çalışmalar düşük doğum ağırlığı ile

erişkin yaşta ortaya çıkan bozulmuş glikoz toleransı ve Tip 2 diyabet arasında da böyle

bir bağlantının olabileceğini göstermektedir. İn-utero malnütrisyon sonucunda glikozu

idareli kullanmak için karaciğer ve pankreas gibi daha az hayati organların daha az

beslenmesine yol açar (22).

(e) Glikoz Toksisitesi

Hipergliseminin beta hücreleri üzerine olan olumsuz etkisine glikoz toksisitesi adı

verilmektedir. Hiperglisemi hem beta hücresi üzerine etki ederek insülin salgılanmasını

baskılar hem de periferik dokularda insülin kullanılmasını azaltır. Ayrıca yüksek glikoza

sürekli maruz kalan beta hücresinde insülin gen transkripsiyonunun bozulduğu; bunun da

insülin sentezini ve sekresyonunu azalttığı gösterilmiştir (22).

11

(f) Amilin (Adacık Amiloid Polipeptid, IAPP)

Beta hücrelerindeki insülin salgı granüllerinde insülin ile birlikte üretilip beraberce

salgılanan bir hormondur. Normalde akut hiperglisemi sırasında veya diğer uyaranlara

karşı insülin ile birlikte salgılanır. Kanda insülinden çok düşük seviyede bulunmaktadır

(insülinin 1:10-50 oranında). Obez, glikoz intoleransı olan bireylerde, Tip 2 diyabetli

bireylerin glikoz intoleransı bulunan birinci derece yakınlarında yüksek bulunmuştur.

Amilinin hücre dışında beta hücresine bitişik olarak birikmeye başlayarak besinlerin

plazmadan beta hücresine girişini engellediği ve sonuçta beta hücresinin ölümüne yol

açtığı ileri sürülmektedir (22).

(g) Calcitonin Gene Related Peptid, CGRP

Amilin ile moleküler olarak %46 oranında benzemektedir. Ancak hayvan

deneylerinde intravenöz olarak verildiğinde insülin salgılanması üzerine herhangi bir etkisi

görülmemiştir (22).

(ğ) İnkretinler (GLP-1, GIP, Galanin)

Oral glikoz verildiğinde insülin sekresyonunun artmasına neden olan faktörlerdir.

Glukagon like peptide 1 (GLP-1) ince barsakta sentezlenen potent insülin salgılatıcısıdır.

Besin maddeleri ile uyarılarak beta hücresi üzerinde spesifik reseptörüne bağlanır ve

insülin salgılanmasına yol açar. Tip 2 Diabetes mellitusta GLP-1’e karşı beta hücre

rezistansı bulunmuştur. Güçlü bir insülin salgılatıcısı olan gastrik inhibitör polipeptid

(GIP) farmakolojik dozda verildiğinde post prandiyal insülin salgılanması üzerine

herhangi bir etkisi görülmemiştir. Nöral uyaranlara bağlı olarak pankreastaki sempatik

sinir uçlarından salgılanan galaninin yapılan hayvan deneylerinde bazal ve öğün sonrası

insülin salgısını inhibe ettiği gösterilmiştir. İnsan galanininin ise insülin salgısı üzerine bir

etkisi gözlenmemiştir (22).

(h) Lipotoksisite

Bozulmuş glikoz toleransından Tip 2 diyabete geçişte beta hücre fonksiyonlarında

azalmayı açıklamak için glikotoksisite gibi lipotoksisite kavramı üzerinde de

durulmaktadır. Yüksek düzeyde serbest yağ asitlerine maruz kalma sonucunda beta

hücresinde trigliserid birikerek apopitozise yol açmaktadır. Yağ asitleri aynı zamanda

proinsülinin insüline çevrilmesinde rol alan enzimlerin posttranslasyonel işlemini de

12

azaltmaktadır (22).

(ı) İnsülin Salgılanması Bozukluğunda Genetik Nedenler

Glikozun beta hücresi tarafından tanınmasında, insülin sentezi ve

salgılanmasında rol oynayan spesifik proteinlerdeki mutasyonlar beta hücre

disfonksiyonundan sorumlu tutulmaktadır. Glikokinaz geninde çeşitli defektlerin

görüldüğü MODY tipi diyabette olduğu gibi. Bu mutasyonlar oldukça nadir olup Tip

2 diyabetlilerin %1-2’sini oluşturmaktadır (22).

(i) Hepatik Glikoz Üretiminde Artış

Diabetes mellitus patogenezinde üçüncü ana metabolik bozukluktur.

Karaciğerde glikoz yapımı glikojenoliz veya glikoneogenez yoluyladır.

Hepatik glikoneogenezdeki artışın nedeni henüz kesin olarak bilinmemekle birlikte

hiperglukagonemi ve laktat, alanin ve gliserol gibi glikoneojenik prekürsörlerin artışı söz

konusudur. Sonuçta açlık hiperglisemisine neden olur. Hatta açlık hiperglisemisinin

tamamının karaciğer glikoz yapımındaki artışa bağlı olduğu kabul edilmektedir. Hepatik

glikoneogenez artışının diyabetiklerde primer defekt olduğunu gösteren pek az bulgu

vardır. Bu faktörün sekonder olay olduğu ancak glikoz toksisitesini daha da artırdığı

düşünülmektedir (22).

2.1.4.4. Tip 2 Diabetes Mellitus Klinik Dönemleri:

Tip 2 diyabette klinik dönemler bozulmuş açlık glikozu (IFG), bozulmuş glikoz

toleransı (IGT), Tip 2 Diabetes Mellitus olarak özetlenebilir. Açlık plazma glikoz düzeyi

110–126 mg/dl arasında olmasına rağmen OGTT ile 2. saat plazma glikoz düzeyi 140

mg/dl’nin altında bulunan hastalarda açlık glisemi homeostazisinin bozukluğu söz

konusudur. Ancak bu durum diyabet tanısı için yeterli değildir.

Bu grup hastalar açlık glisemi yüksekliği olarak sınıflandırılır ve genellikle IGT

şekline dönüşür. Bu hastaların bazılarında ise OGTT’de 2. saat plazma glikoz düzeyi 140–

200 mg/dl arasındadır ve glikoz tolerans bozukluğu söz konusudur ancak klinik diyabet

henüz ortaya çıkmamıştır. Yapılan çeşitli çalışmalarda, bozulmuş glikoz toleransı olan

hastalarda diyabetin kardiyovasküler komplikasyonlarının görülme riskinin %26, 10 yıl

içinde diyabet gelişme riskinin ise %30 civarında olduğu gösterilmiştir. Bu dönemin de

13

tanıdan önce yaklaşık 2–12 yıl önce oluştuğu ileri sürülmektedir.

Tip 2 diyabetlilerde ise açlık hiperglisemisi ve postprandial glisemide artış

karakteristiktir. Bu duruma hepatik glikoz üretiminin baskılanamaması ve periferik

kullanımın azalması neden olmaktadır. Daha sonraki dönemlerde insülin direncinin artışı

ve beta hücre fonksiyonundaki azalmaya bağlı olarak diyabetin tüm semptom ve kinik

bulguları ortaya çıkmakta, çevresel faktörlerin etkisi ile de hiperglisemi ağırlaşmaktadır.

Faz 1 adını alan bu dönemde yaşam tarzı değişiklikleri (kilo kaybı, beslenme planı,

egzersiz vb.) ve bazı oral ilaçlar uygulanarak glisemik kontrol elde edilmeye çalışılmakta,

daha sonraki faz 2 döneminde glisemik kontrol sağlanması çeşitli oral ilaç

kombinasyonları ile mümkün olabilmektedir. Son dönemde ise beta hücre fonksiyonlarının

progresif azalması nedeniyle insülin replasman tedavisine gerek duyulur (24).

2.1.4.5. Tip 2 Diabetes Mellitus’ta İzlem Ölçütleri:

Diyabet klinik semptomlarının başladığı insülin rezistansı ile birlikte açlık plazma

glikozunun 126 mg/dl’nin üzerinde veya 75 g glikoz ile ilk iki saat içinde plazma

glikozunun 200 mg/dl’nin üzerine çıktığı günden itibaren henüz beta hücre uyaranlarına

veya insüline gereksinim duyulmadan, glisemi ayarının diyet ve egzersizle sağlanabildiği

zamana kadar geçen süreç Tip 2 diyabette erken klinik dönem olarak kabul edilir. Uzun

süre sonra beta hücre yedeği tükenebilir ve hasta insüline bağımlı hale gelir. Buna geç

klinik dönem denir. Kesin tanı klinik semptomların olması, metabolik ve insülin

rezistansının varlığını araştıran tetkiklerle konur (25).

İlk Vizit

a) Ayrıntılı anamnez, hastanın özgeçmişinin, soygeçmişinin ve soyağacının incelenmesi

b) Fizik muayene

1. Sistemik muayene, boy ve vücut ağırlığının ölçülmesi

2. Oftalmolojik muayene

3. Nörolojik muayene

4. Diş ve periodontal hastalık yönünden inceleme

14

5. Cilt ve ayak muayenesi

c) Laboratuar incelemeleri

1. Açlık, tokluk plazma glikoz düzeyi

2. HbA1C

3. İdrar analizi ve gerekiyorsa idrar kültürü

4. Açlık lipid profili

5. Serum kreatinin, kan üre nitrojeni (BUN)

6. Mikroalbuminüri ve glomerül filtrasyon hızı (GFR) tayini

7. EKG

Sürekli İzlem

a) Vizit sıklığı 2–3 ayda bir, insülin kullanıyorsa her ay bir kez

b) Fizik muayene yılda bir kez sistemik, her yıl oftalmolojik muayene

c) Laboratuar incelemeleri

1. Açlık ve postprandiyal glisemi (her vizitte görülmek üzere ve haftanın bir günü en az

günde 4 kez hasta tarafından ölçülüp izlem defterine kaydedilmiş olmalıdır)

2. İdrar analizi (her vizit)

3. HbA1c (3 ayda bir)

4. Mikroalbuminüri (başlangıç mikroalbuminüri varsa her 6 ayda bir, yoksa yılda bir

kez)

5. Serum kreatinin, BUN, GFR (her yıl, sürekli proteinüri saptandıktan sonra 3 ayda bir)

6. EKG (yılda bir kez)

7. Lipid profili (yılda 1 kez, hiperlipidemisi olan ve ilaç tedavisi verilenlerde 2-3 kez)

15

2.1.5. Klinik Bulgular :

Tip 2 diyabetin başlangıcı yavaş ve sinsidir. Bu nedenle hastaya kan şekerinin belli

bir değeri geçmesinden sonra ortaya çıkan belirtilerle başvurur ya da akut veya kronik

komplikasyonlar başvuru nedeni olur. Diyabetik ketoasidoz tablosu ile başvurma Tip 1

diyabette daha sık olmasına karşın daha az olmakla birlikte Tip 2 diyabet hastalarında da

görülebilir. Ailede diyabet öyküsü çoğunlukla vardır. Çoğunlukla ortaya çıkış yaşı kırkın

üzerindedir. Ancak daha erken yaşlarda ortaya çıkan erişkin diyabet tipleri de vardır (26).

