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Die Wertbestimmung des Diphtherieserums und
deren theoretische GrundlagenVon Paul Ehrlich über Georges Köhler zur modernen
Antikörpertherapie
Prof. Dr. Theodor DingermannInstitut für Pharmazeutische Biologie
BiozentrumMax-von-Laue-Str. 9
60438 Frankfurt am [email protected]
„Texte, die Geschichte machten“
Mittwoch, 15. Dezember 2010
Von Paul Ehrlich über Georges Köhler zur modernen Antikörpertherapie
Von Paul Ehrlich über Georges Köhler zur modernen Antikörpertherapie
Inhalt:• Paul Ehrlichs Seitenkettentheorie• Die Anfänge der Immunologie • Blut ist ein besonderer Saft• Das Phänomen „Antikörper“• Sind alle hier geimpft?• Die Konsequenzen der Klonalität • Monoklonale Antikörper• Monoklonale Antikörper gut – aber als Therapeutika nicht gut genug!• Die Verbesserung der Verträglichkeit• Antikörper in der Klinik
Mittwoch, 15. Dezember 2010
Über die Antitoxinwirkung: Theorie der Immunitätin: P. Ehrlich, die Wertbestimmung des Diphtherieserums (1897), Klinisches Jahrbuch 6: 299-326
Seit Behring‘s Entdeckung der antitoxischen Funktionen hat die Frage nach dem Wesen dieser Erscheinung andauernd das Interesse fast aller Vertreter der modernen Richtung beschäftigt, wie zahlreiche dieser Publikationen beweisen. In einer jüngst veröffentlichten Mitteilung (Fortschritte der Medizin, 1897, No. 2) habe ich den jetzigen Stand dieser Frage kurz präcisiert und durch Reagenzglasversuche vorläufig für das Ricin den Beweis erbracht, dass sich Gift und Gegengift direkt chemisch beeinflussen.
Paul Ehrlichs Seitenkettentheorie
Mittwoch, 15. Dezember 2010
Über die Antitoxinwirkung: Theorie der Immunitätin: P. Ehrlich, die Wertbestimmung des Diphtherieserums (1897), Klinisches Jahrbuch 6: 299-326
Ich habe den Nachweis erbringen können,• dass die Vereinigung von Gift und Antikörper in konzentrierten Lösungen
weit schneller von sich geht, als in verdünnten Lösungen,• dass Wärme den Zusammentritt beschleunigt, Kälte ihn verlangsamt,• dass ein Molekül Gift eine ganz bestimmte, unveränderte Menge
Antikörper bindet,• dass die Fähigkeit, Antikörper zu binden, auf die Anwesenheit einer
bestimmten Atomgruppe des Giftkomplexes zurückzuführen ist.
Paul Ehrlichs Seitenkettentheorie
Mittwoch, 15. Dezember 2010
Über die Antitoxinwirkung: Theorie der Immunitätin: P. Ehrlich, die Wertbestimmung des Diphtherieserums (1897), Klinisches Jahrbuch 6: 299-326
Die zwingende Notwendigkeit, im Toxin und Antitoxin zwei derartig aufeinander abgepasste Gruppen (wie Schlüssel zu Schloss) anzunehmen, dürfte auch einen Hinweis darauf geben, wie man sich die so rätselhafte Entstehung der Antitoxine am leichtesten denken könnte. Es ist wohl von der Mehrzahl der Forscher die Ansicht Behring‘s acceptiert, dass die Antikörper Reaktionsprodukte des lebenden Organismus, nicht aber Umwandlungsprodukte des eingeführten Giftes darstellen.
Paul Ehrlichs Seitenkettentheorie
Mittwoch, 15. Dezember 2010
Wie aber ein solcher Reaktionsvorgang zu erklären ist, bietet dem Verständnis doch erhebliche Schwierigkeiten.Wenn man einem Chemiker die Aufgabe stellen würde, gegen ein Alkaloid oder ein sonstiges Gift ein Antidot zu finden, das eine physiologisch und chemisch indifferente Substanz darstellen sollte, die weder das Gift zerstören, noch in unlöslichem Zustand ausfällen darf, und welches nichtsdestoweniger imstande sein soll, beliebig große Quantitäten des Giftes unschädlich zu machen, so würde er ein solches Thema sicher als eine Chimäre zurückweisen.
