Throïdites autoimmunes

&Vitamine D

DR G.EL MGHARI

Service d’endocrinologie, diabétologie CHU Mohamed

VI Marrakech

PCIM,FMPM,Université Cadi Ayyad

AES le 02/03/2013

Atteinte inflammatoire du parenchyme thyroïdiend’origine autoimune

Thyroïdite de Hashimoto et variantes

Cadre nosologique des thyroïdites dysimmunitaires

Fréquence: 10% de la population, 6F/1H

Cartérisées par la présence au sein duparenchyme thyroïdien d’un infiltratlymphocytaire.

Surviennent sur un terrain génétiquementprédisposé,et sont induites par des facteursd’environnement.

Thyroïdites autoimmunes

Terrain génétique HLA DR3- DR5

Facteurs environnementauxTabac Stress

irradiationsviroses

Cellule présentatrice d’antigène

LyBAg

LyT

Différentiation en Th1

Prolifération

Sécrétion de cytokinesIl 1B- Il2-INF γ - INFα

Cellules NKHLA et II –TCR et costimulation

Thyréocyte

T4 + T3 cytotoxicité cellulaire

AUTO ACAnti-TPOAnti-TgAnti-NISAnti RTSH bloquants

Destruction et/ou stimulation du thyréocyte

Déficit en Vitamine D ?

Autoimmunité thyroïdienne

Phénomène d’échappement aux systèmes derégulation ou les auto-Ag sont identifiés commeétrangers :

Défaut d’élimination des Ly auto-immunes

Baisse des phénomènes de tolérance du soi

Modification morphologique des autoAg

Perte de la fonction suppressive ,augmentationactivité Ly helper

Participation de l’ immunité humorale et cellulaire

Autoimmunité thyroïdienne

Th 1 Th 2IFN γ, Il 12

Il4, Il 10

Immunité cellulaire Immunité hormonale

Il 2IFN γ

Il 4Il 5Il 10Il 3

Maladie de Hashimoto Maladie de Basedow

Autoimmunité thyroïdienne

Le lymphocyte : un

amplificateur/régulateur

de la réponse immunitaire

LT CPA

Molécules de co-stimulation

HLAAg

TCR

Autoimmunité thyroïdienne

Rôle du lymphocyte dans les TAI

Thyréocytes agressées

expriment les Ag HLAII

et jouent le rôle de CPA

K.Zaletel ,S.Gaberek.

Thyroiditis: From Genes to the

Hashimoto's Disease.Current

Genomics, 2011

Stimulation de réaction

immunitaire avec des profils

cytokiniques divers

Différenciation lymphocytaire de

type Th 1 et Th2

LTCD8

LTCD4

LT NK

CD3CD8CD4

CD56

CD57CD45 RO

CD45 RA

CD69

CD25

CD40L

CD28

CD2

Co-stimulation

Activation

Mémoire

Autoimmunité thyroïdienne

Rôle du lymphocyte dans les TAI

Les LT effecteurs

LT "auxilliaires" CD4+

LT CD4 Th1 IL-2, IFN

LT CD4 Th2 IL-4, IL-5, IL-10

LT CD4 Th17 IL-17

LT "cytotoxiques" CD8+

Les LT mémoires

LT "régulateurs"

Régulateurs "naturels" : CD4+ CD25 Régulateurs "inductibles"

: Th3 (TGF-

Autres régulateurs : LT NK, LTCD8

Autoimmunité thyroïdienne

Rôle du lymphocyte dans les TAI

Vitamine D et système

immunitaire

Arguments épidémiologiques

↑ de l’incidence des maladies auto-immunes

dans les pays moins ensoleillés suggère un

lien possible avec l’imprégnation en vit D

Relation entre une fréquence élevée de

certaines maladies auto-immunes: DT1,

SEP,PR et concentrations basses de 25OHD

Vitamine D et système immunitaire

Arguments épidémiologiques

Gerry K.Journal of Environmental and Public Health

Volume 2012, Article ID 619381

Cases Incidence

/100,000

years at risk

Crude

RR (95% CI)