Klinik belirtiler insülin eksikliği veya etkisizliğine ya da glukagonun rölatif

fazlalığına bağlı olarak gelişir. Glukagonun insüline olan molar oranının yükselmesi, her

iki hormonun plazma düzeyleri düşük bile olsa metabolik dekompansasyona yol açar.

Bunun sonucunda lipoliz kontrolü kaybolur ve hiperglisemi gelişir (27).

Hiperglisemiye bağlı olarak ortaya çıkan belirtiler çoğunlukla hastaların doktora

başvurmasına neden olan belirtilerdir. Poliüri, plazma glikoz değerinin 170 mg/dl’nin

üzerine çıkması sonucunda, plazma glikozunun idrar geçmesi ile oluşan ozmotik diüreze

bağlı olarak gelişir. Özellikle noktüri sayısında artış ile hastanın ve doktorun diyabetten

şüphelenmesine yol açar. Polidipsi, poliüri nedeniyle oluşan hiperozmolariteye bağlıdır.

Bulanık görme, hiperozmolar sıvının lensi etkilemesi ve retina fonksiyonlarının

bozulmasına bağlıdır.

Parestezi, kronik hiperglisemiye bağlı nörotoksisite ile duyu sinirlerinin geçici

disfonksiyonu ile oluşur ve normoglisemi sağlanmasıyla düzelir. Ortostatik hipotansiyon

ve taşikardi, hastalığın başlangıcında ve uzun süre tedavisiz veya kontrolsüz kalınan

durumlarda dehidratasyon ve hipovolemiye; ilerlemiş evrelerde ise otonomik nöropatiye

bağlı olarak gelişir. Halsizlik, ortostatik hipotansiyon ve hipopotasemi nedeniyle oluşur.

Şuur bulanıklığı, dehidratasyon sonucunda hiperosmolarite gelişince ve özellikle plazma

osmolaritesinin 330 mOsm/L’i geçtiği durumlarda oluşur. Kilo kaybı, iştahın iyi olması ve

polifajiye rağmen görülür; dehidratasyon ve glikozun yeterince kullanılamaması

sonucunda başlangıçta karaciğerden glikojen, adipöz dokudan ise trigliserid kaybı

sonucunda oluşur.

Anoreksi ve kusma, tedavinin yapılmadığı veya metabolik kontrolü bozan

koşullarda, diyabetik ketoasidoz geliştiği durumlarda, lipoliz kontrolsüz hale gelince

ortaya çıkan keton cisimciklerinin dolaşımda artmasına bağlı olarak görülür. Bu durumda

16

nefeste aseton kokusu belirir. Asidoz da gelişmişse Kussmaul solunumu izlenir.

Dehidratasyona bağlı olarak mukozalarda kuruluk, deride turgor azalması hemen göze

çarpar.

Lipid metabolizmasının bozulması nedeniyle gelişen şilomikronemi ve 2000 mg/dl’e

varan hipertrigliseridemi sonucunda hepatosteatoza bağlı olarak yumuşak bir

hepatomegali, lipemi retinalis ve ekstremitelerin fleksör yüzlerinde ksantomatozis

oluşabilir (28, 29).

2.1.6. Diabetes Mellitus’ta Tedavi:

Diabetes Mellitus tedavisi çeşitli basamaklardan oluşmaktadır. Bunlar diyet,

egzersiz, oral antidiyabetikler ve insülin şeklinde sınıflandırılabilir.

Kan şekeri kontrolünü sağlamak için belirli besinlerin yenilmemesi ile ilişkili

önerilere ilk kez Mısır Papiruslarında rastlanmış ve günümüze kadar bilimsel çalışmalarla

desteklenen çeşitli öneriler “Tıbbi Beslenme Tedavisi” adı altında diyabet tedavisindeki

yerini almıştır (30).

Tıbbi beslenme tedavisinin hedefleri, komplikasyon riskini azaltacak veya önleyecek

düzeyde glisemi kontrolünü elde etmek, kardiovasküler hastalık riskini azaltacak düzeyde

lipid ve lipoprotein profilini sağlamak, vasküler hastalık riskini azaltacak hedef kan

basıncına erişmektir. Böylece dislipidemi, hipertansiyon, kardiyovasküler hastalıklar,

nefropati, nöropati gibi kronik komplikasyonları önlemek veya tedavi etmek, sağlıklı bir

yaşam için uygun besin seçimini ve fiziksel aktivite düzeyini sağlamak şeklinde olmalıdır

(31).

United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) çalışmasının sonuçlarına

göre 3 aylık tıbbi beslenme tedavisi ile HbA1c düzeylerinde %1.9, vücut ağırlığında %5

oranında azalma sağlanmıştır (32). Karbonhidrat açısından düşük glisemik indeksli

gıdaların seçimi, protein bakımından kilogram başına 0.8–1 g düzeyinde protein

tüketilmesi, LDL-kolesterol düzeyi 100 mg/dl veya daha fazla olan bireylere doymuş

yağdan, trans yağ asitlerinden ve kolesterolden sınırlı beslenme tarzı önerilmesi esas

alınmalıdır (33).

Egzersiz diyabet tedavisinin önemli bir basamağını oluşturur. Egzersiz, vücut hücrelerinin

insüline duyarlılığını, insülin reseptör sayısını, reseptörlerin duyarlılığını, hücrelerin

17

glikozu depolama yeteneğini artırır. Karaciğer tarafından oluşturulan glikozu ve vücut

yağını azaltır, adale kütlesini artırır. Kolesterol, trigliserid seviyelerini ve kan basıncını

düşürür (34).

Oral antidiyabetik ilaçlar Tip 2 Diabetes Mellitus’lu hastalarda insülin sekresyonunda

bozukluk, periferik dokularda insülin direnci ve karaciğerden glikoz çıkışının artışı ile

ortaya çıkan hipergliseminin ve metabolik bozukluğun diyet ve egzersiz tedavileri ile

kontrol altına alınamadığı durumlarda denenen ilaç grubudur. Bu grup ilaçlar içinde

sülfonilüreler, biguanidler, alfa glikozidaz inhibitörleri, thiazolidinedionlar ve meglitinid

analogları yer alır.

Sülfonilüreler beta hücre membranı üzerindeki bir reseptöre bağlanarak, ATP’ye

duyarlı potasyum kanallarını etkileyerek insülin salgılanmasını uyarırlar. İnsülin

biyosentezinde bir artış yapmazlar. Ayrıca periferik dokular üzerine de insülin

hassasiyetini artırıcı bir etkiye sahip oldukları bilinmektedir (35).

Biguanidler periferik glikoz alımını artırırlar. Karaciğerde glikoneogenezisi

azaltarak periferik dolaşıma daha az glikoz çıkmasına neden olurlar. Periferik etkilerini

insülinin bağlanmasını etkilemeksizin hücre içi otofosforilizasyon ve post insülin reseptör

aktivitesini artırarak yaptığı düşünülmektedir.

Alfa glikozidaz inhibitörlerinden akarboz emilmez, sukraz ve maltazı inhibe eder.

Sukroz, nişasta, maltoz ve kompleks karbonhidratların sindirimini belirgin olarak azaltır

(36).

Thiazolidinedionlar, periferik kas ve yağ hücrelerinde insülin duyarlılığını ve

ütilizasyonunu artırırlar. Hepatik glikoz üretimini azaltırlar. Yağ hücrelerinde PPAR γ

agonistidirler (36).

Meglitinid analogları, SUR 1 alt birimlerine bağlanmak yoluyla potasyum-ATP

kanalı kompleksinin kapanmasına yol açar. Sonuçta voltaja bağlı kalsiyum kanallarının

aktivasyonu sonucu insülin salınımına yol açar. Yani sülfonilüreler ile benzer etki

mekanizmasına sahiptirler (36).

İnkretinmimetikler grubunda GLP-1R (glukagon like peptide-1 reseptör)

agonistlerinden Exenatide, Sülfonilüre ve Metformin tedavisine yanıt alınamayan tip 2

diabetlilerde kullanım endikasyonu ile piyasaya sürülmüştür.

18

DPP-4 (Dipeptidil peptidaz-4) inhibitörleri grubundan ise endojen inkretinlerin (

GLP-1 ve GIP) yıkılmasını önleyen Vidagliptin ve Citagliptin kullanıma sunulmuştur.

İnsülin, Tip 1 Diabetes Mellitus’lu hastaların tümünde ve bazı Tip 2 diyabetiklerde

kullanılmaktadır.

İnsan insülinlerinin ve analoglarının farmakokinetiği tablo 6’da gösterilmiştir.

Tablo 6. İnsan insülinlerinin ve analoglarının farmakokinetiği

Etki başlangıcı (sa) Pik (saat) Etki süresi (saat)

İnsan insülini

Regüler 0.5–1 2–4 6–10

NPH 2–4 4–8 12–16

Lente 2–4 4–8 12–16

Ultralente 4–6 Öngörülemez 18–20

İnsülin analoğu

Lispro 5 dk- 15 dk 1 4–5

Aspart 5 dk- 15 dk 1 4-5

Glargin 1–2 Düz ~ 24

Detemir 2–3 6–8 24

2.1.7. Diyabetin Komplikasyonları:

Diyabetin hem kendisi hem de oluşan uzun süreli komplikasyonları (tablo 7)

yalnızca hastayı değil, aynı zamanda hasta yakınlarını, çevresini ve toplumu da sosyal ve

ekonomik yönden ilgilendiren sonuçlar doğurmaktadır.

