Tessuto osseoCellule• Osteoblasti• Osteoclasti• OsteocitiFase organica• Collagene di tipo I• Proteine non collageniche

– Osteocalcina– Osteonectina– Osteopontina– Fibronectina

Fase inorganica• Idrossiapatite

• Meccanica• Protettiva• Ematopoietica• Riserva di energia (midollo grasso)• Riserva di minerali

Funzioni dello scheletro

• Serie di processi per cui lo scheletro continuamente si rinnova, pur conservando la sua forma abituale.

• Avviene nell’osso corticale e trabecolare• OB e OC sono vicini e le loro attività sono

interdipendenti.

RemodelingRemodeling

Fasi del rimodellamento osseoBMU (UnitBMU (Unitàà multicellulare di base)multicellulare di base)

QuiescenzaQuiescenza

AttivazioneAttivazione

RiassorbimentoRiassorbimentoOsteoclasticoOsteoclastico InversioneInversione NeoformazioneNeoformazione

QuiescenzaQuiescenza

OsteoclastoOsteoclasti inattivi

RiassRiass.. NeoformNeoform..

Osteoblasti inattivi

Alterazioni del rimodellamento osseo

Normale rimodellamento

Eccessiva attivitàosteoclastica

Ridotta attivitàosteoblastica

AttivazioneNello scheletro normale si attiva una BMU ogni 10 secondi

Reclutamento di precursori macrofagici dal sangue

Formazione di OC e penetrazione delle lining c.

BGP e altri fattori chemiotattici per gli OC

Cellula ematopoieticatotipotente

Pre-OC

OC maturo

Pre-OCRank-L

Rank

Osteoprotegerina

PTH, CalcitrioloPGE2, IL-6, IL-11

M-CSF

Osteoclasta immaturo

Linea cementante

Reversal phase (7-14 giorni)tipi di cellule presenti nella lacuna di Howship durante la reversal phase

pre-osteoblasti macrofagi osteociti(post-OC)

linea cementante: separa l’osso nuovo dal vecchiosostanza proteica priva di collagene

lining cells

Osteoblasti

Osteoblasti

Osteociti

Functional syncytium

Marotti at al., J Clin Invest 1999

Ossotrabecolare

OssoCorticale

0 1 2 3 4 5mesi

1 settimana

Attivazione Riassorbimento Formazione

L’attività delle singole BMU èasincrona e, normalmente, interessa solo una piccola parte dello scheletro (5-10%)

I. O. remodelingI. O. remodeling

Fattori che regolano il rimodellamento osseoFattori che regolano il rimodellamento osseo

Fattori localiPGE2BD-GFTGFLinfochine (IL-1, TNF, CSF, OAF, ecc.)

Ormoni calciotropiPTH Calcitonina1,25 (OH)2D

OrmoniGlucocorticoidiInsulina GH e SomatomedineTiroxinaOrmoni sessualiFattori di crescita circolanti

(EGF, BDGF, FGF, PDGF)

Proteine dell’ossoOsteocalcinaOsteonectinaBone Morphogenetic Proteins

IoniCalcioFosforoFluoro

Effetti degli estrogeni sulla funzione osteoclastica

Regulation of osteoclastogenesis by the interaction of OPG, OPG-L, and RANK in the

bone marrow microenvironment

Convergence “hypothesis” for the regulation of osteoclast functions by cytokines

Definizione di osteoporosiMalattia sistemica dello scheletro caratterizzata da una ridotta massa ossea e deterioramento strutturale del tessuto osseo, con conseguente aumento della fragilità ossea e suscettibilità alle frattureNIH Consensus Development Conference, 1991

Malattia dello scheletro caratterizzata da una compromissione della resistenza dell’osso che predispone ad un elevato rischio di fratturaNIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy, 2001

Resistenzadell’osso Qualità dell’osso

1. Turnover osseo2. Microarchitettura3. Grado di mineralizzazione4. Microdanni5. Proprietà del collagene e della matrice

Un nuovo concetto di OsteoporosiNIH Consensus Statement 2001

+ BMD

Osteoporosi: classificazione etiologicaInvolutiva

Malattie endocrineIpogonadismoIpertiroidismoIperparatiroidismoS. di CushingDiabete mellito