Adjusted*

RR (95% CI)

Use of vitamin D

supplements

Not at all

Irregularly

Regularly

2

12

67

204

33

24

1 (reference)

0. 16 (0.04-0.72)

0.12 (0.03-0.47)

1 (reference)

0.16 (0.04-0.74)

0.12 (0.03-0.51)

Hyppönen et al. Lancet 2001;358:1500-1503

Northern Finland Cohort Study (12,058 live births)

Incidence of DT1 by use of vitamin D supplements

in infancy

La supplémentation en vit D au cours de la 1ère année de vie

→ ↓ du risque de DT1 de 78%

Vitamine D et PR

étude comparant 65 PR

et 40 témoins:

sévérité est inversement

proportionnelle au taux

de 25OHD

Turhanoglu AD. Rheumatol Int 2010

Vitamine D et SEP

Etude cas temoins

le taux de vit D de 170 patients atteints de

SEP (14,5 +/- 9,2 μg/ml) est comparé à celui

de 170 témoins (16,7 +/- 9,6 μg/ml) appariés

en âge (+/- 4ans), sexe et date de

prélèvement.

les patients atteints de SEP ont un taux

plasmatique en vit D significativement

inférieur aux témoins.

Vitamine D et SEP

SR Hammond, English, et McLeod 2000

AITD

Vitamine D et autoimmunité

thyroïdienne : les arguments

Vitamine D et autoimmunité thyroïdienne

Arguments épidémiologiques

Gerry K.Journal of Environmental and Public Health

Volume 2012, Article ID 619381

Vitamine D et autoimmunité thyroïdienne

Arguments épidémiologiques

Incidence maximale du diagnostic des MTAI entre le moisde janvier au mois de Mars (niveau de concentrations de laVit D faible à l’hémisphère nord).

Plus faible incidence entre le mois de Juillet au moisd’Octobre (ensoleillement et niveau de concentrations de laVit D plus élevé).

Incidence du diagnostic des thyrotoxycose élevée en moisde Mai juste après l’hiver quand le niveau deconcentrations de la Vit D commence à s’élever .

Niveau de concentrations de la Vit D est nettement plusfaible chez les patients porteurs de MTAI que les groupescontrôles.

There are presently no studies using vitamin D as an intervention in AITD; however, supplementation has been

suggested

S.Kivity.Vitamin D and autoimmune thyroid diseases. Cell Mol Immunol. 2011 May

Présence de 1α hydroxylase au niveau des

¢immunitaires → production locale de vit D active

Réduit la prolifération lymphocytaire

Réduit la production de certaines cytokines

Dans les modèles animaux, la supplémentation en

vitamine D a montré sa capacité à diminuer

l’incidence ou à atténuer la gravité de

l’encéphalomyélite auto-immune, du lupus, de la

PR et le DT1

Vitamine D et système immunitaire

Arguments expérimentaux

Vitamin D and autoimmune thyroid diseases.S.Kivity.Cell Mol Immunol. 2011 May

Récepteur de la vitamine D: VDR

VDR présent dans les ¢immunitaires

Récepteur de la

vitamine D: VDR

ubiquitaire

Vitamin D and autoimmune thyroid diseases.S.Kivity.Cell Mol Immunol. 2011 May

prolifération des LT

(Th1)

induction de LT reg

induction de LTh17

par de l' IL-6 ?

activation des LB

Ig

maturation des CD

peptides anti-

microbien

(cathelicidine)

Efficacy of VDR Agonists in the

Treatment of Experimental

Autoimmune Diseases Control of

Adaptive Immunity by Vitamin D

Receptor Agonists

Luciano Adorini

Vitamin D, second Edition,

Th0

Th1

Th2

Th17IL-17

IL-6

TNF / IL-1

Park et al. Nat Immunol 2005; 6 : 1133-41.

Harrington et al. Nat Immunol 2005; 6 : 1123-32.