19

Tablo 7.: Diyabetin Komplikasyonları

Akut Komplikasyonları: Kronik Komplikasyonları:

- Diyabetik ketoasidoz

- Non ketotik hiperozmolar koma

- Hipoglisemi (tedaviye bağlı)

- Laktik asidoz

* Makrovasküler komplikasyonlar

* Mikrovasküler komplikasyonlar

- Diyabetik nöropati

- Diyabetik retinopati

- Diyabetik nefropati

Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) çalışmasının sonuçları ve

deneysel çalışmalar, iyi bir glikoz kontrolünün diyabetin komplikasyonlarını azaltıcı

etkisinin olduğunu göstermiştir. Uzun süreli olarak HbA1c düzeylerinin < %7.1 olması

sonucu mikrovasküler komplikasyonlar retinopati, nöropati ve nefropati %50-70 oranında

azalmıştır. Bu düzey makrovasküler komplikasyonlar yönünden de yararlı olmaktadır (37).

Kronik hiperglisemi sonucunda oluşan değişiklikler:

A. Biyokimyasal değişiklikler

1. Polyol yolunun işletilmesi

2. Glikasyon/oksidasyon

3. Protein kinaz C aktivasyonu

4. Gen ekspresyonunun değişmesi

B. Fonksiyonel değişiklikler

1. Sinir iletiminin bozulması

2. Glomerüler filtrasyonun değişmesi

3. Kapiller sızma

4. Büyüme faktörlerinin artması

20

5. Lipoprotein metabolizmasında değişiklik

C. Organ değişiklikleri

1. Akson yapısında bozulma

2. Glomerüler yapıda bozulma

3. Matriks değişimi

4. İntimal proliferasyon

5. Endotelde değişiklikler

D. Kliniksel yansıma

1. Anjiyopati, retinopati, nefropati, nöropati

2. Deri değişiklikleri ve infeksiyona eğilim

3. Aterosklerozis

Kronik hipergliseminin bu sonuçlara yol açmasında ilk basamak olarak

glikozillenmiş son ürünlerin (advanced glycation end products-AGEs) artışı önemli rol

almaktadır. Oksidasyon ve glikasyon reaksiyonu sürdükçe yüksek derecede reaktif

karbonil gruplarının oluşması irreversibl hale gelir. Yani inaktif metabolitler oluşamaz

(deoksidifikasyon kaybı). Glikoz alımı insüline bağımlı olan dokularda (lens, nöron,

endotel) ise ancak glikoz sorbitole dönüştürülerek enerji için kullanılabildiğinden polyol

yolunun aktivitesi artar. Protein kinaz C, glikoz fosforilasyonunun anahtar enzimlerinden

biridir. Yüksek glikoz konsantrasyonunda retina endotel hücrelerinde ve renal

glomerulusta artmış, nöronda azalmış olarak bulunur. Protein kinaz C aktivitesi doku

proliferasyonu ve anjiyogeneze yol açar. Kronik hiperglisemi sonucu oluşan AGE

proteinleri arter duvarındaki kalınlaşmadan sorumludur. Bu AGE’ler ve lipoproteinler

arteryel duvardan immobilize olur ve köpük hücrelere taşınır. Interlökin-1, TNF (tümör

nekroz faktör), IGF-1(insülin benzeri büyüme faktör-1) birlikte intimal kalınlaşma,

kollagen sentezinde artma aterosklerozun erken değişiklik ile başlatırlar (38).

Konumuzla daha yakından ilgili olduğundan sadece endotelyal disfonksiyon ve

seyrinden bahsedilecektir.

21

2.1.7.1. Tip 2 Diabetes Mellitus’ta Endotel Disfonksiyonu:

Diyabet gelişimi öncesinde belirgin arteriopati oluşur, öyle ki endotel disfonksiyonu

belki de bu durumun en erken gözlenebilen belirtisidir. Endotel hücreleri tek tabaka

halinde kan damarlarının iç yüzeyini döşer. Bu tabaka lümen ile damar duvarı dokusu

arasında hayat bir “bariyer” olarak görev yapar ve damar homeosatazında çok önemli bir

rol oynar.

Normal endotele bağlı biyolojik fonksiyonlar; kan akımının düzenlenmesi, hemostaz,

besin dağıtımı, lökosit hareketi, vasküler düz kas hücre proliferasyonu ve göçü şeklinde

sıralanabilir. Normal endotel hücre fonksiyonunun kaybının, ateroskleroz gelişiminin

erken habercisi olduğu düşünülmektedir. Bunu takiben de novo ateroskleroz gelişir.

Tip 2 diyabet, hiperglisemi, hipertansiyon, dislipidemi, insülin rezistansının bir

sonucu olarak erken endotel hasarına yol açar. Bu nedenle, endotel disfonksiyonu, Tip 2

diyabetin hem mikro hem de makrovasküler komplikasyonlarının erken bir belirtecidir.

Bozulmuş endotel disfonksiyonu, yalnızca ateroskleroz gelişiminin habercisi

değildir. Aynı zamanda Tip 2 diyabetin erken evrelerinde bile görülebilmekte ve

çoğunlukla mikroalbuminürinin de habercisi olmaktadır (39).

Tip 2 diyabetli bireylerde bozulmuş endotel disfonksiyonunun neden olduğu

mekanizmalar çeşitlilik gösterebilir ancak şüphesiz ki, bu biyolojik mekanizmalar, NO

üretiminin azalması, reaktif oksijen radikalleri ile artan inaktivasyon ve bozulmuş sinyal

iletimini de içeren çoklu nitrik oksit yolları ile bağlantılıdır (39). Oksidatif stresin

diaçilgliserol üretimi ya da ileri glikasyon son ürünleri (AGE) ile hipergliseminin protein

kinaz C’yi aktive ettiği gösterilmiştir. Endotel disfonksiyonunun dolaşımdaki inflamatuvar

sitokinlerle bağlantılı olduğu düşünülmektedir. Interlökin-6 ve C-reaktif protein bazal

seviyelerindeki artışın hem Tip 2 Diabetes Mellitus hem de santral obezite gelişimi ile

bağlantılı olduğu gösterilmiştir (40).

Endotel disfonksiyonunun değerlendirilmesi:

Endotel fonksiyonunun klinik kantitatif değerlendirilmesinde altın bir standart

olmamasına rağmen vasküler reaktiviteyi ölçmek için birçok model kullanılmaktadır.

Kantitatif koroner anjiyografi ya da Doppler akım ölçümü gibi invazif yöntemler sınırlı

kullanım alanına sahip olduklarından daha az invazif veya non invazif yöntemler

22

geliştirilmiştir.

2.2. Antifosfolipid Antikorlar

Antifosfolipid (aFL) antikorlar başta lupus olmak üzere çeşitli otoimmün

hastalıklarda, enfeksiyonlarda, bazı ilaçların kullanımı sırasında ve bazı malignitelerde

görülebilen heterojen yapıdaki bir grup antikordur.

Kardiyolipin, fosfotidilserin, fosfotidilinozitol gibi anyonik ve fosfotidil etonalamin

gibi nötral fosfolipid (FL)’lere bağlanabilirler. Ayrıca VDRL gibi nonspesifik sifiliz

testlerinde ve FL’e bağımlı in-vitro koagulasyon testlerinde kullanılan FL’lere de bağlanır.

Bundan dolayı VDRL’nin yalancı pozitifliğine ve ilgili koagulasyon testlerinin de

uzamasına neden olurlar.

Bazı lupuslu hastalarda hem VDRL’nin yalancı pozitif çıkması, hem de FL’e

bağımlı in-vitro kaogulasyon testlerinin uzadığının gözlenmesi aFL antikorlarının

bulunmasında bir dönüm noktası olmuştur. Her iki olaydan da FL’lere karşı antikorların

sorumlu olabileceğini düşünen Hughes ve arkadaşları, 1983 yılında geliştirdikleri solid faz

RIA ile, bu hastaların serumunda ilk kez aFL antikorlarının bir alt grubu olan

antikardiyolipin antikorları göstermişlerdir (41).

aFL antikorları normal bireylerde görülebilmekle beraber, olguların yaklaşık

1/3’ünde arteriyel/venöz tromboz eğilimi, yineleyen fetal kayıplar ve trombositopeni gibi

tipik klinik özelliklerin gelişmesinden yola çıkarak, 1986’da aynı grup tarafından "Anti

Kardiyolipin Sendrom" tanımlanmıştır. Bir yıl sonra bu isim “Anti Fosfolipid Sendromu”

olarak değiştirilmiştir.

aFL antikorlar yalnızca romotologları değil tromboz eğilimi nedeniyle

hematologları, genç yaşta stroklar nedeniyle nörologları, fetal kayıplar nedeniyle

obstetrisyenleri de ilgilendiren bir konudur (42).

“Ko-Faktör kavramının ortaya atılması ve aFL antikorlarla ilgili son

çalışmalar:

1990’lı yıllarda, üç değişik araştırıcı grubu birden, aFL antikorların, anyonik

yapıdaki FL’lere direk olarak bağlanamadığını ve bağlanmanın olabilmesi için, ortamda

ko-faktör denilen bazı proteinlerin gerektiğini göstermiştir. Ko-faktör olarak ilk ortaya

23

atılan protein ise Beta 2 Glikoprotein I (ß2GPI)’dir. ß2GPI, 50 kd’luk bir polipeptiddir.

Normal plazmada 200 mcg/ml konsantrasyonundadır. Kompleman kontrol protein süper

ailesindendir. Tüm majör lipoprotein fraksiyonları ß2GPI içerir; ß2GPI’in diğer adı

apolipoprotein-H’dir.

ß2GPI, in-vitro olarak, protrombinaz aktivitesini (sonuçta, protrombin’in trombin’e

dönüşümü), temas yol aktivasyonunu, ADP’ye bağlı trombosit agregasyonunu ve Faktör-

X’un aktivasyonunu inhibe eder. Ayrıca, aktive trombosit ve hasarlı endotel hücre

membranlarındaki prokoagulan anyonik FL’lere bağlanarak, tromboz gelişimini önlediği

öne sürülmüştür. Bu bilgilere göre, ß2GPI bir doğal antikoagulandır, ancak homozigot ve

heterozigot eksikliği, tromboz riskini arttırmaktadır.

Klasik antikardiyolipin antikor (ACA) ELISA’sında ko-faktörün kaynağı, non-

spesifik bağlanmayı önlemek için kullanılan sığır serumu ve test edilecek hasta serumudur.

Öncelikle, ß2GPI kardiyolipine bağlanır. ACA’larda kardiyolipin ß2GPI kompleksine veya

bu iki molekülün birbirine bağlanmasıyla üzerinde beliren yeni bir epitopa bağlanır.