Über die Antitoxinwirkung: Theorie der Immunitätin: P. Ehrlich, die Wertbestimmung des Diphtherieserums (1897), Klinisches Jahrbuch 6: 299-326
Paul Ehrlichs Seitenkettentheorie
Mittwoch, 15. Dezember 2010
Über die Antitoxinwirkung: Theorie der Immunitätin: P. Ehrlich, die Wertbestimmung des Diphtherieserums (1897), Klinisches Jahrbuch 6: 299-326
Nichtsdestoweniger ist der lebende Organismus imstande, diese Aufgabe sozusagen spielend, häufig in einer Spanne weniger Tage und für eine Vielheit von Giften zu lösen.
Paul Ehrlichs Seitenkettentheorie
Mittwoch, 15. Dezember 2010
1890 Über das Zustandekommen der Diphtherie- und der Tetanusimmunität bei Thieren
Emil Adolf von Behring
1901
Die Anfänge der Immunologie
Seit Behring‘s Entdeckung der antitoxischen Funktionen hat die Frage nach dem Wesen dieser Erscheinung andauernd das Interesse fast aller Vertreter der modernen Richtung beschäftigt, wie zahlreiche dieser Publikationen beweisen. ...
Paul Ehrlich
Mittwoch, 15. Dezember 2010
1897 Seitenkettentheorie von Paul Ehrlich
Paul Ehrlich
1908
1930
Karl Landsteiner
1900 Postulat eines immunologischen Phänomens bei der Interagglutination verschiedener Blutproben
Die Anfänge der Immunologie
Mittwoch, 15. Dezember 2010
Blut:45 % Zellen55 % Plasma
Plasma:90 % Wasser10 % Protein
Proteine:60 % Albumin15 % Gamma-Globulin
Blut ist ein besonderer Saft
Mittwoch, 15. Dezember 2010
Blut:45 % Zellen55 % Plasma
Plasma:90 % Wasser10 % Protein
Proteine:60 % Albumin15 % Gamma-Globulin
Blut ist ein besonderer Saft
Mittwoch, 15. Dezember 2010
Gamma-Globulin-Fraktionen aus Tierseren
• Botulismus-Antitoxin Behring Polyvalentes Immunserum vom Pferd
• Schlangengift-Immunserum
Serum als Therapeutikum
Postexpositionelle Gammaglobulinprophylaxe bei impfpräventablen Erkrankungen
• Hepatitis A Normal-Immunglobulin (deklarierter Anti-Hepatitis-A-Gehalt)
• Masern Normal-Immunglobulin• Röteln Spezielles Anti-Röteln-Immunglobulin• Varizellen Spezielles Anti-VZV-Immunglobulin• FSME Spezielles Anti-FSME-Immunglobulin
Mittwoch, 15. Dezember 2010
Effektor-domäne
Antigenerkennungs-domänen
NH2
COOH
H2N
HOOCleichteKette
COOH
NH2
HOOC
H2N
schwereKette
FR1FR2
FR3FR4
variablerBereichCL
CH1
CH2
CH3
CL
CH1
CH2
CH3
H H
konstanterBereich
CDR1CDR2
CDR3
Das Phänomen „Antikörper“
Mittwoch, 15. Dezember 2010
Effektor-domäne
Antigenerkennungs-domänen
NH2
COOH
H2N
HOOCleichteKette
COOH
NH2
HOOC
H2N
schwereKette
FR1FR2
FR3FR4
variablerBereichCL
CH1
CH2
CH3
CL
CH1
CH2
CH3
H H
konstanterBereich
Das Phänomen „Antikörper“
CDR1!CDR2!CDR3!
Mittwoch, 15. Dezember 2010
1950 Postulat der klonalen Selektion bei der Entstehung der Antikörper
Sir Frank Macfarlane Burnet
1960
Das Phänomen „Antikörper“
Mittwoch, 15. Dezember 2010
1987
Susumo Tonegava
1978 „Rearrangement“ der ImmunglobulingeneDas Phänomen „Antikörper“
Mittwoch, 15. Dezember 2010
Nach ca. 10 Tagen ist alles fertig:Serokonversion
Das Phänomen „Antikörper“
Mittwoch, 15. Dezember 2010
1975 Hybridoma-Technologie
1975 Hybridoma-TechnologieCésar Milstein
Georges J.F. Köhler
1984
1984
Die Konsequenzen der Klonalität
Mittwoch, 15. Dezember 2010
Charakterisierung vonZelloberflächenstrukturen
Spezifischer Nachweis von Biomolekülen (Diagnostik)
Spezifische Aufreinigung von Biomolekülen mit Hilfe
von Antikörpern
Nachweis von Proteinen in Zellen und
Gewebeflüssigkeiten
usw. usw.