FarmaciGlucocorticoidiEparinaChemioterapiciAnaloghi LHRH

Malattie geneticheOsteogenesi imperfectaS. di MarfanOmocistinuriaGlicogenosiAltre

MiscellaneaAlcoolMalattie

gastrointestinaliArtrite reumatoideMielomaAltre

Idiopatica giovanileLocalizzata

Osteoporosi primitiva

Osteoporosi secondaria

Osteoporosi involutiva

EtàRapporto F/MSede della perdita di massa

osseaVelocità di perditaSiti principali di fratturaFunzione paratiroideaEffetti degli estrogeniCause principali

51-756:1>> trabecolare

AccelerataVertebre

Ridotta>> scheletriciMenopausa e fattori

individuali predisponenti

> 702:1Trabecolare e corticale

LentaVertebre e femore

Aumentata>> extrascheletriciFattori correlati all’eta‘

ed effetti tardivi dellacarenza estrogenica

Type I Type II

Modifiche della massa ossea dopo 50 anni

Osso trabecolare Osso corticale

20-30%

20-30%

20-30%

5-10%

Massa ossea ed età

Picco dimassa ossea

Inizioperdita

Velocitàdi perdita

Massaossea

Età

Massa ossea ed età

Velocità diperdita

Picco dimassa ossea

BMD

Età

Soglia difrattura

Fattori geneticiDietaPubertà

Fattori geneticiMenopausaDietaFarmaciAttività fisica

0.6 0.9 1.2 1.5 1.8

1.8

0.9

1.5

1.2

0.60.6 0.9 1.2 1.5 1.8

1.8

0.9

1.5

1.2

0.6

BMD lombare g/cm2 BMD lombare g/cm2

Monozigotici Dizigotici

Densitometria ossea lombare in gemelli

(Morrison, 1994)

Alleli del recettore Vit D e massa ossea

1.3

1.2

1.1

1.0

p=0.005

p=0.001

p=0.001

BB Bb bb

L2-L4 (g/cm2)

(Morrison, 1994)

1.3

1.1

0.9

0.7Pubertàritardata

Normale

Pubertà e massa osseaL2-L4 (g/cm2)

+ 2

+ 1

- 1

- 2

0

T score

(Finkelstein et al, 1992)

Fattori che influenzano la massa ossea

Picco di massa ossea

Inizio della perdita

Velocità di perdita

potenziale geneticofattori ambientali

attività fisicadietaormoni sessuali

età-dipendente: dopo 40 annimenopausafattori sporadici

malattieterapie

bassi livelli estrogeniciridotta attività fisicadietaterapia corticosteroidea

Perdita di massa ossea dopo la menopausa

Età Età

BMD BMDMenopausa Menopausa

Soglia di frattura

Soglia di frattura

Osteoporosi: rilevante problema disalute pubblica

Quale è la frequenza dell’osteoporosi e delle fratture da fragilità?Quale è l’impatto dell’osteoporosi a livello individuale e sociale?Esistono terapie efficaci?

Quale è la frequenza dell’osteoporosi e delle fratture da fragilità?

www.fisiokinesiterapia.biz

Soglia diagnostica basata sulla misura della BMD nelle donne giovani sane

Kanis et al. OI 2000

Prevalenza dell’osteoporosi negli Stati Uniti

Melton LJ et al. JBMR 1995

16.800.000 (54%) delle donne in età postemenopausale ha osteopenia9.400.000 (30%) delle donne in età postemenopausale ha osteoporosi

ipertensione ictus

ipercolesterolemia infarto

RR di frattura

-1 -2 -3Deviazioni standard di BMD

Ridotta BMD frattura

Marshall D et al, BMJ 1996

Osteoporosi e rischio di frattura

Relazione tra rischio di frattura e riduzione della massa ossea (-1DS) nella donna

Sede della fratturaSede di misura

Avambraccio Femore Vertebre

AvambraccioCollo del femoreColonna lombare

1,81,61,6

1,62,61,3

1,61,92,0

Black D. et al., JBMR 1992

Cummings S.R. et al.,Lancet 1993

OsteoporosisInt 1998

NOF, Status Report, 1998

Caduta (=impatto sull’anca)