Tanımlamadan da anlaşılabileceği gibi ß2GPI, FL bağlayan bir proteindir ve aFL

antikorların en azından bir kısmı, anyonik FL’lere değil, FL bağlayan proteinlere

bağlanmaktadır.

aFL antikor alt gruplarının temel özellikleri ve birbirinden farkları: aFL antikorları

heterojen bir gruptur. Lupus gibi otoimmun hastalıklarda görülen patojenik, sifiliz gibi

enfeksiyonlarda saptanan non-patojenik, otantik aFL antikorlardan oldukça farklıdır:

otoimmun aFL antikorların titresi sürekli yüksektir; IgG2-IgG4 izotipleri en sıktır. Ko-

faktör’e gereksinimleri vardır. Oysa sifiliz gibi enfeksiyonlarda saptanan otantik aFL

antikor titreleri, genelde düşük titrede ve gelip geçicidir. Genellikle; IgG1, IgG3 ve IgM

izotipindedirler, Lupus anti koagulan aktivitesi göstemezler ve klinik önemleri azdır.

Bunlar, yalnızca kardiyolipine bağlanırlar. Ko-faktöre gereksinim duymazlar ve ortamda

ko-faktörün bulunması, kardiyolipine bağlanmayı azaltır.

IgG izotipinde olan ve monospesifik aFL antikorlar daha patojendir. ACA IgG

izotipi ile tromboz gelişimi arasında yüksek bir korelasyon olduğu gösterilmiştir.

24

2.2.1. Antifosfolipid Antikorların Tanı Yöntemleri

1. Biyolojik yalancı pozitif serolojik sifiliz testleri: Temeli aglutinasyona dayalı VDRL

testi ve kompleman fiksasyonuna dayalı Wasserman testi, sifiliz tanısı için kullanılan

nonspesifik testlerdendir. Bu testlerde antijen olarak kullanılan karışım, FL içerdiği için

aFL antikor varlığında, bu testler yalancı olarak pozitif bulunur. Spesifik sifiliz testleri ise

normaldir.

2. Lupus antikoagulan tayini: İlk kez 1952’de, in-vitro koagulasyon testleri uzamış olan ve

normal plazmayla karıştırıldıktan sonra da düzelmeyen iki lupuslu olgu tanımlanmış ve

koagulasyon inhibitörü bir antikorun bu durumdan sorumlu olduğu düşünülmüştür. İlk kez

Lupuslu hastalarda bulunduğu ve in-vitro koagulasyon testlerini uzattığı için, bu antikora

1972 yılında Feinstain ve Rapaport tarafından, “lupus antikoagulan” denilmiştir. Ancak

lupus antikoagulan lupusa spesifik olmadığı ve hemorajiden çok tromboz eğilimi ile

seyrettiği için, bu terminoloji hatalıdır. Lupus antikoagulan, FL’e bağımlı in-vitro

koagulasyonu testlerini uzatan bir aFL antikor alt grubu anlamında günümüzde de

kullanılmaktadır.

Lupus antikoagulan aktivitesini gösterebilmek için, öncelikle, FL’e bağımlı in-vitro

koagulasyon testlerinde uzama olması ve bu uzamanın, faktör eksikliği değil, FL blokajına

bağlı olduğu gösterilmesi gerekir. Bu amaçla testte uzama saptanırsa, hasta plazması

normal plazmaya eşit oranda karıştırılır ve test tekrar edilir. Testteki uzama düzelirse faktör

eksikliği düşünülür; Lupus antikoagulan tanısından uzaklaşılır. Oysa normal plazmayla

karıştırma sonrasında, testteki uzama düzelmeyip ortama eklenen ko-faktöründe etkisiyle

daha da artarsa, Lupus antikoagulan tanısına bir adım daha yaklaşılır. Emin olmak için

ortama endojen bir FL kaynağı eklendiğinde, testteki uzamanın düzelip düzelmediğine de

bakılır. Uzamanın düzelmesi Lupus antikoagulan varlığını kesinleştirir. Lupus

antikoagulan tayini için içinde FL miktarı azaltılmış APTZ (aktive parsiyel trombooplastin

zamanı) gibi duyarlı testler kullanılabilir.

3. Anyonik veya nötral fosfolipidlerin antijen olarak kullanıldığı ELISA testler: Rutinde

en sık kulanılanı, antikardiyolipin ELISA’sıdır. ACA ELISA'sında, sonuçlar GPL ve MPL

üniteleri olarak verilir. 1 mcg/ml ağırlıkta saf ACA'nın bağlanma aktivitesi; IgG ACA için

GPL, IgM ACA için MPL ünitesi olarak bilinir. Genelde o toplumda normal bireylerin

ortalamasının 5 standart sapma üzeri pozitif kabul edilir.

25

4. aFL antikorların bir alt grubu olan antifosfotidilkolin antikorları, bromelain ile işlem

görmüş eritrositler kullanılarak tanınabilir. Rutinde kullanılmaz.

AFA’larla ilgili hızlı gelişmelerin bugün için geldiği son nokta FL’lerin

kullanılmadığı ß2GPI ELISA’larıdır. Gama ışınları verilerek bağlama kapasitesi arttırılan

polisterin ELISA pleytlerine, ß2GPI kaplanmış ve hasta serumunda, buna bağlanan

antikorlar aranmıştır. Saptanan antikorların tanım gereği, anti-ß2GPI antikorlarıdır. IgG

ACA gibi, IgG anti-ß2GPI antikorlar da, tromboz için yüksek risk taşırlar ve ikisinin

korelasyonu çok iyidir. Klasik ACA ELISA’sında hem anti-ß2GPI antikorlar (ko-faktör

bağımlı patojenik ACA’lar), hem de daha az miktardaki, direkt kardiyolipine bağlanan, ko-

faktörden bağımsız non-patojen ACA’lar ölçülür.

2.2.2. Antifosfolipid antikorların oluşum mekanizması:

aFL antikorların ortaya çıkış mekanizmaları, lupusta diğer otoantikorların gelişimi

ile büyük benzerlik gösterir. Antijenin indüklediği ve T hücre aracılı bir immünolojik süreç

söz konusudur. Normalde anyonik FL’ler hücre membranının iç yüzünde lokalizedir.

Apoptozis geliştiğinde, fosfotidil serin gibi anyonik FL’ler yer değiştirerek hücre

membranının dış yüzeyine taşınırlar. Sonuçta pıhtılaşma sistemi aktive olur. Eritrosit gibi

hücreler ise bu süreç sonucunda makrofajlarca daha kolay tanınıp dolaşımdan

temizlenirler. Normalde iç yüzeyde bulunan fosfotidil serin oto antijenlerin, hücre

membranı dış yüzeyine taşınmasının bir başka sonucu da, serbest radikallerin ve

oksidasyonun gelişimi ve sonuçta otoantijenlerin yapısının değişmesi ve yeni epitopların

oluşumudur. aFL antikorların, bu yeni epitoplara karşı oluştuğu düşünülmektedir. ACA’lar

ile oksitlenmiş düşük yoğunluklu lipoproteinlere (ox-LDL) karşı antikorlar arasında çapraz

reaksiyon olması ve ACA’ların oksitlenmiş kardiyolipine bağlandığının gösterilmesi de bu

düşünceyle destekleyebilir (43).

aFL antikorlar, hangi mekanizmayla tromboz yapmaktadır?

aFL antikorların yalnızca tanısal olmadığı ve patogenezde direkt rolleri, deneysel

modellerde gösterilmiştir. Antikorların ve T hücrelerin pasif transferleri ile hastalık

oluşturulabilir. Patogenetik mekanizmalar bilindiği kadarıyla şu şekilde özetlenebilir:

Tromboze damar duvarlarında histolojik olarak vaskülit bulguları saptanmadığı

için, tromboz gelişimde vaskülitin rolü olmadığı kabul edilir; aFL antikorların,

26

koagulasyon diyatezi yaratarak tromboza neden olduğu düşünülmektedir. Bu konuda öne

sürülen hipotezler, endotel hücresinden prostosiklin üretiminin inhibisyonu, aktive

trombositlerden tromboksan üretiminin uyarılması, protein C, protein S, ß2GPI gibi doğal

antikoaguların aktivasyonunun inhibisyonu ve monositlerde doku faktör ekspresyonunun

artışı şeklinde özetlenebilir.

AFA’lar, trombosit membran FL’lere bağlanarak, trombosit aktivasyonu ve

agregasyonuna ve tromboza yol açabilirler. Hasarlı endotel hücresinde, hücre membran

yüzeyinde taşınan prokoagulan anyonik FL’lere doğal bir antikoagulan olan ß2GPI’nin

bağlandığı; bu bağlama sonucunda, ß2GPI’nin antijenik özelliği kazandığı ve kendisine

karşı anti-ß2GPI antikorların oluştuğu ve antijen-antikor etkileşimin, tromboz sürecini

başlattığı da öne sürülmektedir.

Tekrarlayan arteriyel ve/veya trombozlar: Özellikle, IgG ACA’ların sürekli ve

yüksek titrede pozitif olduğu hastalarda, tromboz olasılığı daha fazladır. Venöz tromboz en

sık alt ekstremitelerin derin/yüzeyel venlerinde olur. Tromboflebit gelişebilir ve pulmoler

emboliye neden olabilir. Tekrarlanan pulmoler emboliler ise, pulmoner hipertansiyonla

sonuçlanabilir. Renal ve hepatik venlerde, vena kava inferiorda ve serebral venöz

sinüslerde de tromboz olabilir. Ayrıca venöz staz ülserine benzer deri lezyonları gelişebilir.

Arteriyel dolaşımda da intrakraniyal arterlerin trombozu en sıktır (43).

27

3. MATERYAL VE METOD

Çalışmaya S.B. İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Diyabet ve Dahiliye

Polikliniklerine Ekim 2008 – Aralık 2008 tarihleri arasında başvuran daha önce DM

tanısı almış 1 5 T i p 1 D M ve 4 5 T i p 2 D M hasta alındı.

Çalışmaya alınan hastaların yaş, diyabet yılı, kullandığı ilaçlar, boy, kilo, sistolik

kan basıncı (SKB), diyastolik kan basıncı (DKB) ölçümleri yapıldı, bu bilgileri içeren

formlar düzenlendi. Bu ölçümler ve muayeneler aynı doktor tarafından yapıldı.