Monoklonale Antikörper
Mittwoch, 15. Dezember 2010
1. Molekulare Homogenität, • kalkulierbarere in vivo-Aktivität• höhere spezifische Aktivität: 0,7 mg eines monoklonalen Antikörpers
gegen das Tetanus-Toxin enspricht 100 bis 170 mg einer Immunglobulin-Fraktion gegen das Tetanus-Toxin
• bessere Verträglichkeit als polyklonale Seren
2. Monoklonale Antikörper werden aus in in vitro-Kulturen mit weitgehend definierten Kulturmedien gewonnen
• besseres Sicherheitsprofil beim Einsatz am Menschen
Monoklonale Antikörper– Vorteile –
Mittwoch, 15. Dezember 2010
100 % Maus-Protein
Monoklonale Antikörper gut –aber als Therapeutika nicht gut genug!
Mittwoch, 15. Dezember 2010
25 % Maus-Protein
Die Verbesserung der Verträglichkeit
0 % Maus-Protein5 % Maus-Protein
Mittwoch, 15. Dezember 2010
DNAschwere Kette
leichte Kette
schwere Kette
leichte Kette
schwere Kette
leichte Kette
chimärisierterAntikörper
muriner Antikörper
humaner Antikörper
Protein
Mittwoch, 15. Dezember 2010
DNAschwere Kette
leichte Kette
schwere Kette
leichte Kette
schwere Kette
leichte Kette
humanisierterAntikörper
synthetische DNAs fürhochvariable Regionen
muriner Antikörper
humaner Antikörper
Protein
Mittwoch, 15. Dezember 2010
Zanolimumab = Anti-CD4Panitumumab = Anti-EGFR
HuMAb-Mouse® bzw. XenoMouse®
Die Verbesserung der Verträglichkeit
Mittwoch, 15. Dezember 2010
markieren
blockieren
eliminieren
Antigen
Makrophage/NK-Zelle
Antikörper in der Klinik
Mittwoch, 15. Dezember 2010
Antikörper in der Klinik
Anti-CEA-Scintigramm von Leber-und Lungenmetastasen eines Patienten mit Kolon-Karzinom
– markieren –
Mittwoch, 15. Dezember 2010
Adalimumab: Humira®Infliximab: Remicade®
– Rheumtoide Arthritis –Antikörper in der Klinik
Mittwoch, 15. Dezember 2010
Basiliximab: Simulect®
α β γ
Daclizumab: Zenapax®
– Organ-Transplantation –Antikörper in der Klinik
Mittwoch, 15. Dezember 2010
– Kolon-Karzinom –
Cetuximab: Erbitux® Panitumumab: Vectibix®
Antikörper in der Klinik
Mittwoch, 15. Dezember 2010
– Mamma-Karzinom –
Trastuzumab: Herceptin®
Antikörper in der Klinik
KeineProliferation
Mittwoch, 15. Dezember 2010
– Non-Hodgkings-Lymphom –
CAVE: bei Patienten mit einer großen Zahl zirkulierender Krebszellen (> 50.000/mm3) kann es zum „Zytokin-Freisetzungssyndrom“ kommen!
Antikörper in der Klinik
Mittwoch, 15. Dezember 2010
Palivizumab: Synagis®
– Passive Immunisierung gegen RSV –Antikörper in der Klinik
Mittwoch, 15. Dezember 2010
Eculizumab: Soliris®
– Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) –Antikörper in der Klinik
Mittwoch, 15. Dezember 2010
Prof. Dr. Theodor DingermannInstitut für Pharmazeutische Biologie
BiozentrumMax-von-Laue-Str. 9
60438 Frankfurt am [email protected]
Ich danke für Ihre Aufmerksamkeit
Die Wertbestimmung des Diphtherieserums und
deren theoretische GrundlagenVon Paul Ehrlich über Georges Köhler zur modernen
Antikörpertherapie
„Texte, die Geschichte machten“
Mittwoch, 15. Dezember 2010