IL-23 / STAT 3

Bet

IL-4

IL-10

IFN

-

-

Action anti-IL-17

LTh17activé

"agresseur"

FLS

Macrophage

Rôle des Ac anti-IL-17

érosion - synovite dans arthrite à adjuvant

Busch et al. Arthritis Rheum 2002; 46 : 802.

Koenders et al. Am J Pathol 2005; 167 : 144-9.

Chondrocyte

Ostéoblaste

+

+

+

+

+

+

IL-23

IL-15

IL-6

Action anti-IL-17

Action anti-IL-17

1) Anti-IL-17 et IL-17R LY2439821 (Ac monoclonal anti-IL-17A) AIN457 (Ac monoclonal anti-IL-17A)

L'IL-17R est un récepteur complexe

2) Anti-Th17 Vitamine D (inhibe différenciation Th17) Sulforophane (inhibe sécrétion IL-17) Apigénine (flavonoïde)

3) Autres inhibiteurs de la différenciation

Anti-IL-6R (Tocilizumab)

Anti-IL-1 (Anakinra, Canakinumab) Anti-IL-23 (Ustekinumab) Anti-LB (Rituximab) Modulation de la co-stimulation (Abatacept)

4) Autres cibles potentielles

Anti-IL-21 Anti-IL-15 Anti-IL-22 Inhibiteur de RORC

!

Sarkar et al. Rheum Dis Clin North Am 2010; 36 : 345-66.

Pourquoi faire

compliqué … quand on

peut faire simple

Rôle pathologique dans les

maladies auto-immunes :

défaut d’inhibition des

lymphocytes T CD4+

autoréactifs lié à un déficit en

T reg1

Expansion

clonale

CPA

HLA

TCR

T reg1

Fox p3

T CD4 (Th1)

IL-10

TGFb

Cytokines

CTLA-4

CD28

Inhibition des TCD4 Th1 par :

- contact avec CTLA-4/CD28

- cytokines suppressives (IL-10, TGFb

Les lymphocytes T régulateurs

Action sur les lymphocytes T régulateurs

Vitamine D et TAI

The papears…

Maladies autoimmunes associées au déficit en

vitamine D A. Jaïdane,B. Zidi.

Service d’Endocrinologie Diabétologie

Hôpital Militaire Principal De Tunis,CMDE 2010

Étude entre 2006 et 2010

Patients vus en consultation

Ayant un déficit en vit D

Définitions:

Déficience (< 10 μg/l)

Insuffisance (10-30 μg/l)

Normale (30-80 μg/l)

Maladies autoimmunes associées au déficit en

vitamine D A. Jaïdane,B. Zidi.

Service d’Endocrinologie Diabétologie

Hôpital Militaire Principal De Tunis,CMDE 2010

180 cas de déficit en vit D

Prédominance féminine nette (83% des cas)

Moyenne d’âge 44 ans (31 - 68 ans)

Insuffisance en vit D (56%)

Déficience en vit D (44%)

Hyperparathyroïdie IIaire dans 80% des cas.

In AITD 72% of patients had 25(OH)D levels less

than 25 nmol/L compared to 30.6% in healthy

individuals.

In patients with Hashimoto’s thyroiditis, 79% had

levels less than 25 nmol/L compared to 52% in

normal controls.

Relative Vitamin D Insufficiency in

Hashimoto's Thyroiditis Gonca T. Thyroid. August 2011

161 cas avec TH et 162 dans le groupe contrôle.

Dosage du: 25(OH)D3, calcium, phosphore , PTHus

Prevalence du déficit en vitamine D dans les cas HT(148/161, 92%) contre (102 of 162, 63%,p < 0.0001)pour le groupe contrôle.

Pour les cas HT, Prevalence du déficit en vitamine Dest plus importante chez ceux avec hypothyroïdiefranche (47 / 50, 94%) ou avec hypothyroïdieinfraclinique (44 of 45, 98%) que ceux en euthyroïdie(57 of 66, 86%), mais avec p non significatif (p = 0.083).