Metabolik parametreleri etkileyebileceği için, daha önceden tanı konulan bağ

dokusu hastalığı olanlar, malign hipertansiyon olanlar (180/100 mm Hg ve üstü) malignite

hastaları, son üç ay içerisinde akut koroner sendrom geçirenler çalışma dışı bırakıldı.

AKŞ, TKŞ, Üre, Kreatinin (Kr), Total Kolesterol, LDL, HDL, Trigliserid, HbA1c,

mikroalbüminüri düzeyleri hastanemiz Merkez Biyokimya Laboratuarında çalışıldı.

Çalışmaya dahil edilen hastalardan 12 saatlik açlık sonrası sabah kan örneği alındı.

Antikardiyolipin antikor haricindeki testler aynı gün çalışıldı. Tokluk kan şekeri için

hastalardan aynı gün yemeği takiben 2. saatte yeniden kan örneği alındı.

AKŞ, TKŞ, Üre, Kr, Total Kolesterol, LDL, HDL, Trigliserid, HbA1c değerleri

Abbott Aeroset otoanalizöründe spektrofotometrik olarak ölçüldü.

Mikroalbüminüri düzeylerine, hastanemizde Abbott Diagnostic Aeroset 2.0 USA

otoanalizör cihazında turbidimetrik olarak bakıldı.

Serum Antikardiyolipin IgG antikor düzeyi ölçümleri için 12 saatlik açlık kan

örnekleri kuru tüpe alındı. Kanlar oda sıcaklığında 30 dakika bekletildikten sonra 5000

devirde 10 dakika santrifüj edildi. Üst fazdan serum alınarak daha sonra çalışılmak üzere

ependorflara konularak -80 derecede saklandı,

Serum Antikardiyolipin antikor IgG düzeyleri, ELISA prensibe dayanan ticari kit

28

(Captia Cardiyolipin IgG Trenecity Blodech -Ireland- cat no:2338400) kullanılarak ELX

800 UV model ELISA okuyucusunda okunarak belirlendi. Sonuçlar GPL/ml

(immunglobulin G fosfolipid ünite) cinsinden hesaplandı.

Tüm hastaların karotis arter renkli Doppler Ultrasonografisi yüksek rezolüsyonlu B-

mod ultrasonografi (Logic 9, Milwaukee, United States) ile 10 MHz’lik lineer transduser

kullanılarak yapıldı. Ölçümlerin hepsi, hastaların en az 15 dakikalık istirahati sonrasında,

sırtüstü pozisyonunda incelenerek tek bir radyolog tarafından gerçekleştirildi. CIMT

ölçümleri de sağ ve sol karotis arter baz alınarak yapıldı. Bilateral ana karotid arter

bulbusundan itibaren ilk 3 cm lik bölge içinde ölçümler yapıldı. Günümüze kadar yapılan

bildirilerde standardize edilmiş bir referans değeri olmamakla beraber çalışmamızda 1,2

mm ve üzeri olanlar patolojik kabul edildi.

Bu çalışmada istatistiksel analizler NCSS 2007 paket programı ile yapılmıştır.

Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama, standart

sapma) yanı sıra ikili grupların karşılaştırmasında Mann-Whitney-U testi, nitel verilerin

karşılaştırmalarında ki-kare testi kullanılmıştır. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde

değerlendirilmiştir.

29

4. BULGULAR

Çalışmaya S.B. İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Diyabet ve Dahiliye

Polikliniklerine Ekim 2008 – Aralık 2008 tarihleri arasında başvuran daha önce DM

tanısı almış 1 5 T i p 1 D M ve 4 5 T i p 2 D M hasta alındı.

Tablo 8 : Demografik özelliklerine göre grupların dağılımı

Tip 1 DM n:15 Tip 2 DM n:45 MW p

Yaş 26,2±6,34 52,49±9,1 MW:14 0,0001

Erkek 6 (%40) 23 (%51,1)

Cinsiyet Kadın 9 (%60) 22 (%48,9) χ²:0,55 0,456

Tip 2 DM grubunun yaş ortalamaları Tip 1 DM grubundan istatistiksel olarak anlamlı

derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001).

Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının cinsiyet dağılımları arasında istatistksel olarak anlamlı

farklılık gözlenmemiştir (p=0,456).

Tablo 9 : Olgulara ait klinik veriler


DM Süresi 4,69±4,52 5,58±4,18 272 0,261

Kilo 65,8±11,21 75,93±9,96 172,5 0,005

Boy 169,87±10,02 166,82±6,17 297,5 0,493

BMI 22,7±2,5 27,29±3,36 82,5 0,0001

Sistolik Kan Basıncı 119,33±15,34 130,56±16 209,5 0,027

Diastolik Kan Basıncı 76±9,86 82,44±9,51 220,5 0,034

30

Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının DM süresi ortalamaları arasında istatistiksel olarak

anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,261).

Tip 2 DM grubunun kilo ortalamaları Tip 1 DM grubundan istatistiksel olarak anlamlı

derecede yüksek bulunmuştur (p=0,005)

Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının boy ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı


Tip 2 DM grubunun BMI ortalamaları Tip 1 DM grubundan istatistiksel olarak anlamlı


Tip 2 DM grubunun Sistolik Kan Basıncı ortalamaları Tip 1 DM grubundan istatistiksel

olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001)

Tip 2 DM grubunun Diastolik Kan Basıncı ortalamaları Tip 1 DM grubundan istatistiksel

olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001).

Tablo 10. Olgulara ait laboratuar parametreleri


AKŞ (mg/dl) 188,53±93,57 184,84±72,08 315 0,701

TKŞ (mg/dl) 250,87±103,49 253,49±81,43 292,5 0,442

Üre (mg/dl) 30,6±12,71 33,44±10,7 279 0,318

Kreatinin (mg/dl) 1,19±1,34 0,89±0,23 331 0,910

T.Kolesterol (mg/dl) 196,53±53,41 210,11±50,01 266,5 0,225

LDL (mg/dl) 120,27±39,87 125,64±38,76 302 0,544

HDL (mg/dl) 46,2±14,23 39,62±8,21 253 0,149

Trigliserid (mg/dl) 145,53±112,67 231,04±199,89 192,5 0,013

HbA1c (mg/dl) 8,33±2,42 7,6±1,59 281 0,335

Mikroalbuminüri (ml/dk) 32,27±28,58 163,89±159,18 133 0,0001

CIMT 1,23±2,16 1,88±3,8 142,5 0,001

ACA (GPL/ml) 4,22±1,01 4,25±1,02 168 0,258

31

Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının AKŞ ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı


Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının TKŞ ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı


Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının Üre ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı


Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının Kreatinin ortalamaları arasında istatistiksel olarak


Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının Total Kolesterol ortalamaları arasında istatistiksel

olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,225).

Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının LDL ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı


Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının HDL ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı


Tip 2 DM grubunun Trigliserid ortalamaları Tip 1 DM grubundan istatistiksel olarak

anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,013)

Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının HbA1c ortalamaları arasında istatistiksel olarak


Tip 2 DM grubunun Mikroalbumin ortalamaları Tip 1 DM grubundan istatistiksel olarak

anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001)

Tip 2 DM grubunun CIMT ortalamaları Tip 1 DM grubundan istatistiksel olarak anlamlı


Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının ACA IgG ortalamaları arasında istatistiksel olarak


32

Grafik 1 : Tip1 ve Tip 2 DM hastalarında AKŞ ve TKŞ seviyeleri kıyaslanması

0

50

100

150

200

250

300

AKŞ TKŞ

Tip I DM Tip II DM

Çalışmaya katılan Tip 1 ve Tip 2 DM hastalarında AKŞ ve TKŞ seviyeleri

arasındaki fark manalı değildir.

Grafik 2 : Tip 1 ve Tip 2 DM hastalarında HbA1c seviyeleri kıyaslanması

7,2

7,4

7,6

7,8

8

8,2

8,4

Tip I DM Tip II DM

HbA1c

Çalışmaya katılan Tip 1 DM hastalarında HbA1c seviyeleri, Tip 2 DM hastalarında

HbA1c seviyeleri arasındaki fark %0,8 olarak bulunmuştur (p=0,335).

33

Grafik 3 : Tip1 ve Tip 2 DM hastalarında Mikroalbüminüri seviyeleri kıyaslanması

0

50

100

150

200

Tip I DM Tip II DM

Mikroalbüminüri

Çalışmaya katılan Tip 2 DM hastalarında Mikroalbüminüri seviyeleri, Tip 1 DM

hastalarına göre daha yüksek değerde gözlemlenmiştir (p=0,0001).

Grafik 4 : Tip 1 ve Tip 2 DM hastalarında CIMT seviyeleri kıyaslanması

0

0,5

1

1,5

2

Tip I DM Tip II DM

CIMT

Çalışmaya katılan Tip2 DM hastalarında CIMT seviyeleri, Tip 1 DM hastalarına

göre daha yüksek değerde gözlemlenmiştir (p=0,001).

34

Antikardiyolipin antikor değerleri ile yaş arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki

gözlenmemiştir (p=0,703).

Antikardiyolipin antikor değerleri ile DM yılı arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki


Antikardiyolipin antikor değerleri ile boy arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki


Antikardiyolipin antikor ile kilo değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki


Antikardiyolipin antikor ile BMI değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki

gözlenmemiştir(p=0,103).

Antikardiyolipin antikor değerleri ile SKB arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki


Antikardiyolipin antikor değerleri ile DKB arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki


Antikardiyolipin antikor değerleri ile AKŞ arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki


Antikardiyolipin antikor değerleri ile TKŞ arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki


Antikardiyolipin antikor değerleri ile üre arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki


Antikardiyolipin antikor değerleri ile kreatinin arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki


Antikardiyolipin antikor değerleri ile T.Kolesterol arasında istatistiksel olarak anlamlı

ilişki gözlenmemiştir (p=0,872).

Antikardiyolipin antikor değerleri ile trigliserid arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki


Antikardiyolipin antikor değerleri ile LDL arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki


Antikardiyolipin antikor değerleri ile HDL arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki


Antikardiyolipin antikor değerleri ile HbA1c arasında istatistiksel olarak.anlamlı ilişki

gözlenmemiştir(p=0,103).