Mancanza di Riflessi Protettivi

Mancanza di tessuto molle a dissipare l’energia d’urto

Fragilita’ Ossea Intrinseca

Ridotta Massa Ossea

OsteomalaciaLunghezza Asse Femorale

Insufficiente riparazione del danno da fatica

Frattura dell’Anca

Patogenesi delle Fratture dell’Anca

Fratture Osteoporotiche

5% all’età di65 aa

12% all’età di 65 aa

Randel A, et al. Osteoporos Int 1995

L’osteoporosi è un rilevanteproblema di salute

LL’’osteoporosiosteoporosi èè un un rilevanterilevanteproblemaproblema didi salutesalute

Si stima che circa il 50% delle donne ed il 15-30% degli uomini presenterà una frattura

osteoporotica durante la vita

Rischio di frattura nella vita residua in donne ed uomini di 50 anni in USA

Sede di frattura Uomini (%) Donne (%)

Femore prossimale 6.0 17.5Vertebre* 5.0 15.6Avambraccio distale 2.5 16.0Qualsiasi sede 13.1 37.9

* Con diagnosi clinica

Melton LJ et al., 1992

Sanders KM et al. OI 1999

Incidenza delle fratture difemore in varie nazioni

Ross PD, Am J Med 1997

SpessoSpesso non non èè menzionatamenzionata nelnel refertorefertoRaramenteRaramente èè menzionatamenzionata nellenelle relazionirelazioni clinicheclinicheNon Non sempresempre èè segutiasegutia dada unauna correttacorretta terapiaterapia

Conseguenze cliniche delle fratturevertebrali

InabilitInabilitàà prolungataprolungata

RicoveroRicovero ostedalieroostedaliero

DiagnosiDiagnosi clinicaclinica

DoloreDolore dorsaledorsale

2%

8%

33%

50%

Una deformità vertebrale evidente nella radiografia

41%

Prevalenza delle deformità vertebrali: The European Vertebral Osteoporosis Study

+

+

+

+

O’ Neill et al., 1996

15.570 donne ed uomini (età 50-79 aa) selezionati da registri dipopolazione in 36 nazioni EuropeeLa prevalenza globale di deformità vertebrali era del 12%

Incidenza di fratture vertebrali in uomini e donneeuropei

Studio EPOS (European Prospective Osteoporosis Study)

0.90.93.63.6

5.5 5.55.5 4.84.8

9.59.5

6.36.3

12.312.3

8.78.7

17.917.9

13.613.6

29.329.33030

2020

1010

00

IncidenzaIncidenza per 1000 per 1000 personepersone--annoanno

5050--5454 5555--5959 6060--6464 6565--6969 7575--79797070--7474EtEtàà ((annianni))

UominiUominiDonneDonne

Incidenza globale standardizzata per lIncidenza globale standardizzata per l’’etetàà 5050--79795.7 per 1000 p/aa5.7 per 1000 p/aa

10.7 per 1000 p/aa10.7 per 1000 p/aa

The EPOS Study Group, J Bone Miner The EPOS Study Group, J Bone Miner ResRes, 2002, 2002

Quale è l’impatto dell’osteoporosi a livello individuale e sociale?

Principali cause di invalidità

• Malattie Cardiovascolari• Diabete• Artrite/Artrosi• Deficit visivi e uditivi• Disturbi cognitivi• Osteoporosi e fratture

Conseguenze delle fratture vertebrali

• Cifosi• Perdita di altezza• Protrusione dell’addome• Ridotta capacità

polmonare• Esofagite da reflusso

Prima della frattura Dopo la frattura

Indipendente Dependente Inabile

Indipendente 74% 18% 8%

Dependente - 50% 50%

Inabile - - 100%

Conseguenze di una frattura di femore

ChrischillesChrischilles etet al, al, ArchArch InternIntern MedMed, 1991, 1991

Rischio di morte per frattura di femorevs altre patologie nel sesso femminile

• Una donna di 50 anni presenta un lifetime risk di moriredi frattura di femore uguale a quello per cancro allamammella e superiore a quello per cancro endometriale