Association of vitamin D receptor gene 3′-variants with Hashimoto's thyroiditis in the

Croatian populationM. Štefanić ,International Journal of Immunogenetics, April 2008

145 patients Croates avec TH et 145 groupes contrôle avecajustement : âge-sex- éthnie

Étude du polymorphisme genotypique du VDR rs1544410(BsmI), rs7975232 (ApaI) et rs731236 (TaqI) avec la RFLP(polymerase chain reaction).

Étude du single-locus et haplotype–phenotype (analyse deregression ).

Only rs1544410 (BsmI) polymorphism was associated withHT phenotype (allelic P(c) = 0.0078)

The best-fit [global P(c) = 7.2 x 10(-4)]BsmI-TaqI BThaplotype was found significantly more often in subjectswithout HT [12.2% vs. 3.7%; odds ratio (OR, 95%confidence intervals) = 0.28 (0.14-0.56), P(c) = 8 x 10(-4)]

Étudiants, professeurs et staff administratif d’université,âgés entre 16–60 ans (total 642, 244 H, 398 F).

Dosage de: 25(OH)D, TSHus, TPOAb

Dysfunction Thyroidienne définie par:

TSH ≥ 5 μU/ml and TPOAb>34 IU/ml

ou TSH ≥ 10 μU/ml but normal TPOAb

87 % avec déficit en 25(OH)D ≤ 25 nmol/l. TPOAbpositifs chez 21 % des subjets.

Prevalence of vitamin D deficiency and its

relationship with thyroid autoimmunity in Asian

Indians: a community-based surveyR.Goswamia. British journal of nutrition, February 2009

Serum 25(OH)D values show only weak

inverse correlation with TPOAb titres

Étude de l’association du polymorphisme génotypiquedu VDR : BsmI,ApaI, TaqI et FokI et leur haplotypeschez des patientes avec maladie de Basdow ( MB) etla relation avec leurs profils osteodensitométrique.

75 F polonaise en prémenopause avec MB et 163 Fdans le groupe contôle.

VDR gene polymorphisms do not predict the risk of decreased BMD in Polish women with Graves’.

The VDR-FokI polymorphism are predisposed to Graves’ disease development.

Acta Biochim Pol. 2008;55(2):371-80. Epub 2008 May 26.

Amy D. Proal, Annals of the New York Academy of Sciences 2009

Amy D. Proal, Annals of the New York Academy of Sciences 2009

Vitamin D Deficiency Modulates Graves’

Hyperthyroidism Induced in BALB/c Mice by

Thyrotropin Receptor ImmunizationA. Misharin.Endocrinology. February 2009

Ac anti R-TSH (TSHR) et hyperthyroïdie sont induites chez des 2 populations de souris avec ou sans déficit en Vit D, par immunisation avec un adenovirus (encoding the TSHR or its A-subunit).

vitamin D-deprived BALB/c mice had fewer splenic B cells and decreased interferon-γ responses to mitogen and lacked memory T-cell responses

to A-subunit protein

compared with vitamin D-sufficient mice, vitamin D-deficient BALB/c mice had lower preimmunization T4 levels and developed persistent

hyperthyroidism

However, vitamin D deficiency did not alter TSHR antibody responses measured by ELISA, TSH binding inhibition

vitamin D, has only minor effects on induced immunity to the TSHR but directly affects thyroid function in mice

Throïdites autoimmunes &

supplémentation en Vitamine D

Quelle molécule? À quelle dose ?

Quelle molécule?

Pourquoi faire compliqué … quand on peut faire

simple

La vitamine D … un petit complément pour de gros

bénéfices ossseux etexraosseux

Réduction du risque des TAI ?? ; nécessité d’étude rigoureuse

Réduction de la mortalité de 7%

Réduction du risque de diabète

Réduction du risque de SEP et PR

Réduction du risque de cancer

Réduction risque Eclampsie chez femme enceinte

Réduction risque infection en particulier tuberculose et grippe

EN VOUS REMERCIANT

DE VOTRE ATTENTION