35

Antikardiyolipin antikor değerleri ile mikroalbüminüri arasında istatistiksel olarak anlamlı


Antikardiyolipin antikor değerleri ile CIMT arasında arasında istatistiksel olarak anlamlı


36

TARTIŞMA

Diyabet hastalarında uzun süreli hipergliseminin damarlarda olumsuz değişiklikler

yaptığı birçok araştırma ile gösterilmiştir. Tip 1 ve Tip 2 diyabetik hastalar, diyabetin geç

komplikasyonları denilen, çeşitli organ hasarına uğrarlar. Bu değişiklikler, başlıca

makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonlar olmak üzere 2 grup altında incelenir.

Diyabetik makrovasküler komplikasyonlar aterosklerozla oluşan kardiyovasküler

değişikliklerin aynısı olup, hiperglisemi varlığında daha ivmelenmiş ve erken olarak ortaya

çıkarlar. Mikrovasküler komplikasyonlar ise, diyabete özgü değişiklikler olup, organsal

hasar, sinir sistemi, böbrek, retinada daha belirgin olarak mevcut olduğundan sırası ile

diyabetik nöropati, nefropati, retinopati olarak adlandırılır.

Diyabet hastalarında hemostatik sistemde de önemli değişiklikler olmaktadır.

İnterensek koagulasyon sistemi etkilenmekte fibrinolitik aktivite azalmakta ve trombosit

aktivasyonunda değişiklikler izlenmektedir. Diyabetes mellitusta prokoagulan bir durum

oluşmaktadır.

Hemostatik sistemdeki bu değişikliklerin diyabetes melitusta izlenen mikrovasküler

ve özellikle makrovasküler komplikasyonlarla ilişkili olduğu ifade edilmiştir. Diyabetik

mikroanjiyopatide endotelyal hücre disfonksiyonu ve vasküler hasar izlenir.

Antifosfolipid antikor ailesinin bir üyesi olan antikardiyolipin antikorlar koagulasyon

kaskadını ve trombosit fonksiyonlarını etkiler. Antikardiyolipin antikorlar trombosit

agregasyonunu arttırır, prostasiklin aktivasyonunu ve fibrinolizisi inhibe ederek trombüs

eğilimini arttırır.

1952 yılında ilk kez Conley ve Hartman tarafından Sistemik Lupus Eritematoz

hastalarında Lupus antikoagulanı tespit edilmiştir (44). Lupus antikoagulanı ile ilişkili

diğer bir antikor Antikardiyolipin antikordur. Carreras ve Vermylen antikardiyolipin

antikorların araşidonik asit üzerinden prostasiklini azalttığını ve bu mekanizma ile

trombosit agregasyonunu arttırdığını öne sürmüşlerdir (8).

37

Triolo ve ark. ACA IgG ve IgA nın fosfotidil serin üzerinden vasküler endotelin

tromborezistan özelliğini bozarak trombosit agregasyonu arttırdığını ve diyabetin

patogenez ve progresyonunda önemli bir rol oynadığını göstermişlerdir (45).

Bizim çalışmamıza daha önceden bilinen makrovasküler ve mikrovasküler

komplikasyonu olmayan 15 Tip 1 ve 45 Tip 2 DM hastası alındı. Hastalarda mikrovasküler

komplikasyonlarının göstergesi olması amacı ile mikroalbüminüri, makrovasküler

komplikasyonlarının göstergesi olması amacı ile aterosklerozun erken belirteci olan karotis

intima media kalınlığına bakıldı. Antikardiyolipin antikorlar ölçülerek bu iki parametre ile

ilişkisi incelendi.

Galtier-Dereure ve ark. nöropati ve makroanjiopati bulunan Tip 1 DM ve Tip 2 DM

hastalarında antifosfolipid antikor prevalansını sırası ile %9,4 ve %9,5 olarak bulmuşlardır

(46). Yaptığımız çalışmada Tip 1 ve Tip 2 DM hastalarının ACA IgG seviyesini inceledik.

Tip 1 DM olan hastalarımızda ortalama değer. 4,22 GPL/ml olarak saptandı. Tip 2 DM

olan hastalarımızda ortalama değer. 4,25 GPL/ml olarak saptandı. Bütün hastaların ACA

IgG değeri referans değer olan 10 GPL/ml den düşük saptandı.

Hendra ve ark. ACA IgG ların düşük titrelerde bile Tip 2 DM hastalarında kontrol

gruplarına göre makrovasküler komplikasyonlar ve diğer komplikasyonlarla ilişkili

olduğunu ifade etmişlerdir (47). Biz ACA düzeylerinin klinik komplikasyonları ile

ilişkisini değerlendirmedik.

Birkaç çalışma analizi Tip 2 DM de mikrovasküler komplikasyonlarla antifosfolipid

antikor seviyesi arasında anlamlı ilişki bulmuştur. Vinik ve ark. nöropati tespit ettikleri Tip

1 ve Tip 2 DM hastalarında antifosfolipid antikor bakmışlardır. Nöropati olan hastalarda

antifosfolipid antikor seviyesi istatiksel olarak anlamlı bulunmuştur (48).

Alagözlü ve arkadaşlarının çalışmasında diyabetik ayak gelişen Tip 2 DM hastalarda

ölçülen antikardiyolipin antikor seviyesi yüksek tespit edilmiştir. İstatiksel anlamlılık

olmamakla beraber diyabetik ayak gelişen hastalardaki ACA seviyesi komplikasyon

gelişmeyen Tip2 DM hastaları ve sağlıklı kontrol grubuna göre yüksek bulunmuştur (49).

Bu çalışmaların aksine özellikle tekrar eden kardiyovasküler olay izlenen hastalarda

ACA ilişkili olarak bulunmamıştır. Çalışmaya alınan kontrol grubu ve koroner arter

38

hastalığı geçiren Tip 2 DM hastalarının ACA IgG ve IgM arasında farklılık izlenmemiştir

(50).

H. Shigeta ve ark. hafif ve şiddetli nöropatileri olan DM hastalarında pozitif

antikardiyolipin antikorlar ile diabetik nöropati, retinopati, mikroalbüminüri arasında bir

ilişki saptamamışlardır (51).

Şili'de yapılan ve Tip 1 ve Tip 2 DM hastalarının sağlıklı kontrol grubu ile

karşılaştırıldığı bir çalışmada ACA IgG, IgM ve IgA, anti-ß2 glikoprotein, antiprotrombin

antikor, lupus antikoagulan seviyelerine bakılmış olup antifosfolipid antikorlarla diyabetin

vasküler komplikasyonları arasında ilişki saptanmamıştır (52).

İ. Tarkun ve arkadaşları Tip 2 DM hastalarında ACA IgG, IgM ve anti-ß2

glikoprotein I antikorların diyabetin mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonları ile

ilişkili olmadığını sonucuna varmışlardır (53). Hastaların yaş, diyabet yılı, BMI, SKB,

DKB, Üre, kreatinin, Total kolesterol, Trigliserid, HDL, LDL, HbA1c, Mikroalbüminüri

sonuçları ile ACA IgG lar arasında anlamlı istatiksel ilişki saptayamamışlardır.

Biz de yaptığımız çalışmada Tip 1 DM hastaları ve Tip 2 DM hastalarının yaş,

diyabet yılı, kilo, boy, BMI, SKB, DKB, AKŞ, TKŞ, Üre, Kreatinin, Total kolesterol,

Trigliserid, HDL, LDL, HbA1c, Mikroalbüminüri, CIMT seviyelerini kıyasladık. Ayrıca

hastaların ACA seviyeleri ile bu parametreler istatistiksel olarak değerlendirildi.

Beklendiği üzere Tip 2 diyabet hastalarının yaşı daha fazla idi. Çalışmamızda Tip 1

DM ve Tip 2 DM hastalarının yaş ortalamaları sırası ile 26,2 ve 52,4 tespit edildi, istatiksel

olarak anlamlılık saptandı (p=0,0001). Tip 1 DM hastaları ve Tip 2 DM hastaların diyabet

yılı ortalamaları sırası ile 4,69 ve 5,58 tespit edildi ve iki grup arasında istatiksel

anlamlıklık izlenmedi (p=0,261). Antikardiyolipin antikor değerleri ile yaş arasında

istatistiksel olarak anlamlı ilişki izlenmemiştir (p=0,703). Antikardiyolipin antikor

değerleri ile DM yılı arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki izlenmemiştir (p=0,807).

Tip 2 DM hastalarının çoğu obezdir ve obez olmayanlarda da daha çok abdominal

bölgede olmak üzere vücut yağ yüzdesi artmıştır (54). Beklendiği gibi çalışmamızda Tip 2

DM grubunun kilo ortalamaları Tip 1 DM grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede

yüksek bulunmuştur (p=0,005). Benzer şekilde Tip 2 DM grubunun BMI ortalamaları Tip

1 DM grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001).

39

Antikardiyolipin antikor ile BMI değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki

izlenmemiştir (p=0,103).

Hipertansiyon prevelansı Tip 2 diyabetiklerde Tip 1 diyabetiklere oranla 2 misli daha

fazladır. Bu hastalarda obezite ve ayrıca insülin resistansı düz kas hücre proliferasyonunu

stimüle ederek hipertansiyon oluşmasında etkili olmaktadır (55). Çalışmamızda Tip 2 DM

grubunun Sistolik Kan Basıncı ve Diyastolik Kan Basıncı ortalamaları Tip 1 DM

grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001).

Antikardiyolipin antikor değerleri ile SKB arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki

izlenmemiştir (p=0,489). Antikardiyolipin antikor değerleri ile DKB arasında istatistiksel

olarak anlamlı ilişki izlenmemiştir (p=0,379).

Hastaların açlık ve tokluk kan şekeri seviyeleri birbirine yakın bulunmuştur. Her iki

grubun AKŞ istatiksel ortalaması (p=0,701) ve TKŞ istatiksel ortalaması (p=0,442) olarak

bulunmuş ve istatiksel anlamlılık izlenmemiştir. Hastaların kan şekeri regülasyonu

takibinde kullanılan HbA1c ortalamaları arasında istatiksel anlamlılık izlenmemiştir

(p=0,335). Antikardiyolipin antikor değerleri ile AKŞ arasında istatistiksel olarak anlamlı

ilişki izlenmemiştir (p=0,802). Antikardiyolipin antikor değerleri ile TKŞ arasında

istatistiksel olarak anlamlı ilişki izlenmemiştir (p=0,204). Antikardiyolipin antikor

değerleri ile HbA1c arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki izlenmemiştir (p=0,103).