– Frattura di femore: 2.8%– Cancro alla mammella: 2.8%– Cancro dell’endometrio: 0.7%

Cummings et al. Arch Intern Med 1989

Fratture osteoporotiche e mortalitàL’effetto della frattura osteoporotica sulla mortalità varia in rapporto al tipo di fratturaFratture di femore

Le fratture di femore sono le più gravi, con una riduzaione dell’aspettativa di vita del 12-20%La mortalità relativa è aumentata di 1.2-2.4 volteIl rischio di morte è aumentato di circa 10 volte nelle prime settimane dopo la frattura La mortalità è maggiore nel sesso maschile ed aumenta con l’etàL’aumentata mortalità è da attribuirsi alla concomitante patologia, che è indipendente dall’osteoporosi

Fratture vertebraliLa mortalità relativa dopo una frattura vertebrale aumenta 1.2-1.9 volte, ma questo aumento si osserva più tardivamente rispetto a quanto osservato per le fratture di femore

Causes of osteoporosis in menHormonal

HypogonadismCushing’s syndromeHyperthyroidismHyperparathyroidism

Medical/Drug relatedGlucocorticoidsAnticonvulsantAlcoholHigh-dose or long-term

chemiotherapy

GeneticOsteogenesis imperfectaHomocystinuria

GastrointestinalInflammatory bowel diseasesMalabsorption syndromesPrimary biliary cirrhosis /

sclerosing cholangitisPost-gastrectomy

Systemic illnessesMastocytosisRheumatoid arthritisMultiple myeloma

OtherHypercalciuria

Idiopathic

Causes of osteoporosis in men

IdiopathicOther

GlucocorticoidsAlcoholHypogonadism

45%

35-40%

15-20%

Relazione fra estrogeni e massa ossea nell’uomo

•• I recettori I recettori estrogeniciestrogenici sono presenti nelle cellule ossee di sono presenti nelle cellule ossee di entrambi i sessientrambi i sessi

•• LL’’osteoporosi osteoporosi èè stata riscontrata in uomini affetti da stata riscontrata in uomini affetti da mutazioni genetiche che hanno influenzato i livelli mutazioni genetiche che hanno influenzato i livelli siericisierici di di estrogeni o la loro azione biologica a livello osseo per: estrogeni o la loro azione biologica a livello osseo per:

-- deficit di deficit di aromatasiaromatasi-- alterata espressione dei recettori alterata espressione dei recettori estrogeniciestrogenici

•• Gli estrogeni circolanti nel siero (non i livelli Gli estrogeni circolanti nel siero (non i livelli siericisierici del del testosterone), sono positivamente correlati con la densittestosterone), sono positivamente correlati con la densitààminerale osseaminerale ossea

Osteoporosi nell’uomo: modello fisiopatologico unitario

Deficienza estrogenica

Effettiindiretti

Ridotta neoformazione

Iperparatiroidismo secondario

Effettidiretti

Aumento delriassorbimento osseo

Perdita ossea

“Imbalance” del rimodellamento osseo

Deficit androgenico

????

Calcio dieteticoe/o deficit vitamina D

Comune per dosi> 7.5 mg/die di prednisoneuna dose “soglia” minima non è stata ancora identificata

Dose e tempo-dipendenteDecorso rapido e bifasico (5-15% nei primi 6-12 mesi)Interessa preferenzialmente l’osso trabecolareAspetti morfometrici peculiari:

Riduzione, dose-dipendente, del numero, spessore e connessione delle trabecole

Parzialmente reversibile alla riduzione/sospensione del trattamento

Patogenesi multifattoriale

Osteoporosi da glucocorticoidi

OB number

OSTEOBLASTProliferationApoptosisProtein synthesisDifferentiation Bone

formation

Bone mass

Fracturerisk

GLUCOCORTICOID Androgens

Osteoclast apoptosis

Osteclast formation

? PTH

Ca + PO4 absorption

? Bone resorption

Il prednisolone stimola in vivo l’apoptosi del tessuto ossoe trabecolare

Weinstein RS et al , J Clin Invest,1998

PlaceboPrednisolone(2.1 mg/kg/die)