Diyabet sıklıkla ateroskleroz risk faktörleri ile birliktedir; hiperlipidemi hipertansiyon

ve obezite gibi önemli bir faktördür (56). Tip 2 DM grubunun trigliserid ortalamaları Tip 1

DM grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,013).

Çalışmamızda Tip 1 DM ve Tip 2 DM hastalarında bakılan total kolesterol ortalamaları

arasında istatiksel bir farklılık saptanmadı (p=0,225). LDL ortalamaları arasında istatiksel

bir farklılık saptanmadı (p=0,544). HDL ortalamaları arasında istatiksel bir farklılık

saptanmadı (p=0,146). Antikardiyolipin antikor değerleri ile T.Kolesterol arasında

istatistiksel olarak anlamlı ilişki gözlenmemiştir (p=0,872). Antikardiyolipin antikor

değerleri ile trigliserid arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki gözlenmemiştir (p=0,171).

Antikardiyolipin antikor değerleri ile LDL arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki

gözlenmemiştir (p=0,840). Antikardiyolipin antikor değerleri ile HDL arasında istatistiksel

olarak anlamlı ilişki gözlenmemiştir (p=0,266).

40

Diyabetik nefropati insidansı Tip 1 ve Tip 2 DM da birbirine yakındır. Tip 2 DM

toplumda Tip 1 DM ye göre 10-15 kat daha fazla görülmektedir ve bu nedenle Tip 2 DM

da nefropati prevelansının daha yüksek görülmesine neden olur (57). Diyabetik

nefropatinin en erken belirtisi > 30 mg/gün veya 20 µg/dk albuminürinin olmasıdır.

Mikroalbuminürisi olan Tip 2 diyabetiklerde klinik olarak %20-40 oranında aşikar

nefropatiye gidiş gözlenir. Diyabette mikroalbuminüri, ileri böbrek hastalığı riski

oluşturmasının yanında, kardiyovasküler mortalite ve morbiditenin de önemli bir işaretidir.

Mikroalbuminüri ile ilişkili kardiyovasküler ölüm oranı 2,4 bulunmuştur (58).

Çalışmamızda mikrovasküler komplikasyonlardan nefropatinin belirteci olarak bakılan

Mikroalbuminüri ortalamaları Tip 2 DM grubunda Tip 1 DM grubundan istatistiksel olarak

anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001). Antikardiyolipin antikor değerleri ile

mikroalbüminüri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki izlenmemiştir (p=0,161).

Epidemiyolojik çalışmalar karotis intima media kalınlığını arteriyal hastalıkların

subklinik markırı olarak tanımlamışlardır (59). Son zamanlarda kantitatif B-mod

ultrasonografi ile CIMT nın ölçülmesinin ateroskleroz tanısı ve karotis arter duvarındaki

morfolojik değişikliklerin erken tanısında duyarlı ve tekrar edilebilir bir metod olduğu

gösterilmiştir (60).

Karotis arter yeterince büyük ve yüzeysel yerleşimli olmasından dolayı non invaziv

prosedürlerle kolayca incelenecek yapıdadır. CIMT farklı vasküler alanlardaki

aterosklerotik değişikliklerin varlığı ile korelasyon göstermektedir (61). Karotis arterdeki

lezyonların tespit edilmesi makrovasküler olayların gelişimi için yüksek risk taşıyan

kişilerin tanısı ve dolayısıyla komplikasyonların önlenmesinde faydalıdır (62).

Diyabet Kontrol ve Komplikasyon Çalışmasının (DCCT) uzun süreli bir kolu olan

Diyabetik Girişimler ve Komplikasyonlarının Epidemiyolojisi (EDIC) çalışmasında, tip 1

diyabetik 1229 hastanın 1994-1996 yılları arasında ve sonra 1998-2000 yıllarında karotis

arterlerine B-mode USG uygulanmıştır. Başlangıçta ve birinci yılın sonunda yaş ve

cinsiyet uyarlanmış diyabeti olmayan popülasyon ile diyabetik grupta CIMT ölçümleri

arasında anlamlı bir fark bulunmazken, 6. yılda cinsiyet ve sigara içiciliği uyarlandıktan

sonra CIMT diyabetik grupta, diyabetik olmayan gruba göre anlamlı derecede yüksek

bulunmuştur (63).

41

Literatürde yapılan birçok çalışmada özellikle Tip 2 DM hastalarında artmış CIMT

nın miyokardiyal enfarktüs ve inme gibi çeşitli makrovasküler olaylarla yakından ilişkili

olduğu gösterilmiştir. Koehler ve ark. yapmış oldukları çalışmada kontrol gruplarına göre

Tip 2 diyabetiklerde karotis intima media kalınlığı daha yüksek tespit edilmiştir ve bu

yükseklik makrovasküler komplikasyonlarla ilişkili bulunmuştur (64).

Çalışmamıza daha önceden bilinen makrovasküler komplikasyonları olmayan

diyabetik hastalar alındı. Kontrol grubu alınmadı. Ortalama CIMT değeri Tip 1 DM

hastalarında 1,23 mm ve Tip 2 DM hastalarında 1,88 mm olarak tespit edildi. Her iki

gruptada CIMT ortalama değeri diğer literatürlerde yayınlanan genellikle referans alınan

1,2 mm den yüksek bulundu. Yaptığımız çalışmada Tip 2 DM grubunun CIMT

ortalamaları, Tip 1 DM grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek

bulunmuştur (p=0,001). Tip 2 DM hastalarında BMI, sistolik ve diastolik kan basıncı,

mikrovasküler komplikasyon göstergesi olan mikroalbüminüri değerleri ve bununla

korelasyon gösteren CIMT değerleri daha yüksek saptanmıştır. Bu farklılık yaşları belirgin

olarak Tip 1 diyabetli hastalardan fazla olan Tip 2 diyabetiklilerde aterosklerotik sürece

katkıda bulunmaktadır; mikro ve makrovasküler komplikasyonları arttırmaktadır.

Antikardiyolipin antikor değerleri ile CIMT arasında arasında istatistiksel olarak anlamlı

ilişki gözlenmemiştir (p=0,258). Antikardiyolipin antikorların diyabetli hastalarda bu

komplikasyonların gelişimi ile ilişkisini saptamadık.

42

SONUÇ

Diyabet hastalarında hiperglisemi ve hiperinsülineminin neden olduğu endotel

hasarı ve hemostatik sistemdeki değişiklikler nedeni ile prokoagulan bir durum oluşmakta,

mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlar gelişmektedir. Antikardiyolipin

antikorlar endotel hücresindeki fosfolipidler üzerinden etki eden otoantikorlardır ve

tromboz eğilimini arttırarak vasküler hasara yol açarlar.

Çalışmadaki amacımız diyabet hastalarında antikardiyolipin antikor seviyesini

tespit etmek, endotelyal disfonksiyon ve arteriyal hastalıkların subklinik markırı olarak

tanımlanan CIMT ile diğer paremetrelerle ilişkisini araştırmaktı.

Biz çalışmamızda TİP 2 DM hastalarında sistolik ve diyastolik kan basıncı,

trigliserid, mikroalbüminüri ve karotis intima media kalınlığını diyabet yaşından bağımsız

olarak Tip 1 DM hastalarına göre daha yüksek saptadık. ACA IgG değerlerini Tip 1 ve Tip

2 DM hastalarında referans değer olan 10 GPL/ml den düşük olarak sırası ile 4,22 ve 4,25

GPL/ml olarak saptadık. Hastaların ACA IgG seviyesi ile diğer parametreler arasında bir

korelasyon izlemedik.

Diyabet hastalarında artan hiperglisemi varlığında, bozulan endotelden açığa çıkan

fosfolipidler üzerinde antikardiyolipin antikorların etki edip etmediğini, diyabette oluşan

prokoagulan durumun tromboza yatkınlık yaratıp yaratmadığını araştırmak için daha

büyük hasta grupları ile diğer trombofili parametrelerini içeren araştırmalar yapılması

gerekmektedir.

43

KAYNAKÇA

1. A.Ceriolla, Coagulation activation in diabetes mellitus: The role of hyperglycemia and

therapeutic prospects, Diabetologia 1993;36:1119-1125.

2. J.A. Colwell, R.Jokıl, Vascular thrombosis in diabetes, fifth. ed. Appleton and Lange,

Norwalk, CT,1996.

3. G.L. King , N.K. Banskoto, mechanisms of diabetic microvascular complications, 13th

ed. Lea and Febier, Philadelphia, 1994.

4. A.H.Barnett, Pathogenesis of diabetic micro angiopathy: an overwiev, Am. J.Med.

(Suppl.6A) 1991;90:67-74.

5. B.E.Sobel ,Heart disease and diabetes, fourth ed.American Diabetes Association, 2004

6. J.A.McIntrye, D.R.Wagenknecht, T. Sugi, Phospholipid plasma binding protein required

for anti phospholipid antibody defection. An overwiev, Am.J.Reprod.Immunol.

1997;37:101-110.

7. J.Nimpf, H.Wurm, G.M.Kostner, B2-glycoprotein I inhibits the relase action of human

platelets during ADP-inducet aggregation, atherosclerosis 1987;63:109-114.

8. L.O.Carreras, J.G.Vermylen, Lupus anticoagulant and thrombosis-possible role on

inhibition of prostacyclin formation, Thromb. Haemostasis 1982;48:849-854.

9..İ.Tarkun A.Hacıhanefioğlu Anticardiyolipin and anti_ß2glycoprotein I antibody

concentrations in patiens with type 2 diabetes mellitus Diabetes Research and Clinical

Practise 2005;68:181-187.

10. Koloğlu S. Diabetes Mellitus Koloğlu S. (ed), Endokrinoloji Temel ve Klinik. Birinci

Baskı. Ankara, Medical Network & Nobel 1996;368-85.

11. King H, Rewers M. WHO Ad Hoc Diabetes Reporting Group: Global estimates for

prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in adults. Diabetes Care

1993;16:157-77.

12. Haris MI, Flegal KM, Cowie CC, Eberhardt MS, Golstein DE, Little RR,

44

Wiedmeyer H-M, Byrd-Holt DD. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose and

impaired glucose tolerance in U.S. Adults. The Third National Health and Nutrition

Examination Survey. 1988-1994. Diabetes Care 1998;21:518-24.

13. Satman I, Yılmaz MT, Baştar I, Şengül A, Sargın M, Salman F, Salman S,

Karşıdağ K, Dinççağ N, Yıllar G, Tütüncü Y and TURDEP Group. Diabetes

Epidemiology Study in Turkey: First step data result. Diabetes 1998;47(supply 1)

A:384,1480.

14. Eastman RC, Cowie CC, Haris MI. Undiagnosed diabetes or impaired glucose

tolerance and cardiovasculer risk. Diabetes Care 1997;20:127-8.

15. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of

the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes

Care 1997;20:1183-97.

16. Büyükdevrim M.T., Yılmaz I, Satman, N.Dinççağ, K.Karşıdağ, Y. Altuntaş,

Diabetolojiye giriş, laboratuar ve klinik tanı kriterlerinin standardizasyonu. 1996;156-160.

17. Alberti KGMM, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes

mellitus and its complications. Part1: diagnosis and classification of diabetes mellitus

Provisional Report of a WHO Consultation. Diabet Med 1998;15:539-53.

18. Zimmet PZ, Tuomi T, Mackay R et al. Latent autoimmune diabetes mellitus in adults

(LADA): the role of antibodies to glutamic acid decarboxylase in diagnosis and prediction

of insulin dependency. Diab Med 1994;11:299-303.

19. Orhan Y. Diabetes Mellitus. In: Endokrinoloji, Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları,

ed. Sencer E, Nobel, İstanbul, 2001;246-86.

20. Banerji M, Lebovitz H, Insulin sensitive and insulin resistant variants in IDDM. Diab

Med 1989;38:784-92.

21. Laakso M. Tip 2 diyabetin epidemiyolojisi ve tanısı. In: Goldstein BJ, Müler-Wieland

D. (eds), Textbook of Type 2 Diabetes. New York, Martin Dunitz Group 2003. çeviri Ed:

Akman AC. I.Baskı. AND Yayıncılık, Düzey Matbaası İstanbul 2004;1-12.

22. Yenigün M. Her Yönüyle Diabetes Mellitus. 2. Baskı. İstanbul, Nobel Tıp Kitabevi

2001;51-61, 63-7, 69-81, 215-17, 237-43.

23. Groop LC, Widen E, Ferrannini E. İnsulin resistance and insulin deficiency in

45

pathogenesis of type 2 diabetes: errors of metabolism or of methods. Diabetologia

1993;36:1326-31.

24. De Fronzo RA, Bonadonna RC, Ferrannini E. Pathogenesis of NIDDM.

In: Alberti KGMM, Zimmet P, De Fronzo RA, Keen H (eds), International Textbook of

Diabetes Mellitus. Second edition. Chichester, John Wiley & Sons Ltd. 1997;81:635-89.

25. Pfüntzer A, Kunt T, Hohberg C, Mondok A, Pahler S, Konrad T, Lübben G, Forst

T. Fasting Intact Proinsulin Is a Highly Specific Predictor of Insulin Resistance in Type 2

Diabetes. Diabetes Care 2004;27:682-7.

26. İliçin G, Biberoğlu K, Süleymanlar G, Ünal S. İç Hastalıkları, Göksun A: Diabetes

Mellitus’ta klinik bulgular. Güneş Kitabevi, Ankara, 2003;2279-2341.

27. Orhan Y. Diabetes Mellitus. In: Endokrinoloji, Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları,

ed. Sencer E, Nobel, İstanbul, 2001;246-86.

28. Gill G. Diabetes Mellitus. Diabetes 2000;32:321-34.

29. Bennett PH and Knowler W. Definition, diagnosis and classification of diabetes

mellitus and glucose homeostasis. In: Kahn CR, Weir GC, King GL, Jacobson AM, Moses

AC, Smith RJ. Joslin’s Diabetes Mellitus, 14th ed, Philadelphia, PA, Lippincott

Williams&Wilkins 2005; 331-341.

30. Candeğer Yılmaz, Temel Yılmaz, Şazi İmamoğlu. Diabetes Mellitus’ta tıbbi beslenme

tedavisi. In: Diabetes Mellitus 2000, Gri Tasarım, 2000;53-64.

31. Özer E. Diyabette tıbbi beslenme tedavisi. Türkiye Klinikleri Endokrinoloji

2003;1:198-201.

32. UK Prospective Diabetes Study-7: Response of fasting plasma glucose to diet therapy

in newly presenting type 2 diabetic patients, UKPDS Group. Metabolism 1990;39:905-12.

33. Pastors JG, Warshaw H, Daly A, Franz M, Kulkarni K. The evidence fort he

effectiveness of medical nutrition therapy in diabetes management. Dabetes Care

2002;25:608-13.

34. Candeğer Yılmaz, Temel Yılmaz, Şazi İmamoğlu. Diabetes Mellitus’ta egzersiz

tedavisi In: Diabetes Mellitus 2000, 2000, Gri Tasarım, 2000;65-71.

46

35. Candeğer Yılmaz, Temel Yılmaz, Şazi İmamoğlu. Diabetes Mellitus’ta oral

antidiyabetik tedavi. In: Diabetes Mellitus 2000, Gri Tasarım, 2000;85-97.

36. Yenigün M, Altuntaş Y. Her Yönüyle Diabetes Mellitus , Nobel Tıp Kitabevleri, 2001.

37. Writing Team for the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of

Diabetes Interventions and Complications Research Group. The Diabetes Control and

Complications Trial (DCCT). Design and methodologic considerations for the feasibility

phase. The DCCT Research Group. Diabetes. 1986 May;35(5):530-45.

38. Candeğer Yılmaz, Temel Yılmaz, Şazi İmamoğlu. Diabetes Mellitus’ta kronik

komplikasyonların patogenezi. In: Diabetes Mellitus 2000, Gri Tasarım, 2000;135-138.

39. Lim SC Caballero AE, Smakowski P et al. Soluble intercellular adhesion molecule,

vascular cell adhesion molecule, and impaired microvascular reactivity are early markers

of vasculopathy in type 2 diabetic individuals without microalbuminura. Diabetes Care

1999;22:1865-70.

40. Tomai F, Crea F, Gaspardone a et al. Unstable angina and elevated C-reactive protein

levels predict enhanced vasoreactivity of the culprit lesion. Circulation 2001;104:1471-6.

41. Hughes GRV; Harris EN, Gharavari AE: The Anticardioliopin Syndrome. J

Rheumatol. 1986;13 (3):486-89.

42. Hughes GRV: Thrombosis, abortion, cerebral disease and the lupus anticoagulant. Br

Med J 1983;287:1088-9.

43. G.Gümüşdiş, E.Doğanavşargil, G.Keser Klinik Romatoloji Deniz Matbaası 1999;303-

307.

44. C.L.Conley, R.C. Hartman, A haemorrhagic disorder caused by circulating

anticoagulants in patients with diseminated lupus erythematosus, J.Clin. İnvest.

1952;31:612.

45. G.Triolo, E.Giardina et al. Detection of anti phospholipid antibodies in the serum of

patients with non insulin dependent (type 2) diabetes mellitus and macroanjiopathy.

Coexistense of anti platelet reactivity, Diabetes Res. 1989;10:63 -67.

47

46. Galtier-Dereure, F.Biron, C.Vies et al. Vascular Complications of diabetes mellitus;

what role for phospholipid-binding antibodies Lupus 1998;7:469-474.

47 T.J.Hendra E.Baguley et.al. Anticardioliopin antibody levels in diabetic subjects with

and without coronary artery disease, Postgrad. Med.J. 1989;65:140-143.

48. A.I. Vinik, S.B. Leicther, G.L. Pittenger et al. Phospholipid and glutamic asid

decarboxylase autoantibodies in diabetic neuropathy, Diabetes Care 1995;18:1225-1232.

49. Alagözlü H, Bakici Z et al. Anticardioliopin antibody positivity in diabetic patients

with and without diabetic foot. J Diabetes Complications. 2002 Mar-Apr;16(2):172-5.

50. B.Eber, H.Brousse, et al. Anticardioliopin antibodies are no marker for survived

myocardiyal infarction, Klin Wochenschr. 1990;68:594-596.

51. H.Shigeta, M.Yamaguchi et al.Serum autoantibodies aganist sulfatide and phospholipid

in NİDDM patients with diabetic neuropathy, Diabetes Care 1997;20:1896-1899.

52. Palomo .I.G, Alorcon M.L. et al.Prevalence of antiphospholipid antibodies is not

different in Chilean diabetic patients and normal individuals. J of Diabetes in Comp

2005;19:133-137.

53. Tarkun İ.,Hacıhanefioğlu. A et al. Anticardiolipin antibody anti-ß2 glycoprotein I

antibody concentrations in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Research and

Clinical Practise 2005;68:181-187.

54. Koloğlu S. "Diabetes Mellitus". Selahattin Koloğlu editör. Endokrinoloji "Temel ve

Klinik". Medical Network 1. Baskı 1996;367-386.

55. Marks JB, Raskin P. Nephropathy and Hypertension in Diabetes. Med Clin North

Am.1998;82:887-907.

56. Abbott RD, Donahue RP, Kannel WB et al. The impact of diabetes on survival

following myocardial infartion in man and woman. The Framingham Study. JAMA

1998;260:3456-60.

57. Benbow SJ. Painfull diabetic neuropathy. Bailliere's Clin Endoc Meta 1999;13:295-

308.

58. Mogensen CE. Microalbuminuria, blood pressure and diabetic renal disease: origin and

development of ideas. Diabetologica 1999;42:263-285.

48

59. Hodis HN. Mack WJ et al. The role of carotid arterial intima media thickness in

prediciting clinical coronary events. Ann Intern Med 1998;128:262-69.

60. Bond MG, Wilmoth SK, Enovold GI, et al. Detection and monitoring of asyptomatic

atherosclerosis in clinical trial. Am J Med 1989;86:33-36.

61. Enderle MD, Sshroder S, et al. Heart 1998;80:349-354.

62. Lo CS,Relf IR Myers KA , et al. Doppler ultrasound recognition of preclinical changes

in arterial wall in diabetic subject: Compliance and pulse wave damping. Diabetes Care

1986;9:27-31.

63. Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Research Group.

Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) desing,

implementation, and preliminari results of a long term follow up of the Diabtes Control

and Complications Trial Cohort. Diabetes Care 1999;22:99-111.

64. Koehler C,Leonhardt W,et al. Increased intimal-medial thickness in newly detected

type 2 diabetes: risk factor Diabetes Care 1999;22:333-338.

tip 1 ve tip 2 diyabetes mellitus hastalar±nda antikardiyolipin antikor seviyesi ve karotis intima

Documents