Ost

eobl

asti

apo

ptot

ici(

%)

0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

differentiationdifferentiation

activationactivation

apoptosisapoptosis

Osteoclast precursorOsteoclast precursor

ApoptoticosteoclastApoptoticosteoclast

OsteoclastOsteoclast

+ : stimulation ofmRNA espression+ : stimulation ofmRNA espression

OPGLOPGL OPGOPG

OBOB OBOB

- : inhibition ofmRNA espression

- : inhibition ofmRNA espression

GCGCGCGC+ –

Hofbauer LC et al, 2000

Activatedosteoclast Activatedosteoclast

Glucocorticoid, Osteoprotegerin (OPG) and its Ligand (OPGL)

→ Incidenza: dal 30% al 50%→ Maggior frequenza di fratture costali, dorsali e pelviche→ Frequente comparsa di multipli eventi fratturativi

concomitanti→ Fattori che influenzano la suscettibilità alle fratture:

h Stato post-menopausaleh Dose cumulativah Durata del trattamentoh Densità ossea individualeh Tipo di malattia

Fratture in corso di trattamento corticosteroideo

Artrite Reumatoide

Polimialgia Reumatica

Arterite Temporale

Asma

Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva

Lupus Eritematoso Sistemico

Colite Ulcerosa

Morbo di Crohn

PRICIPALI PATOLOGIE TRATTATE CON CORTICOSTEROIDI

FemmineMaschi

0

200

400

600

800

1000

0-5

6-10

11-20

21-30

31-40

41-50

51-60

61-70

>70

Gruppi di eta'

Num

ero

di P

resc

rizion

i (x

1000

)PRESCRIZIONE DI CORTICOSTEROIDI

SISTEMICI IN ITALIA NEL 1998

Adami, Reumatismo 2000

0 5 10 15 20 25

Donne in post-menopausache usano corticosteroidi

Uso di corticosteroidi

Donne in post-menopausasenza fratture

Donne in post-menopausacon fratture vertebrali

RISCHIO RELATIVO DI FRATTURE VERTEBRALI CORRETTO PER LA BMD IN DIVERSE TIPOLOGIE DI PAZIENTI

•“Solo il 14% dei pazienti in terapia corticosteroidea segue una terapia per prevenire la perdita di massa ossea”.

•Walsh LJ et al. BMJ 1996

•“Solo il 14% dei pazienti in terapia corticosteroidea segue una terapia per prevenire la perdita di massa ossea”.

•Walsh LJ et al. BMJ 1996

Raccomandations for the prevention and treatment of GC-induced osteoporosis

2001 update*

Patients beginning therapy with glucocorticoid (prednisoloneequivalent ≥ 5 mg/die) with plans for treatment duration of ≥ 3 months

– Modify lifestyle risk factors for osteoporosis» Smoking cessation or avoidance» Reduction of alcohol consumption if excessive

– Instruct in weight-bearing physical exercise– Initiate supplementation with vitamin D– Prescribe bisphosphonate (use with cautions in premenopausal

women)

*American College of Rheumatology ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis

Raccomandations for the preventions and treatment of GC-induced osteoporosis

2001 update*Patients receiving long-term glucocorticoid therapy (prednisolone equivalent ≥ 5 mg/die)

– Modify lifestyle risk factors for osteoporosis» Smoking cessation or avoidance» Reduction of alcohol consumption if excessive

– Instruct in weight-bearing physical exercise– Initiate supplementation with vitamin D– Prescribe treatment to replace gonadal sex hormones if deficient or otherwise

clinically indicated– Measure bone mineral density (BMD) at lumbar spine and/or hip– If BMD is not normal (i.e. T-score below -1), then

» Prescribe bisphosphonate (use with cautions in premenopausal women)» Consider calcitonin as a second-line agent if patient has

contraindication to or does not tolerate bisphosphonate therapy– If BMD is normal, follow up and repeat BMD either annual or biannual

*American College of Rheumatology ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis